JPH04225979A - アザテトラサイクリック化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【産業上の利用分野】 【０００１】本発明は一般式 【化２４】 式中、ＡはＮＨ又は共有結合であり、ｐは１又は２であ
り、Ａｒは後述するように芳香族部分であり、ＢはＮＨ
又はＯであり、Ｄはテトラサイクリック構造【化２５】 又は 【化２６】 である、の化合物に関する。 【従来の技術】 【０００２】本発明のアザテトラサイクリック化合物は
、胃腸の運動性の疾患（例えば胃食道逆流、非潰瘍性消
化不良、胃内容物排出の遅延（ｄｅｌａｙｅｄ　　ｇａ
ｓｔｒｉｃ　　ｅｍｐｔｙｉｎｇ）、イレウス、刺激性
の腸の症状など）の治療に有効である。さらに本発明の
化合物は５−ＨＴ３　拮抗剤活性を有し、５−ＨＴ３　
拮抗剤として有効な化合物である。従ってこの化合物は
鎮吐剤、鎮痛薬、不安緩解剤として有効であり、ｓｕｂ
ｓｔａｎｃｅ　　ａｂｕｓｅ、精神分裂症、鬱病、偏頭
痛、前老人性および老人性痴呆症（即ちアルツハイマー
病やアルツハイマータイプの老人性痴呆症）の治療に有
用であり、生物活性化合物の鼻腔内吸収のエンハンサー
である。 【０００３】アザ−アダマンティル化合物は米国特許４
，８１６，４５３号に記載されており、英国特許第２，
１５２，０４９Ａ号；ヨーロッパ特許出願第０１８９０
０２Ａ２号；そして英国特許２１，１６９，２９２Ｂ号
で一般的に記載されている。 【０００４】アザビシクリックノナン類はヨーロッパ特
許出願第００９４７４２Ａ２号に開示されている。追加
のアザビシクリック化合物は米国特許第４，７９７，３
８７号；ヨーロッパ特許出願第３２３，０７７Ａ号；ヨ
ーロッパ特許０２３０７１８Ａ１号；ジェイ・メッド・
ケミ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）第３０巻，１５３５頁
；オーストラリア特許８７６７１２２号；ヨーロッパ特
許００９４７４２Ａ２号；オーストラリア特許８２０７
８６７号；そしてヨーロッパ特許０３１５３９０８２号
に開示されている。さらに、一般的なアザビシクリック
系は以下の特許に開示されている：ヨーロッパ特許第０
０７６５９２Ａ２号；米国特許第２１６６７２６Ａ号；
ヨーロッパ特許第０２０１１６５Ａ２号；ヨーロッパ特
許第０２２００１１Ａ２号；米国特許４，３３６，２５
９号；米国特許４，２７３，７７８号；及び米国特許４
，７９７，４０６号。 【０００５】 【課題を解決するための手段】本発明は以下の一般式の
アザテトラサイクリック化合物に関する：【化２７】 【０００６】式中、Ｄは 【化２８】 【０００７】又は 【化２９】 であり、 【０００８】ＢはＮＨ又はＯであり；ＡはＮＨ又は結合
であり；ｐは１又は０であり；そしてｐが１のとき、Ａ
ｒは 【０００９】 【化３０】 【００１０】であり、ｐが０のとき、Ａｒは【化３１】 であり、 【００１１】ＸはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ４　）又はＣＨ２　で
あり；ＹはＮ又はＣＨであり；ｎは１又は２であり；Ｚ
は【化３２】 【００１２】（式中、Ｒ１　は１から６個の炭素原子の
アルコキシであり；Ｒ２　とＲ３　は同じであるか又は
異なり、水素、ハロゲン、ＣＦ３　、ヒドロキシ、Ｃ１
−２　アルコキシ、Ｃ２−７　アシル、アミノ、１つ又
は２つのＣ１−６　アルキル基で置換されたアミノ、Ｃ
２−７　アシルアミノ、アミノカルボニル、又は随時１
つ又は２つのＣ１−６　アルキル基で置換されたアミノ
スルホン、Ｃ１−６　アルキルスルホン又はニトロ基で
あり； 【００１３】Ｒ４　とＲ４　′は同じであるか又は異な
り、水素、アルキル又はアリールアルキルであり；Ｒ５
　とＲ６　は同じであるか又は異なり、水素、ハロゲン
、ＣＦ３　、Ｃ１−６　アルキル、Ｃ１−７　アシル、
Ｃ１−７　アシルアミノ、又は随時１つ又は２つのＣ１
−６　アルキル又はＣ３−８　シクロアルキル基で置換
されているか又はＣ４−５　ポリメチレン又はビフェニ
ル、Ｃ１−６　アルキルスルホニル、Ｃ１−６　アルキ
ルスルフィニル、Ｃ１−６　アルコキシ、Ｃ１−６　ア
ルキルチオ、ヒドロキシ又はニトロで置換されているア
ミノ、アミノカルボニル又はアミノスルホニルであるか
、又はＲ５　とＲ６　は一緒に取ったときメチレンジオ
キシ又はエチレンジオキシであり；【００１４】Ｒ９　
とＲ１０は同じであるか又は異なり、水素、Ｃ１−６　
アルキル、Ｃ２−６　アルケニル、Ｃ２−４　アルキニ
ル又は一緒のときはＣ２−４　ポリメチレンであり；Ｒ
７　とＲ８　は同じであるか又は異なり、水素、ハロゲ
ン、ＣＦ３　、Ｃ１−６　アルキル、Ｃ１−６　アルコ
キシ、Ｃ１−６　アルキルチオ、Ｃ１−７　アシル、Ｃ
１−７　アシルアミノ、Ｃ１−６　アルキルスルホニル
アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６　アルキルスルホニル）−Ｎ−
Ｃ１−４　アルキルアミノ、Ｃ１−６　アルキルスルフ
ィニル、ヒドロキシ、ニトロ又はアミノ、アミノカルボ
ニル、アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ又は
、Ｃ１−６　アルキル、Ｃ３−８　シクロアルキル、フ
ェニル、又はフェニルＣ１−４　アルキル基から選択さ
れる１つ又は２つの基で随時Ｎ′−置換されているか又
はＣ４−５　ポリメチレンで随時Ｎ′−置換されている
Ｎ−（アミノスルホニル）−Ｃ１−４　アルキルアミノ
であり；そして【００１５】Ｒ１１とＲ１２は同じであ
るか又は異なり、水素又はＣ１−４　アルキル又は一緒
に取ったときは共有結合であり；そしてＲ１３はＨ、ハ
ロゲン又はＯＲ４　である）。 【００１６】本発明の主題であるアザテトラサイクリッ
ク化合物は以下の反応スキームＩとＩＩで調製される。 スキームＩはアザテトラサイクリックベンズアミドを製
造する方法を示し、スキームＩＩはアザテトラサイクリ
ックアミンを製造する方法を示す。 【化３３】 【００１７】 【化３４】 【００１８】スキームＩに関して、トランス−１，２−
ジ−カルボメトキシ−４−メチレン−シクロペンタンを
水酸化ナトリウムと反応させた後、酸と反応させてトラ
ンス−４−メチレン−１，２−シクロペンタンジカルボ
ン酸を製造する。このジカルボン酸を無水酢酸と反応さ
せてシス−テトラヒドロ−５−メチレン−１Ｈ−シクロ
ペンタ〔Ｃ〕フラン−１，３（３ａＨ）−ジオンを製造
する。アンモニウム塩４は無水塩化メチレン中で無水物
３をアンモニアガスと反応させて調製する。このアンモ
ニウム塩を塩化アセチルと反応させてイミド５を調製す
る。このイミドを水素化リチウムアルミニウムとジター
シャリーブチルジカーボネートと反応させて、シス−１
，１−ジメチルエチルヘキサヒドロ−５−メチレンシク
ロペンタ〔Ｃ〕ピロール−２　　（１Ｈ）カルボキシレ
ート６を製造する。 【００１９】本明細書中ではＢＯＣという用語はｔ−ブ
チルオキシカルボニルを意味する。ＢＯＣ−アミン６を
ビス（ｐ−トルエンスルホニル）スルホジイミドと反応
させて、ｐ−トルエンスルホンアミド７を製造する。本
明細書中ではＴｏｓという用語はｐ−トルエンスルホニ
ルを意味する。ｐ−トルエンスルホンアミドをテキシル
ボラン（ｔｈｅｘｙｌ　　ｂｏｒａｎｅ）と反応させて
エンドアルコール８を製造する。このエンドアルコール
をｐ−トルエンスルホニルクロリドと反応させてトシレ
ート９を製造する。トシレート９をトリフルオロ酢酸と
反応させて、フーニッヒの塩基（Ｈｕｎｉｇ’ｓ　　ｂ
ａｓｅ）で処理してｐ−トルエンスルホンアミドテトラ
サイクル１０を得る。このスルホンアミドテトラサイク
ル１０を還元切断してアミノアザテトラサイクル１１を
製造した。このアミノアザテトラサイクル１１を混合無
水物条件下で安息香酸誘導体１２と反応させて、保護さ
れたベンズアミドテトラサイクル１３を得た。アセトア
ミド１３の塩基加水分解によりベンズアミドテトラサイ
クル１４を得て、これをＨＣｌで処理してベンズアミド
テトラサイクルの塩酸塩１５を製造する。 【００２０】スキームＩの方法を以下の例１〜１２でさ
らに詳細に説明する。 【００２１】例１　　トランス−４−メチレン−１，２
−シクロペンタンジカルボン酸　　２ トロスト（Ｔｒｏｓｔ）（ジャーナル・オブ・アメリカ
ン・ケミカルササエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．、第１０５巻、２３１５頁（１９８３年））の方法
により、ジエステル、トランス−１，２−カルボメトキ
シ−４−メチレン−シクロペンタン、１（１．４８ｇ、
７．４７ｍｍｏｌ）を調製し、２Ｎ水酸化ナトリウム（
１１ｍｌ、２２ｍｍｏｌ）とともに還流しながら２時間
加熱した。得られた溶液を氷浴中で冷却し、ｐＨが０．
６になるまで濃塩酸（３７％）（８．０ｍｌ）で酸性化
した。得られたスラリーを濾過し、水で洗浄し、真空中
で乾燥してジアシッド２　（０．９８７ｇ、７７．７％
）を無色の粉末として得た：融点１７８−１７９℃；元
素分析、Ｃ８　Ｈ１０Ｏ４　の理論値：Ｃ、５６．４７
；Ｈ、５．９２、実測値：Ｃ、５６．０８；Ｈ、５．８
７。 【００２２】例２　　シス−テトラヒドロ−５−メチレ
ン−１Ｈ−シクロペンタ〔Ｃ〕フラン−１，３　（３ａ
Ｈ）−ジオン　　３ 新たに蒸留した無水酢酸（７ｍｌ）中の例１のジアシッ
ド２の懸濁液（６８９ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を、１
００℃で４時間加熱した。無水酢酸の大部分を蒸留によ
り除去し、残りは窒素の気流により除去し、残渣を得た
。この残渣を蒸留して（１ｍｍＨｇで１７０−１７５℃
）目的の無水物３　（１７５ｍｇ、２８％）を油として
得、これを放置して結晶化させた：融点５０−５１℃；
元素分析、Ｃ８　Ｈ８　Ｏ３　の理論値：Ｃ、６３．１
５；Ｈ、５．３０、実測値：Ｃ、６２．９１；Ｈ、５．
４３。 【００２３】例３　　シス−４−メチレン−２−カルボ
キサミドシクロペンタン−１−カルボン酸、アンモニウ
ム塩　　４ クロロホルム（９００ｍｌ）中の例２の無水物３の溶液
（１４．６ｇ、９５．９ｍｍｏｌ）に、アンモニアガス
を２時間吹き込んだ。得られた懸濁液を濾過し、クロロ
ホルムで洗浄し、乾燥させてアンモニウム塩４（１１．
６４ｇ、６５．２％）を無色の粉末として得た：融点１
５８−１６０℃；元素分析、Ｃ８　Ｈ１４Ｎ２　Ｏ３　
の理論値：Ｃ、５１．６０；Ｈ、７．５８；Ｎ、１５．
０４、実測値：Ｃ、５１．４５；Ｈ、７．５１；Ｎ、１
４．７９。 【００２４】例４　　シス−テトラヒドロ−５−メチレ
ンシクロペンタ〔Ｃ〕ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ
）−ジオン　　５ 新たに蒸留した塩化アセチル（４０ｍｌ）中の例３のア
ンモニウム塩４の懸濁液（２．１８ｇ、１１．７ｍｍｏ
ｌ）を２２時間還流しながら加熱した。得られた溶液を
窒素の気流下で濃縮し、次に真空下で濃縮して黒っぽい
油を得た。これをメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、ア
ンモニア飽和メタノール（１０ｍｌ）で処理し３．５時
間攪拌した。この溶液を窒素の気流下で濃縮して油を得
、エタノール／塩化メチレン（１／９９、次に２／９８
）を溶出液として、これをシリカゲルでクロマトグラフ
ィーしてイミド５　（１．４６ｇ、８２．６％）を無色
の固体として得て、これをクロロホルム／ヘキサンで再
結晶して目的のイミド５　（１．２１ｇ）を無色の針状
物質として得た；融点１３５−１３７℃（１３３℃で軟
らかくなる）；元素分析、Ｃ８　Ｈ９　ＮＯ２　の理論
値：Ｃ、６３．５６；Ｈ、６．００；Ｎ、９．２７、実
測値：Ｃ、６３．６０；Ｈ、６．０３；Ｎ、９．１２。 【００２５】例５　　シス−１，１−ジメチルエチルヘ
キサヒドロ−５−メチレンシクロペンタ〔Ｃ〕ピロール
−２　（１Ｈ）−カルボキシレート（ＢＯＣアミン　　
６）水素化リチウムアルミニウムの溶液（１１．８ｍｌ
のＴＨＦ中の１Ｍ溶液）に、無水ＴＨＦ（２６ｍｌ）中
の例４のイミド５　（１．１９ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）
をシリンジで滴下して加えた。添加終了後反応液を室温
で１．５時間攪拌し、次に還流しながら２時間加熱した
。室温に冷却してから、０．４５ｍｌのＨ２　Ｏを添加
し、次に０．４５ｍｌの１５％ＮａＯＨ、さらに１．３
５ｍｌのＨ２　Ｏを添加して反応を停止させた。濾過に
より固体を除去し、無水ＴＨＦで洗浄して（１１×１０
ｍｌ）溶液を得て、これを直ちにジ−タート−ブチルジ
カーボネート（１．８９ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）で処理
した。この溶液をアルゴン下で室温で５日間攪拌し、窒
素の気流下で濃縮して油を得て、これをクロマトグラフ
ィーにより酢酸エチル／ヘキサン（５／９５、次に１０
／９０）で溶出して精製し、目的のＢＯＣアミン６（１
．３４ｇ、７６％）を無色の油として得た：元素分析、
Ｃ１３Ｈ２１ＮＯ２　の理論値：Ｃ、６９．９２；Ｈ、
９．４８；Ｎ、６．２７、実測値：Ｃ、６９．０３；Ｈ
、９．４７；Ｎ、６．２０。マススペクトル：Ｃ１３Ｈ
２１ＮＯ２　の理論値：２２３．１５７２；実測値、２
２３．１５７８。 【００２６】例６　　１，１−ジメチルエチルヘキサヒ
ドロ−５−メチレン−４β−〔〔（４−メチルフェニル
）スルホニル〕アミノ〕−３ａβ，６ａβ−シクロペン
タ〔Ｃ〕ピロール−２　（１Ｈ）−カルボキシレート（
ｐ−トルエンスルホンアミド　　７） 無水ジクロロメタン（２ｍｌ）中の例５のＢＯＣアミン
６　（７８．４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ブ
ッヒァープフェニッヒとクレスツェ（Ｗｕｃｈｅｒｐｆ
ｅｎｎｉｇ　　ａｎｄ　　Ｋｒｅｓｚｅ）の方法（Ｔｅ
ｔ．Ｌｅｔｔ、１６７１頁、１９６６年）で調製したビ
ス（ｐ−トルエンスルホニル）スルホジイミド（１３４
ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を
室温で１８時間攪拌し、真空中で濃縮させて淡黄色の泡
様物質（ｆｏａｍ）（２２４ｍｇ）を得た。この２２４
ｍｇのうち１１６ｍｇを、２．４ｇＫ２　ＣＯ３　、１
２ｍｌＭｅＯＨ、及び８ｍｌＨ２　Ｏで作成した溶液１
．３ｍｌで直接処理した。室温で１４時間後反応液をジ
エチルエーテル（６ｍｌ）で希釈し、２：１１ＮＮａＯ
Ｈ：食塩水（１．５ｍｌ）、水及び食塩水で洗浄した。 得られた溶液をＭｇＳＯ４　で乾燥し、真空中で濃縮し
て結晶性固体を得た（５４．８ｍｇ）。四塩化炭素／ヘ
キサンで再結晶して目的のｐ−トルエンスルホンアミド
７（３７ｍｇ、５１％）を無色の結晶として得た：融点
１６６．５−１６８℃；マススペクトル：Ｃ２　ＯＨ２
８Ｎ２　Ｏ４　Ｓの理論値：３９２；実測値：３９２。 元素分析、Ｃ２０Ｈ２８Ｎ２　Ｏ４　Ｓ．０．２５Ｈ２
　Ｏの理論値：Ｃ、６０．５０；Ｈ、７．２４；Ｎ、７
．２６；Ｓ、８．０８、実測値：Ｃ、６０．４２；Ｈ、
７．１０；Ｎ、６．９８；Ｓ、８．２４。 【００２７】例７　　１，１−ジメチルエチルヘキサヒ
ドロ−５α−（ヒドロキシメチル）−４β−〔〔（４−
メチルフェニル）スルホニル〕アミノ〕−３ａβ，６ａ
β−シクロペンタ〔Ｃ〕ピロール−２　（１Ｈ）−カル
ボキシレート（エンドアルコール８） ０℃のＴＨＦ中のボラン溶液（１．８２ｍｌの１Ｍ溶液
、１．８２ｍｍｏｌ）に２，３−ジメチル−２−ブテン
（１．８２ｍｌの１Ｍ溶液、１．８２ｍｍｏｌ）を滴下
して加えた。得られた溶液を０℃で２時間攪拌した。 ０℃のテキシルボランのこの溶液に無水ＴＨＦ（３ｍｌ
）中に例６のｐ−トルエンスルホンアミド７　（２３０
ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた溶
液を室温で２０時間攪拌した。反応液を０℃に冷却し、
まず１０％ＮａＯＨ（０．９１ｍｌ）、次に３０％Ｈ２
　Ｏ２　（０．７６ｍｌ）で反応を停止させ、０℃で０
．５時間、次に室温で１時間攪拌した。窒素気流下で濃
縮後、水（４ｍｌ）を加え、混合液をジエチルエーテル
で抽出した（３×）。有機層を一緒にして水（５×）と
食塩水で洗浄した。溶液をＮａ２　ＳＯ４　上で乾燥し
、真空中で濃縮して残渣（２９７ｍｇ）を得、これをエ
タノール／塩化メチレン（１．５／９８．５）を溶出液
としてシリカゲルのクロマトグラフィーで目的のアルコ
ールを無色のガラス様物質として得た：融点５０−６０
℃；マススペクトル：Ｃ２０Ｈ３０Ｎ２　Ｏ５ＳのＭＨ
＋　理論値：４１１；実測値４１１；Ｃ１６Ｈ２１Ｎ２
　Ｏ５　Ｓ（Ｍ−Ｂｕｔ　）の理論値、３５３．１７１
１；実測値３５３．１１５８。元素分析、Ｃ２０Ｈ３０
Ｎ２　Ｏ５　Ｓ・１／４Ｈ２　Ｏの理論値：Ｃ、５７．
８８；Ｈ、７．４１；Ｎ、６．７５；Ｓ、７．７３。実
測値：Ｃ、５７．８９；Ｈ、７．４５；Ｎ、６．７５；
Ｓ、７．７１。 【００２８】例８　　１，１−ジメチルエチルヘキサヒ
ドロ−５α−〔〔（４−メチルフェニル）スルホニル〕
オキシメチル〕−４β−〔〔（４−メチルフェニル）ス
ルホニル〕アミノ〕−３ａβ，６ａβ−シクロペンタ〔
Ｃ〕ピロール−２　（１Ｈ）−カルボキシレート（トシ
レート　　９） 無水ピリジン（６ｍｌ）中の例７のアルコール８の溶液
（３５６ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）をｐ−トルエンス
ルホニルクロリド（４９６ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）で
処理し、得られた溶液を０℃で４５時間放置した。反応
混合液を氷（１２ｇ）上に注ぎ、ジエチルエーテルで抽
出した（３×）。有機層を一緒にしてＭｇＳＯ４　上で
乾燥した。真空下で濃縮して目的のトシレート９を泡様
物質として得た：融点５４−６７℃。元素分析、Ｃ２７
Ｈ３６Ｎ２　Ｏ７　Ｓ２　の理論値：Ｃ５７．４３；Ｈ
、６．４２；Ｎ、４．９６；Ｓ、１１．３５、実測値：
Ｃ、５６．７２；Ｈ、６．３４；Ｎ、４．９４；Ｓ、１
１．１８。 【００２９】例９　　４−メチル−Ｎ−（ヘキサヒドロ
−１Ｈ−２，５β−メタノ−３ａα，６ａα−シクロペ
ンタ〔Ｃ〕ピロール−４α−イル）ベンゼンスルホンア
ミド（ｐ−トルエンスルホンアミドテトラサイクル　　
１０） 氷浴中で冷却したフラスコ中の例８のトシレート９　（
４５６ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）に新たに蒸留したト
リフルオロ酢酸（２．０ｍｌ）を加えた。得られた溶液
を２０分かけて室温にもどし、真空中で濃縮して泡様物
質（４９９ｍｇ）を得、これを新たに蒸留したアセトニ
トリル（１６ｍｌ）中に溶解し、ヒューニッヒの塩基（
Ｈｕｎｉｇ’ｓ　　ｂａｓｅ）（４１７ｍｇ、３．２３
ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を４５−５０℃で２０
時間攪拌した。真空中で濃縮後ＫＯＨの濃い水溶液（１
３ｍｌ）を加え、混合液をクロロホルムで抽出した（５
×）。有機層を一緒にして食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した。真空中で濃縮して残渣が得られ、こ
れをアンモニア飽和メタノール／クロロホルム（３／９
７）を溶出液としてシリカゲルクロマトグラフィーで目
的のテトラサイクル１０を無色の粉末として得た（１４
９ｍｇ、６５％）：融点１９９−２００℃。元素分析、
Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２　ＳＯ２　の理論値：Ｃ、６１．６２
；Ｈ、６．８９；Ｎ、９．５８；Ｓ、１０．９６、実測
値：Ｃ、６１．６５；Ｈ、６．９６；Ｎ、９．５３；Ｓ
、１１．２９。 【００３０】例１０　　２−メトキシ−４−アセトアミ
ド−５−クロロ−Ｎ−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，５β
−メタノ−３ａα，６ａα−シクロペンタ〔Ｃ〕ピロー
ル−４α−イル）ベンズアミド（ベンズアミドテトラサ
イクル　　１３） −７８℃のＴＨＦ／アンモニア（１：１、６ｍｌ）中の
例９のスルホンアミド１０（２６ｍｇ、０．０８９ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、金属ナトリウム（約２０ｍｇ）を加え
た。得られた青い液を数分間にわたって−３３℃に暖め
、固体塩化アンモニウム（１６０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ
）で反応を停止させた。混合液を窒素気流下で濃縮して
白色の固体を得、ここにトリエチルアミンとジメチルホ
ルムアミド（０．８１ｍｌ）と水（１ｍｌ）を加えた。 真空中で濃縮して脱保護した粗アミノアザテトラサイク
ル１１、Ｎ−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，５β−メタノ
−３ａα，６ａα−シクロペンタ〔Ｃ〕ピロール−４α
−イル）アミンを得た。無水ＤＭＦ（０．２ｍｌ）中の
安息香酸誘導体１２、２−メトキシ−４−アセトアミド
−５−クロロ安息香酸（２３．８ｍｇ、０．０９８ｍｍ
ｏｌ）にＮ−メチルモルホリン（１１ｍｇ、０．１１ｍ
ｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃に冷却し、イソ
ブチルクロロホルメート（１３ｍｇ、０．０９８ｍｍｏ
ｌ）を加えた。０℃で１／２時間後脱保護した粗アミノ
アザテトラサイクル１１を、ＤＭＦ／トリエチルアミン
（１：１、１．５ｍｌ）中の懸濁液として加えた。 反応液を１４時間５０℃に暖めた。室温に冷却してから
１ＮＫＯＨ（３．０ｍｌ）を加えた。この溶液を真空中
で濃縮して白色固体（３０３ｍｇ）を得、これを２ＮＫ
ＯＨ（１ｍｌ）に溶解し、クロロホルムで抽出した（５
×）。抽出液を一緒にして水と食塩水で洗浄し、Ｎａ２
　ＳＯ４　上で乾燥した。窒素気流下で濃縮して油（２
８ｍｇ）を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィー
にかけた。メタノール（ＮＨ３　で飽和）／クロロホル
ム（３／９７）で溶出して目的のベンズアミドテトラサ
イクル１３をガラス様物質として得た（８．５ｍｇ、２
６％）。マススペクトル、Ｃ１８Ｈ２２Ｎ３　Ｏ３　Ｃ
ｌの理論値：３６３．１２４４；実測値：３６３．１２
４７。 【００３１】例１１　　２−メトキシ−４−アミノ−５
−クロロ−Ｎ−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，５β−メタ
ノ−３ａα，６ａα−シクロペンタ〔Ｃ〕ピロール−４
α−イル）ベンズアミド　　１４ エタノール（１．５ｍｌ）中の例１０のアセトアミド１
３　（８．５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の溶液に、水
酸化カリウム（７．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え
、混合液を２．５時間加熱して還流した。得られた溶液
を冷却し、窒素気流下で濃縮して残渣を得、これをアン
モニア飽和メタノール／クロロホルム（３／９７）を溶
出液としてシリカゲルでクロマトグラフィーして目的の
化合物１４（５．８ｍｇ、７９％）をガラス様物質とし
て得た：マススペクトル、Ｃ１６Ｈ２０Ｎ３　Ｏ２　Ｃ
ｌの理論値：３２１．１２４４；実測値３２１．１２４
７。　１Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３　）
δ８．０９　（１Ｈ、ｓ）、７．６６　（１Ｈ、ｄ、Ｊ
＝６Ｈｚ）、６．２８（１Ｈ、ｓ）、４．３７（３Ｈ、
ｍ）、３．８８　（３Ｈ、ｓ）、３．２１　（１Ｈ、ｄ
ｄ、Ｊ＝１１、２．６Ｈｚ）、３．０５（１Ｈ、ｄｄ、
Ｊ＝１１、２．６Ｈｚ）、３．０−２．８（４Ｈ、ｍ）
、２．６３（１Ｈ、ｍ）、２．５６（１Ｈ、ｍ）、２．
１６（１Ｈ、ｍ）、２．１−１．９７（１Ｈ、ｍ）、１
．９（１Ｈ、ｍ）。 １３Ｃ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）１６３．３、１５７
．３、１４６．５、１３３．１、１１２．８、１１１．
８、９７．８、６６．５、６５．０、６２．１、５７．
４、５６．２、４５．６、４２．２、３９．２、３７．
６ｐｐｍ。 【００３２】例１２　　２−メトキシ−４−アミノ−５
−クロロ−Ｎ−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，５β−メタ
ノ−３ａα，６ａα−シクロペンタ〔Ｃ〕ピロール−４
α−イル）ベンズアミド−ハイドロクロリド　　１５５
℃でメタノール（０．２ｍｌ）に溶解した例１１の遊離
塩基１４　（３ｍｇ）にＨＣｌ／メタノール（０．５ｍ
ｌ）を加えた。得られた溶液を窒素気流下で濃縮し、水
に溶解し、凍結し、凍結乾燥して目的の塩酸塩１５　（
２．７ｍｇ）を得た：マススペクトル、Ｃ１６Ｈ２０Ｎ
３　Ｏ２　Ｃｌの理論値、３２１．１２４４、実測値、
３２１．１２４５。　１Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、
ｄ４−メタノール）δ７．７４　（１Ｈ、ｓ）、６．５
４　（１Ｈ、ｓ）、４．３５（１Ｈ、ｓ）、３．８９（
３Ｈ、ｓ）、３．７１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１、１．６
Ｈｚ）、３．６−３．４　（５Ｈ、ｍ）、３．０８−２
．９５　（２Ｈ、ｍ）、２．６１（１Ｈ、ｂｒ　　ｓ）
、２．２３−２．１２　（１Ｈ、ｍ）、２．０６（１Ｈ
、ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）。１３Ｃ　　ＮＭＲ（ｄ４−メタ
ノール）δ１６６．７、１５９．３、１５０．０、１３
２．８、１１１．８、１１１．４、９８．７、６４．５
、６３．５、６１．８、５６．７、５６．０、４３．６
、４１．２、３７．５、３６．８ｐｐｍ。 【００３３】例１２Ａ　　（±）−４−アミノ−５−ク
ロロ−Ｎ−（ヘキサヒドロ−２，５β−メタノ−１Ｈ−
３ａα，６ａα−シクロペンタ〔Ｃ〕ピロール−４α−
イル）−２−エトキシベンズアミド、塩酸【化３５】 ＤＭＦ（１ｍｌ）中の２−エトキシ−４−アセトアミド
−５−クロロ安息香酸溶液にカルボニルジイミダゾール
（６７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で６時
間攪拌した後、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の例１８　（５７ｍ
ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）からのアザテトラサイクル１１
溶液を滴下して加え、反応液を室温で３４時間攪拌した
。食塩水（５ｍｌ）中の炭酸カリウム（３４０ｍｇ）溶
液を加え、この溶液をクロロホルム（５×）で抽出した
。合わさった有機抽出物を水及び食塩水で洗滌し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、真空下濃縮して無色の泡様物質
（ｆｏａｍ）（１７８ｍｇ）を得た。この残渣をエタノ
ール／クロロホルム／水酸化アンモニウム（９．５／９
０／０．５）で溶出するシリカゲル上でクロマトグラフ
して所望のアミド（１２０ｍｇ、７７％）を無色粉末と
して得た。ＭＳ，Ｃ１９Ｈ２４Ｎ３　Ｏ３　Ｃｌの理論
値：３７７．１５０６，実測値３７７．１５１１。エタ
ノール中のこのアセトアミド（１１７ｍｇ）と水酸化カ
リウム（１０７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）溶液をその後還
流下２時間加熱した。溶液をその後濃縮して残渣として
、これを２０ｍｌの水に入れ、濾過して標題化合物（８
９ｍｇ、８６％）を遊離塩基として得た。メタノール（
０．５ｍｌ）中のこのアミドをＨＣｌ／メタノール〔ア
セチルクロライド（１９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とメ
タノール（０．５ｍｌ）から調製〕で処理した。得られ
た塩をメタノール／ジエチルエーテルで結晶化して標題
化合物（８８ｍｇ）を無色粉末として得た。融点２６３
−２６４℃、分析Ｃ１７Ｈ２２Ｎ３　Ｏ２　Ｃｌ．１．
１．ＨＣｌ．Ｈ２　Ｏの理論値：Ｃ、５１．８３；Ｈ、
６．４２；Ｎ、１０．６７；Ｃｌ、１８．９０。実測値
：Ｃ、５１．６８；Ｈ、６．１５；Ｎ、１０．６９；Ｃ
ｌ、１８．６１。ＭＳ理論値Ｃ１７Ｈ２２Ｎ３　Ｏ２Ｃ
ｌ：３３５．１４００；実測値：３３５．１４１４。 【００３４】例１２Ｂ　　（±）−４−ジメチルアミノ
−５−クロロ−Ｎ−（ヘキサヒドロ−２，５β−メタノ
−１Ｈ−３ａα，６ａα−シクロペンタ〔Ｃ〕ピロール
−４α−イル）−２−メトキシベンズアミド，ＨＣｌ【
化３６】 ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の２−メトキシ−４−ジメチル
アミノ−５−クロロ安息香酸（６７ｍｇ、０．２９ｍｍ
ｏｌ）の溶液へ、カルボニルジイミダゾール（４７ｍｇ
、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌後、
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の例１８からのアザテトラサイクル
１１　（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し
、反応液を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を真空
下濃縮後、炭酸カリウムの濃縮水性溶液を加え、混合物
をクロロホルム（３×）で抽出した。合わさった有機抽
出物を水（２×）及び食塩水で洗滌し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、真空下濃縮して無色固体（１７７ｍｇ）を
得た。この残渣をメタノール（ＮＨ３　で飽和）／クロ
ロホルム（３／９７）で溶出するシリカゲル上のクロマ
トグラフをして、所望のアミド（６６ｍｇ、６５％）を
無色粉末を得た。このメタノール（０．５ｍｌ）中のア
ミドをＨＣｌ／メタノール〔アセチルクロライド（１３
ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とメタノール（０．５ｍｌ）
から調製〕で処理した。得られた塩をメタノール／ジエ
チルエーテルで結晶化して標題化合物（６４ｍｇ）を無
色粉末として得た。融点２１６−２１７℃。分析値，理
論値Ｃ１８Ｈ２４Ｎ３　Ｏ２　Ｃｌ，ＨＣｌ：Ｃ、５５
．９６；Ｈ、６．６２；Ｎ、１０．８８；Ｃｌ、１８．
３５。実測値：Ｃ、５５．６０；Ｈ、６．３５；Ｎ、１
０．５４；Ｃｌ、１７．９４。ＭＳ　　Ｍ＋１理論値Ｃ
１７Ｈ２２Ｎ３　Ｏ２　Ｃｌ：３５０；実測値：３５０
。 【００３５】スキームＩＩ 【化３７】 スキームＩＩの方法は以下の説明で理解される。アリル
ヨードマロネート１６とＮ−ＢＯＣアリリックアミン１
７を光分解反応させてアザビシクリックマロネート１８
を得る。マロネート１８を反応させて不飽和エステル１
９を製造する。このエステル１９を還元してアリリック
アルコール２０を得、これで対応するトリクロロイミデ
ートを熱的に転位させてトリクロロアセトアミド２１を
得る。このトリクロロアセトアミド２１をボランと反応
させ、過酸化水素で酸化してアルコール２２を作成する
。 このアルコール２２をｐ−トルエンスルホニルクロリド
と反応させて粗トシレートを製造し、これをトリフルオ
ロ酢酸で脱保護し、ヒューニッヒの塩基（Ｈｕｎｉｇ’
ｓ　　ｂａｓｅ）の存在下で環状化させてテトラサイク
ル１１を得る。 【００３６】スキームＩＩに示した方法の詳細は以下の
例１３〜１８で例示される。 【００３７】例１３　　２−（１，１−ジメチルエチル
）−５，５−ジメチル−３ａβ，６ａβ−ヘキサヒドロ
シクロペンタ〔Ｃ〕ピロール−２，５，５　（１Ｈ，４
Ｈ）−トリカルボキシレート　　１８ 【化３８】 １０ｍｌのベンゼン中の１．２７ｇ（４．２６ｍｍｏｌ
）の２−ヨード−２−（２−プロペン−１−イル）ジメ
チルマロネート（アリルヨードマロネート）１６　（ク
ラン（Ｃｕｒｒａｎ，Ｄ．Ｐ．）；チェン（Ｃｈｅｎ，
Ｍ．−Ｈ．）ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル
・ササエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、１
９８９年、第１１１巻、８８７２頁参照）と１．３４ｇ
（８．５２ｍｍｏｌ）のＮ−ブトキシカルバモイルアリ
ルアミン（Ｎ−ＢＯＣアリリックアミン）１７の溶液に
、シリンジで０．１６ｍｌのビス（トリブチルアミン）
を加えた。清澄な均一溶液をサンランプ（ｄ＝８ｃｍ）
の光に３０分間あててから、光源を除き５ｍｌのトリエ
チルアミンを加えた。溶液を還流しながら２０時間加熱
した後、濃い赤茶色の混合液を減圧下で濃縮した。 １５０ｇのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ヘキサン、１：５から１：３）で０．６
１ｇのアザビシクル１８が清澄な油として得られた。マ
ススペクトル：Ｃ１６Ｈ２５ＮＯ６　Ｍ＋　３２７。元
素分析、Ｃ１６Ｈ２５ＮＯ６　の理論値：Ｃ、５８．６
９；Ｈ、７．７１；Ｎ、４．２８；実測値：Ｃ、５７．
８７；Ｈ、７．６２；Ｎ、４．０７。 【００３８】例１４　　２−（１，１−ジメチルエチル
）−５−メチル−３，３ａβ，６ａβ−テトラヒドロシ
クロペンタ〔Ｃ〕ピロール−２，５　（１Ｈ）−ジカル
ボキシレート　　１９ 【化３９】 １００ｍｌのジメチルスルホキサイド中の８．０ｇ（２
４．４ｍｍｏｌ）の例１３のアザビシクルジエステル１
８と１．３４ｇ（２６．９ｍｍｏｌ）のシアン化ナトリ
ウムの溶液を、１６０℃で５．５時間加熱した。混合液
を冷却し、４０００ｍｌの水に注いだ。この溶液をエー
テルで抽出した（５×２４００ｍｌ）。有機層を一緒に
して、水で洗浄し（４×１０００ｍｌ）、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、４．
８１ｇのジアステレオマーエステルを赤褐色の油として
得た。これをさらに精製することなく使用した。 【００３９】−７８℃の１２５ｍｌのテトラヒドロフラ
ン中の３．３６ｍｌ（２３．９ｍｍｏｌ）のジイソプロ
ピルアミンの溶液に、シリンジでヘキサン中の１４．４
ｍｌの１．５５Ｍのｎ−ブチルリチウムの溶液を加えた
。５分間攪拌後７５ｍｌのテトラヒドロフラン中の４．
８１ｇ（１７．９ｍｍｏｌ）のジアステレオマーエステ
ルと１４．３ｍｌのヘキサメチルホスホルアミドの溶液
をカニューレで加えた。この褐色の溶液を−７８℃で４
０分間攪拌後、５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の７．
２ｇ（２２．３ｍｍｏｌ）のジフェニルジセレニドの溶
液を加えた。得られた赤色の溶液を０℃に暖め、２．５
時間攪拌した。この溶液を９００ｍｌの塩化アンモニウ
ムの飽和水溶液に注ぎ、エーテルで抽出した（４×２０
０ｍｌ）。有機層を一緒にして無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、８．７２ｇの赤
橙色の油を得た。Ｗａｔｅｒｓ　　Ｐｒｅｐ　　５００
システムのクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン
、１５：８５；流速２００ｍｌ／分）により、４．７４
ｇのジアステレオマーセレニドが黄色の油として得られ
た。 【００４０】−７８℃の１７５ｍｌのジクロロメタン中
の４．７４ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）のジアステレオマー
セレニドの溶液に、２．８９ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）の
ｍ−クロロペル安息香酸を少量ずつ加えた。この懸濁液
を−７８℃で２時間攪拌した。ジメチルスルフィド（１
ｍｌ）を加え、懸濁液を−７８℃でさらに１時間攪拌し
た。０．５ｍｌのピリジンを添加後、カニューレで冷懸
濁液を５００ｍｌの還流している四塩化炭素に直接加え
た。この黄色の均一な溶液を２分間還流し、氷浴で室温
に冷却し、８００ｍｌの塩化アンモニウムの飽和水溶液
（１５ｇの炭酸カリウムを含む）中に注いだ。この混合
液をジクロロメタンで抽出した（４×１５０ｍｌ）。す
べての有機抽出液を一緒にして無水炭酸カリウム上で乾
燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、６．７７ｇの黄色の
油を得た。Ｗａｔｅｒ　　Ｐｒｅｐ５００システムのク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、１５：８５
から２５：７５；流速２００ｍｌ／分）により、２．０
２ｇの不飽和エステル１９が油として得られた。　１Ｈ
　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ３．７６　（３Ｈ，ｓ）
、６．６１（１Ｈ、ｂｒ　　ｓ）、１３Ｃ　　ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３　）１３６．２、１４４．８、１５４．０、
１６５．３ｐｐｍ。 【００４１】例１５　　２−（１，１−ジメチルエチル
）−５−ヒドロキシメチル−３、３ａβ，６、６ａβ−
テトラヒドロシクロペンタ〔Ｃ〕ピロール−２（Ｈ）−
カルボキシレート　　２０ 【化４０】 −７８℃の６０ｍｌのジクロロメタン中の例１４の不飽
和エステル１．９６ｇの溶液に、シリンジでジクロロメ
タン中の１．０Ｍのジイソブチルアルミナムハイドライ
ドの１８．３ｍｌを加えた。この溶液を−７８℃で９０
分間攪拌した。−７８℃で１ｍｌのメタノールで反応を
停止させ８００ｍｌのロッシェル塩（Ｒｏｃｈｅｌｌｅ
ｓ　　ｓａｌｔ）の飽和水溶液中に注いだ。一晩攪拌後
、混合液をジクロロメタンで抽出した（４×１５０ｍｌ
）。有機抽出液を一緒にして、無水炭酸カリウム上で乾
燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１．７５ｇの淡黄色
の油を得た。２１０ｇのシリカゲルのフラッシュクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、１：１）で１．
５ｇの上記アルコール２０が油として得られた。　１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ４．１７　（２Ｈ、ｂｒｓ）
、５．５０　（１Ｈ、ｂｒｓ）、１３Ｃ　　ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３　）６０．５、１２６．６、１４３．１、１５
３．７ｐｐｍ。 【００４２】例１６　　１，１−ジメチルエチルヘキサ
ヒドロ−５−メチレン−４β−〔（トリクロロアセチル
）アミノ〕−３ａβ，６ａβ−シクロペンタ〔Ｃ〕ピロ
ール−２（１Ｈ）−カルボキシレート　　２１【化４１
】 １１ｍｌのエーテル中の２５ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）
の水素化ナトリウムの懸濁液に、４ｍｌのエーテル中の
例１５の１．０１ｇ（４．２ｍｍｏｌ）のアルコール２
０の溶液を加えた。５分間攪拌後、淡黄色の溶液を０℃
に冷却し、０．４４ｍｌ（４．４１ｍｍｏｌ）のトリク
ロロアセトニトリルで処理した。得られた黄褐色の均一
の溶液を０℃で１５分間攪拌し、室温に暖め、３０分間
攪拌した。この混合液を減圧下で濃縮した。得られた褐
色の油を、０．０６ｍｌのメタノールを含有する５０ｍ
ｌのペンタン中で１分間攪拌した。この懸濁液を濾過し
、減圧下で濃縮して１．３ｇのイミデートを清澄な油と
して得た。ＩＲ（ＣＨＣｌ３　）：３２４０ｃｍ−１；
　１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ４．８５　（２Ｈ
、ｂｒ、ｓ）、８．１２ｐｐｍ（１Ｈ、ｂｒｓ）。 【００４３】２０ｍｌのキシレン中の０．９ｇ（２．３
４ｍｍｏｌ）の溶液を９時間還流した。均一溶液を冷却
し、シリカゲルで直接精製（酢酸エチル：ヘキサン、１
：４）して０．２９ｇの出発物質を得た。さらに溶出し
て０．１７ｇの上記トリクロロアセトアミド２１を固体
として得た。融点１７８．０−１７９．０℃（エーテル
／ジクロロメタン）。　１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　
）δ４．４９　（１Ｈ、ｍ）、５．１２ｐｐｍ（２Ｈ、
ｂｒ　　ｄ）。 【００４４】例１７　　ヘキサヒドロ−５α−（ヒドロ
キシメチル）−４β−〔（トリクロロアセチル）アミノ
〕−１Ｈ−３ａβ，６ａβ−シクロペンタ〔Ｃ〕ピロー
ル　　２２ 【化４２】 ５ｍｌのテトラヒドロフラン中の０．１６ｇ（０．４１
ｍｍｏｌ）の例１６のトリクロロアセトアミド２１の溶
液に、シリンジでテトラヒドロフラン中の１．０Ｍのボ
ラン／テトラヒドロフラン複合体溶液（１．０３ｍｌ、
１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。清澄な均一溶液を２時間
攪拌した後、１０ｍｌの１０％酢酸ナトリウムの水溶液
で処理し、次に１．１ｍｌの３０％過酸化水素で処理し
た。３時間攪拌後、溶液を酢酸エチルで抽出した（４×
２０ｍｌ）。すべての有機抽出液を一緒にして無水硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。 ５０ｇのシリカゲル（酢酸エチル）で濾過して、８５ｍ
ｇのジアステレオメリックアルコールを油として得た。 ５０ｇのシリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチル
：ヘキサン、２：３）により２５ｍｇのｓｙｎジアステ
レオマーを油として得た。さらに溶出して１０ｍｇのａ
ｎｔｉアルコール２２を油として得た。　１ＨＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３　）δ３．６９　（２Ｈ，ｍ）、３．８２ｐ
ｐｍ（１Ｈ、ｍ）。 【００４５】例１８　　Ｎ−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−２
，５β−メタノ−３ａα，６ａα−シクロペンタ〔Ｃ〕
ピロール−４α−イル）アミン　　１１ 【化４３】 ０℃の２ｍｌのピリジン中の７ｍｇ（０．０１８ｍｍｏ
ｌ）の例１７のａｎｔｉアルコール２２の溶液に２０ｍ
ｇ（０．１０５ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホニルク
ロリドを加えた。均一溶液を５℃で一晩放置した。溶液
を減圧下で濃縮した。固体残渣を５ｍｌの水にとり、エ
ーテルで抽出した（２×５ｍｌ）。すべての有機抽出液
を一緒にして硫酸銅（ＩＩ）の飽和水溶液で洗浄し（２
×５ｍｌ）、５ｍｌの食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して６ｍｇの
粗トシレートを油として得た。３ｍｌのトリフルオロ酢
酸中のトシレートの溶液を０℃で３０分間攪拌し、氷水
浴中から取り出し、さらに３０分間攪拌した。 【００４６】清澄な均一溶液を減圧下で濃縮した。得ら
れた油を４ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶解し、０
．１ｍｌのジイソプロピルエチルアミンで処理した。 溶液を４８時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を５ｍ
ｌの１０％炭酸カリウム溶液にとり、クロロホルムで抽
出した（３×５ｍｌ）。すべての有機抽出液を一緒にし
て無水炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮
した。褐色の油を０．５ｇのシリカゲルのクロマトグラ
フィー（クロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウ
ム、８５：１５：１）により２ｍｇのテトラサイクル１
１を得た。　１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ２．７８　
（４Ｈ、ｍ）、２．９９（４Ｈ、ｍ）、３．３２（１Ｈ
、ｂｒ　　ｓ）、３．５０（２Ｈ、ｂｒ　　ｔ）。１３
Ｃ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）３７．６８、３８．３１
、４１．９３、４５．５６、６４．７３、６５．２９、
６６．４８、６９．８３ｐｐｍ。 【００４７】スキームＩＩＩ　 【化４４】 スキームＩＩＩ　は本明細書の反応系列の一部をさらに
示す。反応スキームＩＩＩ　に関してメチルフェニルス
ルホニルアセテートを反応させてアリル化アセテート２
３を作成する。このアリル化アセテートをＮ−ヨードサ
クシニミドと反応させてヨード化フェニルスルホニルア
セテート２４を作成する。Ｎ−ＢＯＣアリルアミンとヨ
ード化フェニルスルホニルアセテート２４を反応させて
、ビシクリック化合物２５を作成する。２５を還元除去
してビシクロアミン６を得る方法は、スキームＩで前述
した中間体への別の方法を与える。以下の例１９〜２４
によりスキームＩＩＩ　の反応系列を詳述する。 【００４８】例１９　　ブ−３−テン−１−カルボメト
キシ−１−イル−フェニルスルホン　　２３【化４５】 ０℃の３５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の２．１５ｇ
（５３．８ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムの懸濁液に、
シリンジで５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の９．６ｇ
（４４．８ｍｍｏｌ）メチルフェニルスルホニルアセテ
ート溶液を加えた。均一溶液を室温に暖め、１５分間攪
拌した。得られた白色の懸濁液を５．４ｇ（４４．８ｍ
ｍｏｌ）のアリルブロマイドで処理した。２０時間攪拌
した後、混合液を１００ｍｌの水で希釈し、酢酸エチル
で抽出した（３×２００ｍｌ）。すべての有機抽出液を
一緒にして無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減
圧下で濃縮して１１．５ｇの粗生成物を得た。Ｗａｔｅ
ｒ　　Ｐｒｅｐ　　５００システムでクロマトグラフィ
ーして（酢酸エチル：ヘキサン、７：９３から１２：８
８；流速２００ｍｌ／分）、６．８６ｇのアルキル化ア
セテート２３を油として得た。　１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３　）δ２．７２　（２Ｈ、ｍ）、３．６８（３Ｈ
、ｓ）、４．０２　（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．０、４．
０Ｈｚ）、５．１３（２Ｈ、ｍ）、５．６７（１Ｈ、ｍ
）、７．６０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．７１
（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．８９（２Ｈ、ｄ、
Ｊ＝８．８Ｈｚ）。元素分析、Ｃ１２Ｈ１４Ｏ４　Ｓの
理論値：Ｃ、５６．６８；Ｈ、５．５６；実測値：Ｃ、
５６．３７；Ｈ、５．５４。 【００４９】例２０　　２−（１，１−ジメチルエチル
）−５−メチルヘキサヒドロ−３ａβ，６ａβ−シクロ
ペンタ〔Ｃ〕ピロール−５−（フェニルスルホニル）−
２，５（１Ｈ，４Ｈ）−ジカルボキシレート　　２５【
化４６】 ２５ｍｌのテトラヒドロフラン中の５０ｍｇ（１．２３
ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムの懸濁液に、０．２８５
ｇ（１．１２ｍｍｏｌ）の例１９のスルホン２３を加え
た。３０分間攪拌後、清澄な混合液をカニューレを用い
て１０ｍｌのテトラヒドロフラン中の０．２５ｇ（１．
１２ｍｍｏｌ）のＮ−ヨードサクシニミドで処理した。 得られた懸濁液を暗所で１時間攪拌し、７５ｇのシリカ
ゲルで直接処理して（エーテル）０．３８ｇの不安定な
ヨードスルホニルアセテート２４を橙褐色の油として得
た。３ｍｌのベンゼン中の０．３８ｇ（０．９２ｍｍｏ
ｌ）のヨードスルホニルアセテート２４と０．２９ｇ（
１．８５ｍｍｏｌ）のＮ−ＢＯＣアリルアミンに、シリ
ンジで０．０５４ｍｌ（０．１４ｍｍｏｌ）のビス（ト
リブチルチン）を加えた。 【００５０】清澄な均一溶液を３０分間サンランプ（ｄ
＝８ｃｍ）の光にあてた後、光源を除去して１．５ｍｌ
のトリエチルアミンを加えた。得られた赤褐色の均一溶
液を１４時間加熱して還流した。懸濁液を減圧下で濃縮
して、５０ｇのシリカゲルで濾過して（酢酸エチル：ヘ
キサン、１：１）褐色の油を得た。中程度の圧力の液体
クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、１：２；
流速８ｍｌ／分；１５×１０００ｍｍカラム）で０．１
７ｇのビシクル２５が油として得られた。１３ＣＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３　）２７．２、３５．１、３６．３、４０
．４、４０．７、４８．７、４９．５、５２．１、７８
．５、７９．０、１２７．９、１２８．４、１３３．２
、１３６．０、１５３．８、１６７．５ｐｐｍ。Ｃ２０
Ｈ２７ＮＯ６　Ｓのマススペクトル：Ｍ＋１　　４１０
。 【００５１】例２１　　２−（１，１−ジメチルエチル
）−５−（フェニルスルホニル）−５−（ホルミル）−
ヘキサヒドロ−３ａβ，６ａβ−シクロペンタ〔Ｃ〕ピ
ロール−２　（１Ｈ）−カルボキシレート　　２６【化
４７】 −７８℃の１００ｍｍのジクロロメタン中の３．６ｇ（
８．８４ｍｍｏｌ）の例２０のビシクル２５の溶液に、
シリンジでジクロロメタン中の１．０Ｍのジイソブチル
アルミナムハイドライド溶液２０．６ｍｌ（２０．６ｍ
ｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１時間攪拌後、３ｍｍの
メタノールで反応を停止し、８００ｍｍのロッシェル塩
（Ｒｏｃｈｅｌｌｅ’ｓ　　ｓａｌｔ）の飽和水溶液中
に注いだ。混合液を一晩攪拌し、クロロホルムで抽出し
た（４×５００ｍｌ）。すべての有機抽出液を一緒にし
て炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して
３．１ｇの上記アルデヒド２６を油として得た。　１Ｈ
　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ９．７２　（１Ｈ、ｓ）
。 【００５２】例２２　　２−（１，１−ジメチル）−５
−（フェニルスルホニル）−５−（ヒドロキシメチル）
−ヘキサヒドロ−３ａβ，６ａβ−シクロペンタ〔Ｃ〕
ピロール−２　（１Ｈ）−カルボキシレート　　２７【
化４８】 ０℃の３５ｍｌのテトラヒドロフラン中の３．１ｇ（８
．０６ｍｍｏｌ）の例２１のアルデヒド２６の溶液に、
シリンジでテトラヒドロフラン中の２．０Ｍの水素化ホ
ウ素リチウム６．０５ｍｌ（１２．１ｍｍｏｌ）を加え
た。０℃で１時間攪拌後清澄な均一溶液を２％塩酸１５
ｍｌで注意深く反応を停止させ、５０ｍｌの水に注いだ
。混合液をエーテルで抽出した（３×１００ｍｌ）。す
べての有機抽出液を一緒にして、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して３．０９ｇの固
体を得た。エーテルで再結晶して分析的に純粋なアルコ
ール２７を得た。融点１２６．０−１２７．０℃。元素
分析、Ｃ１９Ｈ２７ＮＯ５　Ｓ：Ｃ、５９．８２；Ｈ、
７．１５；Ｎ、３．６７；実測値：Ｃ、５９．５８；Ｈ
、７．１４；Ｎ、３．５８。 【００５３】例２３　　２−（１，１−ジメチル）−５
−（フェニルスルホニル）−５−（アセトキシメチル）
−ヘキサヒドロ−３ａβ，６ａβ−シクロペンタ〔Ｃ〕
ピロール−２　（１Ｈ）−カルボキシレート　　２８【
化４９】 ４０ｍｌのテトラヒドロフラン中の３．２７ｇ（８．５
７ｍｍｏｌ）の例２２のアルコール２７と２．１ｍｌ（
２５．７ｍｍｏｌ）のピリジンの溶液に、０．９ｍｌ（
１２．９ｍｍｏｌ）の塩化アセチルを加えた。懸濁液を
１８時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。固体を５０ｍ
ｌの水に溶解しエーテルで抽出した（４×５０ｍｌ）。 すべての有機抽出液を一緒にして、硫酸銅（ＩＩ）の飽
和水溶液で洗浄し（２×５０ｍｌ）、５０ｍｌの食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、
減圧下で濃縮した。１００ｇのシリカゲルのクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、２：３）により、３
．２４ｇの上記アセテートを泡様物質として得た。　１
Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ１．６４　（９Ｈ、ｓ
）、４．１６　（２Ｈ、ｓ）、７．４７（２Ｈ、ｔ、Ｊ
＝８Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、
７．７８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、元素分析、Ｃ
２１Ｈ２９ＮＯ６　Ｓの理論値：Ｃ、５９．５５；Ｈ、
６．９２；Ｎ、３．３１；実測値：Ｃ、５８．９４；Ｈ
、７．０１；Ｎ、３．０９。 【００５４】例２４　　シス−１，１−ジメチルエチル
ヘキサヒドロ−５−メチレンシクロペンタ〔Ｃ〕ピロー
ル−２　（１Ｈ）−カルボキシレート　　６【化５０】 −２０℃の２１ｍｌのテトラヒドロフランと７ｍｌのメ
タノール中の０．３４ｇ（０．８ｍｍｏｌ）の例２３の
アセテート２８の溶液に、１７．７ｇの粉砕した２．５
％のナトリウムアマルガムを加えた。この混合液を−２
０℃で３時間攪拌して、１０℃に暖め、７５ｍｌの水で
希釈した。混合液をデカントして濾過した。濾液をエー
テルで抽出した（４×５０ｍｌ）。有機抽出液を一緒に
して、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧
下で濃縮した。２０ｇのシリカゲルのクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ヘキサン、１：４）により、０．１ｇ
の上記アルケン６が油として得られた。この生成物はあ
らゆる点で、別のスキームで合成した例５のアルケン６
と同じであった。 【００５５】以下の反応スキームＩＶはテトラサイクリ
ックベンズアミドを生成するための別の方法である。ス
キームＩＶに示した反応系列では、化合物８は、ピリジ
ウムジクロメート（ＰＤＣ）で酸化されて化合物２３が
作成される。化合物２３を反応させて化合物２４を作成
する。化合物２４を反応させて化合物２５を作成して、
これを還元的に切断してテトラサイクル２６を作成する
。 テトラサイクル２６をベンズアミド１２と反応させてテ
トラサイクルベンズアミド２７を作成し、これを塩基で
脱保護して、ＨＣｌで処理してベンズアミドテトラサイ
クル塩酸塩２８を作成する。例２５はスキームＩＶに示
す反応系列を例示する。 【００５６】スキームＩＶ 【化５１】 【００５７】例２５　　４−メチル−Ｎ−（ヘキサヒド
ロ−１Ｈ−２，５β−エタノ−３ａα，６ａα−シクロ
ペンタ〔Ｃ〕ピロール−４α−イル）ベンゼンスルホン
アミド２６ 【化５２】 前述したアルコール８をピリジウムジクロメートで酸化
してアルデヒド２３を得る。アルデヒド２３のウィティ
ッグのオレフィン化（Ｗｉｔｔｉｇｏｌｅｆｉｎａｔｉ
ｏｎ）（Ｐｈ３　ＰＣＨ２　）の後、ハイドロボレーシ
ョン／酸化（ＢＨ３　／ＴＨＦ；次にＨ２　Ｏ２　／Ｎ
ａＯＨ）により、同族のアルコール２４が得られる。例
８と９に記載したように、トシル化、脱保護、そして閉
環して目的の化合物２５が得られる。トシル保護基を還
元除去（Ｎａ／ＮＨ３　）してテトラサイクル２６が得
られる。 【００５８】インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフ
ェン、インデン、ベンズイミダゾールそしてインダゾー
ルは以下の反応系列により形成される（ここでｍは、形
成されるテトラサイクルにより１又は２である）。 【化５３】 【００５９】例２６　　（±）−Ｎ−（ヘキサヒドロ−
１Ｈ−２，５β−メタノ−３ａα，６ａα−シクロペン
タ〔Ｃ〕ピロール−４α−イル）−１Ｈ−インドール−
３−カルボキサミド、一塩酸塩 【化５４】 ＤＭＦ（１ｍｌ）中のインドール−３−カルボン酸（６
４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、カルボニルジイ
ミダゾール（６４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。 室温で４．５時間攪拌後、ＤＭＦ（２ｍｌ）中のアザテ
トラサイクル１１　（５２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の
溶液を滴下して加え、反応液を室温で４０時間攪拌した
。 真空中で濃縮して残渣が得られ、これを１ＮのＫＯＨを
３ｍｌ加えてから酢酸エチルで抽出した（４×）。有機
抽出液を一緒にして、水（３×）と食塩水で洗浄し、Ｎ
ａ２　ＳＯ４　で乾燥した。真空中で濃縮し無色の固体
（９５ｍｇ）が得られ、これをメタノール／クロロホル
ム／水酸化アンモニウム（９．５／９０／０．５）を溶
出液としてシリカゲルでクロマトグラフィーして、目的
のアミド（４０ｍｇ、３８％）を無色の粉末として得た
。 【００６０】メタノール（０．５ｍｌ）中のこのアミド
をＨＣｌ／メタノール〔塩化アセチル（９．５ｍｇ，０
．１２ｍｍｏｌ）とメタノール（０．５ｍｌ）から調製
した〕で処理した。得られた塩をメタノール／ジエチル
エーテルで再結晶して標題の化合物（２８ｍｇ）を無色
の粉末として得た：融点３２４−３２５℃。元素分析、
Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３　Ｏ・ＨＣｌ・１／４Ｈ２　Ｏの理論
値：Ｃ６３．３５；Ｈ、６．４１；Ｎ、１３．０４。実
測値：Ｃ６３．６５；Ｈ、６．４１；Ｎ、１２．８８。 マススペクトル、Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３　Ｏの理論値：２８
１．１５２８；実測値：２８１．１５２８。 【００６１】例２７　　（±）−Ｎ−（ヘキサヒドロ−
１Ｈ−２，５β−メタノ−３ａα，６ａα−シクロペン
タ〔Ｃ〕ピロール−４α−イル）−１−メチル−１Ｈ−
インダゾール−３−カルボキサミド、塩酸塩【化５５】 ＤＭＦ（１ｍｌ）中のＮ−メチルインダゾール−３−カ
ルボン酸（８３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ；フルジンスキ
ー（Ｆｌｕｄｚｉｎｓｋｉ）の方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．、第３０巻、１５３５頁、１９８７年）で調製し
た）の溶液にカルボニルジイミダゾール（７６ｍｇ、０
．４７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間攪拌後ＤＭＦ
（２ｍｌ）中のアザテトラサイクル１１　（６５ｍｇ、
０．４７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた懸濁液
を室温で２０時間攪拌した後、６５℃に１．５時間加熱
した。次に反応混合液を窒素気流下で濃縮した。残渣に
１ＮＫＯＨ（５ｍｌ）を加え、クロロホルムで抽出した
（５×）。有機抽出液を一緒にして水（４×）と食塩水
で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２　ＳＯ４）、真空中で濃縮し
て淡黄色の泡様物質（１４５ｍｇ）を得た。 【００６２】メタノール（アンモニアで飽和）／クロロ
ホルム（３／９７）を溶出液としてシリカゲルで精製し
て目的のアミド（８９ｍｇ、６４％）遊離塩基を無色の
粉末として得た：融点１８６．５−１８７℃。メタノー
ル（０．５ｍｌ）中のこの物質（８５．３ｍｇ、０．２
８８ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール中のＨＣｌの溶液
〔塩化アセチル（２５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）とメタ
ノール（０．５ｍｌ）から調製した〕を加えた。メタノ
ール／ジエチルエーテルで再結晶して標題の化合物（９
２．５ｍｇ）を無色の粉末として得た：融点１４１−１
４９℃。元素分析、Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４　Ｏ・１．１ＨＣ
ｌ・１．１Ｈ２　Ｏの理論値：Ｃ、５７．３１；Ｈ、６
．５９；Ｎ、１５．７３；Ｃｌ、１０．９５。実測値：
Ｃ、５７．３５；Ｈ、６．５９；Ｎ、１５．４８；Ｃｌ
、１０．８１。マススペクトル、Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４　Ｏ
の理論値：２９６．１６４０；実測値：２９６．１６２
８。 【００６３】Ａｒが 【化５６】 である化合物の合成法は以下の反応系列で示される。 【化５７】 【００６４】芳香族部分はオーストラリア特許出願ＡＵ
８２０７８６７号（大体第１４頁から始まる）に開示さ
れている方法で合成できる。テトラサイクリック部分の
芳香族部分への結合は、オーストラリア特許出願ＡＵ８
２０７８６７号に記載の方法で実施できる。 【００６５】芳香族部分が 【化５８】 である化合物の合成には、公開番号０３１５３９０Ａ２
のヨーロッパ特許出願第８８３１０２０８．９号（大体
第６頁から始まる）に記載の、芳香族部分を合成し環状
部分をこのような芳香族部分に結合させる方法が使用で
きるが、ここではテトラサイクリック部分が使用される
。 【００６６】芳香族部分がオーストラリア特許第８７６
７１２１号に記載されているように 【化５９】 である化合物の合成は、該オーストラリア特許に記載の
方法を使用する反応系列で実施してサイクリック部分を
結合させるが、ここではテトラサイクリック部分が使用
される。 【化６０】 【００６７】結合方法はオーストラリア特許出願第８７
６７１２１号に記載されている（大体第８頁から始まる
）。 【００６８】アザテトラサイクリックアルコール３２と
３５はスキームＶに従って調製される。前述したオレフ
ィン６をセレニウムジオキサイドで処理し、アルコール
保護して、シリル化エーテル２９を得る。エーテル２９
のハイドロボレーション（テキシルボラン）によりアル
コール３０が得られる。アルコール３０をトシルクロリ
ドで処理し、次にトリフルオロ酢酸とヒューニッヒの塩
基（Ｈｕｎｉｇ’ｓｂａｓｅ）で処理すると、保護され
たテトラサイクル３１が得られる。シリル保護基の除去
（Ｂｕ４　ＮＦ／ＴＨＦ）により目的のアザテトラサイ
クリックアルコール３２が得られる。 【００６９】別の方法では、化合物３０のピリジウムク
ロロクロメート（ＰＣＣ）によりＲＵ処理、次にウィッ
ティグのオレフィン化（Ｗｉｔｔｉｇ　　ｏｌｅｆｉｎ
ａｔｉｏｎ）とハイドロボレーションにより同族のアル
コール３３が得られる。このアルコール３３を塩化トシ
ルで処理し、次にトリフルオロ酢酸とヒューニッヒの塩
基（Ｈｕｎｉｇ’ｓ　　ｂａｓｅ）で処理すると、保護
されたテトラサイクル３４が得られる。シリル保護基の
除去（Ｂｕ４　ＮＦ／ＴＨＦ）により目的のアザテトラ
サイクリックアルコール３５が得られる。 【化６１】 【００７０】ｐが１であり、ＡがＮＨであり、ＢがＮＨ
又はＯである式Ｉの化合物は、米国特許第４，７９７，
３８７号（参考のためこの特許の開示は本明細書中に引
用されている）に記載の方法により調製できる。以下の
スキームＶＩに記載されているように、化合物３６をＨ
−ＢＤ（化合物１１、２６、３２又は３５）と反応させ
目的の式Ｉの化合物が得られる。Ａ′がＨのときＢ′は
ＣＯＬ１　（ここでＬ１　はＨ−ＢＤで置換され得る基
である）である。Ｌ１　の例としては、クロロ、ブロモ
、Ｃ１−４　アルコキシ、ＰｈＯ−、又はＣｌ３　ＣＯ
−がある。 反応は好ましくは不活性の非ヒドロキシ性溶媒（例えば
ベンゼン、塩化メチレン、トルエン、ジエチルエーテル
、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、又はジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ））中で実施される。反応はまた酸アク
セプター（例えばトリエチルアミン、ピリジン、炭酸カ
ルシウム、炭酸ナトリウム、又は炭酸カリウム）の存在
下で実施することが好ましい。随時Ａ′とＢ′はともに
＝Ｃ＝Ｏでもよい（ここでＨ−ＢＤは化合物２９と上記
した不活性溶媒中で反応させられる）。 【００７１】別の方法では、ｐが１であり、ＡがＮＨで
あり、ＢがＮＨ又はＯである式Ｉの化合物は、ＡｒＮＨ
２　（３７）を式３８の化合物（アザテトラサイクル１
１、２６、３２又は３５のイソシアネート又は活性化カ
ルボニル誘導体）で処理することにより調製することも
できる。Ｌ１　は上記したものである。反応は非ヒドロ
キシ性溶媒（例えば塩化メチレン、ＴＨＦ又はＤＭＦ）
中で、好ましくは上記した酸アクセプターの存在下で実
施される。 スキームＶＩ 【化６２】 【００７２】本明細書に記載した化合物は哺乳動物の胃
腸の運動性疾患の治療に有効であることが知られている
。この有用性は運動促進活性（ｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃ　
　ａｃｔｉｖｉｔｙ）が証明されていることにより示さ
れる。ある化合物の運動促進活性は、化合物を投与した
ラットモデルで胃内の食事の排出の促進度を測定するこ
とにより定量される。化合物の運動促進活性のこの定量
方法は、ドロップルマンら（Ｄｒｏｐｐｌｅｍａｎ，ｅ
ｔ　　ａｌ．）（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ａｎｄＭｅ
ｔｈｏｄｓ第４巻：２２７−２３０頁、１９８０年）が
記載している。 【００７３】本明細書の化合物は５−ＨＴ３拮抗性を示
す。５−ＨＴ拮抗性は、本明細書に記載されている化学
療法剤シスプラチンに誘導される嘔吐のモデルで測定す
ることができる。 【００７４】抗嘔吐活性 試験化合物のシスプラチンに対する抗嘔吐活性はビーグ
ル犬で測定した。シスプラチンの３ｍｇ／ｋｇの静脈注
射の３０分前に、ＤＭＳＯに溶解した試験化合物を犬に
静脈注射しておき、シスプラチン注射与の２時間後に試
験化合物の２回目の投与をする。シスプラチン投与後５
時間、嘔吐症状の回数を数える。試験化合物につき最初
の嘔吐までの時間と嘔吐の症状の回数を、対照処理（賦
形剤）の結果と比較する。 【００７５】各動物の嘔吐の阻止％は以下の式で求めら
れる。 　　　　　　　　　　　　処理した犬一匹の嘔吐の回数
　　　　────────────────────　
　−１．０×１００％＝％　　　　賦形剤処理したすべ
ての犬の嘔吐の平均回数嘔吐症状の回数が５０％阻止さ
れる平均阻止害投与量（ＩＧ５０）を求める。 【００７６】代表的化合物の抗嘔吐活性は、以下の表Ｉ
Ｉに示されている（ＢＲＬ−２４９２４、シサプリド（
ｃｉｓａｐｒｉｄｅ）とＩＣＳ２０５−９３０の結果を
含む）。 【００７７】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　表　　　　ＩＩ　　　　化合物　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＩＤ５０（ｍｇ
／ｋｇ静脈注射）　　　　例１２　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　０．０３　　　　例２７
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０
．１０　（７２％阻止）　　　　ＢＲＬ−２４９２４　
　　　　　　　　　　　０．１０　　　　シサプリド　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．６　　　
　ＩＣＳ２０５−９３０　　　　　　　　　　０．０１
【００７８】ラットの胃の内容物排出プロトコールラッ
トの胃の内容物排出測定の試験食事を準備した。２００
ｍｌの冷水に１０ｇのメチルセルロース（２％溶液＝１
５センチポイズ；アルドリッチケミカルカンパニー（Ａ
ｌｄｒｉｃｈ　　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　Ｃｏｍｐａｎｙ
）（ウィスコンシン州、ミルウォーキー市）を加え、ウ
ォーリングベレンダー（Ｗａｒｉｎｇｂｌｅｎｄｅｒ）
中で２０，０００ｒｐｍで混合してメチルセルロースの
分散と水和を確実にした。さらにこの混合物に２個の固
形肉ブイヨン（ワイラーズ社（Ｗｙｌｅｒ’ｓ）、オハ
イオ州、コロンボス）を１００ｍｌのお湯に溶かして加
え、続いて１６ｇのカゼイン（ハマーステン（Ｈａｍｍ
ｅｒｓｔｅｎ）、シュワルツ／マン（Ｓｃｈｗａｒｔｚ
／Ｍａｎｎ）、ニューヨーク州、オレンジバーグ（Ｏｒ
ａｎｇｅｂｕｒｇ））、８ｇの粉末精製糖と８ｇのコー
ンスターチを加えた。内容物を２分間２０，０００ｒｐ
ｍで混合し、得られた試験食事を４８時間冷蔵し捕捉さ
れている空気を逃した。 【００７９】雄のチャールズリバーラット（Ｃｒｌ：Ｃ
ＯＢＳ、ＣＤ（ＳＤ）ＢＲ株、体重１８０−２００ｇ）
を６匹の群で使用した。実験の２４時間前は絶食させ、
水は自由に与えた。評価すべき化合物は０．５％メチル
セルロース水溶液として調製した。溶解しない場合は、
Ｔｒｙ−Ｒ−Ｓｔｉｒ−Ｒを使用して混合物を５５００
ｒｐｍで２分間ホモゲナイズした。試験食事（３．０ｍ
ｌ／ラット、胃内投与）の３０分前に、化合物を５ｍｌ
／ｋｇの量で腹腔内に注射した。対照ラットには賦形剤
のみ投与した。試験食事後６０分目にラットの首を切断
して殺した。胃をそのまま取り出して重さを測定した。 胃を開き、水道水で静かに洗い、ペーパータオルで水分
を吸わせ、空の胃の重さを測定した。 【００８０】食事がいっぱいの時の胃の重さと空のとき
の胃の重さの差は、胃の中に残っている食事の量を示し
ている。３ｍｌの試験食事の重さから胃の中に残ってい
る食事の量を引いて、試験中に胃から排出された食物の
量を求めた。試験食事の重さは各実験の初めと終わりに
３試料ずつ重さを計って平均を計算して求めた。空にな
った食事の重さの平均と標準誤差を計算した。 【００８１】本明細書のプロトコールに従い、代表的化
合物を公知の運動性促進剤（メトクロプラミド（ｍｅｔ
ｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）とシサプリド（ｃｉｓａｐｒ
ｉｄｅ））と比較した結果を表ＩＩＩ　に示す。

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式： 【化１】 式中、Ｄは 【化２】 又は 【化３】 であり、ＢはＮＨ又はＯであり；ＡはＮＨ又は結合であ
   り；ｐは１又は０であり；そしてｐが１のとき、Ａｒは
   【化４】 であり、ｐが０のとき、Ａｒは 【化５】 であり、ＸはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ４　）又はＣＨ２　であり
   ；ＹはＮ又はＣＨであり；ｎは１又は２であり；Ｚは【
   化６】 （式中、Ｒ１　は１から６個の炭素原子のアルコキシで
   あり；Ｒ２　とＲ３　は同じであるか又は異なり、水素
   、ハロゲン、ＣＦ３　、ヒドロキシ、Ｃ１−２　アルコ
   キシ、Ｃ２−７　アシル、アミノ、１つ又は２つのＣ１
   −６　アルキル基で置換されたアミノ、Ｃ２−７　アシ
   ルアミノ、アミノカルボニル、又は随時１つ又は２つの
   Ｃ１−６　アルキル基で置換されたアミノスルホン、Ｃ
   １−６　アルキルスルホン又はニトロ基であり；Ｒ４　
   とＲ４　′は同じであるか又は異なり、水素、アルキル
   又はアリールアルキルであり；Ｒ５　とＲ６　は同じで
   あるか又は異なり、水素、ハロゲン、ＣＦ３　、Ｃ１−
   ６　アルキル、Ｃ１−７　アシル、Ｃ１−７　アシルア
   ミノ、又は随時１つ又は２つのＣ１−６　アルキル又は
   Ｃ３−８　シクロアルキル基で置換されているか又はＣ
   ４−５　ポリメチレン又はビフェニル、Ｃ１−６　アル
   キルスルホニル、Ｃ１−６　アルキルスルフィニル、Ｃ
   １−６アルコキシ、Ｃ１−６　アルキルチオ、ヒドロキ
   シ又はニトロで置換されているアミノ、アミノカルボニ
   ル又はアミノスルホニルであるか、又はＲ５　とＲ６　
   は一緒に取ったときメチレンジオキシ又はエチレンジオ
   キシであり；Ｒ９　とＲ１０は同じであるか又は異なり
   、水素、Ｃ１−６　アルキル、Ｃ２−６　アルケニル、
   Ｃ２−４　アルキニル又は一緒のときはＣ２−４　ポリ
   メチレンであり；Ｒ７　とＲ８　は同じであるか又は異
   なり、水素、ハロゲン、ＣＦ３　、Ｃ１−６　アルキル
   、Ｃ１−６　アルコキシ、Ｃ１−６　アルキルチオ、Ｃ
   １−７　アシル、Ｃ１−７　アシルアミノ、Ｃ１−６　
   アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６　アルキル
   スルホニル）−Ｎ−Ｃ１−４　アルキルアミノ、Ｃ１−
   ６　アルキルスルフィニル、ヒドロキシ、ニトロ又はア
   ミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アミノス
   ルホニルアミノ又は、Ｃ１−６　アルキル、Ｃ３−８　
   シクロアルキル、フェニル、又はフェニルＣ１−４　ア
   ルキル基から選択される１つ又は２つの基で随時Ｎ′−
   置換されているか又はＣ４−５　ポリメチレンで随時Ｎ
   ′−置換されているＮ−（アミノスルホニル）−Ｃ１−
   ４アルキルアミノであり；そしてＲ１１とＲ１２は同じ
   であるか又は異なり、水素又はＣ１−４　アルキル又は
   一緒に取ったときは共有結合であり；そしてＲ１３はＨ
   、ハロゲン又はＯＲ４である）を有する化合物。
2. 【請求項２】　　Ｄが 【化７】 である請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】　　ｐが１である請求項２に記載の化合物
   。
4. 【請求項４】　　ＢがＮＨである請求項３に記載の化合
   物。
5. 【請求項５】　　Ａが共有結合である請求項４に記載の
   化合物。
6. 【請求項６】　　Ａｒが 【化８】 よりなる請求項５に記載の化合物。
7. 【請求項７】　　Ｒ１　はメトキシであり；Ｒ２　はア
   ミノであり；そしてＲ３　はクロロである、請求項６に
   記載の化合物。
8. 【請求項８】　　Ｄは 【化９】 である、請求項１に記載の化合物。
9. 【請求項９】　　ｐは１である請求項８に記載の化合物
   。
10. 【請求項１０】　　ＢはＮＨである請求項９に記載の化
    合物。
11. 【請求項１１】　　Ａは共有結合である請求項１０に記
    載の化合物。
12. 【請求項１２】　　Ａｒは 【化１０】 よりなる、請求項１１に記載の化合物。
13. 【請求項１３】　　Ｒ１　はメトキシであり；Ｒ２　は
    アミノであり；そしてＲ３　はクロロである、請求項１
    ２に記載の化合物。
14. 【請求項１４】　　治療上又は予防上有効な量の請求項
    １の式 【化１１】 の化合物を、薬剤用担体中に含む薬剤組成物。
15. 【請求項１５】　　Ｄは 【化１２】 である、請求項１４に記載の薬剤組成物。
16. 【請求項１６】　　Ｄは 【化１３】 である、請求項１４に記載の薬剤組成物。
17. 【請求項１７】　　アザテトラサイクリック化合物の調
    製法において、式の化合物 【化１４】 式中、ｎは１又は２であり；ＹはＮＨ又はＯであり；そ
    してＧは保護基である、をｐ−トルエンスルホニルクロ
    リド／ピリジンと反応させ、次にトリフルオロ酢酸とＥ
    ｔＮＰｒ２　と反応させ、脱保護して式【化１５】 のアザテトラサイクリック化合物を調製するための、上
    記方法。
18. 【請求項１８】　　式 【化１６】 の化合物は 【化１７】 をテキシルボラン（ｔｈｅｘｙｌ　　ｂｏｒａｎｅ）と
    反応させることにより製造される、請求項１７に記載の
    方法。
19. 【請求項１９】　　式 【化１８】 の化合物は、トランス−１，２−ジカルボメトキシ−４
    −メチレン−シクロペンタンを水酸化ナトリウムと反応
    させた後、酸と反応させてトランス−４−メチレン−１
    ，２−シクロペンテンジカルボン酸を作成し；このジカ
    ルボン酸を無水酢酸と反応させてシス−テトラヒドロ−
    ５−メチレン−１Ｈ−シクロペンタ〔Ｃ〕フラン−１，
    ３（３ａＨ）−ジオンを製造し、これをアンモニア／塩
    化メチレンと反応させてモノアミドアンモニウム塩を製
    造し；このアンモニウム塩を塩化アセチルと反応させて
    イミドを製造し、これを水素化リチウムアルミニウムと
    ジターシャリーブチルジカーボネートと反応させて、シ
    ス−１，１−ジメチルエチルヘキサヒドロ−５−メチレ
    ン−シクロペンタ〔Ｃ〕ピロール−２　（１Ｈ）カルボ
    キシレートを製造し、これをビス（ｐ−トルエンスルホ
    ニル）スルホジイミドと反応させて、式【化１９】 のｐ−トルエンスルホンアミドを製造することよりなる
    、請求項１８に記載の方法。
20. 【請求項２０】　　式 【化２０】 の化合物は、アリルヨードマロネートとＮ−（ｔ−ブチ
    ルオキシカルボニル）アリリックアミンを反応させてア
    ザビシクリックマロネートを製造し；アザビシクリック
    マロネートをシアン化ナトリウムと反応させてモノエス
    テルを製造し；これをリチウムジイソプロピルアミド／
    ジフェニルジセレニドとｍ−クロロペル安息香酸と反応
    させて不飽和エステル、２−（１，１−ジメチルエチル
    ）−５−メチル−３，３ａβ，６ａβ−テトラヒドロシ
    クロペンタ〔Ｃ〕ピロール−２，５　（１Ｈ）−ジカル
    ボキシレートを製造し；この不飽和エステルを還元して
    、式 【化２１】 の不飽和アルコールを製造し、これをそのトリクロロイ
    ミデートと反応させて熱的に転位させることにより目的
    の化合物を製造する、請求項１８に記載の方法。
21. 【請求項２１】 【化２２】　　式 の化合物は、ヨード化フェニルスルホニルアセテートと
    Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アリリックアミン
    を反応させてアザビシクリックスルホニルアセテートを
    製造し；スルホニルアセテート基を還元してビシナルフ
    ェニルスルホニルカルビノールを製造し；このフェニル
    スルホニルカルビノールを無水酢酸とＮａ（Ｈｇ）と反
    応させて、シス−１，１−ジメチルエチルヘキサヒドロ
    −５−メチレン−シクロペンタ〔Ｃ〕−ピロール−２　
    （１Ｈ）カルボキシレートを製造し、これをビス（ｐ−
    トルエンスルホニル）−スルホジイミドと反応させて式
    【化２３】 のｐ−トルエンスルホンアミドを製造することにより製
    造される、請求項１８に記載の方法。