JPS61155385A - 新規なピロロ‐ピリジン誘導体及び該誘導体の製造法 - Google Patents

新規なピロロ‐ピリジン誘導体及び該誘導体の製造法

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JPS61155385A
JPS61155385A JP60280176A JP28017685A JPS61155385A JP S61155385 A JPS61155385 A JP S61155385A JP 60280176 A JP60280176 A JP 60280176A JP 28017685 A JP28017685 A JP 28017685A JP S61155385 A JPS61155385 A JP S61155385A
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pyrrolo
pyridine
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ジヤン‐ロベール　ドルモア
アラン　エイム
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Sanofi SA
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C07F7/0814—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring said ring is substituted at a C ring atom by Si
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 皇東上五■里方！ 本発明は１日−ピロロ［３，２−Ｃｌピリジン誘導体及
び該誘導体の製造法に関する。
より詳しくは、１位のＮが保護された、１Ｈ−ピロロ［
３，２−Ｃｌピリジンの２位に求電子基（ｅｌｅｃｔｒ
ＯＤｈｉｌｉｃ　　！ＪｒＯｔｌｌ））を導入する方法
に関する。
の　　　びその間　噸 ２位が置換された１日−ピロロ［３，２−Ｃｌピリジン
については、これまで化学文献中に比較的少数のみしか
報告されていない。実際上、このような化合物の製造は
非常に困難である。例えば、２−フェニル及び２−（２
−フルオロ−フェニル）−ＩＨ−ピロロ［３，２−Ｃｌ
ピリジンの製造法として、高温で強塩基性条件での環化
反応により行なう方法が、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ　、１
９７２．第１５巻、ＮＱｌｌ、第１１６８〜１１７１頁
に記載されている。このような操作条件は、上記刊行物
の著者がこの反応は、分解し易い置換基を有するＩＨ−
ピロロ［３，２−Ｃｌピリジン誘導体の合成には不適当
であるという結論に至ったように、１日−ピロロ［３，
２−Ｃｌピリジンの２位におけるあらゆる置換反応に用
いることはできない。
それゆえ、どのような種類の置換基であっても導入でき
る２位を置換された１Ｈ−ピロロ［３゜２−Ｃｌピリジ
ン誘導体の容易な製造方法に対する研究は非常に重要で
ある。
インドール環に置換基を導入する方法は公知であるが、
インドール環と１日−ピロロ［３，２−Ｃｌピリジンと
では、複素環の反応性に違いが必るので、この方法を１
Ｈ−ピロロ［３，２−Ｃｌピリジンにそのまま適用する
ことはできない。
例えば、酸媒質中で行なわれるインドールの部分的な反
応については、ピリジンの窒素がプロトンを付与され、
それゆえ不活性であるのでＩＨ−ピロロ［３，２−Ｃｌ
ピリジンの場合に適応することは困難でおる。
同様に、Ｊ、　Ｃ，Ｓ、　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｉ、第１３８
〜１４１頁（１９７９）には、１Ｈ−ピロロ［３゜２−
Ｃｌピリジンを２，５−ヘキサンジオン又はエチル２．
５−ジオキソ−３−へキシルーカーボキシレートと縮合
することによるピリド［４，３−ｂ］インドール及びエ
チル−６−又は７−ピリド［４，３−ｂｌイントリルー
カーボキシレートの製造を目的とする試験が報告されて
いる。
この種の反応は、インドールにおいて用いられてあり、
公知であるが、１日−ピロロ［３，２−Ｃｌピリジンを
用いる上記試験は、おそらくピロロ−ピリジンの場合に
はピロール核の反応性が低いために成功しなかった。
更に、１日−ピロロ［３，２−Ｃｌピリジンの２位に直
接的に置換基を導入する試みがテトラへｔ’　ロン（Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）第３９巻、ＮＱｌ　０．第１７
７７〜１７８１頁（１９８３）に報告されている。
この試みでは、インドールの場合に広く採用される方法
を適用して、１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−Ｃｌ
ピリジンをまずｔｅｒｔ−ブチルリチウムと一７０℃で
反応させ、次いでＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドと同じ
温度で反応させた。
しかしながら、これらの反応では、要求する化合物が得
られず、出発成分のほんの一部分のみが単離されるよう
な複合混合物が得られた。
本発明においては、インドールに対して示された方法に
従って１日−ピロロ［３，２−Ｃｌピリジンの所定の位
置における選択的なリチウム化を行なう試みを行なった
。
この方法では、１位が保護されたインドール化合物を用
いるインドールの２位のリチウム化は、テトラヒドロフ
ラン中で、リチウムジイソプロピルアミドを用いて０℃
で行なわれる［Ｊ、ＯｒＬＱｈｅｍ、４６．第２９７９
〜２９８１頁（１９８１）］。
これと同様の操作条件を１日−ピロロ［３，２−Ｃｌピ
リジンに適用すると、未反応の出発物質、１位が置換さ
れていない１日−ピロロ［３，２−Ｃｌピリジン及びピ
リジン環にリチウムジイソプロピルアミドが付加した化
合物等からなる多くの生成物の混合物が得られた。
従って、これらの結果からインドール系において広く知
られている方法を１Ｈ−ピロロ［３，２−Ｃｌピリジン
に拡張することが不可能であることが十分に証明された
。
間　１１、を解決するための手段 本発明によれば、１日−ピロロ［３，２−Ｃｌピリジン
誘導体は、１日−ピロロ［３，２−Ｃｌピリジンの１位
を保護し、得られた化合物の２位をリチウム化し、次い
で得られた２−リチオ誘導体（２−１ｉｔｈｉｏ　　ｄ
ｅｒｉｖａｔｉｖｅ）を適当な求電子試薬を用いて置換
することにより製造することができる。
即ち、本発明によれば、１位のＮが保護された１日−ピ
ロロ［３，２−Ｃｌピリジンの２位への求電子基の導入
は次の方法で行なうことができる。
ａ＞ＩＨ−ピロロ［３，２−Ｃｌピリジンを例えばジク
ロロメタン等の溶媒中で、水酸化リチウム、水酸化ナト
リウム又水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物を用
いて、空温でテトラブチルアンモニウムアシッドサルフ
ェート等の相間移動触媒（ｉｎｔｅｒｐｈａｓｅ　　ｔ
ｒａｎｓｆｅｒ　　Ｃａｔａｌｙｓｔ）の存在下で反応
させ、次いで一般式： （式中、Ｒは不安定性保護基（Ｉａｂｉｌｅｐｒｏｔｅ
ｃｔｉｎｇｇｒｏｕｐ　）を示し、Ｈａ９は塩素、臭素
又はヨウ素原子、好ましくは塩素を示す。）のハロゲン
化物と室温〜４０℃で反応させて一般式： （式中、Ｒは上記に同じ）のＮが保護された１Ｈ−ピロ
ロ［３，２−Ｃ］ピリジン誘導体を得る。
ｂ）上記した方法で得られた誘導体を、例えばテトラヒ
ドロフラン等のエーテル又は例えばテトラヒドロ７ラン
／ペンタン等のエーテル／炭化水素混合物のような溶媒
中において、テトラメチルエチレンジアミンの存在下に
リチウムアミド及びアルキルリチウムから選ばれたリチ
ウム化剤（Ｉｉｔｈｉａｔｉｏｎ　　ａｇｅｎｔ　）と
、−８０〜−２０℃で反応させて一般式： （式中Ｒは上記に同じ）の２−リチオ誘導体を得る。
Ｃ）次いで、得られた金属誘導体を例えばテトラヒドロ
フラン等のエーテル又は例えばテトラヒドロ７ラン／ペ
ンタン等のエーテル／炭化水素混合物のような溶媒中で
、−８０℃〜至温で空温電子基のもとになり得る試薬と
縮合させて、求電子基により２位を置換された式（Ｉ＞
の１日−ピロロ［３，２−Ｃ］ピリジン誘導体を得る。
「不安定性保護基」とは、より詳しくは、メトキシメチ
ル基等のアルコキシアルキル基、ベンジロキシメチル基
等のアラルキロキシアルキル基、ベンゼンスルフォニル
基やｐ−トルエンスルフォニル基等のアリールスルフォ
ニル基、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）
基等のカルボアルコキシ基を示す。
一般に、アリールスルフォニル基、特にベンゼンスルフ
ォニル基若しくはｐ−トルエンスルフォニル基、又はカ
ルボアルコキシ基特にＢＯＣ基が好ましい。
従って、本発明方法は、より詳しくは、一般式：の１Ｈ
−ピロロ［３，２−Ｃ］ピリジン誘導体の製造に使用し
得る。ここでＲは上記の不安定性保護基に同じであり、
Ｒ１は以下の基を示す。
０低級アルキル基 〇−一般式 ： ％式％（） ［式中Ｒ２は水素、低級アルキル基、　０Ｒ３（Ｒ３は
水素又は低級アルキル基）又は−Ｎ（Ｒ４＞２　　（Ｒ
Ａは低級アルキル基）を示す］で表わされる基 〇−一般式 ： ％式％（） ［式中、Ｒ５は水素又は低級アルキル基、Ｒ６はフェニ
ル又は低級アルキル基を示すコで表わされる基、又は 〇一般式： ％式％（） ［式中Ｒ６は上記に同じ］のシリル基。
上記本発明方法は、式（Ｉｆ）の金属誘導体を例えばテ
トラヒドロフラン等のエーテル又は例えばテトラヒドロ
フラン／ペンタン混合物等のエーテル／炭化水素混合物
等の溶媒中で一り０℃〜空温で下記のグループから選ば
れた求電子基のもとになり得る試薬と縮合させることに
よって行なわれる。
〇一般式：Ｒ４ＨａＱ　（式中Ｒ４は上記に同じ、Ｈａ
Ｑは塩素、臭素又はヨウ素原子、好ましくはヨウ素を示
す）のハロゲン化アルキル・・・Ｒ１が低級アルキル基
である式（ＩＩＩ）の化合物が得られる。
〇一般式： Ｈ−ＣＯＲａ（式中、Ｒ４は上記に同じ）のエステル、
一般式：（Ｒ４Ｇ＞２０（式中、Ｒ４は上記に同じ）の
無水物、無水炭酸、一般革： ＩＩ ＨａＱ−Ｇ−ＯＲｔ　　（式中、Ｒ４及びＨａＱは上記
に同じ）のハロゲン化物、又は一般式：％式％ は上記に同じ）のハロゲン化物・・・・・・・・・Ｒ１
が式（Ａ＞の基である式（１）の化合物が得られる。
〇一般式： ＲｓＣＲｓ（式中Ｒ５及びＲ６は上記に同じ）のアルデ
ヒド又はケトン・・・・・・・・・Ｒ１が式（Ｂ）の基
である式（ＩＩＩ）の化合物が得られる。
〇一般式：）−１ａＱ　ｓｉ　　（Ｒｓ　）３（式中、
Ｒ６は上記に同じ）のシリルハライド・・・・・・・・
・Ｒ１が式（Ｃ）の基である式（ＩＩＩ）の化合物が得
られる。
本明細書において、［低級アルキル基］とは、より詳し
くは、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル
基を示す。
一般式（Ｉ）（ｎ）及び（１［１）の１日−ピロロ［３
，２−Ｃ］ピリジン誘導体は、化学合成のだめの中間化
合物として使用し得ることが判かつｔ−０従って、本発
明の他の目的は、化学合、′：Ａの中間体として有用な
新規な工業生成物としての一般式（１）、（ＩＩ）及び
（ｎ［）の化合物に関する。これらの化合物は、一般式
： （式中Ｒは上記した不安定性保護基であり、Ｚは水素原
子、リチウム原子又は上記Ｒ１で糸された基である）に
より表わすことができる。
上記したように、一般式（Ｉ＞のＮが保護された誘導体
の製造は、特にハロゲン化物を用いて行なわれる。しか
しながら、他の試薬を適用することもできる。例えばＲ
がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である場合には、好
ましくはｔｅｒｔ−プチルジカルボネートが用いられる
。
本発明方法においてアルキルリチウムとしてはｔｅｒｔ
−ブチルリチウムが使用でき、リチウムアミドとしては
、一般にリチウム２，２，６．６−テトラメチルピペリ
ジド、リチウムへキサメチルジシリルアミド又は好まし
くはリチウムジイソプロピルアミドが用いられる。
最後に示したリチウムアミドは、本発明における好まし
いリチウム化剤である。
式（Ｉ）の化合物１当量に対して、リチウム他剤１〜２
当量、一般には約１．８当量、求電子基のもとになりう
る試薬２．４〜３当量を使用する。
テトラメチルエチレンジアミンは、本質的には配位子を
形成することにより、式（ＩＩ）の２−リチオ誘導体を
安定化するために用いられる。
実際に、テトラメチルエチレンジアミンを使用しないか
、又は更に本発明において使用される温度を上回る温度
を用いる場合には、収率が低下することが判った。一般
に式（Ｉ＞の化合物１当量に対してテトラメチルエチレ
ンジアミンは１〜６当量使用される。
従って式（ｎ）のリチウム誘導体を得る目的での式（Ｉ
＞の化合物の金属化は、以下に示す各種の方法で行なう
ことができる。
０ブチルリチウムを例えば、ジイソプロピルアミン、テ
トラメチルピペリジン又はへキサメチルジシリルアミン
等のアミンと反応させてリチウムアミドを製造し、この
リチウムアミドを式（Ｉ＞の化合物及びテトラメチルエ
チレンジアミンの溶液に添加する。
０テトラメチルエチレンジアミンの存在下に、ブチルリ
チウムをアミンと反応させてリチウムアミドを製造し、
式（Ｉ＞の化合物の溶液に、リチウムアミド／テトラメ
チルエチレンジアミンの溶液を加える。
０式（Ｉ）の化合物及びテトラメチルエチレンジアミン
の溶液にｔｅｒｔ−ブチルリチウムを加える。
０アミン、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ
）及び式（Ｉ＞の化合物の混合物にブチルリチウムを加
える。例えばアミン０．５当量、ＴＭＥＤＡｌ、５当量
及び式（Ｉ＞の化合物１当量の混合物にブチルリチウム
１．５当量を加えて、リチウムアミ１を形成し、下記の
反応を行なう。
Ｃ２Ｈ５Ｌｉ　　１．５当量 ↓ ■ ＲＯ，５当量　　　　１．５当量 １当量 ↑ Ａｍ−ジイソプロピルアミノ、テトラメチルピペリジノ
・・・・・・・・・・・・上記最後の方法は、一つの冷
却反応器及び一つの反応媒体のみを用いるという点で有
利である。
更に、式（Ｉ）の誘導体の量について、最少のアミンの
使用量でよく、反応の転換は、ブタンの蒸発の結果生じ
るリチウム化合物の形式の方向へ引き起こされる。
式（ｎ）のリチウム化合物の２位への求電子基の導入に
ついては、下記の各種方法により行なうことができる。
０式（Ｉ＞の化合物及びテトラメチルエチレンジアミン
の溶液に、一時的に製造されたリチウムアミド及び求電
子基のもととなり得る試薬を同時に加える。
０式（Ｉ＞の化合物の溶液に、テトラメチルエチレンジ
アミンの存在下に一時的に製造されたリチウムアミド及
び求電子基のもととなり得る試薬を同時に加える。
Ｑ前述した方法で式（Ｉ）の化合物の金属化を行なって
式＜ｎ＞のリチウムｍ５Ｑ体とし、次いで、求電子基の
もととなり得る試薬と縮合させる。
上記最後の方法は、２工程からなる古典的な方法であり
、特に、リチウム化剤と求電子基のもととなり得る試薬
との副反応が起こるような場合などには好ましい。
式（Ｉ＞の化合物特に１−ベンゼンスルフォニル−１Ｈ
−ピロロ［３，２−Ｃｌピリジンの２位に導入する金属
の量は、求電子基のもととなり得る試薬として、−６０
℃でリチウムジイソプロピルアミドに対して不活性であ
るクロロトリメチルシリルを用いる場合には、容易に算
出できる。
このために、次の手順が用いられた。
０．６４５ｙ　（２，５ミリモル）の１−ベンゼンスル
ホニル−１日−ピロロ［３，２−Ｃｌピリジン、０．３
７７ｒｎｌ（２，５ミリモル）のテトラメチルエチレン
ジアミン及び０．７６ｄ（６ミリモル）のクロロトリメ
チルシランのテトラヒドロフラン５ｄ中の溶液を一６０
℃に冷却した。その後、４．５ミリモルのブチルリチウ
ムと４．５ミリモルのジイソプロピルアミンを５ｄのテ
トラヒヂロフラン中Ｏ℃より低い温度で反応させて得ら
れた４、５ミリモメのリチウムジイソプロピルアミドを
加えた。薄層クロマトグラフィーは、−６０℃で１５分
間の接触後反応が完結したことを示した。混合物を空温
にまで加熱し、１０ｍの１Ｎ−塩酸で加水分解し、そし
てジクロロメタンで抽出した。
硫酸ナトリウム上での乾燥及び溶媒留去後、０．８７０
ｇの茶色のゴム状生成物を得た。
シリカ上のクロマトグラフィーにより、０．６５’ｌの
１−ベンゼンスルホニル−２−トリメチルシリル−１日
−ピロロ［３，２−Ｃｌピリジンがベージュ色の固体の
形状で分離された。
収率は８２．５％に相当する（出発物質の８％が回収さ
れた）。
この方法は、求電子基のもとになり得る試薬が金属化剤
で導入され、結合された金属の量の点での良い見積り（
ｅｓｔ　ｉｍａｔ　ｉｏｎ　）を可能にする。
２−リチオ（ｌｉｔｈｉｏ）誘導体は形成された時トラ
ップ（ｔｒａｐ）される。そしてこのリチウム化合物の
分解反応や選択的な副反応は、かくして最小限に減少さ
れる。
結合された金属の量は、式（ｎ）のリチウム誘導体を下
記反応式でＤ２０又はＣＨ３０Ｄと反応させる［重水素
置換（ｄｅｕｔｅｒｉａｔｉｏｎ）　］ことによっても
見積ることができる： （Ａ’　＞　　　　　　　　　　　　　（Ｂ’　）星 （Ｃ′） 粗製の形態で得られた化合物の１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ
＞スペクトルの試験は、２位が重水素置換された化合物
（Ｃ′　）においては、化合物（Ａ′　）のＨ２及びＨ
３プロトンによる２つの二重線（ｄｕｐｌｅｔｓ　）が
消失して、Ｈ３のただ一個の一重線（ｓ＊ｎｇ＋ｅｔ　
）が生成することを示した。
適切なシグナルについての積分は、良い正確さで、二種
の化合物の相対的な量の見積りを提供でき、かくして結
合した金属の量は、 化合物（Ｃ′） 化合物（Ａ′　）十化合物（Ｃ′） に相当する。
この目的のため、次の手順が用いられた：４）　５ミリ
モルの１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２
−Ｃｌピリジン、７．５ミリモルのテトラメチルエチレ
ンジアミン及び７．５ミリモルのリチウムテトラメチル
ピペリジンを予め一７０℃に冷却したものから後記実施
例２に記載されるように調製した１−ベンゼンスルホニ
ル−２−リチオ−１Ｈ−ピロロ［３，２−Ｃコピリジン
の溶液に重水（Ｃ２０）を過剰に加えた。２Ｎ−塩酸で
ｐ）（＝７〜８に中和後、溶媒を減圧下に留去した。残
漬をジクロロメタンに溶かし、水で洗浄した。溶媒沼去
後１．２３ｇの１−ベンゼンスルホニル−２−デュテリ
オ（ｄｅｕｔｅｒｉｏ）　−１Ｈ−ピロロ［３，２−Ｃ
ｌピリジンをベージュ−茶色の固体の形態で得た。
収率：９５％ 重水素置換レベル：Ｒ，Ｍ、Ｎ、により８５％と決定さ
れた。
’　ＨＮＭＲスペクトル ６．７０ｐｐｍ　（ｓ、１Ｈ＞８５％；６．７５ｐｐｍ
（ｄ、１日）１５％； ７．１〜８．’＋ｐｐｍ（ｍ、６１−１＞１００％；７
．６０ｐｐｍ（ｄ、ＩＨ）１５％； ８．５９ｐｍ（ｄ、ＩＨ）１００％二 ８．９ｐｐｍ　（Ｓ、ＩＨ）１００％。
ｂ）　後記実施例１２で得た１−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル− ２−Ｃ１ピリジンの溶液を一７０’Ｃに冷却し、一度の
操作で、これに１．５ｄの重水を加えた。温度を３５℃
まで上げた。２Ｎ−塩酸を加えて混合物をＤＨ＝７にし
、次いで溶媒を真空下に留去した。残渣をジクロロメタ
ンに溶解し、水で洗浄した。この方法で、０．３３６Ｓ
Ｊの１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アユテリ
オー１Ｈーピロロ［３．２−Ｃｌピリジンを、茶色のオ
イルの形態で得た。
久圭：６１％ 重水素置換レベル：Ｒ．Ｍ．Ｎ．により８５％と決定さ
れた。
＋　ＨＮＭＲスペクトル １、６５ｐｐｍ（ｓ，９１−１＞： ６、６ｐＤｍ（Ｓ，ＩＨ）ニ ア、９５ｐｐｍ　（ｄ，ＩＨ）； ８、４５ｐｐｍ（ｄ，ＩＨ）： ８、７５ｐｌ）ｍ（Ｓ，ＩＨ）。
２位が重水素置換されていない出発物質に対応ず６７、
６ｐｐｍの二重線（ｄｏｕｂｌｅｔ　）　　（　１　５
％）が残っていた。
Ｃ）　後記実施例１１の方法に従って調製された１−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−リチオ−１Ｈ−ピロ
ロ［３．２−Ｃｌピリジンを用いた以外は上記の方法で
、０．７１３ｇの１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル− −１１−１−ピロロ［３．２−Ｃｌピリジンを茶色のオ
イルの形態で得た。
０：６５％ 重水素置換レベル：Ｒ．Ｍ．Ｎ．により９０％と決定さ
れた。
かくして、１日−ピロロ［３．２−Ｃ］ピリジンの２位
への求電子基の結合、更に詳しくは前記式（Ｉ［Ｉ）の
化合物の調製は、上述のような適切な求電子基のもとに
なり得る試薬を、式（ｎ）の２−リチウム読導体とそれ
を生成したのと同じ反応媒体中で、縮合すること（ｃｏ
ｎｄｅｎｓ　ｉ　ｎｏ　）により実行されることができ
る。
それゆえ、本発明の他の目的は、反応媒体、より詳しく
は適切な求電子基により式（Ｉ＞の１日−ピロロ［３，
２−Ｃ］ピリジン誘導体の２位に置換を引き起こすよう
な反応媒体に関する。反応媒体は次のものから形成され
るニ 一式（Ｉ）の１日−ピロロ［３，２−Ｃ］ピリジン誘導
体、 一リチウムアミド例えばリチウム２，２，６，６−チト
ラメチルピペリジ、リチウムへキサメチルジシリルアミ
ド又はリチウムジイソプロピルアミドか、或いはアルキ
ルリチウム例えばｔｅｒｔ−ブチルリチウムであるリチ
ウム化剤、−テトラメチルエチレンジアミン及び −エーテルのような溶媒例えばテトラヒドロフラン、又
はエーテル／炭化水素混合物例えばテトラヒドロ７ラン
／ペンタン。
２位に置換された化合物の収率上の異なった因子の影響
が、本発明の方法を用いる時に研究された。
、このために、１−ベンゼンスルホニル−２−アセチル
−１日−ピロロ［３，２−Ｃ］ピリジンが、テトラヒド
ロフラン中−６０℃以下の温度で、テトラメチルエチレ
ンジアミン（ＴＭＥＤＡ）及び／又はリチウム化剤の量
を変えながら、求電子基のもとになり得る試薬として無
水酢酸を用いて、調製された： ｌ　　　　　＋ｌ　　　　　　Ｉｆ 化合物Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　　化合物
Ｙ４）ＴＭＥＤＡの影響 下記の結果は、リチウム化剤としてリチウムジイソプロ
ピルアミド（Ｌ　ｉ　ＤＡ）を用いて得られたものであ
る。
ｂ）リチウム化剤の影響 一リチウムテトラメチルピペリジ（Ｌｉ　ＴＭＰ）−リ
チウムへキサメチルジシリルアミド（ＬｉＨＭＤＡ）−
（ｅｒｔ−ブチルリチウム これらの結果は、リチウム化剤としてリチウムジイソプ
ロごルアミドが優れることを示し、又テトラメチルエチ
レンジアミンの大切な影響を再び証明する。
本発明のピロロ−ピリジン誘導体は、例えば、Ｊ、　Ｍ
ｅｄ、　Ｃｈｅｍ、１９７２．ｖｏｌ　、１５．Ｎα１
１、ｐｐＨ６８〜１１７１に記載の駆虫性の誘導体又は
類似化合物のような生物学的に活性な化合物の調製のた
め或いは再び仏画特許第１４２０７５６号で述べられた
１Ｈ−ピロロ［３゜２−Ｃ］ピリジン誘導体の調製のた
めの化学合成の中間体として特に有用であることが見出
された。
式（Ｉ＞及び（ＩＩ＞の化合物は、それらの化学構造の
ため、一方ではＲ基の不安定さくＩａｂｉｌｉｔｙ＞の
見地において又使方では２位の置換又は修飾の広い可能
性の見地において、非常に価値ある変換の可能性を示す
。
加えて、本発明のピロロ−ピリジン誘導体は、上述した
通り、容易に行なえ且つ工業的スケールで使用できる方
法に従って得られる。
これは、本発明の化合物により表わされた最も重要な利
点の一つを構成する。以下の非制限的な実施例により本
発明を説明する。
８５０ｄのジクロロメタン中に、３３．１２９’（０，
２８モル）の１日−ピロロ［３，２−Ｃｌピリジン、２
８ｙ　（０，７０モル）の砕いた水酸化ナトリウム及び
相間移動触媒としての１．０９ｇ（０，００３２モル）
のテトラブチルアンモニウムアミドサルフェート［（ｎ
−Ｃａ　Ｈ９）４　Ｎ。
ＨＳＯ４］を導入し、次いで形成された溶液を激しく撹
拌した。
次に、１時間内に、５３．７ｒＩＪｉ（０，４２モル）
のベンゼンスルフォニルクロライドを加え、温度を２０
〜４０℃を示すように上昇させた。加えた後１時間撹拌
を維持してから止めた。過剰の水酸化ナトリウム及び形
成された塩化ナトリウムを吸引濾過し、炉液を水で洗浄
してＤＨ＝７〜８とした。
硫酸ナトリウム上での乾燥及び活性炭上での部分脱色の
後、溶媒を減圧下に除去した。
この方法で、６８．４ｙの１−ベンゼンスルホニル−１
日−ピロロ［３，２−Ｃｌごリジンを茶色の固体の形態
で及び約９０％の純度で得た。
双季ニジリカ上のｔ濾過による精製俊で８３〜８５％ 鍍真：１２７℃ ＩＲスペクトル ｖｃｆ−１＝　　３１４Ｃ）〜３１２０ｃｍ−’、νＣ
＝０　１６００ｃｍ−’、 ν８０２　１３７０ａｔｔ−’。
ＮＭＲスペクトル ６．８ｐｐｍ（ｄ、１Ｈ）ニ ア、　５〜ａｐｐｍ　（ｍ、５１（）ニア、６ｐｐｍ　
（ｄ、１ｆ−１）： ８、　５Ｃ１ｍ（ｄ、　　１Ｈ）　　：８．９ｐｐｍ（
Ｓ、ＩＨ） 足見匁逝 Ｃ（％）　　　Ｈ（％）　　　Ｎ（％）　　　Ｓ（％）
計算値　６０．４５　　３．９０　１０．８５　１２．
４１実測値　６０．１６　　３．８１　１０．４７　１
２．１６亙ｉノ １．３ｇ（５ミリモル）の１−ベンゼンスルフォニル−
２−リチオ−１Ｈ−ピロロ［３，２−Ｃ］ピリジン及び
０．７５ｒ１１１（５ミリモル）のテトラメチルエチレ
ンジアミンの１０ｄテトラヒドロフラン中の溶液を一６
０″Ｃに冷却した。次いで、数分以上で、９ミリモルの
リチウムジイソプロピルアミド（９ミリモルのブチルリ
チウムと９ミリモルのジイソプロピルアミンを５ｄのテ
トラヒドロフラン中Ｏ′Ｃより低い温度で反応させて調
製した）を加え、それで媒体の温度が一４０℃を越えな
いにうにした。
溶液を一６０’Ｃで３０分間撹拌した。
この方法で、１−ペンセンスルフォニル−２−リチオ−
１日−ピロロ［３，２−Ｃ］ピリジンの溶液を得た。こ
れは、それ自体で使用される。
実施例２で得た１−ペンセンスルフォニル−２−リチオ
−１日−ピロロ［３，２−ＣＩピリジンの溶液に、約−
７０℃に冷却後、１回の操作で、１．１３ｄ（１２ミリ
モル；２．４当量）の無水酢酸を加え、媒体を室温にま
で加熱した。
媒体を５０ｄの１Ｎ塩酸で加水分解し、次いでジクロロ
メタンで抽出して１．７ｇの粗製物を得た。シリカ上の
クロマトグラフィー後、０．３５びく約２７％）の出発
物質と１．０３ｇの１−ベンゼンスルフォニル−２−ア
セチル−１日−ピロロ［３，２−Ｃ］ピリジンを分離し
た。
双季：６９％ 酢虞：２０５℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ） νＯ＝　　　１６８５ｃｍ−’、 ν８０２　１３７５ｃｍ−’　。
ＮＭＲスペクトル ２．９ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）ニ ア、５〜９ｐｌ）ｍ（ｍ、８Ｈ）： ９．４ｐｐｍ（Ｓ、１Ｈ） 元二匁逝 Ｃ（％）　　　Ｈ（％）　　　Ｎ（％）　　　Ｓ（％）
計算値　５９．９９・　４．０３　　９．３３　１０．
６８実測値　５９．６１　　４．０２　　９．３３　１
０．９５上記と同じ方法で、１−ベンゼンスルフォニル
−２−トリメチルシリル−１Ｈ−ピロロ［３，２〜Ｃ］
ピリジンをトリメチルシリルクロライドと１−ベンゼン
スルフォニル−２−リチオ−ＩＨ−ピロロ［３，２−Ｃ
Ｉピリジンから調製した。
總虞：１２５℃ ＮＭＲスペクトル ０．５ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）ニ ア［）ｍ（Ｓ、１Ｈ）； ７．３〜７．９ｐｐｍ　（ｍ、６Ｈ）：８．４ｐｐｍ（
ｄ、ＩＨ）； ８．９ｐｐｍ（Ｓ、ＩＨ） ｉ基匁逝 Ｃ（％）　　　Ｈ（％）　　　Ｎ（％）　　　Ｓ（％）
計算値　５８．１８　　５．４５　　８．４８　　９．
７０実測値　５７．９８　　５．４Ｂ　　　８．５４　
　９．５２１５ｄのテトラヒドロフラン１２．１３ｇ中
に１．３ｇ（５ミリモル）の１−ベンゼンスルフォニル
−１Ｈ−ピロロ［３，２−Ｃ］ピリジン及び４．５ｄ（
３０ミリモル）のテトラメチレンジアミンを溶解した。
この溶液に、−７０’Ｃに冷却して、５Ｉｎｌのテトラ
ヒドロフラン中の６ミリモルのリチウムテトラメチルピ
ペリジ（６ミリモルのブチルリチウムを６ミリモルのテ
トラメチルピペリジンとテトラヒドロフラン中Ｏ′Ｃよ
り低い温度で反応させて調製した）を５〜１０分で加え
た。
−６５〜−４０℃の間で１時間撹拌を維持し、次に溶液
を一２０℃まで加熱した。
この方法で、１−ペンセンスルフォニル−２−リチオ−
１日−ピロロ［３，２−Ｃ］ピリジンの溶液が得られた
。これは、それ自体で使用される。
実施例４で得た１−ベンゼンスルフォニル−２−リチオ
−１日−ピロロ［３，２−ＣＩピリジンの溶液に、−７
０℃に冷却して、１．１５ｍ（１２ミリモル）のクロロ
蟻酸エチル（ｅｔｈＶｌｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍｉａｔｅ
）を加え、媒体を空温まで加熱した。反応混合物を１Ｎ
塩酸溶液で中和し、次いでジクロロメタンで抽出した。
硫酸ナトリウム上での有機相の乾燥及び溶媒の留去後、
１．８５ｇの粗製物を得た。
、シリカ上のクロマトグラフィーにより、１．２１の１
−ベンゼンスルフォニル−２−エトキシカルボニル−１
日−ピロロ［３，２−Ｃ］ピリジンをベージュ色の固体
の形態で得た。
収季ニア４．５％ 融虜：１４５℃ ＩＲスペクトル νＧ＝０　１７３０ｃｍ−’、 νＳＯ２１３７０ｃＩＸ−’、 ＮＭＲスペクトル １．４ｐｐｍ　（ｔ、３Ｈ）； ４．４ｐｐｍ（ｑ、２Ｈ）； ７、ａｐｌ）ｍ（Ｓ、１ｆ−１）ニ ア、４〜８．３ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ）： ８．６ｐｐｍ　（ｄ、１Ｈ９； ９ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ） 反！分ｌ Ｃ（％）　　　Ｈ（％）　　　Ｎ（％）　　　Ｓ（％）
計算値　５８．１７　　４．２７　　８．４８　　９．
７１実測値　５７．９１　　４．２５　　８．２１　　
９．５６上記と同じ方法用いて、１−ベンゼンスルフォ
ニル−２−メトキシカルボニル−１Ｈ−ピロロ［３，２
−Ｃ］ピリジンをクロロ蟻酸メチルと１−ベンゼンスル
フォニル−２−リチオ−１日−ピロロ［３，２−ＣＩピ
リジンから調製した。
散飛：１６６℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ＞ νｃ＝０　１７２０ｃｍ−’、 νＳＯ２１３７７ｃｍ−’　。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＬ３／テトラメチルシラン／
トリフルオロ酢酸） ３．９ｐｐｍ（Ｓ、３Ｈ）； ７．３〜９．４ｐｐｍ　（ｍ、９Ｈ） １５ｍのテトラヒドロフラン中に１．３ｇ（５ミリモル
）の１−ベンゼンスルフォニル−ＩＨ−ピロロ［３，２
−ＣＩピリジン及び９ミリモルのテトラメチルエチレン
ジアミンを溶解した。この溶液に、−６０℃より低い温
度に冷却して、９ミリモルのブチルリチウムと９ミリモ
ルのジイソプロピルアミンをテトラヒドロフラン中で反
応させて調製した９ミリモルのリチウムジイソプロピル
アミドを５〜１０分間で加えた。
一６０℃で１５〜３０分間撹拌を維持した。反応のコン
トロールは、反応媒体の一部を過剰のトリメチルシラン
と反応させて金属化が完了したかどうかを確かめるため
の薄層クロマトグラフィーにより行なった。
この方法で、１−ベンゼンスルフォニル−２−リチオ−
１日−ピロロ［３，２−ＣＩピリジンの溶液を得た。こ
れは、それ自体で使用される。
実施例６で得た１−ベンゼンスルフォニル−２−リチオ
−１日−ピロロ［３，２−Ｃ］ピリジンの溶液に１２〜
１５ミリモルの求電子基のもとになり得る試薬を加え、
反応の進展を薄層クロマトグラフィーで追った。反応媒
体を１Ｎ塩酸で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有
機層を乾燥及び留去後、残渣をシリカ上のン濾過により
精製した。
この方法で、以下の化合物を得た： ａＨ−ベンゼンスルフォニルー２−ホルミル−１Ｈ−ピ
ロロ［３，２−Ｃ］ピリジン 求電子基のもとになり得る試薬：蟻酸エチル双亭：５２
％ 散飛：１６４℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ） シＣ−０　１６８６ａｌｔ−’、 シＣ−Ｈ２９３０ｃＩｊＩ−’、 ν３０２　１３７８１Ｊ−’。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ２３　／ＴＭＳ＞７．２〜
９．１ｐｐｍ（ｍ、９８）： １０．４５ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ） ｂ）１−ベンゼンスルホニル− ルボニル−１Ｈ−ピロロ［３．２−Ｃ］ビ１）ジン 求電子基のもとになり得る試薬：固体の無水炭！　　Ｉ
ｌｌ：８０％ 畝慮：１６４℃ ＩＲスペクトル シＣー０　　１６００ｃＩＩｔ−’、 ν３０２　　１３８４α−１。
Ｃ）１−ベンゼンスルホニル−２−（１−ヒドロキシ−
エチル）−１日−ピロロ［３．２−Ｃ］ピリジン 求電子基のもとになり得る試薬＝アセトアルデヒド 双±：４８％ 欧ん：１８５℃ ＮＭＲスペクトル（　Ｃ　Ｄ　Ｃ　Ｑ　３　／　Ｄ　Ｍ
　Ｓ　Ｏ　Ｄ　ｓ／εＴＦＡ／ＴＭＳ＞ １、５５ｐｐｍ　（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，９Ｈ）：３、
４５ｐｐｍ　（Ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１）−１）ニア、
　２ｐｐｍ（ｓ，ＩＨ）； ７、５　〜９．４ｐｐｍ　（ｍ，８Ｈ）ｄ）１−ベンゼ
ンスルホニル−２−（１−ヒドロキシ−１−フェニル−
エチル）−１Ｈ−ピロロ［３．２−Ｃ］ピリジン 求電子基のもとになり得る試薬：アセトフェノン 双庚：６９％ 散飛：１５０℃ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＱ３／ＴＭＳ）１、　　９５
ｐｐｍ（ｓ，　　３Ｈ）　　ニアｐＩ）ｍ（Ｓ，　　１
Ｈ）　　ニ ア、　　１〜７．　　６ｐｐｍ（ｍ，　　５Ｈ）　　ニ
ア、　　９５ｐｐｍ（ｄ，　　Ｊ−６Ｈｚ，　　ＩＨ）
　　：８、　　５ｐｐｍ（ｄ，　　Ｊ−６Ｈｚ，　　１
Ｈ）　　：８、　　９ｐｐｍ　　（ｓ，　　ｉｔ−１＞
ｅ）１−ベンゼンスルホニル−２−ジエチルアミノカル
ボニル− リジン 求電子基のもとになり得る試薬ニジエチルカルバミルク
ロライド ０：２０％ ＩＲスペクトル（フィルム） νＧ＝０　１７３０ｃｍ−’、 ν８０２　１３７７ｃｍ−’。
ＮＭＲスペクト／ｌ、　（ＣＤ（，９３／ＴＭＳ　）１
．２５ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ）： ３．４ｐｐｍ　（ｍ、４Ｈ）； ７．２〜９ｐｐｍ　（ｍ、９Ｈ） ｆ）１−ベンゼンスルホニル−２−エチル−１Ｈ−ピロ
ロ［３，２−Ｃコピリジン 求電子基のもとになり冑る試薬：ヨウ化エチル久塵：２
１％ 散飛：１２１℃ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＱ３／ＴＭＳ）１．４ｐｐｍ
（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、、３Ｈ）：３ｐｐｍ（ｑ、Ｊ−７Ｈ
ｚ、２Ｈ）： ６．４５ｐｐｍ（Ｓ、ＩＨ）ニ ア、２〜７．９ｐｐｍ　（ｍ、５ｌ−１）８．０５ｐｐ
ｍ（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１ｌ−１）：８．４ｐｌ）ｍ（ｄ
、Ｊ＝６Ｈ１，Ｈ−１）　　：８．７５ｐｌ）ｍ（Ｓ、
１）−１＞ ０．６４５ｇ（２，５ミリモル）の１−ベンゼンスルフ
ォニル−１日−ピロロ［３，２−Ｃコピリジン及び０．
７５５ｄ（５ミリモル）のテトラメチルエチレンジアミ
ンの５ｄテトラヒドロフラン中の溶液を一７０℃まで冷
却し、温度が一６０℃を越えないように注意しつつ、ペ
ンタン中の５ミリモルのｔｅｒｅ−ブチルリチウムを加
えた。
次いで、反応媒体を撹拌して１−ベンゼンスルフォニル
−２−リチオ−１日−ピロロ［３，２−Ｃコピリジンの
溶液を得た。これは、それ自体で使用される。
大」【」Ｌユ １−ベンゼンスルフォニル−２−７セチルー１Ｈ−ピロ
ロ　３．２−Ｃピリジンの調製実施例８で１等た１−ベ
ンゼンスルフォニル−２−リチオ−１Ｈ−ピロロ［３，
２−Ｃコピリジンの溶液を一７０’Ｃにし、０．５９　
（６ミリモル）の無水酢酸を一回の操作で加えた。
空温まで加熱後、実施例３と同様に分離し、クロマトグ
ラフィーにより０．３６５９の１−ペンセンスルフォニ
ル−２−アセチル−ＩＨ−ピロロ［３，２−Ｃコピリジ
ンを得た。
久±：４９％ ２２．６ｇ（０，２モル）の１Ｈ−ピロロ［３゜２−Ｃ
コピリジン及び５５ｄ（０，２４モル）のｔｅｒｔ−ブ
チルジカーボネートから出発する以外は実施例１に記載
の方法と同様にして、４２．５ｇの冷蔵庫中で結晶する
茶色のオイルを得た。
分析用試料のクロマトグラフィーによる精製により、’
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ーピロロ［３．２
−Ｃコピリジンをクリーム色の粉末の形態で得た。
厘真：６５℃ ＩＲスペクトル νＣ＝Ｏ　　’１７３５ｃｍー’ ＮＭＲスペクトル １、６５ｐｐｍ（Ｓ，９Ｈ）： ６、　６ｐｐｍ（ｄ，ＩＨ）ニ ア、６５ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）ニ ア、９５ｐｐｍ　（ｄ，１Ｈ）： ８、４５ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）： ８、７５ｐｐｍ（ｓ，ＩＨ） 及員尖逝 Ｃ（％）　　旧％）　　　Ｎ（％） 計算値　６６、０４　　　Ｂ．４７　　１２．８３実測
値　６６．２０　　６．５１　１３．１０對 １．０９２ｇ（５ミリモル）の１−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−Ｃｌピリジン、１
．１４ｄ（７，５ミリモル）のテトラメチルエチレンジ
アミン及び０．４２ｄ（２，５ミリモル）のテトラメチ
ルピペリジンの７．６ｍテトラヒドロフラン中の溶液を
一７０℃まで冷却した。１５分間内に、７．５ミリモル
のブチルリチウムを加え、その間温度を一６０℃より低
く維持した。得られた赤茶色の溶液をこの温度で３０分
間撹拌した。
この方法で、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−
リチオ−１日−ピロロ［３，２−Ｃｌピリジンの溶液を
得た。これは、それ自体で使用される。
製 ０．５４９ｇ（２，５ミリモル）の１−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−１日−とロロ［３，２−１Ｃ１ピリジ
ン及び０．７６ｍ（５ミリモル）のテトラメチルエチレ
ンジアミンの２．５ｄテトラヒドロフラン中の溶液を一
７０℃まで冷却した。
次いで、数分以上で、５ミリモルのリチウムテトラメチ
ルピペリジド（５ミリモルのブチルリチウムと５ミリモ
ルのテトラメチルピペリジンを２．５ｄテトラヒドロフ
ラン中−２０℃より低い温度で反応させて調製した）を
加え、それで媒体の温度が一６０℃を越えないようにし
た。得られた赤茶色の溶液を、３０分間−６０℃以下の
温度で撹拌した。
この方法で、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−
リチオ−１Ｈ−ピロロ［３，２−Ｃｌピリジンの溶液を
得た。これは、それ自体で使用される。
隻２之五１１ 実施例１２で得た１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
２−リチオ−１日−ピロロ［３，２−Ｃｌピリジンの溶
液に、−７０°Ｃまで冷却して、０．４８Ｉ１１１（３
，８ミリモル）のトリメチルシリルクロライドを加えた
。温度が一５０℃まで上昇した。混合物を室温まで加熱
し、２Ｎ塩酸を加えてＩＩを７にした。溶媒を減圧下に
留去し、残渣をジクロロメタンに溶解した。水での洗浄
及び硫酸マグネシウム上での乾燥後、溶媒を留去して０
．６５９の灰色がかった白色の固体を得た。シリカ上の
クロマトグラフィーによる精製後、０．５６１の１−１
Ｃｒｔ−ブトキシカルボニル−２−トリメチルシリル−
１日−ピロロ［３゜２−Ｃｌピリジンを白色固体の形態
で得た。
双杢ニア８％ 紋虞：１１２℃ ＩＲスペクトル νＣ＝０　１７３５Ｃｍ→ ＮＭＲスペクトル ０．４ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）： １．６５ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）： ６．８５ｐｐｍ（ｓ、ＩＨ）ニ ア、９５ｐｐｍ（ｄ、ＩＨ）； ８．４５ｐｐｍ（ｄ、　　１ｆ−ｆ）　　：８．７ｐｐ
ｍ（ｓ、ＩＨ） 上記と同様の方法を用いて、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル− ［３．２−Ｃｌピリジン及びベンズアルデヒドがら１−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−−ヒドロキシ−１−フ
ェニル−メチル）−１Ｈ−ピロロ［３．２−Ｃ］ピリジ
ンを得た。
収率ニア６％ ＩＲスペクトル νＣ＝０　　１７３５ｃｍ−’ ＮＭＲスペクトル １、４ｐｐｍ（Ｓ，９Ｈ）； ６、６０ｐｌ）ｍ（ｓ，ＩＨ）ニ ア、１〜７．　９ｐｐｍ　（ｍ，７Ｈ）：８、４ｐｐｍ
（ｄ，ＩＨ）： ９、１ｐｐｍ（ｓ，ＩＨ） （以　上）

Claims (35)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式： ［式中、Ｒは不安定性保護基であり、Ｚは下記のものを
    示す。 ・水素原子、 ・リチウム原子、 ・低級アルキル基、 ・−Ｃ−Ｒ＿２（Ｒ＿２は水素、低級アルキル基、−Ｏ
    Ｒ＿３（Ｒ３は水素又は低級アルキル基）又は−Ｎ（Ｒ
    ＿４）＿２（Ｒ＿４は低級アルキル基）を示す）、 （Ｒ＿５は水素又は低級アルキル基を示し、Ｒ＿６はフ
    ェニル又は低級アルキル基を示す）、又は ・Ｓｉ（Ｒ＿６）＿３ （Ｒ＿６は上記に同じ）のシリル基］ で表わされるＩＨ−ピロロ［３，２−Ｃ］ピリジン誘導
    体。
  2. （２）Ｚが水素原子である特許請求の範囲第１項に記載
    の１Ｈ−ピロロ［３，２−Ｃ］ピリジン誘導体。
  3. （３）Ｚがリチウム原子である特許請求の範囲第１項に
    記載の１Ｈ−ピロロ［３，２−Ｃ］ピリジン誘導体。
  4. （４）不安定性保護基がアルコキシアルキル、アラルキ
    ロキシアルキル、アリールスルフォニル又はカルボアル
    コキシ基である特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに
    記載の１Ｈ−ピロロ［３，２−Ｃ］ピリジン誘導体。
  5. （５）不安定性保護基がベンゼンスルフォニル又はｔｅ
    ｒｔ−ブトキシカルボニル基である特許請求の範囲第４
    項に記載の１Ｈ−ピロロ［３，２−Ｃ］ピリジン誘導体
    。
  6. （６）１−ベンゼンスルフォニル−１Ｈ−ピロロ［３，
    ２−Ｃ］ピリジンである特許請求の範囲第１項に記載の
    １Ｈ−ピロロ［３，２−Ｃ］ピリジン誘導体。
  7. （７）１−ベンゼンスルフォニル−２−リチオ−１Ｈ−
    ピロロ［３，２−Ｃ］ピリジンである特許請求の範囲第
    １項に記載の１Ｈ−ピロロ［３，２−Ｃ］ピリジン誘導
    体。
  8. （８）１−ベンゼンスルフォニル−２−アセチル−１Ｈ
    −ピロロ［３，２−Ｃ］ピリジンである特許請求の範囲
    第１項に記載の１Ｈ−ピロロ［３，２−Ｃ］ピリジン誘
    導体。
  9. （９）１−ベンゼンスルフォニル−２−トリメチルシリ
    ル−１Ｈ−ピロロ［３，２−Ｃ］ピリジンである特許請
    求の範囲第１項に記載の１Ｈ−ピロロ［３，２−Ｃ］ピ
    リジン誘導体。
  10. （１０）１−ベンゼンスルフォニル−２−エトキシカル
    ボニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−Ｃ］ピリジンである特
    許請求の範囲第１項に記載の１Ｈ−ピロロ［３，２−Ｃ
    ］ピリジン誘導体。
  11. （１１）１−ベンゼンスルフォニル−２−ホルミル−１
    Ｈ−ピロロ［３，２−Ｃ］ピリジンである特許請求の範
    囲第１項に記載の１Ｈ−ピロロ［３，２−Ｃ］ピリジン
    誘導体。
  12. （１２）１−ベンゼンスルフォニル−２−ヒドロキシカ
    ルボニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−Ｃ］ピリジンである
    特許請求の範囲第１項に記載の１Ｈ−ピロロ［３，２−
    Ｃ］ピリジン誘導体。
  13. （１３）１−ベンゼンスルフォニル−２−（１−ヒドロ
    キシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−Ｃ］ピリジン
    である特許請求の範囲第１項に記載の１Ｈ−ピロロ［３
    ，２−Ｃ］ピリジン誘導体。
  14. （１４）１−ベンゼンスルフォニル−２−ジエチルアミ
    ノカルボニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−Ｃ］ピリジンで
    ある特許請求の範囲第１項に記載の１Ｈ−ピロロ［３，
    ２−Ｃ］ピリジン誘導体。
  15. （１５）１−ベンゼンスルフォニル−２−エチル−１Ｈ
    −ピロロ［３，２−Ｃ］ピリジンである特許請求の範囲
    第１項に記載の１Ｈ−ピロロ［３，２−Ｃ］ピリジン誘
    導体。
  16. （１６）１−ベンゼンスルフォニル−２−（１−ヒドロ
    キシ−フエニル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−Ｃ
    ］ピリジンである特許請求の範囲第１項に記載の１Ｈ−
    ピロロ［３，２−Ｃ］ピリジン誘導体。
  17. （１７）１−ベンゼンスルフォニル−２−メトキシカル
    ボニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−Ｃ］ピリジンである特
    許請求の範囲第１項に記載の１Ｈ−ピロロ［３，２−Ｃ
    ］ピリジン誘導体。
  18. （１８）１−ベンゼンスルフォニル−２−トリメチルシ
    リル−１Ｈ−ピロロ［３，２−Ｃ］ピリジンである特許
    請求の範囲第１項に記載の１Ｈ−ピロロ［３，２−Ｃ］
    ピリジン誘導体。
  19. （１９）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピ
    ロロ［３，２−Ｃ］ピリジンである特許請求の範囲第１
    項に記載の１Ｈ−ピロロ［３，２−Ｃ］ピリジン誘導体
    。
  20. （２０）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−リチ
    オ−１Ｈ−ピロロ［３，２−Ｃ］ピリジンである特許請
    求の範囲第１項に記載の１Ｈ−ピロロ［３，２−Ｃ］ピ
    リジン誘導体。
  21. （２１）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−トリメ
    チルシリル−１Ｈ−ピロロ［３，２−Ｃ］ピリジンであ
    る特許請求の範囲第１項に記載の１Ｈ−ピロロ［３．２
    −Ｃ］ピリジン誘導体。
  22. （２２）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（１−
    ヒドロキシ−１−フェニル−メチル）−１Ｈ−ピロロ［
    ３，２−Ｃ］ピリジンである特許請求の範囲第１項に記
    載の１Ｈ−ピロロ［３、２−Ｃ］ピリジン誘導体。
  23. （２３）ａ）１Ｈ−ピロロ［３，２−Ｃ］ピリジンを溶
    媒中で、室温で、相間移動触媒の存在下に、アルカリ金
    属水酸化物と反応させ、次いで 室温〜４０℃で一般式： （式中、Ｒは不安定性保護基、Ｈａｌは塩 素、臭素又はヨウ素原子を示す）のハロゲ ン化物と反応させて、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒは上記に同じ）のＮを保護された １Ｈ−ピロロ［３，２−Ｃ］ピリジン誘導 体とし、 ｂ）上記ａ）で得られたＮを保護された１Ｈ−ピロロ［
    ３，２−Ｃ］ピリジンを溶媒中で −８０〜−２０℃でテトラメチルエチレン ジアミンの存在下に、リチウムアミド及び アルキルリチウムから選ばれたリチウム化 剤と反応させて一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒは上記に同じ）の２−リチオ誘導 体とし、 ｃ）上記ｂ）で得られた２−リチオ誘導体を溶媒中で−
    ８０℃〜室温で求電子基のもと となり得る試薬と縮合させて、求電子基に より２位を置換された式（ I ）の１Ｈ−ピ ロロ［３，２−Ｃ］ピリジン誘導体を得る ことを特徴とする１Ｈ−ピロロ［３，２−Ｃ］ピリジン
    誘導体の２位に求電子基を導入する方法。
  24. （２４）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、Ｒは不安定性保護基であり、Ｚは下記のものを
    示す。 ・水素原子、 ・リチウム原子、 ・低級アルキル基、 ・▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ） （Ｒ＿２は水素、低級アルキル基、−ＯＲ＿３（Ｒ＿３
    は水素又は低級アルキル基）又は−Ｎ（Ｒ＿４）＿２（
    Ｒ＿４は低級アルキル基）を示す）、 ・▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ） （Ｒ＿５は水素又は低級アルキル基を示し、Ｒ＿６はフ
    ェニル又は低級アルキル基を示す）、又は ・Ｓｉ（Ｒ＿６）＿３（Ｃ） （Ｒ＿６は上記に同じ）のシリル基］ で表わされる１Ｈ−ピロロ［３，２−Ｃ］ピリジン誘導
    体の製造方法であつて、 ａ）１Ｈ−ピロロ［３，２−Ｃ］ピリジンを室温で溶媒
    中で、相間移動触媒の存在下に、 アルカリ金属水酸化物と反応させ、次いで 室温〜４０℃で一般式： （式中、Ｒは不安定性保護基、Ｈａｌは塩 素、臭素又はヨウ素を示す）のハロゲン化 物と反応させて、Ｚが水素原子である式 （III）のＮを保護された１Ｈ−ピロロ［３，２−Ｃ］
    ピリジン誘導体とし、 ｂ）上記ａ）で得られたＮを保護された１Ｈ−ピロロ［
    ３，２−Ｃ］ピリジン誘導体を溶 媒中で−８０〜−２０℃でテトラメチルエ チレンジアミンの存在下に、リチウムアミ ド及びアルキルリチウムから選ばれたリチ ウム化剤と反応させてＺがリチウム原子で ある式（III）の２−リチオ誘導体とし、 ｃ）上記ｂ）で得られた２−リチオ誘導体を溶媒中で−
    ８０℃〜室温で、下記のグループ から選ばれた求電子基のもととなり得る試 薬と縮合させて、式（III）の化合物とする、即ち、 ・一般式：Ｒ＿４−Ｈａｌ （式中、Ｒ＿４は上記に同じ、Ｈａｌはハロゲン原子を
    示す）のアルキルハライドと縮 合させて、Ｚが低級アルキル基である式 （III）の化合物とする、 ・一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿４は上記に同じ）のエステル、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿４は上記に同じ）の無水物、無水炭酸、一般
    式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｈａｌ及びＲ＿４は上記に同じ）のハロゲン化
    物、又は一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｈａｌ及びＲ＿４は上記に同じ）のハロゲン化
    物と縮合させて、Ｚが式（Ａ） の基である式（III）の化合物とする、 ・一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿５及びＲ＿６は上記に同じ）のアルデヒド又
    はケトンと縮合させてＺが式 （Ｂ）の基である式（III）の化合物とする、又は、 ・一般式：Ｈａｌ−Ｓｉ（Ｒ＿６）＿３ （式中、Ｈａｌ及びＲ＿６は上記に同じ）のハロゲン化
    シリルと縮合させて、Ｚが式 （Ｃ）の基である式（III）の化合物とする ことを特徴とする方法。
  25. （２５）不安定性保護基がアルコキシアルキル、アラル
    キロキシアルキル、アリールスルフォニル、又はカルボ
    アルコキシ基である特許請求の範囲第２３項又は第２４
    項に記載の方法。
  26. （２６）不安定性保護基がベンゼンスルフォニル又はｔ
    ｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である特許請求の範囲第
    ２５項に記載の方法。
  27. （２７）リチウムアミドがリチウムジイソプロピルアミ
    ドである特許請求の範囲第２３項又は第２４項に記載の
    方法。
  28. （２８）Ｎが保護された１Ｈ−ピロロ［３，２−Ｃ］ピ
    リジン１当量に対して、テトラメチルエチレンジアミン
    １〜６当量を用いる特許請求の範囲第２３項又は第２４
    項に記載の方法。
  29. （２９）溶媒がエーテル又はエーテル／炭化水素混合物
    である特許請求の範囲第２３項又は第２４項に記載の方
    法。
  30. （３０）エーテルがテトラヒドロフランであり、エーテ
    ル／炭化水素混合物がテトラヒドロフラン／ペンタン混
    合物である特許請求の範囲第２９項に記載の方法。
  31. （３１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは不安定性保護基を示す）の１Ｈ−ピロロ［
    ３，２−Ｃ］ピリジン誘導体、テトラメチルエチレンジ
    アミン、溶媒、並びにリチウムアミド及びアルキルリチ
    ウムから選ばれたリチウム化剤からなる反応媒体。
  32. （３２）不安定性保護基がアルコキシアルキルアラルキ
    ロキシアルキル、アラルキルスルフォニル又はカルボア
    ルコキシ基である特許請求の範囲第３１項に記載の反応
    媒体。
  33. （３３）Ｒがベンゼンスルフォニル又はｔｅｒｔ−ブト
    キシカルボニル基である特許請求の範囲第３２項に記載
    の反応媒体。
  34. （３４）リチウムアミドがリチウムジイソプロピルアミ
    ドである特許請求の範囲第３１項に記載の反応媒体。
  35. （３５）溶媒がエーテル又はエーテル／炭化水素混合物
    である特許請求の範囲第３１項に記載の反応媒体。
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JP2007536225A (ja) * 2004-05-03 2007-12-13 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 選択的アンドローゲン受容体モジュレーター（ｓａｒｍｓ）としての新規インドール化合物

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