DE69123076T2 - Azatetracyclische Verbindungen - Google Patents

Azatetracyclische Verbindungen

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Description

    Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft azatetracyclische Verbindungen der allgemeinen Formel
  • worin A NH oder eine kovalente Bindung sein kann, worin p 1 oder 0 sein kann, Ar einen aromatischen Rest darstellt, wie nachstehend weiter erläutert wird, B NH oder O und D die tetracyclische Struktur
  • oder
  • darstellt.
  • Die azatetracyclischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich zur Behandlung von Magen-Darm-Motilitätsstörungen, wie gastroösophagealer Rückfluß, geschwürfreie Dyspepsie, verzögerte Magenentleerung, lleus, reizbares Darmsyndrom und ähnliche. Außerdem zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen 5-HT&sub3;-Antagonisten-Wirksamkeit, was die Verbindungen als 5-HT&sub3;-Antagonisten brauchbar macht. Die Verbindungen sind somit geeignet als Antibrechmittel, Analgetika, Anxolytika und zeigen Brauchbarkeit bei der Behandlung von Wirkstoffmißbrauch, Schizophrenie, Depression und Migräne-Kopfschmerzen, presenile und senile Demenz (d.h. Alzheimer'sche Krankheit und senile Demenz vom Alzheimer-Typ) und steigern die intranasale Absorption von bioaktiven Verbindungen.
  • Azaadamantylverbindungen werden beschrieben in U.S. Patent 4 816 453 und werden im allgemeinen erwähnt in U.K. Patent 2 152 049A, europäische Patentanmedung 0 189 002A2, und U.K. Patent 21 169 292B.
  • Azabicyclische Nonane werden beschrieben in der europäischen Patentanmeldung 0 094 742A2. Weitere azabicyclische Verbindungen werden beschrieben in U.S. Patent 4 797 387, europäische Patentanmeldung 323 077A, europäisches Patent 0 230 718A1, J.Med.Chem. (1987) 30, 1535, australisches Patent 8767121, europäisches Patent 0094742A2, australisches Patent 8207867 und europäisches Patent 0315390A2. Außerdem werden allgemeine azabicyclische Systeme beschrieben in folgenden Patenten: europäisches Patent 0 076 592A2, U.K. Patent 2166726A, europäisches Patent 0 201 165A2, europäisches Patent 0 220 011A2, U.S. Patent 4 336 259, U.S. Patent 4 273, 778 und U.S. Patent 4 797 406.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft azatetracyclische Verbindungen der allgemeinen Formel
  • worin D
  • oder
  • sein kann,
  • worin B NH oder O sein kann;
  • worin A NH oder eine Bindung sein kann;
  • worin p 1 ist;
  • worin Ar
  • sein kann,
  • worin X O, S, N(R&sup4;) oder CH&sub2; sein kann;
  • worin R¹ Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein kann,
  • worin R² und R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, CF&sub3;, Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub2;-Alkoxy, C&sub2;&submin;&sub7;-Acyl, Amino, Amino, substituiert durch eine oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen, C&sub2;&submin;&sub7;-Acylamino, Aminocarbonyl oder Aminosulfon, gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfon oder Nitrogruppen sein können;
  • worin R&sup4; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl sein kann und
  • worin R¹³ H, Halogen oder OR&sup4; sein kann.
    • Detaillierte Beschreibung
  • Die azatetracyclischen Verbindungen, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, können in folgenden Reaktionsschemen I und II hergestellt werden. Im Reaktionsschem I wird eine Methode zur Herstellung von azatetracyclischen Benzamiden gezeigt, und in Reaktionsschema II wird eine Methode zur Herstellung von azatetracyclischen Aminen gezeigt. Schema I Thexylboran 1) Isobutylchlorformiat N-Methylmorpholin DMF
    • Reaktionsschema I betreffend.
  • Trans-1,2-di-carbomethoxy-4-methylen-cyclopentan wird umgesetzt mit Natriumhydroxid, gefolgt durch Säure unter Bildung von Trans-4-methylen-1,2-cyclopentandicarbonsäure. Die Dicarbonsäure wird umgesetzt mit Essigsäureanhydrid unter Bildung von cis-Tetrahydro-5-methylen-1H-cyclopenta[c]furan-1,3(3aH)-dion. Das Ammoniumsalz 4 wird hergestellt durch Umsetzung des Anhydrids 3 in trockenem Methylenchlorid mit Ammoniakgas. Das Imid 5 wird hergestellt aus dem Ammoniumsalz durch Umsetzung des Ammoniumsalzes mit Acetylchlorid. Das Imid wird umgesetzt mit Lithiumaluminiumhydrid und Ditertiärbutyldicarbonat unter Bildung von cis-1,1-Dimethylethylhexahydro-5-methylencyclopenta[c]pyrrol-2(1H)carboxylat 6. Der Ausdruck BOC erfolgt im vorliegenden mit Bezug auf t- Butyloxycarbonyl. Das BOC-Amin 6 wird umgesetzt mit Bis(p-toluolsulfonyl)sulfodiimid unter Bildung des p-Toluolsulfonamids 7. Der Ausdruck Tos erfolgt im vorliegenden, um p-Toluolsulfonyl darzustellen. Das p-Toluolsulfonamid wird umgesetzt mit Thexylboran unter Bildung des Endo-Alkohols 8. Der Endo-Alkohol wird umgesetzt mit p- Toluolsulfonylchlorid unter Bildung des Tosylats 9. Das Tosylat 9 wird umgesetzt mit Trifluoressigsäure und behandelt mit Hunig's Base unter Bildung des p-Toluolsulfonamidtetracycels 10. Das Sulfonamidtetracycel 10 wurde reduktiv gespalten unter Bildung des Aminoazatetracycels 11. Kuppeln des Aminoazatetracycels 11 mit Benzosäurederivat 12 unter gemischten Anhydridbedingungen ergab den geschützten Benzamidtetracycel 13. Basische Hydrolyse des Acetamids 13 ergibt den Benzamidtetracycel 14, der bei Behandlung mit HCl das Hydrochloridsalz des Benzamidtetracycels 15 produziert.
  • Eine genauere Beschreibung des in Schema I beschriebenen Verfahrens erfolgt in den nachstehenden Beispielen 1-12.
    • Beispiel 1 Trans-4-methylen-1,2-cyclopentandicarbonsäure 2
  • Ein Diester, Trans-1,1-di-carbomethoxy-4-methylen-cyclopentan, 1 (1,48 g, 7,47 mMol), hergestellt nach der Methode von Trost (J.Am.Chem.Soc. 105, 2315 (1983), wurde erhitzt unter Rückfluß 2 Stunden lang mit 2N Natriumhydroxid (11 ml, 22 mMol). Die dabei entstehende Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt und mit konzentrierter (37%) Salzsäure (8,0 ml) angesäuert, bis der pH-Wert 0,6 erreicht hatte. Die dabei entstehende Schlämme wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet unter Bildung der Disäure 2 (0,987 g, 77,7 %) als ein farbloses Pulver: Schmelzpunkt 178-179ºC; Analyse berechnet für C&sub8;H&sub1;&sub0;O&sub4;: C 56,47, H 5,92. Gefunden: C 56,08, H 5,87.
    • Beispiel 2 Cis-tetrahydro-5-methylen-1H-cyclopenta[c]furan-1,3(3aH)-dion 3
  • Eine Suspension der Disäure 2 (689 mg, 4,05 mMol) aus Beispiel 1 in frisch destilliertem Essigsäureanhydrid (7 ml) wurde 4 Stunden lang bei 100ºC erhitzt. Die Hauptmenge des Essigsäureanhydrids wurde durch Destillation entfernt und der Rest unter einem Stickstoffdampf entfernt unter Hinterlassung eines Rückstandes, der destilliert wurde (170-175ºC bei 1 mm Hg) unter Bildung des gewünschten Anhydrids 3 (175 mg, 28 %) als ein Öl, das beim Stehen kristallisierte: Schmelzpunkt 50-51ºC; Analyse berechnet für C&sub8;H&sub8;O&sub3;: C 63,15, H 5,30. Gefunden: C 62,91, H 5,43.
    • Beispiel 3 Cis-4-methylen-2-carboxamidcyclopentan-1-carbonsäure, Ammoniumsalz 4
  • In eine Lösung von Anhydrid 3 aus Beispiel 2 (14,6 g, 95,9 mMol) in Chloroform (900 ml) wurde Ammoniakgas 2 Stunden lang eingeblasen. Die dabei entstehende Suspension wurde filtriert, mit Chloroform gewaschen und getrocknet unter Bildung des Ammoniumsalzes 4 (11,64 g, 65,2 %) als farbloses Pulver: Schmelzpunkt 158-160ºC (Zersetzung); Analyse berechnet für C&sub8;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub3;: C 51,60, H 7,58, N 15,04. Gefunden: C 51,45, H 7,51, N 14,79.
    • Beispiel 4 Cis-tetrahydro-5-methylencyclopenta[c]pyrrol-1,3(2H,3aH)-dion 5
  • Eine Suspension von Ammoniumsalz 4 aus Beispiel 3 (2,18 g, 11,7 mMol) in frisch destilliertem, Acetylchlorid (40 ml) wurde unter Rückfluß 22 Stunden lang erhitzt. Die dabei entstehende Lösung wurde unter einem Stickstoffstrom eingeengt, dann im Vakuum unter Bildung eines dunklen Öles, das in Methanol (10 ml) gelöst wurde und mit ammoniakgesättigtem Methanol (10 ml) behandelt wurde und 3,5 Stunden gerührt wurde. Die Lösung wurde unter einem Stickstoffstrom eingeengt unter Bildung eines Öles, das an Silicagel chromatographiert wurde unter Verwendung von Ethanol/Methylenchlorid (1/99, dann 2/98) als Eluierungsmittel unter Bildung des Imids 5 (1,46 g, 82,6 %) als ein farbloser Fest- Stoff, der aus Chloroform/Hexan umkristallisiert wurde unter Bildung des gewünschten Imids 5 (1,21 g) als farblose Nadeln; Schmelzpunkt 135-137ºC (erweicht bei 133ºC). Analyse berechnet für C&sub8;H&sub9;NO&sub2;: C 63,56, H 6,00, N 9,27. Gefunden: C 63,60, H 6,03, N 9,12.
    • Beispiel 5 Cis-1,1-dimethylethylhexahydro-5-methylencyclopenta[c]pyrrol-2(1H)- carboxylat (BOC-Amin 6)
  • Eine Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (11,8 ml einer 1M Lösung in THF) wurde mit einer Lösung des Imids 5 aus Beispiel 4 (1,19 g, 7,89 mMol) in trockenem THF (26 ml) tropfenweise mit Hilfe einer Spritze versetzt. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde die Reaktion 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann unter Rückfluß 2 Stunden lang erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktion abgeschreckt durch Zugabe von 0,45 ml H&sub2;O, gefolgt durch Zugabe von 0,45 ml 15%igem NaOH, dann 1,35 ml H&sub2;O. Die Feststoffe wurden durch Filtration entfernt und mit trockenem THF (11 x 10 ml) gespült unter Bildung einer Lösung, die sofort mit Di-tert-butyldicarbonat (1,89 g, 8,68 mMol) behandelt wurde. Die Lösung wurde unter Argon 5 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt und unter einem Stickstoffstrom eingeengt unter Bildung eines Öles, das durch Chromatographie gereinigt wurde, unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (5/95, dann 10/90) als Eluierungsmittel unter Bildung des gewünschten BOC-Amins 6 (1,34 g, 76 %) als ein farbloses Öl; Analyse berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub1;NO&sub2;: C 69,92, H 9,48, N 6,27. Gefunden: C 69,03, H 9,47, N 6,20. MS: berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub1;NO&sub2;, 223,1572; Gefunden: 222,1578.
    • Beispiel 6 1,1-Dimethylethylhexahydro-5-methylen-4β-[[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino]3aβ,6aβ-cyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-carboxylat (p-Toluolsulfonamid 7)
  • Eine Lösung des BOC-Amins 6 (78,4 mg, 0,35 mMol) aus Beispiel 5 in trockenem Dichlormethan (2 ml) wurde mit Bis(p-toluolsulfonyl)sulfodiimid (134 mg, 0,362 mMol), hergestellt nach der Methode von Wucherpfennig und Kresze, Tet.Lett. 1671 (1966), versetzt. Die dabei entstehende Lösung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum eingeengt unter Bildung eines blaßgelben Schaums (224 mg). Eine 116mg-Portion dieser 224 mg wurde direkt mit 1,3 ml einer Lösung behandelt, die aus 2,4 g K&sub2;CO&sub3;, 12 ml MeOH und 8 ml H&sub2;O hergestellt worden war. Nach 14 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktion mit Diethylether (6 ml) verdünnt und mit 2:1 1N NaOH:Salzlösung (1,5ml), Wasser und Salzlösung gewaschen. Die dabei entstehende Lösung wurde mit MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt unter Bildung eines kristallinen Feststoffes (54,8 mg). Umkristallisation aus Tetrachlorkohlenstoff/Hexan ergab das gewünschte p-Toluolsulfonamid 7 (37 mg, 51%) als farblose Kristalle: Schmelzpunkt 166,5-168ºC; MS: berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub4;S: 392; Gefunden: 392. Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub4;S 0,25 H&sub2;O: C 60,50, H 7,24; N 7,06, S 8,08. Gefunden: C 60,42, H 7,10, N 6,98, S 8,24.
    • Beispiel 7 1,1-Dimethylethylhexahydro-5α-(hydroxymethyl)-4β-[[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino]-3aβ,6aβ-cyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-carboxylat (Endo-Alkohol 8)
  • Eine Lösung von Boran in THF (1,82 ml einer 1M Lösung, 1,82 mMol) bei 0ºC wurde tropfenweise mit einer Lösung von 2,3-Dimethyl-2-buten (1,82 ml einer 1 M Lösung, 1,82 mMol) versetzt. Die dabei entstehende Lösung wurde 2 Stunden lang bei 0ºC gerührt. Zu dieser Lösung von Thexylboran bei 0ºC wurde eine Lösung von p-Toluolsulfonamid 7 (230 mg, 0,586 mMol) aus Beispiel 6 in trockenem THF (3 ml) zugesetzt und die dabei entstehende Lösung 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde auf 0ºC abgekühlt und mit 10 % NaOH (0,91 ml) abgeschreckt, gefolgt durch 30% H&sub2;O&sub2; (0,76 ml) und 1/2 Stunde bei 0ºC und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen unter einem Stickstoffstrom wurde Wasser (4 ml) zugesetzt und das Gemisch mit Diethylether (3x) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (5x) und Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt unter Bildung eines Rückstandes (297 mg), der an Silicagel chromatographiert wurde unter Verwendung von Ethanol/Methylenchlorid (1,5/98,5) als Eluierungsmittel unter Bildung des gewünschten Alkohols 8 (92 mg, 38%) als ein farbloses Glas: Schmelzpunkt 50-60ºC; MS: MH&spplus; berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub5;S, 411; gefunden 411; berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;N&sub2;O&sub5;S (M-But), 353,1 171; gefunden 353,1158. Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub5;S 1/4 H&sub2;O: C 57,88, H 7,41, N 6,75, S 7,71. Gefunden: C 57,89; H 7,45, N 6,75, S 7,71.
    • Beispiel 8 1,1-Dimethylethylhexahydro-5α-[[(4-methylphenyl)sulfonyl]oxymethyl]-4β- [[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino]-3aβ,6aβ-cyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-carboxylat (Tosylat 9)
  • Eine Lösung von Alkohol 8 (356 mg, 0,867 mMol) aus Beispiel 7 in trockenem Pyridin (6 ml) wurde mit p-Toluolsulfonylchlorid (496 mg, 2,60 mMol) behandelt, und man ließ die dabei entstehende Lösung bei 0ºC 45 Stunden lang stehen. Das Reaktionsgemisch wurde in Eis (12 g) gegossen und mit Diethylether (3x) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO&sub4; getrocknet. Einengen im Vakuum ergab das gewünschte Tosylat 9 (470 mg, 96%) als einen Schaum: Schmelzpunkt 54-67ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub7;S&sub2;: C 57,43, H 6,42, N 4,96, S 11,35. Gefunden: C 56,72, H 6,34, N 4,94, S 11,18.
    • Beispiel 9 4-Methyl-N-(hexahydro-1H-2,5ß-methano-3aα,6aα-cyclopenta[c]pyrrol- 4α-yl)benzolsulfonamid (p-Toluolsulfonamid Tetracycel 10)
  • Das Tosylat 9 (456 mg, 0,807 mMol) aus Beispiel 8, in einem Kolben gekühlt in einem Eisbad, wurde mit frisch destillierter Trifluoressigsäure (2,0 ml) versetzt. Die dabei entstehende Lösung ließ man sich auf Raumtemperatur binnen 20 Minuten erwärmen und im Vakuum einengen unter Bildung eines Schaumes (499 mg), der in frisch destilliertem Acetonitril (16 ml) gelöst wurde und mit Hunig's Base (417 mg, 3,23 mMol) behandelt wurde. Die Lösung wurde 20 Stunden bei 45ºC bis 50ºC gerührt. Nach Einengen im Vakuum wurde eine konzentrierte wäßrige Lösung von KOH (13 ml) zugesetzt und das Gemisch mit Chloroform (5x) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Einengen im Vakuum ergab einen Rückstand, der an Silicagel chromatographiert wurde mit ammoniakgesättigtem Methanol/Chloroform (3/97) als Eluierungsmittel unter Bildung des gewünschten Tetracycels 10 (149 mg, 65 %) als ein farbloses Pulver. Schmelzpunkt 199-200ºC (Zers.). Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub0;N&sub2;SO&sub2;: C 61,62, H 6,89, N 9,58, S 10,96. Gefunden: C 61,65, N 6,96, H 9,53, S 11,29.
    • Beispiel 10 2-Methoxy-4-acetamido-5-chlor-N-(hexahydro-1H-2,5β-methano-3aα,6aα-cyclopenta[c]pyrrol-4α-yl)benzamid (Benzamid Tetracycel 13)
  • Eine Lösung von Sulfonamid LO (26 mg, 0,089 mMol) aus Beispiel 9 in THF/Ammoniak (1:1, 6 ml) bei -78ºC wurde mit Natriummetall (ca. 20 mg) versetzt. Die dabei entstehende blaue Lösung wurde auf -33ºC über mehrere Minuten erwärmt und mit festem NH&sub4;Cl (160 mg, 3,0 mMol) abgeschreckt. Das Gemisch wurde unter einem Stickstoffstrom eingeengt unter Hinterlassung eines weißen Feststoffes, der mit Triethylamin und Dimethylformamid (0,8 ml) plus Wasser (1 ml) versetzt wurde. Einengen im Vakuum ergab das rohe von der Schutzgruppe befreite Aminoazatetracycel 11, N-(Hexahydro-1H-2,5β-methano- 3aα,6aα-cyclopenta[c]pyrrol-4αyl)amin.
  • Eine Lösung des Benzoesäurederivates 12, 2- Methoxy-4-acetamido-5-chlorbenzoesäure (23,8 mg, 0,098 ml) in trockenem DMF (0,2 ml) wurde mit N-Methylmorpholin (11 mg, 0,11 mMol) versetzt. Die dabei entstehende Lösung wurde auf 0ºC abgekühlt, und Isobutylchlorformiat (13 mg, 0,098 mMol) wurde zugesetzt. Nach einer 1/2 Stunde bei 0ºC wurde das rohe, von der Schutzgruppe befreite Aminoazatetracycel 11 zugesetzt als eine Suspension in DMF/Triethylamin (1:1, 1,5 ml). Die Reaktion wurde 14 Stunden lang auf 50ºC erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde 1N KOH (3,0 ml) zugesetzt. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt unter Bildung eines weißen Feststoffes (303 mg), der in 2N KOH (1 ml) gelöst wurde und mit Chloroform (5x) extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Einengen unter einem Stickstoffstrom ergab ein Öl (28 mg), das an Silicagel chromatographiert wurde. Eluierung mit Methanol (gesättigt mit NH&sub3;)/Chloroform (3/97) ergab das gewünschte Benzamidtetracycel 13 als ein Glas (8,5 mg, 26%). MS berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub2;N&sub3;O&sub3;Cl: 363,1244; Gefunden: 363,1247.
    • Beispiel 11 2-Methoxy-4-amino-5-chlor-N-(hexahydro-1H-2,5β-methano-3aα,6aα-cyclopenta[c]pyrrol-4α-yl)benzamid 14
  • Eine Lösung von Acetamid 13 (8,5 mg, 0,023 mMol) aus Beispiel 10 in Ethanol (1,5 ml) wurde mit Kaliumhydroxid (7,7 mg, 0,14 mMol) versetzt und das Gemisch unter Rückfluß 2,5 Stunden lang erhitzt. Die dabei entstehende Lösung wurde gekühlt und unter einem Stickstoffstrom eingeengt unter Bildung eines Rückstandes, der an Silicagel chromatographiert wurde, unter Verwendung von ammoniakgesättigtem Methanol/Chloroform (3/97) als Eluierungsmittel unter Bildung der gewünschten Verbindung 14 (5,8 mg, 79 %) als ein Glas: MS berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub0;N&sub3;O&sub2;Cl 321,1244; gefunden 321.1247. ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,09 (1H, s), 7,66 (1H, d, J=6 Hz), 6,28 (1H, s) 4,37. (3H, m) 3,88 (3H, s), 3,21 (1H, dd, J=11, 2, Hz), 3,05 (1H, dd, J=11, 2,6 Hz), 3,0-2,8 (4H, m), 2,63 (1H, m), 2,56 (1H, m), 2,16 (1H, m), 2,1-1,97 (1H, m), 1,9 (1H, m). ¹³C NMR (CDCl&sub3;) 163,3, 157,3, 14,5 133,1, 112,8, 111,8, 97,8, 66,5, 65,0, 62,1, 57,4, 56,2, 45,6, 42,2, 39,2, 37,6 ppm.
    • Beispiel 12 2-Methoxy-4-amino-5-chlor-N-(hexahydro-1H-2,5β-methano-3aα,6aα-cyclopenta[c]pyrrol-4αyl)benzamid-hydrochlorid 15
  • Die freie Base 14 (3 mg) aus Beispiel 11, gelöst in Methanol (0,2 ml) bei 5ºC, wurde mit HCl/Methanol (0,5 ml) versetzt. Die dabei entstehende Lösung wurde unter einem Stickstoffstrom eingeengt, in Wasser gelöst, gefroren und lyophilisiert unter Bildung des gewünschten Hydrochloridsalzes 15 (2,7 mg): MS berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub0;N&sub3;O&sub2;Cl, 321,1244, gefunden 321,1245. ¹H NMR (300 MHz, d4-Methanol) δ 7,74 (1H, s), 6,54 (1H, 5), 4,35 (1H, s), 3,89 (3H, s), 3,71 (1H, dd, J=11, 1,6 Hz), 3,6-3,4 (5H, m), 3,08-2,95 (2H, m), 2,61 (1H, br s), 2,23-2,12 (1H, m), 2,06 (1H, d, J=13 Hz), ¹³C NMR (d4-Methanol) δ 166,7, 159,3, 150,0 132,8, 111,8, 111,4, 98,7, 64,5, 63,5, 61,8, 56,7, 56,0, 43,6, 41,2, 37,5, 36,8 ppm.
    • Beispiel 12A (±)-4-Amino-5-chlor-N-(hexahydro-2,5β-methano-1H-3aα,6aα-cyclopenta- [c]pyrrol-4αyl)-2-ethoxybenzamid-hydrochlorid
  • Eine Lösung von 2-Ethoxy-4-acetamido-5-chlorbenzoesäure (106 mg, 0,41 mMol) in DMF (1 ml) wurde mit Carbonyldiimidazol (67 mg, 0,41 mMol) versetzt. Nach 6-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von Azatetracycel 11 aus Beispiel 18 (57 mg, 0,41 mMol) in DMF (2 ml) tropfenweise zugesetzt und die Reaktion 34 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von Kaliumcarbonat (340 mg) in Salzlösung (5 ml) wurde zugesetzt und die Lösung mit Chloroform (5x) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt unter Bildung eines farblosen Schaumes (178 mg). Dieser Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Ethanol/Chloroform/Ammoniumhydroxid (9,5/90/0,5) als Eluierungsmittel unter Bildung des gewünschten Amids (120 mg, 77 %) als ein farbloses Pulver. MS berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub4;N&sub3;O&sub3;Cl 377,1506, gefunden 377,1511.
  • Eine Lösung dieses Acetamids (117 mg) und Kaliumhydroxid (107 mg, 1,9 mMol) in Ethanol (16 ml) wurde dann unter Rückfluß 2 Stunden lang erhitzt. Die Lösung wurde dann zu einem Rückstand eingeengt, der in 20 ml Wasser suspendiert wurde, und filtriert wurde unter Bildung der Titelverbindung (89 mg, 86 %) als die freie Base. Dieses Amid in Methanol (0,5 ml) wurde mit HCl/Methanol behandel [hergestellt aus Acetylchlorid (19 mg, 0,27 mMol) und Methanol (0,5 ml)]. Das dabei entstehende Salz wurde aus Methanol/Diethylether kristallisiert unter Bildung der Titelverbindung (88 mg) als ein farbloses Pulver: Schmelzpunkt 263-264ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;N&sub3;O&sub2;Cl 1,1 HCl H&sub2;O: C 51,83; H 6,42, N 10,67, Cl 18,90. Gefunden: C 51,68, H 6,15, N 10,69, Cl 18,61. MS berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;N&sub3;O&sub2;Cl: 335,1400; gefunden: 335,1414.
    • Beispiel 12B (±)-4-Dimethylamino-5-chlor-N-(hexahydro-2,5β-methano-1H-3aβ,6β-cyclopenta[c]-pyrrol-4α-yl)-2-methoxybenzamid-hydrochlorid
  • Eine Lösung von 2-Methoxy-4-dimethylamino-5-chlorbenzoesäure (67 mg, 0,29 mMol) in DMF (0,5 ml) wurde mit Carbonyldiimidazol (47 mg, 0,29 mMol) versetzt. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde eine Lösung des Azatetracycels 11 aus Beispiel 18 (40 mg, 0,29 mMol) in DMF (1 ml) tropfenweise zugesetzt und die Reaktion 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt worden war, wurde eine konzentrierte wäßrige Lösung von Kaliumcarbonat zugesetzt und das Gemisch mit Chloroform (3x) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (2x) und Salzlösung gewaschen über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt unter Bildung eines farblosen Feststoffes (177 mg). Dieser Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Methanol (gesättigt mit NH&sub3;)/Chloroform (3/97) als Eluierungsmittel unter Bildung des gewünschten Amids (66 mg, 65 %) als farbloses Pulver. Dieses Amid in Methanol (0,5 ml) wurde mit HCl/Methanol behandelt [hergestellt aus Acetylchlorid (13 mg, 0,19 mMol) und Methanol (0,5 ml)]. Das dabei entstehende Salz wurde aus Methanol/Diethylether kristallisiert unter Bildung der Titelverbindung (64 mg) als ein farbloses Pulver: Schmelzpunkt 216-217ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub4;N&sub3;O&sub2;Cl HCl: C 55,96, H 6,62, N 10,88, Cl 18,35.
  • Gefunden: C 55,60, H 6,35, N 10,54, Cl 17,94. MS M+1 berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;N&sub3;O&sub2;Cl: 350; gefunden: 350. Schema II Dibal Xylol
  • Das Verfahren des Schemas II läßt sich mit Bezug auf nachstehende Abhandlung verstehen. Ein Allyliodmalonat 16 und N-BOC-allylamin 17 werden photolytisch umgesetzt unter Bildung von azabicyclischem Malonat 18. Das Malonat 18 wird umgesetzt unter Bildung eines ungesättigten Esters 19. Der Ester 19 wird reduziert unter Bildung eines Allylalkohols 20, mit dem sein entsprechendes Trichlorimidat thermisch umgelagert wird unter Bildung von Trichloracetamid 21. Das Trichloracetamid 21 wird umgesetzt mit Boran und oxidiert mit Wasserstoffperoxid unter Bildung des Alkohols 22. Der Alkohol 22 wird umgesetzt mit p-Toluolsulfonylchlorid unter Bildung des rohen Tosylats, dessen Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure entfernt wird und das in Gegenwart von Hunig's Base cyclisiert wird unter Bildung des Tetracycels 11.
  • Weitere Einzelheiten des in Schema II gezeigten Verfahrens werden in den nachstehenden Beispielen 13-18 wiedergegeben.
    • Beispiel 13 2-(1,1-Dimethylethyl)-3,5-dimethyl-3aβ,6aβ-hexahydro-cyclopenta[c]pyrrol-2,5,5(1H,4H)-tricarboxylat 18
  • Eine Lösung von 1,27 g (4,26 mMol) 2-Iod-2-(2-propen-1-yl)dimethylmalonat (Allyliodmalonat) 16 (bezugnehmend auf Curran, D.P.; Chen, M.-H.; J.Am.Chem.Soc. 1989, Bd. 111, S. 8872) und 1 34 g (8,52 mMol) N-Butoxycarbamoylallylamin (N-BOC-allylamin) 17 in 10 ml Benzol wurde mit Hilfe einer Spritze mit 0,16 ml Bis(tributylzinn) versetzt. Nach Belichten der klaren homogenen Lösung mit Licht aus einer Sonnenlampe (d=8 cm) 30 Minuten lang wurde die Lichtquelle entfernt, und 5 ml Triethylamin wurden zugesetzt. Die Lösung wurde unter Rückfluß 20 Stunden lang erhitzt, zu welchem Zeitpunkt das dunkelbraun-rote Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt wurde. Schnellchromatographie an 150 g Silicagel (Ethylacetat:Hexan, 1:5 bis 1:3) ergab 0,61 g des Azabicycels 18 als ein klares Öl. MS: C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub5;NO&sub6; M+ 327. Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub5;NO&sub6;: C 58,69, H 7,71, N 4,28; gefunden: C 57,87, H 7,62, N 4,07.
    • Beispiel 14 2-(1,1-Dimethylethyl)-5-methyl-3,3aβ,6aβ-tetrahydrocyclopenta[c]-pyrrol-2,5(1H)- dicarboxylat 19
  • Eine Lösung von 8,0 g (24,4 mMol) des Azabicyceldiesters 18 aus Beispiel 13 und 1,34 g (26,9 mMol) Natriumcyanid in 100 ml Dimethylsulfoxid wurde 5,5 Stunden auf 160ºC erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und in 4000 ml Wasser gegossen. Die Lösung wurde mit Ether (5 x 2400 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser (4 x 1000 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt unter Bildung von 4,81 g des diastereomeren Esters als ein rotbraunes Öl. Dieses Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Eine Lösung von 3,36 ml (23,9 mMol) von Diisopropylamin in 125 ml Tetrahydrofuran bei -78ºC wurde mit Hilfe einer Spritze mit 14,4 ml einer 1,55 M Lösung von N-Butylltihium in Hexan versetzt. Nach 5-minütigem Rühren wurde eine Lösung von 4,81 g (17,9 mMol) des diastereomeren Esters und 14,3 ml Hexamethylphosphoramid in 75 ml Tetrahydrofuran mit Hilfe einer Kanüle zugesetzt. Die braune Lösung wurde bei -78ºC 40 Minuten lang gerührt, zu welchem Zeitpunkt eine Lösung von 7,2 g (22,3 mMol) Diphenyldiselenid in 50 ml Tetrahydrofuran zugesetzt wurde. Die dabei entstehende rote Lösung wurde auf 0ºC erwärmt und 2,5 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde in 900 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid gegossen und mit Ether (4x 200 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt unter Bildung von 8,72 g eines orange-roten Öles. Chromatographie an einem Waters Prep 500 System (Ethylacetat:Hexan, 15:85; Fließgeschwindigkeit 200 ml/Min.) ergab 4,74 g des diastereomeren Selenids als ein gelbes Öl.
  • Eine Lösung von 4,74 g (11,2 mMol) des diastereomeren Selenids in 175 ml Dichlormethan bei -78ºC wurde in kleinen Portionen mit 2,89 g (16,8 mMol) m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Die Suspension wurde bei -78ºC 2 Stunden lang gerührt. Dimethylsulfid (1 ml) wurde zugesetzt und die Suspension bei -78ºC eine weitere Stunde gerührt. Nach Zugabe von 0,5 ml Pyridin wurde die kalte Suspension direkt mit Hilfe einer Kanüle zu 500 ml unter Rückfluß befindlichem Tetrachlorkohlenstoff zugesetzt. Die gelbe homogene Lösung wurde 2 Minuten unter Rückfluß gehalten, auf Raumtemperatur in einem Eisbad gekühlt und in 800 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid, enthaltend 15 g Kaliumcarbonat, gegossen. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (4 x 150 ml) extrahiert. Alle organischen Extrakte wurden vereinigt über wasserfeiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt unter Bildung von 6,77 g eines gelben Öles. Chromatographie an einem Waters Prep 500 System (Ethylacetat:Hexan, 15:85 bis 25:75; Fließgeschwindigkeit 200 ml/Min) ergab 2,02 g ungesättigten Ester 19 als ein Öl. ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 3,76 (3H, s), 6,61 (1H, br s); ¹³C NMR (CDCl&sub3;) 136,2, 144,8, 154,0, 165,3 ppm.
    • Beispiel 15 2-(1,1-Dimethylethyl)-5-hydroxymethyl-3,3aβ,6,6aβ-tetrahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-carboxylat 20
  • Eine Lösung von 1,96 g (7,32 mMol) des ungesättigten Esters 19 aus Beispiel 14 in 60 ml Dichlormethan bei -78ºC wurde mit Hilfe einer Spritze mit 18,3 ml einer 1,0M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Dichlormethan versetzt. Die Lösung wurde bei -78ºC 90 Minuten lang gerührt. Die Lösung wurde bei -78ºC abgeschreckt mit 1 ml Methanol und in 800 ml einer gesättigen wäßrigen Lösung von Rochelle's Salz gegossen. Nach Rühren über Nacht wurde das Gemisch mit Dichlormethan (4 x 150 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt unter Bildung von 1,75 g eines hellgelben Öles. Schnellchromatographie an 210 g Silicagel (Ethylacetat:Hexan, 1:1) ergab 1,5 g des obigen Alkohols 20 als ein Öl. ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 4,17 (2H, br s), 5,50 (1H, br s); ¹³C NMR (CDCl&sub3;) 60,5, 126,6, 143,1, 153,7 ppm.
    • Beispiel 16 1,1-Dimethylethylhexahydro-5-methylen-4β-[(trichloracetyl)amino]-3aβ,6aβ-cyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-carboxylat 21
  • Eine Suspension von 25 mg (0,63 mMol) Natriumhydrid in 11 ml Ether wurde mit einer Lösung von 1,01 g (4,2 mMol) des Alkohols 20 von Beispiel 15 in 4 ml Ether versetzt. Nach 5-minütigem Rühren wurde die blaßgelbe Lösung auf 0ºC abgekühlt und mit 0,44 ml (4,41 mMol) Trichloracetonitril behandelt. Die dabei entstehende braun-gelbe homogene Lösung wurde bei 0ºC 15 Minuten lang gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und 30 Minuten lang gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Das dabei entstehende braune Öl wurde 1 Minute lang in 50 ml Pentan, enthaltend 0,06 ml Methanol, geschüttelt. Die Suspension wurde filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt unter Bildung von 1,3 g des Imidats als ein klares Öl. IR (CHCl&sub3;: 3240 cm&supmin;¹, ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 4,85 (2H, br s), 8,12 ppm (1H, br s). Eine Lösung von 0,9 g (2,34 mMol) des Imidats in 20 ml Xylol wurde 9 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Die homogene Lösung wurde abgekühlt und direkt gereinigt an 100 g Silicagel (Ethylacetat:Hexan, 1:4) unter Bildung von 0,29 g des Ausgangsmaterials. Weitere Eluierung lieferte 0,17 g des vorstehenden Trichloracetamids 21 als einen Feststoff. Schmelzpunkt 178,0-179,0ºC (Ether/Dichlormethan). ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 4,49 (1H, m), 5,12 ppm (2H, br d).
    • Beispiel 17 Hexahydro-5α-(hydroxymethyl)-4ß-((trichloracetyl)amino]-1H-3aβ,6β-cyclopenta[c]pyrrol 22
  • Eine Lösung von 0,16 g (0,41 mMol) Trichloracetamid 21 aus Beispiel 16 in 5 ml Tetrahydrofuran wurde mit Hilfe einer Spritze mit einer 1,0 M Lösung eines Boran/Tetrahydrofuran (1,03 ml, 1,03 mMol) Komplexes in Tetrahydrofuran versetzt. Die klare homogene Lösung wurde 2 Stunden lang gerührt, während sie mit 10 ml einer 10%igen wäßrigen Lösung von Natriumacetat, gefolgt durch 1,1 ml einer 30%igen wäßrigen Lösung von Wasserstoffperoxid behandelt wurde. Nach 3-stündigem Rühren wurde die Lösung mit Ethylacetat (4 x 20 ml) extrahiert. Alle organischen Extrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Filtration durch 50 g Silicagel (Ethylacetat) ergab 85 mg des diastereomeren Alkohols als ein Öl. Chromatographie an 50 g Silicagl (Ethylacetat:Hexan, 2:3) ergab 25 mg des syn-Diastereomers als ein Öl. Weitere Eluierung ergab 10 mg des Anti-Alkohols 22 als ein Öl. ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 3,69 (2H, m), 3,82 ppm (1H, m).
    • Beispiel 18 N-Hexahydro-1H-2,5β-methano-3aα,6aα-cyclopenta[c]pyrrol-4α-yl)amin 11
  • Eine Lösung von 7 mg (0,018 mMol) des Anti-Alkohols 22 aus Beispiel 17 in 2 ml Pyridin bei 0ºC wurde mit 20 mg (0,105 mMol) p-Toluolsulfonylchlorid versetzt. Man ließ die homogene Lösung über Nacht bei 5ºC stehen. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der feste Rückstand wurde in 5 ml Wasser aufgenommen und mit Ether (2x5 ml) extrahiert. Alle organischen Extrakte wurden vereinigt, mit gesättigter wäßriger Lösung von Kupfer(II)-sulfat (2 x 5 ml) gewaschen, mit 5 ml Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnsiumsulfat getrocknet filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt unter Bildung von 6 mg rohem Tosylat als ein Öl. Eine Lösung des Tosylats in 3 ml Trifluoressigsäure wurde bei 0ºC 30 Minuten lang gerührt, vom Eiswasserbad entfernt und weitere 30 Minuten lang gerührt. Die klare homogene Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Das dabei entstehende Öl wurde in 4 ml Dimethylformamid gelöst und mit 0,1 ml Diisopropylethylamin behandelt. Die Lösung wurde 48 Stunden lang gerührt, während sie unter vermindertem Druck eingeengt wurde. Der Rückstand wurde in 5 ml einer 10%igen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung aufgenommen und mit Chloroform (3 x 5 ml) extrahiert. Alle organischen Extrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Das braune Öl wurde an 0,5 g Silicagel chromatographiert (Chloroform:Methanol:Ammoniumhydroxid, 85:15:1) unter Bildung von 2 mg des Tetracycels 11. ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2,78 (4H, m), 2,99 (4H, m), 3,32 (1H, br s), 3,50 (2H, br t). ¹³C NMR (CDCl&sub3;) 37,68, 38,31, 41,93, 45,56, 64,73, 65,29, 55,48, 69,83 ppm. SCHEMA III 1) Reduktion T2) Na Hg
  • Das Reaktionsschema III erläutert weiter einen Teil des vorliegenden Reaktionsablaufs. Mit Bezug auf Reaktionsschema III wird Methylphenylsulfonylacetat umgesetzt unter Bildung eines allylierten Acetats 23. Das allylierte Acetat wird mit N-Iodsuccinimid umgesetzt unter Bildung eines iodierten Phenylsulfonylacetats 24. Das iodierte Phenylsulfonylacetat 24 kann umgesetzt werden unter Bildung der bicyclischen Verbindung 25 durch Reaktion mit N-BOC-allylamin. Reduktive Entfernung von 25 zum Bicycloamin 6 bietet einen alternativen Weg zu diesem vorstehend in Schema I beschriebenen Zwischenprodukt. Die nachstehenden Beispiele 19 bis 24 erläutern weiter den in Schema III gezeigten Reaktionsablauf.
    • Beispiel 19 But-3-en-1-carbomethoxy-1-yl-phenylsulfon 23
  • Eine Suspension von 2,15 g (53,8 mMol) Natriumhydrid in 350 ml Tetrahydrofuran bei 0ºC wurde mit Hilfe einer Kanüle mit einer Lösung von 9,6 g (44,8 mMol) Methylphenylsulfonylacetat in 50 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die homogene Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 15 Minuten lang gerührt. Die dabei entstehende weiße Suspension wurde mit 5,4 g (44,8 mMol) Allylbromid behandelt. Nach 20-stündigem Rühren wurde das Gemisch mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 200 ml) extrahiert. Alle organischen Extrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt unter Bildung von 11,5 g des Rohproduktes. Chromatographie an einem Waters Prep 500 System (Ethylacetat:Hexan, 7:93 bis 12:88; Fließgeschwindigkeit 200 ml/Min) ergab 6,86 g des alkylierten Acetats 23 als ein Öl. ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2,72 (2H, m), 3,68 (3H, s), 4,02 (1H, dd, J=11,0, 4,0 Hz), 5,13 (2H, m), 5,67 (1H, m), 7,60 (2H, t, J=9,0 Hz), 7,71 (1H, t, J=8,5 Hz), 7,89, (2H, d, J=8,8 Hz). Analyse berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub4;O&sub4;S: C 56,68, H 5,56, gefunden: C 56,37, H 5,54.
    • Beispiel 20 2-(1,1-Dimethylethyl)-5-methylhexahydro-3aβ,6aβ-cyclopenta[c]pyrrol-5- (phenylsulfonyl)-2,5(1H,4H)-dicarboxylat 25
  • Eine Suspension von 50 mg (1,23 mMol) Natriumhydrid in 25 ml Tetrahydrofuran wurde mit 0,285 g (1,12 mMol) des Sulfons 23 von Beispiel 19 versetzt. Nach 30-minütigem Rühren wurde das klare Gemisch mit Hilfe einer Kanüle mit einer Lösung von 0,25 g (1,12 mMol) N-Iodsuccinimid in 10 ml Tetrahydrofuran behandelt. Die dabei entstehende Suspension wurde im Dunkeln 1 Stunde lang gerührt, wonach sie direkt an 75 g Silicagel (Ether) gereinigt wurde unter Bildung von 0,38 g eines labilen Iodsulfonylacetats 24 als ein organge-braunes Öl. Zu einer Lösung von 0,38 g (0,92 mMol) Iodsulfonylacetat 24 und 0,29 g (1,85 mMol) N-BOC-allylamin in 3 ml Benzol wurden mit Hilfe einer Spritze 0,054 ml (0,14 mMol) Bis(tributylzinn) zugesetzt. Die klare homogene Lösung wurde belichtet mit Licht von einer Sonnenlampe (d=8cm) 30 Minuten lang, wonach die Lichtquelle entfernt wurde und 1,5 ml Triethylamin zugesetzt wurden. Die dabei entstehende rotbraune homogene Lösung wurde 14 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Suspension wurde unter vermindertem Druck eingeengt und durch 50 g Silicagel (Ethylacetat:Hexan, 1:1) filtriert unter Bildung eines braunen Öles. Mitteldruckflüssigchromatographie (Ethylacetat:Hexan, 1:2, Fließgeschwindigkeit 8 ml/Min; 15 x 1000 mm Säule) ergab 0,17 g des Bicycels 25 als ein Öl. ¹³C NMR (CDCl&sub3;) 27,2, 35,1, 36,3, 40,4, 40,7, 48,7, 49,5, 52,1, 78,5, 79,0, 127,9, 128,4, 133,2, 136,0, 153,8, 167,5 ppm. MS für C&sub2;&sub0;N&sub2;&sub7;NO&sub6;S: M&spplus;¹ 410.
    • Beispiel 21
  • Eine Lösung von 3,6 g (8,84 mMol) des Bicycels 25 aus Beispiel 20 in 100 ml Dichlormethan bei -78ºC wurde mit Hilfe einer Spritze mit 20,6 ml (20,6 mMol) einer 1,0M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Dichlormethan versetzt. Nach einstündigem Rühren bei -78ºC wurde die Lösung mit 3 ml Methanol abgeschreckt und in 800 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Rochelle's Salz gegossen. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt und mit Chloroform (4 x 500 ml) extrahiert. Alle organischen Extrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt unter Bildung von 3,1 g des vorstehenden Aldehyds 26 als ein Öl. ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 9,72 (1H, s)
    • Beispiel 22 2-(1,1-Dimethyl)-5-(phenylsulfonyl)-5-(hydroxymethyl)-hexahydro-3aβ,6aβ- cyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-carboxylat 27
  • Eine Lösung von 31, g (8,06 mMol) des Aldehyds 26 aus Beispiel 21 in 35 ml Tetrahydrofuran bei 0ºC wurde mit Hilfe einer Spritze mit 6,05 ml (12,1 mMol) einer 2,0 M Lösung von Lithiumborhydrid in Tetrahydrofuran versetzt. Nach 1-stündigem Rühren bei 0ºC wurde die klare homogene Lösung vorsichtig abgeschreckt mit 15 ml einer 2%igen wäßrigen Salzsäurelösung und in 50 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wurde mit Ether (3x100 ml) extrahiert. Alle organischen Extrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt unter Bildung von 3,09 g eines Feststoffes. Umkristallisierung aus Ether ergab analytisch reinen Alkohol 27, Schmelzpunkt 126,0-127,0ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub7;NO&sub5;S: C 59,82, H 7,15, N 3,67; gefunden: C 59,58, H 7,14, N 3,58.
    • Beispiel 23 2-(1,1-Dimethyl)-5-phenylsulfonyl)-5-(acetoxymethyl)-hexahydro-3aβ,6aβ- cyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-carboxylat 28
  • Eine Lösung von 3,27 g (8,57 mMol) des Alkohols 27 aus Beispiel 22 und 2,1 ml (25,7 mMol) Pyridin in 40 ml Tetrahydrofuran wurde mit 0,9 ml (12,9 mMol) Acetylchlorid versetzt. Die Suspension wurde 18 Stunden lang gerührt, wobei sie unter vermindertem Druck eingeengt wurde. Der Feststoff wurde in 50 ml Wasser gelöst und mit Ether (4 x 50 ml) extrahiert. Alle organischen Extrakte wurden vereinigt, mit gesättiger wäßriger Kupfer(II)sulfatlösung gewaschen (2 x 50 ml), mit 50 ml Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Chromatographie an 100 g Silicagel (Ethylacetat:Hexan, 2:3) ergab 3,24 g des vorstehenden Acetats 28 als einen Schaum. ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1,64 (9H, s), 4,16 (2H, s), 7,47 (2H, t, J=8 Hz), 7,58 (1H, t, J=7 Hz), 7,78 (2H, d, J=7,5 Hz).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1; H&sub2;&sub9;NO&sub6;S: C 59,55, H 6,92, N 3,31; gefunden: C 58,94, H 7,01, N 3,09.
    • Beispiel 24 cis-1,1-Dimethylethylhexahydro-5-methylencyclopenta[c]pyrrol-2(1H)- carboxylat 6
  • Eine Lösung von 0,34 g (0,8 mMol) des Acetats 28 aus Beispiel 23 in 21 ml Tetrahydrofuran und 7 ml Methanol bei -20ºC wurde mit 17,7 g pulverisiertem 2,5%igem Natriumamalgam versetzt. Das Gemisch wurde bei -20ºC 3 Stunden lang gerührt, auf 10ºC erwärmt und mit 75 ml Wasser verdünnt. Das Gemisch wurde dekantiert und filtriert. Das Filtrat wurde mit Ether (4 x 50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Chromatographie an 20 g Silicagel (Ethylacetat:Hexan, 1:4) ergab 0,1 g des vorstehenden Alkens 6 als ein Öl. Dieses Produkt war in allen Aspekten identisch mit Alken 6 des Beispiels 5, das durch das alternative Schema synthetisiert worden war. Nachstehendes Reaktionsschema IV erläutert eine andere Methode zur Herstellung von tetracyclischen Benzamiden. In dem in Schema IV gezeigten Reaktionsablauf wird eine Verbindung 8 mit Pyridindichromat (PDC) oxidiert unter Erzielung der Verbindung 23. Die Verbindung 23 wird umgesetzt unter Erzielung von Verbindung 24. Verbindung 24 wird umgesetzt unter Erzielung des Tetracycels 25, das reduktiv aufgespalten werden kann unter Bildung des Tetracycels 26. Der Tetracycel 26 kann mit Benzamid 12 umgesetzt werden unter Bildung des tetracyclischen Benzamids 27, dessen Schutzgruppe mit einer Base entfernt werden kann, gefolgt durch Behandlung mit HCl unter Bildung des benzamidtetracyclischen Hydrochlorids 28. Das dem Reaktionsschema IV folgende Beispiel 25 erläutert den in Reaktionsschema IV gezeigten Reaktionsablauf. SCHEMA IV i-Butylchlorformiat TN-Methylmorpholin DMF
    • Beispiel 25 4-Methyl-N-(hexahydro-1H-2,5β-ethano-3aα,6aα-cyclpenta[c]pyrrol-4α-yl)benzolsulfonamid 26
  • Der vorstehend beschriebene Alkohol 8 wird mit Pyridinchlorchromat oxidiert unter Bildung des Aldehyds 23. Wittig-Olefinierung (Ph&sub3;PCH&sub2;) des Aldehyds 23, gefolgt durch Hydroborierung/Oxidation (BH&sub3;/THF; dann H&sub2;O&sub2;/NaOH) ergibt den homologierten Alkohol 24. Tosylierung, Entfernung der Schutzgruppe und Schluß, durchgeführt auf eine Weise, wie sie in den Beispielen 8 und 9 dargelegt wird, ergibt die gewünschte Verbindung 25. Reduktive Entfernung (Na/NH&sub3;) der Tosylschutzgruppe ergibt den Tetracycel 26.
  • Die Indole, Benzofurane, Benzothiophene, Idene, Benzimidazole und Indazole können gebildet werden durch nachstehenden Reaktionsablauf, worin m 1 oder 2 sein kann, in Abhängigkeit vom zu bildenden Tetracycel. oder Carbonyldiimidazol
    • Beispiel 26 (±)-N-(Hexahydro-1H-2,5β-methano-3aα,6aβ-cyclopenta[c]pyrrol-4α-yl)- 1H-indol-3-carboxamid-Monohydrochlorid
  • Eine Lösung von Indol-3-carbonsäure (64 mg, 0,40 mMol) in DMF (1 ml) wurde mit Carbonyldiimidazol (64 mg, 0,40 mMol) versetzt. Nach 4,5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von Azatetracycel 11 (52 mg, 0,38 mMol) in DMF (2 ml) tropfenweise zugesetzt, und die Umsetzung wurde 40 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Einengen im Vakuum ergab einen Rückstand, der mit Ethylacetat extrahiert wurde (4x) nach Zugabe von 3 ml 1N KOH. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (3x) und Salzlösung gewaschen und dann mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Einengen im Vakuum ergab einen farblosen Feststoff (95 mg), der an Silicagel chromatographiert wurde unter Verwendung von Methanol/Chloroform/Ammoniumhydroxid (9,5/90/0,5) als Eluierungsmittel unter Bildung des gewünschten Amids (40 mg, 38 %) als fabloses Pulver.
  • Dieses Amid in Methanol (0,5 ml) wurde mit HCl/Methanol [hergestellt aus Acetylchlorid (9,5 mg, 0,12 mMol) und Methanol (0,5 ml)] behandelt. Das dabei entstehende Salz wurde aus Methanol/Diethylether kristallisiert unter Bildung der Titelverbindung (28 mg) als farbloses Pulver: Schmelzpunkt 324-325ºC (Zers.). Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub9;N&sub3;O HCl 1/4 H&sub2;O: C 63,35, H 6,41 N 13,04. Gefunden: C 63,65, H 6,41, N 12,88. MS berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub9;N&sub2;O: 281,1528; gefunden: 281,1528.
    • Beispiel 27 (±)-N-(Hexahydro-1H-2,5β-methano-3aα,6aα-cyclopenta[c]pyrrol-4α-yl)- 1-methyl-1H-indazol-3-carboxamid-Hydrochlorid
  • Eine Lösung von N-Methylindazol-3-carbonsäure (83 mg, 0,47 mMol, hergestellt nach der Methode von Fludzinski (J. Med. Chem., Bd. 30, 1535, 1987) in DMF (1 ml) wurde mit Carbonyldiimidazol (76 mg, 0,47 mMol) versetzt. Nach 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von Azatetracycel 11 (65 mg, 0,47 mMol) in DMF (2 ml) tropfenweise zugesetzt. Die dabei entstehende Suspension wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann 1,5 Stunden auf 65ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter einem Stickstoffstrom eingeengt. Dem Rückstand wurden 1N KOH (5 ml) zugesetzt, gefolgt durch Extraktionen mit Chloroform (5x). Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (4x) und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingeengt unter Bildung eines blaßgelben Schaums (145 mg).
  • Reinigung an Silicagel mit Methanol(gesättigt mit Ammoniak)/Chloroform (3/97) als Eluierungsmittel ergab das gewünschte Amid (89 mg, 64 %) als freie Base als ein farbloses Pulver: Schmelzpunkt 186,5-187ºC. Einer Lösung dieses Materials (85,3 mg, 0,288 mMol) in Methanol (0,5 ml) wurde eine Lösung von HCl in Methanol [hergestellt aus Acetylchlorid (25 mg, 0,32 mMol) und Methanol (0,5 ml)] zugesetzt. Kristallisierung aus Methanol/Dietylether ergab die Titelverbindung (92,5 mg) als ein farbloses Pulver: Schmelzpunkt 141-149ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub0;N&sub4;O 1,1HCl 1,1H&sub2;O: C 57,31, H 6,59, N 15,73, Cl 10,95. Gefunden: C 57,35, H 6,59, N 15,48, Cl 10,81. MS berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub0;N&sub4;O 296,1640; gefunden 296,1628
  • Die Methode für die Synthese von Verbindungen, worin Ar
  • ist wird durch nachfolgenden Reaktionsablauf gezeigt.
  • Der aromatische Rest kann synthetisiert werden auf die in der australischen Patentanmeldung AU 8207867 beschriebene Weise (beginnend etwa auf Seite 14 davon). Die Kupplung des tetracyclischen Restes an den aromatischen Rest kann auf die Weise durchgeführt werden, wie sie in der australischen Patentanmeldung AU8207867 gelehrt wird. Für die Synthese von Verbindungen, worin der aromatische Rest folgende Struktur hat:
  • kann die Methode angewandt werden, die in der europäischen Patentanmeldung 88310208.9, mit der Veröffentlichungsnummer 0 315 390 A2, beschrieben ist, beginnend etwa bei Seite 6 davon, zur Herstellung des aromatischen Restes und Binden eines cyclischen Restes an solch einen aromatischen Rest, jedoch unter Verwendung der im vorliegenden beschriebenen tetracyclischen Reste.
  • Eine Synthese von Verbindungen, worin der aromatische Rest folgende Struktur hat, wie im australischen Patent 8767121 beschrieben,
  • kann in dem Reaktionsablauf eingesetzt werden unter Verwendung der im australischen Patent beschriebenen Techniken zur Bindung des dortigen cyclischen Restes, jedoch unter Verwendung der im vorliegenden beschriebenen tetracyclischen Reste.
  • Die Methode für das Kupplungsverfahren wird in der australischen Patentanmeldung 8767121, beginnend bei etwa Seite 8 davon, gezeigt.
  • Die azatetracyclischen Alkohole 32 und 35 werden hergestellt gemäß Schema V. Somit ergibt die Behandlung des vorstehend beschriebenen Olefins 6 mit Selendioxid, gefolgt durch Alkoholschutz den silylierten Ether 29. Hydroborierung (Thexylboran) des Ethers 29 ergibt den Alkohol 30. Behandlung des Alkohols 30 mit Tosylchlorid, gefolgt durch Trifluoressigsäure und Hunig's Base ergibt den geschützten Tetracycel 31. Entfernung der Silylschutzgruppe (Bu&sub4;NF/THF) ergibt den gewünschten azatetracyclischen Alkohol 32.
  • Alternativ ergibt die Behandlung von Verbindung 30 mit Pyridinchlorchromat (PCC), gefolgt durch Wittig-Olefinierung (Ph&sub3;PCH&sub2;) und Hydroborierung (BH&sub3;/HF) den homologierten Alkohol 33. Behandlung des Alkohols 33 mit Tosylchlorid, gefolgt durch Trifluoressigsäure und Hunig's Base ergibt den geschützten Tetracycel 34. Entferung der Silylschutzgruppe (Bu&sub4;NF/THF) ergibt den gewünschten azatetracyclischen Alkohol 35. Schema 5 Thexylboran
  • Die Verbindungen der Formel I, worin p 1 ist, A NH und B NH oder O ist, kann hergestellt werden gemäß den im US-Patent 4,797,387 beschriebenen Verfahren, dessen gesamte Offenbarung durch Bezugnahme darauf hierin enthalten ist. Wie in nachstehendem Reaktionsschema VI gezeigt wird, wird eine Verbindung 36 umgesetzt mit H-BD (Verbindung 11, 26, 32 oder 35) unter Bildung der gewünschten Verbindung der Formel I. Wenn A' H ist, dann ist B' COL&sub1;, worin L&sub1; eine durch H-BD austauschbare Gruppe ist. Beispiele von L&sub1; umfassen Chlor, Brom, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, PhO- oder Cl&sub3;CO-. Die Reaktionen erfolgen vorzugsweise in einem inerten hydroxylfreien Lösungsmittel, wie Benzol, Methylenchlorid, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dimethylformamid (DMF). Es ist außerdem vorzuziehen, die Reaktion in Gegenwart eines Säureakzeptors durchzuführen, wie Triethylamin, Pyridin, Calciumcarbonat, Natriumcarbonat oder kaliumcarbonat. Wahlweise können A' und B' zusammen =C=O sein, worin H-BD mit der Verbindung 29 in einem inerten Lösungsmittel, wie vorstehend beschrieben, umgesetzt wird.
  • Alternativ können die Verbindungen der Formel I, worin p 1 ist, A NH und B NH oder O sind, hergestellt werden durch Behandlung von ArNH&sub2; (37) mit Verbindungen der Formel 38 (ein Isocyanat oder aktiviertes Carbonylderivat von Azatetracyclen 11, 26, 32 oder 35). L&sub1; hat vorstehende Bedeutung. Die Reaktion erfolgt in einem hydroxylfreien Lösungsmittel wie Methylenchlorid, THF oder DMF und vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie vorstehend beschrieben.
  • Die vorliegenden Verbindungen erwiesen sich als geeignet zur Behandlung von Magen- Darm-Motilitätsstörungen bei Säugern. Ihre Brauchbarkeit ist gezeigt worden durch ihre demonstrierte prokinetische Wirksamkeit. Prokinetische Wirksamkeit einer Verbindung kann bestimmt werden durch Messung der Steigerung der Magenentleerung eines Mahles in einem Rattenmodell, dem die Verbindung verabreicht worden ist. Diese Methode zur Bestimmung der prokinetischen Wirksamkeit einer Verbindung ist beschrieben worden von Droppleman, et al., J. Pharmacol. and Methods 4: 227-230 (1980).
  • Die vorliegenden Verbindungen zeigen 5-HT3-Antagonismus. 5-HT3-Antagonismus kann bestimmt werden in einem Modell für Erbrechen, das durch das chemotherapeutische Mittel Cisplatin, wie hier beschrieben, induziert wurde.
    • Antibrechmittel-Wirksamkeit
  • Antibrechmittel-Wirksamkeit der Testverbindung gegen Cisplatin wurde bei Beagle- Hunden bestimmt. Die Hunde wurden vorbehandelt i.v. mit einer Testverbindung, gelöst in DMSO, 30 Minuten vor der Verabreichung von Cisplatin 3 mg/kg i.v., wobei eine zweite Dosis der Verbindungen i.v. zwei Stunden nach der Cisplatin-Verabreichung gegeben wurde. Die Erbrechensepisoden werden 5 Stunden nach der Cisplatin-Verabreichung gezählt. Die Latenz für das erste Erbrechen und die Anzahl an Erbrechensepisoden für die Testverbindungen werden verglichen mit Ergebnissen dür die Kontrollbehandlung (Vehikel).
  • Prozentuale Inhibierung des Erbrechens für jedes Tier wird durch folgende Formel bestimmt:
  • Anzahl von Erbrechensepisoden pro behandeltem Hund/ Mittlere Anzahl von Erbrechensepisoden aller mit einem Vehikel behandelten Hunde - 1,0 x 100% = %
  • Eine mittlere Hemmdosis (ID&sub5;&sub0;), die in 50%iger Inhibierung der Anzahl an Erbrechensepisoden resultiert, wird bestimmt.
  • Die Antibrechmittel-Wirksamkeit einer repräsentativen Verbindung wurde demonstiert, wie durch die Ergebnisse in nachfolgender Tabelle II gezeigt wird, die Ergebnisse für BRL-24924, Cisaprid und ICS 205-930 enthält. TABELLE II
    • Magententleerungsprotokoll bei der Ratte
  • Eine Testmahlzeit zum Messen der Magenentleerung bei Ratten wurde hergestellt. 10 g Methylcellulose (2%ige Lösung 15 = Centipoises; Aldrich Chemcial Company, Milwaukee, WI) wurden 200 ml kaltem Wasser zugesetzt und bei 20 000 UpM in einem Waring-Mischer vermischt, um die Disperison und Hydratisierung der Methylcellulose sicherzustellen. Außerdem wurden zwei Rinderbouillon-Würfel (Wylerus Columbus, OH), gelöst in 100 ml warmem Wasser, dem Gemisch zugesetzt, gefolgt durch 16 g Casein (Hammersten, Schwartz/Mann, Orangeburg, NY), 8 g Puderzucker und 8 g Maisstärke. Die Bestandteile wurden 2 Minuten lang bei 20 000 UpM gemischt, und die dabei entstehende Testmahlzeit wurde 48 Stunden lang in den Kühlschrank getan, damit eingeschlossene Luft entweichen konnte. Charles River Rattenmännchen, Crl: COBS, CD (SD) BR-Stamm, 180-200 g Körpergewicht, wurden in Gruppen von 6 Tieren verwendet. Den Tieren wurde 24 Stunden vor dem Versuch Futter entzogen mit Zugang zu Wasser ad libitum. Die zu bewertenden Verbindungen wurden in einer 0,5%igen wäßrigen Methylcelluloselösung hergestellt. Falls unlöslich, wurde das Gemisch 2 Minuten lang bei 5 500 UpM homogenisiert unter Verwendung eines Try-R-Stir-R. Die Verbindungen wurden intraperitoneal bei einem Volumen von 5 ml/kg 30 Minuten vor der Testmahlzeit (3,0 ml/Ratte i.g.) injiziert. Kontrolltiere erhielten nur das Vehikel. 60 Minuten nach der Testmahlzeit wurden die Ratten getötet durch cervicale Dislokation. Die Mägen wurden intakt entfernt und gewogen. Die Mägen wurden offengelassen, vorsichtig mit Leitungswasser gespült, mit Papierhandtüchern trockengetupft und der leere Magen gewogen. Die Differenz zwischen dem Gewicht des vollen und des leeren Magens ist indikativ für die Menge der Mahlzeit, die im Magen verblieb. Die Menge an Mahlzeit, die im Magen verblieb, wurde substrahiert vom Gewicht von 3 ml der Testmahlzeit, um die Menge an Futter zu bestimmen, die aus dem Magen während des Testes entleert worden war. Das Gewicht der Testmahlzeit wurde bestimmt durch Wiegen von 3 Proben (3 ml) am Anfang und 3 Proben am Ende jedes Versuchs und Berechnung des mittleren Wertes. Der mittlere Wert und der Standardfehler der Menge der ausgeschiedenen Mahlzeit wurde berechnet.
  • Die Ergebnisse nach Befolgen des Protokolls und Vergleichen repräsentativer vorliegender Verbindungen mit bekannten prokinetischen Mitteln, Metoclopramid und Cisaprid werden in Tabelle III gezeigt. TABELLE III

Claims (19)

1. Eine Verbindung der Formel
worin D
oder
sein kann,
worin B NH oder O sein kann;
worin A NH oder eine Bindung sein kann;
worin p 1 ist;
worin Ar
sein kann,
worin X O, S, N(R&sup4;) oder CH&sub2; sein kann;
worin R¹ Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein kann,
worin R² und R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, CF&sub3;, Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub2;-Alkoxy, C&sub2;&submin;&sub7;-Acyl, Amino, Amino, substituiert durch eine oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen, C&sub2;&submin;&sub7;-Acylamino, Aminocarbonyl oder Aminosulfon, gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfon oder Nitrogruppen sein können;
worin R&sup4; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl sein kann und
worin R¹³ H, Halogen oder OR&sup4; sein kann.
2. Eine Verbindung nach Anspruch 1, worin D
sein kann.
3. Eine Verbindung nach Anspruch 2, worin B NH ist.
4. Eine Verbindung nach Anspruch 3, worin A eine kovalente Bindung ist.
5. Eine Verbindung nach Anspruch 4, worin Ar
umfaßt.
6. Eine Verbindung nach Anspruch 5, worin R¹ Methoxy ist;
R² Amino ist und R³ Chlor ist.
7. Eine Verbindung nach Anspruch 1, worin D
sein kann.
8. Eine Verbindung nach Anspruch 7, worin B NH ist.
9. Eine Verbindung nach Anspruch 8, worin A eine kovalente Bindung ist.
10. Eine Verbindung nach Anspruch 9, worin Ar
umfaßt.
11. Eine Verbindung nach Anspruch 10, worin
R1 Methoxy ist; R&sub2; Amino ist und R&sub3; Chlor ist.
12. Eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine therapeutisch oder prophylaktisch wirksame Menge einer Verbindung des Anspruchs 1 der Formel
in einem pharmazeutischen Träger.
13. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12, worin D
sein kann.
14. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12 worin D
sein kann.
15. Ein Verfahren zur Herstellung einer azatetracyclischen Verbindung, umfassend:
Reaktion einer Verbindung der Struktur
worin n 1 oder 2 sein kann;
worin Y NH oder O sein kann und
worin G eine Schutzgruppe ist,
mit p-Toluolsulfonylchlorid/Pyridin und anschließend mit Trifluoressigsäure und EtNPR&sub2; und Entfernung der Schutzgruppe unter Bildung einer azatetracyclischen Verbindung der Struktur
16. Ein Verfahren nach Anspruch 15, worin die Verbindung der Struktur
hergestellt wird durch Umsetzung von
mit Thexylboran.
17. Ein Verfahren nach Anspruch 16, worin die Verbindung der Struktur
hergestellt wird durch Umsetzung von trans-1,2-Dicarbomethoxy-4-methylen-cyclopentan mit Natriumhydroxid, gefolgt durch Säure unter Bildung von trans-4-Methylen- 1,2-cyclopenten-dicarbonsäure, Umsetzung der Dicarbonsäure mit Essigsäureanhydrid unter Bildung von cis-Tetrahydro-5-methylen-1H-cyclopenta[c]furan-1,3(3aH)-dion, das mit Ammoniak/Methylenchlorid umgesetzt wird unter Bildung eines Monoamidammoniumsalzes, Umsetzung des Ammoniumsalzes mit Acetylchlorid unter Bildung eines Imids, das mit Lithiumaluminiumhydrid und Di-tert-butyldicarbonat umgesetzt wird unter Bildung von cis-1,1-Dimethylethylhexahydro-5-methylen-cyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-carboxylat, das mit Bis-(p-toluolsulfonyl)sulfodiimid umgesetzt wird unter Bildung von p-Toluolsulfonamid der Struktur
18. Ein Verfahren nach Anspruch 16, worin die Verbindung der Stuktur
hergestellt wird durch Umsetzung eines Allyliodmalonats und eines N-(t-Butyloxycarbonyl)allylamins unter Bildung eines azabicyclischen Malonats, Umsetzung des azabicyclischen Malonats mit Natriumcyanid unter Bildung eines Monoesters, Umsetzung mit Lithium-di-isopropylamid/Diphenyldiselenid und dann mit m-Chlorperbenzoesäure unter Bildung des ungesättigten Esters, 2-(1,1-Dimethylethyl)-5-methyl-3,3aβ, 6aβ-tetrahydrocyclopenta[c]pyrrol-2,5(1H)-dicarboxylat, Reduzierung des ungesättigten Esters unter Bildung des ungesättigten Alkohols der Struktur
der thermisch umgelagert wird durch Umsetzung seines Trichlorimidats unter Bildung der gewünschten Verbindung.
19. Ein Verfahren nach Anspruch 16, worin die Verbindung der Struktur
hergestellt wird durch Umsetzung eines iodierten Phenylsulfonylacetats und eines N-(t-Butyloxycarbonyl) allylamins unter Bildung eines azabicyclischen Sulfonylacetats, Reduzierung der Sulfonylacetatfunktion unter Bildung eines vicinalen Phenylsulfonylcarbinols, Umsetzung des Phenylsulfonylcarbinols mit Essigsäureanhydrid und Na(Hg) unter Bildung von cis-1,1-Dimethylethylhexahydro-5-methylencyclopenta[c]-pyrrol-2(1H)-carboxylat, das mit Bis-(p-toluolsulfonyl)-sulfodiimid umgesetzt wird unter Bildung des p-Toluolsulfonamids der Struktur
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5516782A (en) * 1991-03-07 1996-05-14 G. D. Searle & Co. New meso-azacyclic aromatic acid amides and esters as novel serotonergic agents
JPH05507942A (ja) * 1991-03-07 1993-11-11 ジー．ディー．サール　アンド　カンパニー 新規セロトニン作動性剤としての新規なｍｅｓｏ―アザ環式芳香族酸アミド化合物およびエステル化合物
US5234921A (en) * 1991-03-07 1993-08-10 G. D. Searle & Co. Meso-azacyclic amides of imidazopyridine carboxylic acids and analogs thereof as pharmaceuticals
US5955470A (en) * 1991-06-11 1999-09-21 Merrell Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of amide analogs of certain methano bridged quinolizines
US5280028A (en) * 1992-06-24 1994-01-18 G. D. Searle & Co. Benzimidazole compounds
GB9214184D0 (en) * 1992-07-03 1992-08-12 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5840903A (en) * 1992-07-27 1998-11-24 G. D. Searle & Co. 4-aminomethyl-1-azaadamantane derived benzamides
US5354757A (en) * 1992-12-15 1994-10-11 G. D. Searle & Co. Azanoradamantanes
US5541344A (en) * 1994-06-30 1996-07-30 G. D. Searle & Co. Intermediates useful in a process for the preparation of azanoradamantane benzamides
JP2000026311A (ja) * 1998-07-02 2000-01-25 Amano Pharmaceut Co Ltd 胃排出能亢進剤組成物
US6451806B2 (en) 1999-09-29 2002-09-17 Adolor Corporation Methods and compositions involving opioids and antagonists thereof
US6469030B2 (en) 1999-11-29 2002-10-22 Adolor Corporation Methods for the treatment and prevention of ileus
US6638928B1 (en) * 2002-12-03 2003-10-28 Vela Pharmaceuticals, Inc. Treatment of irritable bowel syndrome and nonulcer dyspepsia with substituted 2,3-benzodiazepines
GB0321091D0 (en) * 2003-09-09 2003-10-08 Alizyme Therapeutics Ltd Synthesis
DK2124562T3 (en) 2007-03-09 2016-08-01 Second Genome Inc BICYCLOHETEROARYLFORBINDELSER AS P2X7 modulators and uses thereof
WO2008118742A1 (en) * 2007-03-23 2008-10-02 Abbott Laboratories Azaadamantane ester and carbamate derivatives and methods of use thereof

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL59004A0 (en) * 1978-12-30 1980-03-31 Beecham Group Ltd Substituted benzamides their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB2111479A (en) * 1981-10-01 1983-07-06 Beecham Group Plc Benzamides
EP0093488A3 (de) * 1982-03-18 1984-05-23 Beecham Group Plc Nortropyl-Benzopyrrolinon-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
AU563225B2 (en) * 1982-04-14 1987-07-02 Alizyme Therapeutics Limited I-aza bicyclic compounds
FI74707C (fi) * 1982-06-29 1988-03-10 Sandoz Ag Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkylenoeverbryggade piperidylestrar eller -amider av bicykliska karboxylsyror.
BG48681A3 (en) * 1982-12-14 1991-04-15 Ciba - Geigy Ag Fungicide means
DE3429830A1 (de) * 1983-08-26 1985-03-07 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Automatische carbonsaeure- und sulfonsaeureester oder -amide
DE3445377A1 (de) * 1983-12-23 1985-07-04 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Carbocylische und heterocyclische carbonsaeureester und -amide von ueberbrueckten und nicht ueberbrueckten cyclischen stickstoffhaltigen aminen oder alkoholen
EP0189002B1 (de) * 1984-12-20 1993-03-03 Sandoz Ag Behandlung von Gastrointestinalkrankheiten durch Anwendung von 5-HT3-Antagonisten
CH667657A5 (de) * 1985-01-07 1988-10-31 Sandoz Ag Carbocyclische und heterocyclische carbonylmethylen- und methylpiperidine und -pyrrolidine.
EP0201165B1 (de) * 1985-03-14 1994-07-20 Beecham Group Plc Arzneimittel zur Behandlung von Emesis
GB8523211D0 (en) * 1985-09-19 1985-10-23 Beecham Group Plc Compounds
EP0220011A3 (de) * 1985-10-12 1990-01-03 Beecham Group Plc Verwendung von Azabicycloalkylbenzamiden zur Behandlung von Magen-Darmbewegungskrankheiten, Migräne, Emesis, Migränekopfschmerzen, Trigeminusneuralgie und Arhythmie
GB8527052D0 (en) * 1985-11-02 1985-12-04 Beecham Group Plc Compounds
EP0247266B1 (de) * 1986-01-07 1993-03-10 Beecham Group Plc Indolderivate mit einer azabicyclischen Seitenkette, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte und pharmazeutische Zusammensetzungen
EP0235878A3 (de) * 1986-01-16 1989-06-14 Beecham Group Plc Neue Verbindungen
DE3850742T2 (de) * 1987-11-04 1994-10-27 Beecham Group Plc Neue 4-Oxobenzotriazine und 4-Oxochinazoline.
AU611976B2 (en) * 1987-12-24 1991-06-27 John Wyeth & Brother Limited Aroyl urea and carbamic acid derivatives of azabicyclo compounds

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Publication number Publication date
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