JPH0460594B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPH0460594B2
JPH0460594B2 JP2134242A JP13424290A JPH0460594B2 JP H0460594 B2 JPH0460594 B2 JP H0460594B2 JP 2134242 A JP2134242 A JP 2134242A JP 13424290 A JP13424290 A JP 13424290A JP H0460594 B2 JPH0460594 B2 JP H0460594B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
methoxyindoline
reaction
etoac
add
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP2134242A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH0314545A (ja
Inventor
Uiirenja Uenderu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmacia and Upjohn Co
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of JPH0314545A publication Critical patent/JPH0314545A/ja
Publication of JPH0460594B2 publication Critical patent/JPH0460594B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 抗生物質CC−1065は、合衆国特許第4169888号
で化学的及び物理的変数によつて明らかにされ特
許請求される。その後抗生物質CC−1065の構造
は「抗生物質CC−1065の構造の立証（Structure
Proof of Amtibiotic CC−1065）」デイー・ジ
ー・マーチン（D.G.Martin）、シー・ジー・シデ
スター（C.G.Chidester）、デイー・ジエー・デユ
チヤンプ（D.J.Duchamp）、及びエス・エイ・ミ
ズサク（S.A.Mizsak）、J.Antibiot.33巻902頁
（1980年）で明らかにされたとおり解明された。
抗生物質CC−1065の構造を式１に示す。抗生物
質CC−1065は三つの断片の系からなり、分子の
最も不安定な部分は１，２，８，8a−シクロパ
ロパ〔Ｃ〕ベンゾ〔１，２−ｂ：４，３−b′〕ジ
ピロール−４（5H）−オンであり、本明細書では
これは化合物（12）として示す。抗生物質CC−
1065の減成によつてこの断片を得ようとする試み
は失敗した。このため、化合物（12）を得る先行
技術の方法は知られていない。
本発明の化合物３，４から数段階で製造される
化合物（12）は図２で明らかにされた11段階方法
によつてつくられる。本化合物、並びに本明細書
で明らかにされたあるそれから誘導される化合物
類は、ある細菌、例えば枯草菌（Bacillus
subtilis）、肺炎杆菌、ザルチーナ・ルテア菌
（Sarcina lutea）、黄色ブドウ球菌、及びミコバ
クテリウム・アビウム菌（Mycobacterium
avium）菌に対して活性がある。従つてこれらの
化合物は、洗つて積み重ねた食器類の黄色ブドウ
球菌で汚染されたものを消毒するのに使用でき
る。更に本発明の抗菌活性化合物は洗濯した衣類
の制菌リンス剤として、及び含浸紙と含浸織物の
制菌リンス剤として使用でき、又平板検定法や微
生物培地で感受性菌の生育を抑制するのにも有用
である。一般に、本発明の抗菌活性化合物は、合
衆国特許第4169888号で抗生物質CC−1065号に対
して明らかにされたものと同じ方法で使用でき
る。これらの用途は抗生物質の技術で周知であ
る。従つてこの微生物学的手法は、このような使
い方を行なう当業者に容易に利用できるものであ
る。
上記のように、化合物（12）をつくる11段階方
法は式２に示してある。この段階は以下のとおり
である。
段階１ 合成手掛りの第一段階（芳香族の親核性
置換）は、ジエイ・ブールデーズ（J.Bou−
rdais）及びシー・マヤー（C.Mahieu）、
Compt.Redux〔Ｃ〕、263巻84頁（1966年）に記
載されている。又ジエイ・ブールデーズ及びシ
ー・ジヤーメイン（C.Germain）、Tet.Letters
195 （1970年）も参照のこと。種々のR1基は
文献（段階８の下で詳細に述べている適当な参
考文献）に記載の手順により、(1)のフエノール
前駆物質上に導入できる。使用される種々のマ
ロネート類、β−ケトエステル類及びβ−ジケ
トン類はすべて既知化合物類である。
段階２ 還元。R2＝アルコキシの時には、水素
化ジイソブチルアルミニウムがより抜きの試薬
である。反応条件は、最適収量のためには極め
て特異的である（実施例１を参照）。R2＝アル
キル又はフエニルの時には、水素化硼素ナトリ
ウムを使用する標準的な還元手順を使用でき
る。
段階３ 官能基の交換。特に本明細書に記載の化
学は、Ｘ＝SO2CH3の場合である。例えばメシ
レート又はトシレートは、ピリジン（塩化メチ
レンのような溶媒を加えた場合と加えない場
合）、又はトリアルキルアミン類（溶媒を伴う）
のような他の酸受容体及び対応する塩化スルホ
ニルを使用して、この技術で知られた標準条件
下でつくることができる。４のハロゲン類似体
類は、Ph3Ｐ／CCl4（CBr4）とＮ−ヨードサク
シンイミド／トリフエニルホスフインのような
この技術で知られた標準手順によつてつくるこ
とができる。
段階４ 還元−環化。この段階はインドリン類
（ジヒドロインドール類）の新規調製法である。
これはニトロからアミノ基への還元と、それと
同時に起る分子内環化を含み、(5)を生じる。本
明細書で詳細に記載する還元段階は、第三級ア
ミンの存在下にアルコール中でH2、PtO2を利
用している。これらはこの技術で標準的な水素
添加条件である。又パラジウム又はニツケル触
媒も使用でき、ピリジンのような、第三級アミ
ン以外の塩基も使用できる。代わりの還元事情
では酸中のFe又はTic3、又はSnC2を使用
できる。これは次に(5)への環化を起すために、
塩基処理を含む別の段階を必要とするであろ
う。鉄による還元の一例はFe／CH3CO2Ｈ／
CH3CH2OHを使う（ジー・エス・ポンチセロ
（G.S.Ponticello）及びジエイ・ジエイ・ボー
ルドウイン（J.J.Baldwin）、J.Org.Chem.44巻
4003頁（1979年））。R1＝CH2Ph又は−CH2CH
＝CH2の場合にはこれらの条件が必要となる。
ニトロ還元に続いて、その場でのインドール
への環化を行なう考え方は、エイ・デイー・バ
ツチヨ（A.D.Batcho）及びダブリユー・ライ
ムグリユーバー（W.Leim−gruber）、ドイツ
公開特許公報第2057840号（1971年）が進めて
きたものであり、インドールへの還元的環化の
古いライセルト（Reissert）手順より著しい改
良法である（アール・ジエイ・サンドバーグ
（R.J.Sundberg）、「インドールの化学（The
Chemistry of Indoles）」176−183頁、アカデ
ミツク・プレス・ニユーヨーク、1970年を参
照）。
段階５ 不安定な基の置換。この段階は、段階８
の化学反応でＸが両立できないために必要とな
る。これは標準的な条件（アセトン、DMF又
はアルコール中のアルカリカルボキシレート）
の下で、Ｘをアセテート又はC1〜C5のアルキ
ルカルボン酸の共役塩基と置換することからな
る。Ｘ＝SO2CH3の時には或る程度の加水分解
も起りうるから、(6)の単離の前に無水酢酸で反
応混合物を処理する。
段階６ ニトロ化は、酢酸、無水酢酸、硫酸、酢
酸／H2Ｏ、アルコール及びニトロアルカン類
中の硝酸を含めた文献中に記載の種々の条件下
に実施できる。この反応の領域選択性は得られ
た分光分析データによつて支持される。
段階７ ニトロからアミノ基への還元は、段階４
の同じ化学反応の説明に従うが、但し塩基を省
略する。
段階８ インドール合成。この手順は概略ガスマ
ンのインドール化学〔ピー・ジー・ガスマン
（P.G.Gassman）等、J.Am.Chem.Soc.96巻
5494頁、5508頁、5512頁（1974年）〕に基づい
ている。ガスマンの研究では開示又は示唆され
ていない幾つかの変更を要する。化学的なりゆ
きの順序と中間体のあるものは式３に示してあ
る。α−チオメチルエステル類は既知のもので
ある。本方法はクロロスルホニウム錯体Ａを使
用し、これをアニリン(6)と反応させることで、
公表されたガスマン径路からはずれている。ガ
スマンはアニリンのクロロアミンをつくり、こ
れをチオエーテルと反応させてオキシンドール
をつくつている。第二に、本方法では二つの異
なる塩基を使用し、一方ガスマンはアニリン２
当量に続いて塩基２を使う。トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ビス（１，
８−ジメチルアミノ）ナフタリン等は、塩基１
としても塩基２としても双方にうまく働くが、
塩基１として好ましいのはビス（１，８−ジメ
チルアミン）ナフタリンで、塩基２としてはト
リエチルアミンである。クロロホルム、アセト
ニトリル、テトラヒドロフラン（THF）及び
塩化メチレンのようないろいろな溶媒が使用で
き、後者が好ましい。温度範囲は−50ないし−
80°であり、不活性雰囲気下に反応を行なう。
オキシンドールＢへの環化は、ガスマンが記載
しているように、酸の触媒作用（2NHC、エ
ーテル及び／又は酢酸エチル）によつて最もよ
く促進される。
最終の(9)への還元（還元除去）は、水素化ア
ルミニウムリチウム（ガスマンの記載のとお
り）又はジボラン型の試薬で達成でき、後者が
圧倒的にすぐれている。好ましい試薬は24時間
室温におけるTHF中の（CH3）2Ｓ・BH3であ
る。
段階９ この脱保護段階（R1の除去）は、実施
例８のR1＝CH3で詳細に記載されている。メ
チルエーテルの開裂を含めて多くの手順がこの
技術に記載されているが、不活性雰囲気下（95
〜100°）のヘキサメチルホスホリツクトリアミ
ド（HMPA）中のアルキルメルカプチドだけ
が有効とわかつた〔エス・シー・ウエルチ（S.
C.Welch）及びエイ・エス・シー・ピー・ラオ
（A.S.C.P.Rao）、Tet.Letters 505号（1977年）
及びテイー・アール・ケリー（T.R.Kelly）、
エツチ・エム・ダリ（H.M.Dali）及びダブリ
ユー・ジー・ツアン（W.G.Tsang）、Tet.
Letters、3859号（1977年）、又はジクロロエタ
ン中のMe2S.BBr3（ピー・ジー・ウイラード
（P.G.Willard）及びシー・ビー・フライル（C.
B.Fryhle）、Tet.Letters 3731号（1980年）〕。
R1＝CH2Phの時には、標準的な水添分解条件
（H2、Pd／Ｃ）が脱保護化に十分適している
〔Org.Reactions ７巻263頁（1953年）〕。R1＝
CH2SCH3の時には、アセトニトリル／H2Ｏ中
の塩化第二水銀がエーテルを除去する（アー
ル・エイ・ホルトン（R.A.Holton）及びアー
ル・ジー・デービス（R.G.Davis）、Tet.
Letters 533号（1977年）〕。R1＝CH2OCH3の
時には、酢酸のような温和な酸がフエノール10
を生ずる〔J.Med.Chem.9巻１頁（1966年）又
はSynthesis 244（1976年）〕。しかし実際には、
この保護基は段階６で失われるが、標準条件下
に段階７に先立つて再導入できる。R1＝−
CH2OCH2CH3OCH2の時には、フエノールが
CH2Ｃ2中のZnBr2又はTiC4でつくれる
〔Tet.Letters 809号（1976年）〕。R1＝−CH2
CH＝CH2の時には、幾つかの２段階手順がエ
ーテルの脱保護を行なう〔アルコール中の
Pd／Ｃ、Ang.Chem.Int.Ed.15巻558頁（1976
年）；ジオキサン中のSeO2、CH3CO2Ｈ、Tet.
Letters 2885号（1970年）；ｔ−BuOK、
DMSO、続いてアセトン中のH2SO4、J.Chem.
Soc.1903（1965年）；アルコール中のRhC
（PPh3）3、DABCO、続いてpH2、J.Org.
Chem.38巻3224頁（1973年）〕。R1＝−CH2CH2
Si（R2）3の時には、脱保護はBu4NFで行なわれ
る〔エツチ・ガーラツク（H.Gerlach）等、
Helv.Chim.Acta.60巻3039頁（1977年）〕。
段階10−段階３を参照。
段階11 この段階（Ｘ＝Brの時）はシリカゲル
と接触させて促進され、またプロトン性溶媒中
に放置しても生ずる。この反応は第三級アミ
ン、ピリジン、ｔ−ブトキシド等のような塩基
及び重炭酸塩や炭酸塩のような弱塩基水溶液の
存在下にも進行する。
以下の実施例は本発明の生成物及び方法の例示
であるが、限定的に考えられてはならない。他に
注意がなければ、百分率はすべて重量、溶媒混合
物の割合はすべて容量による。
実施例 １ アリールジエチルマロネート(2)から
２−アリール−１，３−プロパンジオール(3)の
製造 氷水浴中で冷却されたN2のTHF400mlにトル
エン400ml中の水素化ジイソブチルアルミニウム
（DIBAL）100g（0.70モル）を加える。このかき
まぜた溶液に、THF100ml中のアリールマロネー
ト(2)33.0g（0.105モル）を加える。添加速度は5°よ
り低い反応温度を保つように調節される。添加が
終了したあと、氷浴を除く。計３時間の反応時間
後、溶液を冷い3NHC（約1.5）へ少量ずつ
かきまぜながら添加して反応を停止させる。次に
混合物をEtOAc1と続いてCH2Ｃ21000mlで抽
出する。一緒にした有機相をNa2SO4上で乾燥
し、赤茶色の残留物（21.2g）まで濃縮する。残
留物のシリカゲル500g上で60％EtOAc／ヘキサ
ン→100％EtOAcの勾配での溶離液によるクロマ
トグラフイで、ジオール(3)（Ｕ−62598）11.7g
（収率49％）を薄赤色の油として生ずる（冷凍庫
で放置しておくと固まる）。
NMR（CDC3）：7.5〜7.0（ｍ，3H），3.80（ｓ，
3H）、4.0−3.3（ｍ，7H−20Hを含む）。
MS.C10H13NO5 計算値：227.0794 測定値：227.0780 分析：計算値：Ｃ，52.86，Ｈ，5.76，Ｎ，6.16 測定値：Ｃ，53.40，Ｈ，5.77，Ｎ，5.99 実施例 ２ ２−アリールー１，３−プロパンジ
オール(3)から２−アリールー１，３−プロパン
ジオールビスメシレート(4)の調製 N2下に０〜5°で乾燥ピリジン100ml中のジオール
(3)4.7g（0.2モル）にかきまぜながら塩化メタンス
ルホニル6.8g（0.06モル）を加える。5°で30分、室
温で90分かきまぜてから、溶液を真空中で濃縮
し、CH2Ｃ2／1NHC中に取上げる。有機相
を分離し、Na2SO4上で乾燥し、残留物まで濃縮
する。EtOAcとすり砕くと、灰色がかつた白色
の固体を生じ、母液をシリカゲル（EtOAc溶離
液）上のクロマトグラフイにかけると、全収量
6.65g（収率86％）、融点122〜123°（アセトンから
再結晶）の化合物(4)ビスメシレート（Ｕ−62597）
を生ずる。
NMR（Acet−d6）：7.7〜7.2（ｍ，3H），4.62（ｄ，
4H，Ｊ＝ＪHz），4.11（ｔ，1H，Ｊ＝７Hz），3.92
（ｓ，3H），3.06（ｓ，6H）。
分析：C12H17NO9S2に対し、 計算値 Ｃ，37.59，Ｈ，4.47，Ｎ，3.65 測定値 Ｃ，37.35，Ｈ，4.44，Ｎ，3.59 この化合物を培養基のL1210ハツカネズミ白血
病細胞に対して標準試験管希釈検定で検定し、次
の結果を得た。
ID50（μg／ml）＝6.0 ID90（μg／ml）＝18 参考例 １ ２−アリールー１，３−プロパンジ
オールビスメシレート(4)から６−メトキシイン
ドリンビスメシレート(5)の調製 THF30ml：EtOAc20ml、及び無水エタノール
150ml中の化合物(4)1.91g（0.005モル）にトリエチ
ルアミン1.5mlとPtO2400mgを加える。この溶液を
振とうしながら水素圧0.492−0.703Kg／cm2（７−
10psi）下に30分置く。次に反応溶液をセライト
上でろ過し、真空中で濃縮する。真空中で数回
CH2Ｃ2と供沸させてから、残留物をCH2Ｃ2
100ml中に最終的に取り上げ、氷浴中でN2下に冷
却する。かきまぜた溶液にトリエチルアミン1.5
mlを加え、続いて塩化メタンスルホニル900μ
を滴加する。30分かきまぜてから、溶液を60分間
室温となるまゝにする。次に溶液1N HCで洗
い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮する。残留物をシ
リカゲル150g上で60％EtOAc／ヘキサン500mlに
続いて80％溶離液1000mlで急速にクロマトグラフ
イにかけ、灰色がかつた白色の固体、融点122〜
123°（エタノールから再結晶）の化合物(5)、６−
メトキシインドリンビスメシレート（Ｕ−62586）
1.3g（収率78％）を回収した。
NMR（DMF−d7）：7.36（ｄ，1H，Ｊ＝8.5Hz），
7.00（ｄ，1H，Ｊ＝２Hz），6.69（dd，1H，Ｊ＝
２，8.5Hz），4.47（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz），4.3−3.6
（ｍ，3H），3.80（ｓ，3H），3.20（ｓ，3H），3.07
（ｓ，3H）。
分析：C12H17NS2O6に対し、 計算値 Ｃ，42.97，Ｈ，5.11，Ｎ，4.18 測定値 Ｃ，42.87，Ｈ，5.27，Ｎ，4.29 この化合物を標準的な試験管希釈検定により、
培養基のL1210ハツカネズミ白血病細胞に対して
検定し、次の結果を得た。
ID50（μg／ml）＝4.8 ID90（μg／ml）＝10 参考例 ２ ６−メトキシインドリンビスメシレ
ート(5)から６−メトキシインドリンアセテート
(6)の調製 DMF30ml中の６−メトキシインドリンビスメ
シレート(5)13.0g（39ミリモル）に、無水エタノー
ル800mlに続いて酢酸ナトリウム32gを加える。
この不均一系混合物をN2下に24時間還流し、冷
却して真空中で濃縮する。残留物を無水酢酸100
mlで２時間（室温でかきまぜながら）処理し、次
に真空中で濃縮する。残留物をCH2Ｃ2／H2Ｏ
中に取上げ、有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥
し、木炭に通してろ過し、油まで濃縮する。油が
固まつて化合物(6)の６−メトキシインドリンアセ
テート11.6gを生ずる（100％、必要なら、60％
EtOAc／ヘキサン溶離液を使用するシリカゲル
クロマトグラフイによつてそれ以上の精製が可能
である）。
NMR（CDC3）：7.17（ｄ，1H，Ｊ＝8.5Hz），
7.02（ｄ，1H，Ｊ＝２Hz），6.60（dd，1H，Ｊ＝
２，8.5Hz），4.18（ｄ，2H，Ｊ＝６Hz），4.1−3.4
（ｍ，3H），3.78（ｓ，3H），2.91（ｓ，3H），2.05
（ｓ，3H）。
分析 C13H17NO5Ｓに対し、 計算値：Ｃ，52.16，Ｈ，5.76，Ｎ，4.68 測定値 Ｃ，52.13，Ｈ，5.79，Ｎ，5.27 MS：計算値：299.0827 測定値：299.0823 参考例 ３ ６−メトキシインドリンアセテート
(6)から５−ニトロー６−メトキシインドリンア
セテート(7)の調製 ニトロメタン20ml中の６−メトキシインドリン
アセテート(6)500mg（1.67ミリモル）に90％
HNO390μを加える。冷却された（０〜5°）反
応溶液を30分かきまぜ、次に室温に30分暖める。
溶液をCH2Ｃ2及び重炭酸ナトリウム水溶液で
希釈する。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥
し、濃縮する。残留物をシリカゲル50g上のクロ
マトグラフイ（60％EtOAc／ヘキサン溶離液→
100％EtOAc）にかけると、黄色固体、融点175
〜177°（エタノールから再結晶）の化合物(7)、５
−ニトロ−６−メトキシインドリンアセテート
（Ｕ−62696）440mg（収率76％）を生ずる。
NMR（DMF−d7）：7.91（ｓ，1H），7.20（ｓ，
1H），4.27（ｄ，2H，Ｊ＝６Hz），4.3−3.7（ｍ，
3H），3.98（ｓ，3H），3.98（ｓ，3H），3.17（ｓ，
3H），2.07（ｓ，3H）。
分析 C13H16N2O7Ｓに対し 計算値 Ｃ，45.34，Ｈ，4.68，Ｎ，8.14 測定値 Ｃ，44.81，Ｈ，4.77，Ｎ，8.16 この化合物を標準的な試験管希釈検定により、
培養基中のL1210ハツカネズミ白血病細胞に対し
て検定し、次の結果を得た。
ID50（μg／ml）＝＞50 ID90（μg／ml）＝＞50 参考例 ４ ５−ニトロ−６−メトキシインドリ
ンアセテート(7)から５−アミノ−６−メトキシ
インドリンアセテート(8)の調製 THF50ml及び無水エタノール150ml中の５−ニ
トロ−６−メトキシインドリンアセテート(7)4.5g
（13ミリモル）にPtO2500mgを加え、H20.703Kg／
cm2（10psi）下に、摂取がやむまで（約60分）振
とうする。ろ過して真空中で濃縮する。濃縮後、
生成物3.0gが析出する。これをろ別し、母液をシ
リカゲル100g上でEtOAc溶離液で急速にクロマ
トグラフイ処理すると、追加0.6gを生ずる。化合
物(8)の５−アミノ−６−メトキシインドリンアセ
テート（Ｕ−62697）の全収率（3.6g）は88％，
融点134〜135°，（アセトン／シクロヘキサンか
ら）。
NMR（CDC3）：7.02（ｓ，1H），6.65（Ｓ，1H），
4.16（ｄ，2H，Ｊ＝６Hz），4.1−3.5（ｍ，3H），
3.83（ｓ，3H），3.6（br.s，2H），2.83（ｓ，3H）。
分析 C13H18N2O5Ｓに対し、 計算値：Ｃ，49.67，Ｈ，5.77，Ｎ，8.91 測定値：Ｃ，49.74，Ｈ，5.72，Ｎ，8.94 この化合物を標準的な試験管希釈検定により、
培養基のL1210ハツカネズミ白血病細胞に対して
検定し、次の結果を得た。
ID50（μg／ml）＝＞50 ID90（μg／ml）＝＞50 参考例 ５ ５−アミノ−６−メトキシインドリ
ンアセテート(8)から４，５−ピロロ−６−メト
キシインドリン(9)の調製 窒素下に−75°で乾燥CH2Ｃ214mlにＣ2／
CH2Ｃ2溶液（20μｃ／mlCH2Ｃ2）6.0ml
を加える。このかきまぜた溶液にCH3（CH3Ｓ）
CHCO2C2H5370μ（2.5ミリモル）〔イー・エツ
チ・ウイツク（E.H.Wick）、テイー・ヤマニシ
（T.Yamanishi）、エツチ・シー・ワーサイマー
（H.C.Wertheimer）、ワイ・イー・ホフ（Y.E.
Hoff）、ビー・エフ・プロクター（B.F.Proctor）
及びエス・エイ・ゴールドブリス（S.A.
Goldblith）、J.Agr.Food Chem.9巻289頁（1961
年）の手順により、CH3（Br）CHCO2C2H5とメ
チルメルカプチドから調製〕を加える。５分後、
乾燥CH2Ｃ23.0ml中の１，８−ビスジメチルア
ミノナフタリン470mg（2.2ミリモル）とアニリノ
インドリン8628mg（2.0ミリモル）の溶液を15分
にわたつて滴加する。赤い溶液を−75°で２時間
かきまぜ、次にCH2Ｃ2650μ中のトリエチル
アミン350μを数分間に滴加する。冷却浴を除
去する。反応溶液が室温に達するとき、真空中で
これを短時間濃縮する。残留物にEtOAc5ml、エ
−テル25ml及び2NHC６mlを加え、２時間激し
くかきまぜる。有機相を分離し、水層を
EtOAc／Et2Ｏ（１：１）で抽出する。有機相を
一緒にし、Na2SO4上で乾燥し、濃縮する。この
時点で残留物をTHF10ml中に取上げ、2MBH3・
SMe23.0mlにより、窒素下に室温で一夜処理す
る。その代わりに、酸処理から誘導されるジアス
テレオマーのオキシンドール（Ｂ）をこの時点
で、シリカゲルクロマトグラフイ（50g、60％
EtOAc／ヘキサンないし90％EtOAc／ヘキサン）
によつて単離できる。
GC−MS：ｍ／eM+414（15％），227（100％）−2′1
％SE−30 NMR（CDC3）：8.4（br.s，1H）7.11（ｓ，1H），
4.5−3.7（ｍ，5H），3.90（ｓ，3H），2.95（ｓ，
3H），2.10（Ｓ，3H）1.92（ｓ，3H），1.82（ｓ，
3H）−主要部ジアステレオマー（2.5／１）；少量
部ジアステレオマーは次の相違を示す。−SCH3
と−CH3に対しては1.99（ｓ，3H），1.76（ｓ，
3H）に、NHは7.7，CH2帯域は4.3〜3.6ppmにあ
る。
酸処理からの水相を中和し、CH2Ｃ2で抽出
する。CH2Ｃ2溶液を乾燥し、濃縮し、50％ア
セトン／シクロヘキサンによりシリカゲル上のク
ロマトグラフイにかけると、出発材料（アニリノ
インドリン）の回収40％と脱アシル化された出発
材料20％を生ずる。
（Ｂへの）ボランジメチルサルフアイド還元性
除去反応を、ガス発生がやむまで1NHCによつ
て停止させて仕上げ、CH2Ｃ2／H2Ｏ中に取り
上げる。分離した有機相をNa2SO4上で乾燥し、
濃縮する。残留物をシリカゲル上のクロマトグラ
フイ（50％アセトン／シクロヘキサン）にかける
と、生成物9155mgを生ずる。単離収率25％、回収
された出発材料に基づいて85％。融点182〜183°
（160°で相変化、クロロホルムから再結晶）。生成
物４，５−ピロロ−６−メトキシインドリン９
（Ｕ−62233）。
NMR（CDC3）：8.3（br，ｓ，1H），6.96（ｓ，
2H），4.2−3.5（ｍ，5H＋OH），3.92（ｓ，3H），
2.87（ｓ，3H），2.41（ｓ，3H）。
分析 C14H18N2O4Ｓに対し、 計算値 Ｃ，54.17，Ｈ，5.84，Ｎ，9.03 測定値 Ｃ，53.49，Ｈ，5.96，Ｎ，9.42 GC−MS：Ｏ−アセテート−ｍ／eM+352（13
％），213（100％）−2′−１％SE−30、温度150〜
260°（10°／分），単−ピーク。
この化合物を標準的な試験管希釈検定により、
培養基のL1210ハツカネズミ白血病細胞に対して
検定し、次の結果を得た。
ID50（μg／ml）＝＞４ ID90（μg／ml）＝＞４ 参考例 ６ ４，５−ピロロ−６−メトキシイン
ドリン９から４，５−ピロロ−６−ヒドロキシ
インドリン10を調製 乾燥し脱ガス処理したHMPA（ヘキサメチル燐
酸トリアミド）10mlに、室温でブチルメルカプタ
ン350μを加える。氷水浴中で溶液を冷却し、
ヘキサン中の1.5Mn−BuLi2.0mlを滴加する。反
応を室温まで下げてから、インドール9100mg
（0.3ミリモル）をかきまぜながら加える。溶液を
100°に2.5時間加熱する。TLC（50％アセトン／シ
クロヘキサン）によつて反応を追跡し、転化が約
75％終了になつたら（ワニリン／燐酸噴霧によ
る）、加熱を終える。冷却された溶液を1NHC
（100ml）に注ぎ、20mlEtOAcで抽出する。分離
された有機相を追加の水50mlで洗う。水相を一緒
にし、EtOAc20mlで逆抽出する。次に有機相を
一緒にし、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮
し、シリカゲル100gのカラムに入れ、50％アセ
トン／シクロヘキサンで溶離する。出発材料25mg
と生成物(10)の４，５−ピロロ−６−ヒドロキシイ
ンドリン（Ｕ−62370）45mgを生ずる（単離収率
44％、回収された出発材料に基づいて69％）。
NMR（Acet−d6）：7.8（br，ｓ，1H），7.03（ｓ，
1H），6.83（ｓ，1H），4.25−3.25（ｍ，5H），2.86
（ｓ，3H），2.36（ｓ，3H） この生成物を無水酢酸1.0mlとNaOAc20mgで一
夜処理し、CH2Ｃ2／H2Ｏ中に取り上げる。有
機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮する。
NMR（CDC3）：7.8（br，ｓ，1H）7.16（ｓ，
1H），6.97（ｓ，1H），4.42，4.20（dd，2H），4.2
−3.7（ｍ，3H）2.86（ｓ，3H）2.40（ｓ，3H），
2.35（ｓ，3H），2.06（ｓ，3H）。
GC−MS：ｍ／eM+380（25％）、199（100％）−
2′−１％SE−30 この化合物を標準的な試験管希釈検定により、
培養基のL1210ハツカネズミ白血病細胞に対して
検定し、次の結果を得た。
ID50（μg／ml）＝＞５ ID90（μg／ml）＝＞５ 参考例 ７ ４，５−ピロロ−６−ヒドロキシイ
ンドリンアルコール(10)からの４，５−ピロロ−
６−ヒドロキシインドリンブロマイド（11）の
調製 乾燥アセトニトリル1.0ml中のアルコール基質
25mg（65ミクロモル）に、室温で窒素下にCBr4
33mg（100μモル）及びトリフエニルホスフイン
（Ph3Ｐ）26mg（100ミクロモル）を加える。30分
かきまぜてから、追加のCBr411mgとPh3P8mgを
加える。計60分後、反応をCH2Ｃ2／H2Ｏ中に
取り上げる。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥
し、濃縮する。20×20cmの250μシリカゲル板３
板の上に残留物を置き、50％アセトン／シクロヘ
キサンで溶離する。Rf値の高い生成物（0.64；ア
ルコールのRf＝0.45）、すなわち化合物（11）の
４，５−ピロロ−６−ヒドロキシインドリンブロ
マイド（Ｕ−62694）約８mgを回収する。
NMR（CDC3）：8.5（br，ｓ，1H），7.1（ｓ，
1H），6.9（ｓ，1H），4.23（ｄ，2H，Ｊ＝６Hz），
4.0−3.5（ｍ，3H），2.89（ｓ，3H），2.38（ｓ，
3H）。
バイルシユタイン試験：陽性 MS：C16H23N2O3 79BrSSiに対し、 計算値430.0382 測定値430.0375 （モノ−TMS）；ｍ／eM+430／432（14％），271
（90％），147（100％）。
この化合物を標準試験管希釈検定により、培養
基のL1210ハツカネズミ白血病細胞に対して検定
し、次の結果を得た。
ID50（μg／ml）＝0.12 ID90（μg／ml）＝0.37 参考例 ８ ４，５−ピロロ−６−ヒドロキシイ
ンドリンアルコール(10)からの４，５−ピロロ−
６−ヒドロキシインドリンメシレート（11）の
調製 ピリジン1.0ml中のアルコール基質(10)20mg（65
ミクロミリモル）に、氷浴中でかきまぜながら
N2下に塩化メタンスルホニル8μ（70ミクロモ
ル）を加える。30分後、CH3SO2Ｃの追加2μ
を加え、全反応時間60分後、2NHC／CH2Ｃ
２で仕上げる。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥
し、濃縮する。TLCはほとんどの低いRf値の生
成物（50％アセトン／シクロヘキサン中0.28、ア
ルコールのRf＝0.46）と幾分の高いRf値の生成
物（0.66）とを示している。分離用TLC（20×20
cm、250μシリカゲル板３枚）は、高いRfの材料
（NMRはただ一つのCH3SO2基を示した。おそら
くこれはクロライドである）２mg及び低いRfの
材料すなわち化合物（11）（Ｕ−62695）９mgを生
ずる。
NMR（Acet−d6）：8.6（br，ｓ，1H），6.97（ｓ，
1H），6.74（ｓ，1H），4.3（ｍ，2H），4.1−3.6
（ｍ，3H），2.96（ｓ，3H），2.79（ｓ，3H），2.26
（ｓ，3H）。
この化合物を標準的な試験管希釈検定により、
培養基のL1210ハツカネズミ白血病細胞に対して
検定し、次の結果を得た。
ID50（μg／ml）＝1.0 ID90（μg／ml）＝3.3 参考例 ９ １，２，８，8a−シクロプロパ
〔ｃ〕ベンゾ〔１，２−ｂ：４，３−b′〕ジピ
ロール−４（5H）−オン（12）、Ｎ−（メチルス
ルホニル）−の調製 ４，５−ピロロ−６−ヒドロキシインドリンブ
ロマイド（段階10）をつくる手順に従うが、高い
Rf（0.64）の生成物ブロマイドを単離する代わり
に仕上げる前の反応混合物を真空中で濃縮し、厚
い層のシリカゲル板に真接に適用する場合には、
新しい低いRfの帯（0.32）が認められ、化合物
（12）として回収される。
NMR（CDC3）：9.5（br，ｓ，1H），6.83（dd，
Ha），6.34（ｓ，Hb），4.10（ｄ，Hc），3.93（dd，
Hd），3.04（ｓ，3H），2.93（ｍ，He），2.00（ｄ，
3H），1.97（dd，Hf），1.37（dd，Hg）。
Jc，ｅ＝0.0Hz Je，ｇ＝4.4 Jc，ｄ＝9.7 Jf，ｇ＝4.4 Jd，ｅ＝4.7 JNH，ａ＝2.0 Je，ｆ＝7.7 Ja，CH3＝＜1.0 MS： BSTFA（１％TMS−Ｃを含有する
DMF）によるシリル化はｍ／eM+386／388
（22、生成物＋Me3SiCに対応して12％）を生
じた。
UV：（メタノール）λ224、272、338 この化合物を標準的な試験管希釈検定により、
培養基のL1210ハツカネズミ白血病細胞に対して
検定し、次の結果を得た。
ID50（μg／ml）＝0.13 ID90（μg／ml）＝0.42 参考例 10 化合物（12）の代わりの調製 塩化メチレン１ml中の４，５−ピロロ−６−ヒ
ドロキシインドリンブロマイド（又はメシレー
ト）（0.1ミリモル）にジイソプロピルエチルアミ
ン0.1ミリモルを加え、N2下に室温で24時間かき
まぜる。反応溶液を塩化メチレン10mlに取り上
げ、0.1NHCで洗い、Na2SO4上で乾燥し濃縮
すると、所望の生成物を生ずる。シリカゲルクロ
マトグラフイで更に精製できる。
化合物（11）及び（12）は枯草菌、肺炎杆菌、
S.ルテア菌、黄色ブドウ球菌及びM.アビウム菌
に対して抗菌活性を示す。
定 義 R1＝CH3−、−CH2Ph、CH2＝CHCH2−、−CH2
SCH3、−CH2OCH3、−CH2OCH2CH2OCH3、−
CH2CCl3、−CH2CH2Si（R2）3 R2＝アルキル（C1〜C5），フエニル R3＝ｏ−アルキル（C1〜C2）、アルキル（C1〜
C5）、フエニル〔注：R3は化合物(2)に対してｏ−
アルキルのみ〕 R4＝SO2R2、SO2CH2COPh、CO2CH2Ｚ Ｘ＝SO2R2、Cl、Br、Ｉ Ｙ＝Li、Na、Ｋ、MgX Ｚ＝CH2Ｉ、CCl3、CH2SO2R2、Ph、フルオレ
ニルメチル 本明細書で使用の１〜２個又は１〜５個の炭素
原子のアルキルは、メチル、エチル、プロピル、
ブチル、ペンチル、及びそれらの分枝鎖異性体類
を包含する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式【式】の化合物 〔式中R1はＨ，CH3−，−CH2Ph，CH2＝
    CHCH2−，−CH2SCH3，−CH2OCH3，−CH2
    OCH2CH2OCH3，−CH2CCl3，及び−CH2CH2Si
    （R2）3からなる群から選ばれ、R2とR3は水素、１
    〜５個の炭素原子のアルキル、又はフエニルであ
    り、かつＸはOSO2R2，Cl，Br，ｌ，OH及び−
    OCOCH3からなる群から選ばれる〕。
JP2134242A 1980-11-18 1990-05-25 抗生物質ｃｃ―１０６５断片製造の中間体 Granted JPH0314545A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20783880A 1980-11-18 1980-11-18
US207,838 1980-11-18

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP56183170A Division JPS57114589A (en) 1980-11-18 1981-11-17 Antibiotic cc-1065 fragment

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH0314545A JPH0314545A (ja) 1991-01-23
JPH0460594B2 true JPH0460594B2 (ja) 1992-09-28

Family

ID=22772188

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP56183170A Granted JPS57114589A (en) 1980-11-18 1981-11-17 Antibiotic cc-1065 fragment
JP2134243A Granted JPH0314561A (ja) 1980-11-18 1990-05-25 抗生物質ｃｃ―１０６５断片
JP2134242A Granted JPH0314545A (ja) 1980-11-18 1990-05-25 抗生物質ｃｃ―１０６５断片製造の中間体
JP2134241A Granted JPH0314581A (ja) 1980-11-18 1990-05-25 抗生物質ｃｃ―１０６５断片

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP56183170A Granted JPS57114589A (en) 1980-11-18 1981-11-17 Antibiotic cc-1065 fragment
JP2134243A Granted JPH0314561A (ja) 1980-11-18 1990-05-25 抗生物質ｃｃ―１０６５断片

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2134241A Granted JPH0314581A (ja) 1980-11-18 1990-05-25 抗生物質ｃｃ―１０６５断片

Country Status (8)

Country Link
JP (4) JPS57114589A (ja)
CH (2) CH655724A5 (ja)
DE (2) DE3153725C2 (ja)
FR (1) FR2494273B1 (ja)
GB (1) GB2087884B (ja)
HK (1) HK89990A (ja)
IT (1) IT1143242B (ja)
SU (1) SU1318165A3 (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3300522A1 (de) * 1982-01-21 1983-07-28 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach 3,3-dialkyl- und 3,3-alkylen-indolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate sie enthaltend
JP2598116B2 (ja) * 1988-12-28 1997-04-09 協和醗酵工業株式会社 新規物質ｄｃ１１３
JP4733303B2 (ja) * 2001-07-17 2011-07-27 株式会社日本製鋼所 テンタオーブン装置
JP2004278639A (ja) 2003-03-14 2004-10-07 Nabco Ltd 脈動吸収装置およびクラッチマスタシリンダ

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4169888A (en) * 1977-10-17 1979-10-02 The Upjohn Company Composition of matter and process

Also Published As

Publication number Publication date
JPS57114589A (en) 1982-07-16
SU1318165A3 (ru) 1987-06-15
IT8149446A0 (it) 1981-10-07
CH655726A5 (de) 1986-05-15
IT1143242B (it) 1986-10-22
JPH0314561A (ja) 1991-01-23
DE3153725C2 (ja) 1993-03-18
JPH0314545A (ja) 1991-01-23
GB2087884B (en) 1985-06-05
HK89990A (en) 1990-11-09
JPH0310629B2 (ja) 1991-02-14
JPH0314581A (ja) 1991-01-23
GB2087884A (en) 1982-06-03
DE3142143C2 (ja) 1992-07-30
JPH0465076B2 (ja) 1992-10-16
FR2494273B1 (fr) 1985-12-20
CH655724A5 (de) 1986-05-15
FR2494273A1 (fr) 1982-05-21
JPH0427231B2 (ja) 1992-05-11
DE3142143A1 (de) 1982-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5604424B2 (ja) アポトーシス促進剤ａｂｔ−２６３の調製のための方法
US4413132A (en) Antibiotic CC-1065 indoline intermediates
UA105377C2 (uk) Заміщені похідні індазола і азаіндазола як модулятори гамма-секретази
US4423229A (en) Composition of matter and process
JP3173602B2 (ja) エンイン誘導体の新規製造中間体及びその製造法
US4423228A (en) Process for preparing N-(methyl-sulfonyl)-1,2,8,8a-cyclopropa[c]benzo[1,2-b:4,3-b']dipyrrol-4(5H)-one
US4400518A (en) Composition of matter and process
JPH0460594B2 (ja)
US4423230A (en) Preparation of an intermediate for N-(methylsulfonyl)-1,2,8,8a-cyclopropa[c][1,2-b:-4,3-b']dipyrol-4(5H)-one
US4415501A (en) Alkenylzirconium reagents useful for prostaglandin analog synthesis
WO2002066457A1 (fr) Derive benzo[b]thiophene et procede de production correspondant
EP0086678B1 (fr) Procédé pour la préparation d'acyl-2 hexahydro-1,3,4,6,7,11b-2H-pyrazino (2,1-a)isoquinoléinones-4 et intermédiaires
US4424365A (en) 1,2,8,8a-Cyclopropa c!benzo 1,2,-b:-4,3-b'!dipyrrol-4(5H)-ones
US4431820A (en) 6-Methoxy indoline acetate and its 5-nitro and 5-amino derivatives
US4496492A (en) Substituted phenylalkyl compounds
JP4399885B2 (ja) ４−メチルテトラフルオロベンジルアルコール誘導体の製造法
EP0713865B1 (fr) Dérivés d'acide 2-aminobenzènesulfonique et de chlorure de 2-aminobenzènesulfonyle, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse
EP0104403B1 (en) New method for the synthesis of 5-thio-1,2,3-thiadiazole
JP4499847B2 (ja) ミルベマイシン類の１３−エステル誘導体の製造法
JPS6241510B2 (ja)
EP2011783A1 (en) Process for the preparation of an indole derivative
JP5259045B2 (ja) ベンゾプロスタサイクリン中間体、及びそれらの製造方法
JPH07188281A (ja) ２０−エピステロイド誘導体およびその製造方法
JPH0640952A (ja) 置換芳香族化合物を選択的にオルト−フッ素化するための方法
JP3799722B2 (ja) エノールチオエーテルの製造法