JPH0310629B2

JPH0310629B2 -

Info

Publication number: JPH0310629B2
Application number: JP56183170A
Authority: JP
Inventors: Uiirenja Uenderu
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1980-11-18
Filing date: 1981-11-17
Publication date: 1991-02-14
Also published as: JPS57114589A; SU1318165A3; IT8149446A0; CH655726A5; IT1143242B; JPH0314561A; DE3153725C2; JPH0314545A; GB2087884B; HK89990A; JPH0314581A; JPH0460594B2; GB2087884A; DE3142143C2; JPH0465076B2; FR2494273B1; CH655724A5; FR2494273A1; JPH0427231B2; DE3142143A1

Description

【発明の詳細な説明】抗生物質CC−1065は、合衆国特許第4169888号
で化学的及び物理的変数によつて明らかにされ特
許請求される。その後抗生物質CC−1065の構造
は「抗生物質CC−1065の構造の立証（Structure
Proof of Amtibiotic CC−1065）」デイー・ジ
ー・マーチン（D.G.Martin）、シー・ジー・シデ
スター（C.G.Chidester）、デイー・ジエー・デユ
チヤンプ（D.J.Duchamp）、及びエス・エイ・ミ
ズサク（S.A.Mizsak）、J.Antibiot.33巻902頁
（1980年）で明らかにされたとおり解明された。
抗生物質CC−1065の構造を式１に示す。抗生物
質CC−1065は三つの断片の系からなり、分子の
最も不安定な部分は１，２，８，8a−シクロプ
ロパ〔Ｃ〕ベンゾ〔１，２−ｂ：４，３−b′〕ジ
ピロール−４（5H）−オンであり、本明細書では
これは化合物（12）として示す。抗生物質CC−
1065の減成によつてこの断片を得ようとする試み
は失敗した。このため、化合物（12）を得る先行
技術の方法は知られていない。

本発明の化合物（12）は式２で明らかにされた
11段階方法によつてつくられる。本化合物、並び
に本明細書で明らかにされたある中間体類は、あ
る細菌、例えば枯草菌（Bacillus subtilis）、肺
炎杆菌、ザルチーナ・ルテア菌（Sarcina
lutea）、黄色ブドウ球菌、及びミコバクテリウ
ム・アビウム菌（Mycobacterium avium）菌に
対して活性がある。従つてこれらの化合物は、洗
つて積み重ねた食器類の黄色ブドウ球菌で汚染さ
れたものを消毒するのに使用できる。更に本発明
の抗菌活性化合物は洗濯した衣類の制菌リンス剤
として、及び含浸紙と含浸織物の制菌リンス剤と
して使用でき、又平板検定法や微生物培地で感受
性菌の生育を抑制するのにも有用である。一般
に、本発明の抗菌活性化合物は、合衆国特許第
4169888号で抗生物質CC−1065号に対して明らか
にされたものと同じ方法で使用できる。これらの
用途は抗生物質の技術で周知である。従つてこの
微生物学的手法は、このような使い方を行なう当
業者に容易に利用できるものである。

上記のように、化合物（12）をつくる11段階方
法は式２に示してある。この段階は以下のとおり
である。

段階１−合成手掛りの第一段階（芳香族の親核性
置換）は、ジエイ・ブールデーズ（J.
Bourdais）及びシー・マヤー（C.Mahieu）、
Compt.Redux〔Ｃ〕、263巻84頁（1966年）に
記載されている。又ジエイ・ブールデーズ及
びシー・ジヤーメイン（C.Germain）、Tet.
Letters 195（1970年）も参照のこと。種々の
R₁基は文献（段階８の下で詳細に述べてい
る適当な参考文献）に記載の手順により、(1)
のフエノール前駆物質上に導入できる。使用
される種々のマロネート類、β−ケトエステ
ル類及びβ−ジケトン類はすべて既知化合物
類である。

段階２−還元。

段階３−官能器の交換。特に本明細書に記載の化
学は、Ｘ＝SO₂CH₃の場合である。例えばメ
シレート又はトシレートは、ピリジン（塩化
メチレンのような溶媒を加えた場合と加えな
い場合）、又はトリアルキルアミン類（溶媒
を伴う）のような他の酸受容体及び対応する
塩化スルホニルを使用して、この技術で知ら
れた標準条件下でつくることができる。４の
ハロゲン類似体類は、Ph₃P／CCl₄（CBr₄）
とＮ−ヨードサクシンイミド／トリフエニル
ホスフインのようなこの技術で知られた標準
手順によつてつくることができる。

段階４−還元−環化。この段階はインドリン類
（ジヒドロインドール類）の新規調製法であ
る。これはニトロからアミノ基への還元と、
それと同時に起る分子内環化を含み、(5)を生
ずる。本明細書で詳細に記載する還元段階
は、第三級アミンの存在下にアルコール中で
H₂、PtO₂を利用している。これらはこの技
術で標準的な水素添加条件である。又パラジ
ウム又はニツケル触媒も使用でき、ピリジン
のような、第三級アミン以外の塩基も使用で
きる。代わりの還元事情では酸中のFe又は
Ticl₃、又はSnCl₂を使用できる。これは次に
(5)への環化を起すために、塩基処理を含む別
の段階を必要とするであろう。鉄による還元
の一例はFe／CH₃CO₂H／CH₃CH₂OHを使
う（ジー・エス・ポンチセロ（G.S.
Ponticello）及びジエイ・ジエイ・ボールド
ウイン（J.J.Baldwin）、J.Org.Chem.44巻
4003頁（1979年））。R₁＝CH₂Ph又は−
CH₂CH＝CH₂の場合にはこれらの条件が必
要となる。

ニトロ還元に続いて、その場でのインドー
ルへの環化を行なう考え方は、エイ・デイ
ー・バツチヨ（A.D.Batcho）及びダブリユ
ー・ライムグリユーバー（W.Leimgruber）、
ドイツ公開特許公報第2057840号（1971年）
が進めてきたものであり、インドールへの還
元的環化の古いライセルト（Reissert）手順
より著しい改良法である（アール・ジエイ・
サンドバーグ（R.J.Sundberg）、「インドー
ルの化学（The Chemistry of Indoles）」
176−183頁、アカデミツク・プレス、ニユー
ヨーク、1970年を参照）。

段階５−不安定な基の置換。この段階は、段階８
の化学反応でＸが両立できないために必要と
なる。これは標準的な条件（アセトン、
DMF又はアルコール中のアルカリカルボキ
シレート）の下で、Ｘをアセテート又はC₁
〜C₅のアルキルカルボン酸の共役塩基と置
換することからなる。Ｘ＝SO₂CH₃の時には
或る程度の加水分解も起りうるから、(6)の単
離の前に無水酢酸で反応混合物を処理する。

段階６−ニトロ化は、酢酸、無水酢酸、硫酸、酢
酸／H₂O、アルコール及びニトロアルカン
類中の硝酸を含めた文献中に記載の種々の条
件下に実施できる。この反応の領或選択性は
得られた分光分析データによつて支持され
る。

段階７−ニトロからアミノ基への還元は、段階４
の同じ化学反応の説明に従うが、但し塩基を
省略する。

段階８−インドール合成。この手順は概略ガスマ
ンのインドール化学〔ピー・ジー・ガスマン
（P.G.Gassman）等、J.Am.Chem.Soc.96巻
5494頁、5508頁、5512頁、（1974年）〕に基づ
いている。ガスマンの研究では開示又は示唆
されていない幾つかの変更を要する。化学的
なりゆきの順序と中間体のあるものは式３に
示してある。α−チオメチルエステル類は既
知のものである。本方法はクロロスルホニウ
ム錯体Ａを使用し、これをアニリン(6)と反応
させることで、公表されたガスマン径路から
はずれている。ガスマンはアニリンのクロロ
アミンをつくり、これをチオエーテルと反応
させてオキシンドールをつくつている。第二
に、本方法では二つの異なる塩基を使用し、
一方ガスマンはアニリン２当量に続いて塩基
２を使う。トリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミン、ビス（１，８−ジメチルア
ミノ）ナフタリン等は、塩基１としても塩基
２としても双方にうまく働くが、塩基１とし
て好ましいのはビス（１，８−ジメチルアミ
ン）ナフタリンで、塩基２としてはトリエチ
ルアミンである。クロロホルム、アセトニト
リル、テトラヒドロフラン（THF）及び塩
化メチレンのようないろいろな溶媒が使用で
き、後者が好ましい。温度範囲は−50ないし
−80゜であり、不活性雰囲気下に反応を行な
う。オキシンドールＢへの環化は、ガスマン
が記載しているように、酸の触媒作用（2N
HCl、エーテル及び／又は酢酸エチル）によ
つて最もよく促進される。

最終の(9)への還元（還元除去）は、水素化
アルミニウムリチウム（ガスマンの記載のと
おり）又はジボラン型の試薬で達成でき、後
者が圧倒的にすぐれている。好ましい試薬は
24時間室温におけるTHF中の（CH₃）₂S・
BH₃である。

段階９−この脱保護段階（R₁の除去）は、実施
例８のR₁＝CH₃で詳細に記載されている。
メチルエーテルの開裂を含めて多くの手順が
この技術に記載されているが、不活性雰囲気
下（95〜100゜）のヘキサメチルホスホリツク
トリアミド（HMPA）中のアルキルメルカ
プチドだけが有効とわかつた〔エス・シー・
ウエルチ（S.C.Welch）及びエイ・エス・シ
ー・ピー・ラオ（A.S.C.P.Rao）、Tet.
Letters 505号（1977年）及びテイー・アー
ル・ケリー（T.R.Kelly）、エツチ・エム・
ダリ（H.M.Dali）及びダブリユー・ジー・
ツアン（W.G.Tsang）、Tet.Letters、3859号
（1977年）、又はジクロロエタン中のMe₂S・
BBr₃（ピー・ジー・ウイラード（P.G.
Willard）及びシー・ビー・フライル（C.B.
Fryhle）、Tet.Letters 3731号（1980年）〕。
R₁＝CH₂Phの時には、標準的な水添分解条
件（H₂、Pd／Ｃ）が脱保護化に十分適して
いる〔Org.Reactions ７巻263頁（1953
年）〕。R₁＝CH₂SCH₃の時には、アセトニト
リル／H₂O中の塩化第二水銀がエーテルを
除去する（アール・エイ・ホルトン（R.A.
Holton）及びアール・ジー・デービス（R.
G.Davis）、Tet.Letters 533号（1977年）〕。
R₁＝CH₂OCH₃の時には、酢酸のような温和
な酸がフエノール10を生ずる〔J.Med.
Chem.9巻１頁（1966年）又はSynthesis 244
（1976年）〕。しかし実際には、この保護基は
段階６で失われるが、標準条件下に段階７に
先立つて再導入できる。R₁＝−
CH₂OCH₂CH₂OCH₃の時には、フエノール
がCH₂Cl₂中のZnBr₂又はTiCl₄でつくれる
〔Tet.Letters 809号（1976年）〕。R₁＝−
CH₂CH＝CH₂の時には、幾つかの２段階手
順がエーテルの脱保護を行なう〔アルコール
中のPd／Ｃ、Ang.Chem.Int.Ed.15巻558頁
（1976年）；ジオキサン中のSeO₂、
CH₃CO₂H、Tet.Letters 2885号（1970年）；
ｔ−BuOK、DMSO、続いてアセトン中の
H₂SO₄、J.Chem.Soc.1903（1965年）；アルコ
ール中のRhCl（PPh₃）₃、DABCO、続いてPH
２、J.Org.Chem.38巻3224頁（1973年）〕。R₁
＝−CH₂CH₂Si（R₂）₃の時には、脱保護は
Bu₄NFで行なわれる〔エツチ・ガーラツク
（H.Gerlach）等、Helv.Chim.Acta.60巻
3039頁（1977年）〕。

段階10−段階３を参照段階11−この段階（Ｘ＝Brの時）はシリカゲル
と接触させて促進され、またプロトン性溶媒
中に放置しても生ずる。この反応は第三級ア
ミン、ピリジン、ｔ−ブトキシド等のような
塩基及び重炭酸塩や炭酸塩のような弱塩基水
溶液の存在下にも進行する。

以下の実施例は本発明の生成物及び方法の例示
であるが、限定的に考えられてはならない。他に
注意がなければ、百分率はすべて重量、溶媒混合
物の割合はすべて容量による。

参考例１アリールジエチルマロネート(2)から２−アリー
ル−１，３−プロパンジオール(3)の製造氷水浴中で冷却されたN₂のTHF400mlにトル
エン400ml中の水素化ジイソブチルアルミニウム
（DIBAL）100g（0.70モル）を加える。このかき
まぜた溶液に、THF100ml中のアリールマロネー
ト(2)33.0g（0.105モル）を加える。添加速度は5゜よ
り低い反応温度を保つように調節される。添加が
終了したあと、氷浴を除く。計３時間の反応時間
後、溶液を冷い3N HCl（約1.5）へ少量ずつか
きまぜながら添加して反応を停止させる。次に混
合物をEtOAc １と続いてCH₂Cl₂ 1000mlで抽
出する。一緒にした有機相をNa₂SO₄上で乾燥
し、赤茶色の残留物（21.2g）まで濃縮する。残
留物のシリカゲル500g上で60％EtOAc／ヘキサ
ン→100％EtOAcの勾配での溶離液によるクロマ
トグラフイで、ジオール(3)（Ｕ−62598）11.7g
（収率49％）を薄赤色の油として生ずる（冷凍庫
で放置しておくと固まる）。

NMR（CDCl₃）：7.5〜7.0（ｍ，3H），3.80（ｓ，
3H）、4.0−3.3（ｍ，7H−2OHを含
む）。

MS.C₁₀H₁₃NO₅ 計算値：227.0794 測定値：227.0780 分析：計算値：Ｃ，52.86，Ｈ，5.76，Ｎ，6.16 測定値：Ｃ，53.40，Ｈ，5.77，Ｎ，5.99 参考例２２−アリール−１，３−プロパンジオール(3)か
ら２−アリール−１，３−プロパンジオールビ
スメシレート(4)の調製 N₂下に０〜5゜で乾燥ピリジン100ml中のジオー
ル(3)4.7g（0.2モル）にかきまぜながら塩化メタン
スルホニル6.8g（0.06モル）と加える。5゜で30分、
室温で90分かきまぜてから、溶液を真空中で濃縮
し、CH₂Cl₂／1N HCl中に取上げる。有機相を
分離し、Na₂SO₄上で乾燥し、残留物まで濃縮す
る。EtOAcとすり砕くと、灰色がかつた白色の
固体を生じ、母液をシリカゲル（EtOAc溶離液）
上のクロマトグラフイにかけると、全収量6.65g
（収率86％）、融点122〜123゜（アセトンから再結
晶）の化合物(4)ビスメシレート（Ｕ−62597）を
生ずる。

NMR（Acet−d₆）：7.7−7.2（ｍ，3H），4.62（ｄ，
4H，Ｊ＝ＪHz），4.11（ｔ，1H，Ｊ＝
７Hz），3.92（ｓ，3H），3.06（ｓ，
6H）。

分析：C₁₂H₁₇NO₉S₂に対し、計算値Ｃ，37.59，Ｈ，4.47，Ｎ，3.65 測定値Ｃ，37.35，Ｈ，4.44，Ｎ，3.59 この化合物を培養基のL1210ハツカネズミ白血
病細胞に対して標準試験管希釈検定で検定し、次
の結果を得た。

ID₅₀（μg／ml）＝6.0 ID₉₀（μg／ml）＝18 参考例３２−アリール−１，３−プロパンジオールビス
メシレート(4)から６−メトキシインドリンビス
メシレート(5)の調製 THF30ml：EtOAc20ml、及び無水エタノール
150ml中の化合物(4)1.91g（0.005モル）にトリエチ
ルアミン1.5mlとPtO₂400mgを加える。この溶液を
振とうしながら水素圧0.492−0.703Kg／cm²（７−
10psi）下に30分置く。次に反応溶液をセライト
上でろ過し、真空中で濃縮する。真空中で数回
CH₂Cl₂と共沸させてから、残留物をCH₂Cl₂100
ml中に最終的に取り上げ、氷浴中でN₂下に冷却
する。かきまぜた溶液にトリエチルアミン1.5ml
を加える。続いて塩化メタンスルホニル900μ
を滴加する。30分かきまぜてから、溶液を60分間
室温となるまゝにする。次に溶液1N HClで洗
い、NaSO₄上で乾燥し、濃縮する。残留物をシ
リカゲル150g上で60％EtOAc／ヘキサン500mlに
続いて80％溶離液1000mlで急速にクロマトグラフ
イにかけ、灰色がかつた白色の固体、融点122〜
123゜（エタノールから再結晶）の化合物(5)、６−
メトキシインドリンビスメシレート（Ｕ−62586）
1.3g（収率78％）を回収した。

NMR（DMF−d₇）：7.36（ｄ，1H，Ｊ＝8.5Hz），
7.00（ｄ，1H，Ｊ＝２Hz），6.69（dd，
1H，Ｊ＝２，8.5Hz），4.47（2H，ｄ，
Ｊ＝６Hz），4.3−3.6（ｍ，3H），3.80
（ｓ，3H），3.20（ｓ，3H），3.07（ｓ，
3H）。

分析：C₁₂H₁₇NS₂O₆に対し、計算値Ｃ，42.97，Ｈ，5.11，Ｎ，4.18 測定値Ｃ，42.87，Ｈ，5.27，Ｎ，4.29 この化合物を標準的な試験管希釈検定により、
培養基のL1210ハツカネズミ白血病細胞に対して
検定し、次の結果を得た。

ID₅₀（μg／ml）＝4.8 ID₉₀（μg／ml）＝10 参考例４６−メトキシインドリンビスメシレート(5)から
６−メトキシインドリンアセテート(6)の調製 DMF30mlの６−メトキシインドリンビスメシ
レート(5)13.0g（39ミリモル）に、無水エタノール
800mlに続いて酢酸ナトリウム32gを加える。こ
の不均一系混合物をN₂下に24時間還流し、冷却
して真空中で濃縮する。残留物を無水酢酸100ml
で２時間（室温でかきまぜながら）処理し、次に
真空中で濃縮する。残留物をCH₂Cl₂／H₂O中に
取上げ、有機相を分離し、Na₂SO₄上で乾燥し、
木炭に通してろ過し、油まで濃縮する。油が固ま
つて化合物(6)の６−メトキシインドリンアセテー
ト11.6gを生ずる（100％、必要なら、60％
EtOAc／ヘキサン溶離液を使用するシリカゲル
クロマトグラフイによつてそれ以上の精製が可能
である）。

NMR（CDCl₃）：7.17（ｄ，1H，Ｊ＝8.5Hz），7.02
（ｄ，1H，Ｊ＝２Hz），6.60（dd，1H，
Ｊ＝２，8.5Hz），4.18（ｄ，2H，Ｊ＝
６Hz），4.1−3.4（ｍ，3H），3.78（ｓ，
3H），2.91（ｓ，3H），2.05（ｓ，3H）。

分析 C₁₃H₁₇NO₅Sに対し、計算値：Ｃ，52.16，Ｈ，5.76，Ｎ，4.68 測定値：Ｃ，52.13，Ｈ，5.79，Ｎ，5.27 MS：計算値：229.0827 測定値：299.0823 参考例５６−メトキシインドリンアセテート(6)から５−
ニトロ−６−メトキシインドリンアセテート(7)
の調製ニトロメタン20ml中の６−メトキシインドリン
アセテート(6)500mg（1.67ミリモル）に90％
HNO₃90μを加える。冷却された（０〜5゜）反
応溶液を30分かきまぜ、次に室温に30分暖める。
溶液をCH₂Cl₂及び重炭酸ナトリウム水溶液で希
釈する。有機相を分離し、Na₂SO₄上で乾燥し、
濃縮する。残留物をシリカゲル50g上のクロマト
グラフイ（60％EtOAc／ヘキサン溶離液→100％
EtOAc）にかけると、黄色固体、融点175〜177゜
（エタノールから再結晶）の化合物(7)、５−ニト
ロ−６−メトキシインドリンアセテート（Ｕ−
62696）440mg（収率76％）を生ずる。

NMR（DMF−d₇）：7.91（ｓ，1H），7.20（ｓ，
1H），4.27（ｄ，2H，Ｊ＝６Hz），4.3
−3.7（ｍ，3H），3.98（ｓ，3H），3.17
（ｓ，3H），2.07（ｓ，3H）。

分析：C₁₃H₁₆N₂O₇Sに対し計算値Ｃ，45.34，Ｈ，4.68，Ｎ，8.14 測定値Ｃ，44.81，Ｈ，4.77，Ｎ，8.16 この化合物を標準的な試験管希釈検定により、
培養基中のL1210ハツカネズミ白血病細胞に対し
て検定し、次の結果を得た。

ID₅₀（μg／ml）＝＞50 ID₉₀（μg／ml）＝＞50 参考例６５−ニトロ−６−メトキシインドリンアセテー
ト(7)から５−アミノ−６−メトキシインドリン
アセテート(8)の調製 THF50ml及び無水エタノール150ml中の５−ニ
トロ−６−メトキシインドリンアセテート(7)4.5g
（13ミリモル）にPtO₂500mgを加え、H₂0.703Kg／
cm²（10psi）下に、摂取がやむまで（約60分）振
とうする。ろ過して真空中で濃縮する。濃縮後、
生成物3.0gが析出する。これをろ別し、母液をシ
リカゲル100g上でEtOAc溶離液で急速にクロマ
トグラフイ処理すると、追加0.6gを生ずる。化合
物(8)の５−アミノ−６−メトキシインドリンアセ
テート（Ｕ−62697）の全収率（3.6g）は88％，
融点134〜135゜，（アセトン／シクロヘキサンか
ら）。

NMR（CDCl₃）：7.02（ｓ，1H），6.65（ｓ，1H），
4.16（ｄ，2H，Ｊ＝６Hz），4.1−3.5
（ｍ，3H），3.83（ｓ，3H），3.6（br，
ｓ，2H）），2.83（ｓ，3H）。

分析：C₁₃H₁₈N₂O₅Sに対し計算値Ｃ，49.67，Ｈ，5.77，Ｎ，8.91 測定値Ｃ，49.74，Ｈ，5.72，Ｈ，8.94 この化合物を標準的な試験管希釈検定により、
培養基のL1210ハツカネズミ白血病細胞に対して
検定し、次の結果を得た。

ID₅₀（μg／ml）＝＞50 ID₉₀（μg／ml）＝＞50 参考例７５−アミノ−６−メトキシインドリンアセテート
(8)から４，５−ピロロ−６−メトキシインドリン
(9)の調製窒素下に−75゜で乾燥CH₂Cl₂14mlにCl₂／
CH₂Cl₂溶液（20μ Cl₂／ml CH₂Cl₂）6.0mlを
加える。このかきまぜた溶液にCH₃（CH₃S）
CHCO₂CO₂H₅370μ（2.5ミリモル）〔イー・エ
ツチ・ウイツク（E.H.Wick）、テイー・ヤマニ
シ（T.Yamanishi）、エツチ・シー．ワーサイマ
ー（H.C.Wertheimer）、ワイ・イー・ホフ（Y.
E.Hoff）、ビー・エフ・プロクター（B.F.
Proctor）及びエス・エイ・ゴールドブリス（S.
A.Goldblith）、J.Agr.Food Chem.9巻289頁
（1961年）の手順により、CH₃（Br）CHCO₂C₂H₅
とメチルメルカプチドから調製〕を加える。５分
後、乾燥CH₂Cl₂3.0ml中の１，８−ビスジメチル
アミノナフタリン470mg（2.2ミリモル）とアニリ
ノインドリン(8)628mg（2.0ミリモル）の溶液を15
分にわたつて滴加する。赤い溶液を−75゜で２時
間かきまぜ、次にCH₂Cl₂650μ中のトリエチル
アミン350μを数分間に滴加する。冷却浴を除
去する。反応溶液が室温に達するとき、真空中で
これを短時間濃縮する。残留物にEtOAc5ml、エ
ーテル25ml及び2N HCl6mlを加え、２時間激し
くかきまぜる。有機相を分離し、水層を
EtOAc／Et₂O（１：１）で抽出する。有機相を一
緒にし、Na₂SO₄上で乾燥し、濃縮する。この時
点で残留物をTHF10ml中に取上げ、2M BH₃・
SMe₂3.0mlにより、窒素下に室温で一夜処理す
る。その代わりに、酸処理から誘導されるジアス
テレオマーのオキシンドール(B)をこの時点で、シ
リカゲルクロマトグラフイ（50g、60％EtOAc／
ヘキサンないし90％EtOAc／ヘキサン）によつ
て単離できる。

GC−MS：ｍ／ｅ M⁺414（15％），227（100％）
−2′1％SE−30 NMR（CDCl₃）：8.4（br.s，1H），7.11（ｓ，1H），
4.5−3.7（ｍ，5H），3.90（ｓ，3H），
2.95（ｓ，3H），2.10（ｓ，3H），1.92
（ｓ，3H），1.82（ｓ，3H）−主要部ジ
アステレオマー（2.5／１）；少量部ジ
アステレオマーは次の相違を示す。−
SCH₃と−CH₃に対しては1.99（ｓ，
3H），1.76（ｓ，3H）に、NHは7.7，
CH₂帯域は4.3〜3.6ppmにある。

酸処理からの水相を中和し、CH₂Cl₂で抽出す
る。CH₂Cl₂溶液を乾燥し、濃縮し、50％アセト
ン／シクロヘキサンによりシリカゲル上のクロマ
トグラフイにかけると、出発材料（アニリノイン
ドリン）の回収40％と脱アシル化された出発材料
20％を生ずる。

（Ｂへの）ボランジメチルサルフアイド還元性
除去反応を、ガス発生がやむまで1N HClによつ
て停止させて仕上げ、CH₂Cl₂／H₂O中に取り上
げる。分離した有機相をNa₂SO₄上で乾燥し、濃
縮する。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフ
イ（50％アセトン／シクロヘキサン）にかける
と、生成物(9)155mgを生ずる。単離収率25％、回
収された出発材料に基づいて85％。融点182〜
183゜（160゜で相変化、クロロホルムから再結晶）。
生成物４，５−ピロロ−６−メトキシインドリン
(9)（Ｕ−62233）。

NMR（CDCl₃）：8.3（br.s，1H），6.96（ｓ，2H），
4.2−3.5（ｍ，5H＋OH），3.92（ｓ，
3H），2.87（ｓ，3H），2.41（ｓ，3H）。

分析 C₁₄H₁₈N₂O₄Sに対し、計算値Ｃ，54.17，Ｈ，5.84，Ｎ，9.03 測定値Ｃ，53.49，Ｈ，5.96，Ｎ，9.42 GC−MS：Ｏ−アセテート−ｍ／eM⁺352（13
％），213（100％）−2′−１％SE−30、温度150
〜260゜（10゜／分），単一ピーク。

この化合物を標準的な試験管希釈検定により、
培養基のL1210ハツカネズミ白血病細胞に対して
検定し、次の結果を得た。

ID₅₀（μg／ml）＝＞４ ID₉₀（μg／ml）＝＞４参考例８４，５−ピロロ−６−メトキシインドリン(9)か
ら４，５−ピロロ−６−ヒドロキシインドリン
(10)の調製乾燥し脱ガス処理したHMPA（ヘキサメチル燐
酸トリアミド）10mlに、室温でブチルメルカプタ
ン350μを加える。氷水浴中で溶液を冷却し、
ヘキサン中の1.5Mn−BuLi2.0mlを滴加する。反
応を室温まで下げてから、インドール(9)100mg
（0.3ミリモル）をかきまぜながら加える。溶液を
100゜に2.5時間加熱する。TLC（50％アセトン／シ
クロヘキサン）によつて反応を追跡し、転化が約
75％終了になつたら（ワニリン／燐酸噴霧によ
る）、加熱を終える。冷却された溶液を1N HCl
（100ml）に注ぎ、20mlEtOAcで抽出する。分離
された有機相を追加の水50mlで洗う。水相を一緒
にし、EtOAc20mlで逆抽出する。次に有機相を
一緒にし、Na₂SO₄上で乾燥し、真空中で濃縮
し、シリカゲル100gのカラムに入れ、50％アセ
トン／シクロヘキサンで溶離する。出発材料25mg
と生成物(10)の４，５−ピロロ−６−ヒドロキシイ
ンドリン（Ｕ−62370）45mgを生ずる（単離収率
44％、回収された出発材料に基づいて69％）。

NMR（Acet−d₆）：7.8（br.s，1H），7.03（ｓ，
1H），6.83（ｓ，1H），4.25−3.25（ｍ，
5H），2.86（ｓ，3H），2.36（ｓ，3H）この生成物を無水酢酸1.0mlとNaOAc20mgで一
夜処理し、CH₂Cl₂／H₂O中に取り上げる。有機
相を分離し、Na₂SO₄上で乾燥し、濃縮する。

NMR（CDCl₃）：7.8（br.s，1H），7.16（ｓ，1H），
6.97（ｓ，1H），4.42，4.20（dd，2H），
4.2−3.7（ｍ，3H），2.86（ｓ，3H），
2.40（ｓ，3H），2.35（ｓ，3H），2.06
（ｓ，3H） GC−MS：ｍ／eM⁺380（25％），199（100％）−
2′−１％SE−30 この化合物を標準的な試験管希釈検定により、
培養基のL1210ハツカネズミ白血病細胞に対して
検定し、次の結果を得た。

ID₅₀（μg／ml）＝＞５ ID₉₀（μg／ml）＝＞５参考例９４，５−ピロロ−６−ヒドロキシインドリンア
ルコール(10)からの４，５−ピロロ−６−ヒドロ
キシインドリンブロマイド（11）の調製（方法
の発明の第１段階）乾燥アセトニトリル1.0ml中のアルコール基質
25mg（65ミクロモル）に、室温で窒素化に
CBr₄33mg（100μモル）及びトリフエニルホスフ
イン（Ph₃P）26mg（100ミクロモル）を加える。
30分かきまぜてから、追加のCBr₄11mgとPh₃P8
mgを加える。計60分後、反応をCH₂Cl₂／H₂O中
に取り上げる。有機相を分離し、Na₂SO₄上で乾
燥し、濃縮する。20×20cmの250μシリカゲル板
３板の上に残留物を置き、50％アセトン／シクロ
ヘキサンで溶離する。Rf値の高い生成物（0.64；
アルコールのRf＝0.45）、すなわち化合物（11）
の４，５−ピロロ−６−ヒドロキシインドリンブ
ロマイド（Ｕ−62694）約８mgを回収する。

NMR（CDCl₃）：8.5（br.s，1H），7.1（ｓ，1H），
6.9（ｓ，1H），4.23（ｄ，2H，Ｊ＝６
Hz），4.0−3.5（ｍ，3H），2.89（ｓ，
3H），2.38（ｓ，3H）。

バイルシユタイン試験：陽性 MS：C₁₆H₂₃N₂O₃ ⁷⁹BrSSiに対し、計算値 430.0382 測定値 430.0375 （モノ−TMS）；ｍ／eM⁺430／432（14％），271
（90％），147（100％）。

この化合物を標準試験管希釈検定により、培養
基のL1210ハツカネズミ白血病細胞に対して検定
し、次の結果を得た。

ID₅₀（μg／ml）＝0.12 ID₉₀（μg／ml）＝0.37 参考例 10 ４，５−ピロロ−６−ヒドロキシインドリンア
ルコール(10)からの４，５−ピロロ−６−ヒドロ
キシインドリンメシレート（11）の調製ピリジン1.0ml中のアルコール基質(10)20mg（65
ミクロミリモル）に、氷浴中でかきまぜながら
N₂下に塩化メタンスルホニル8μ（70ミクロモ
ル）を加える。30分後、CH₃SO₂Clの追加20μ
を加え、全反応時間60分後、2N HCL／CH₂Cl₂
で仕上げる。有機相を分離し、Na₂SO₄上で乾燥
し、濃縮する。TLCはほとんどの低いRf値の生
成物（50％アセトン／シクロヘキサン中0.28、ア
ルコールのRf＝0.46）と幾分の高いRf値の生成
物（0.66）とを示している。分離用TLC（20×20
cm、250μシリカゲル板３枚）は、高いRfの材料
（NMRはただ一つのCH₃SO₂基を示した。おそら
くこれはクロライドである）２mg及び低いRfの
材料すなわち化合物（11）（Ｕ−62695）９mgを生
ずる。

NMR（Acet−d₆）：8.6（br.s，1H），6.97（ｓ，
1H），6.74（ｓ，1H），4.3（ｍ，2H），
4.1−3.6（ｍ，3H），2.96（ｓ，3H），
2.79（ｓ，3H），2.26（ｓ，3H）。

ID₅₀（μg／ml）＝1.0 ID₉₀（μg／ml）＝3.3 実施例１１，２，８，8a−シクロプロパ〔ｃ〕ベンゾ
〔１，２−ｂ：４，３−b′〕ジピロール−４
（5H）−オン（12）、Ｎ−（メチルスルホニル）−
の調製（方法の発明の第２段階）４，５−ピロロ−６−ヒドロキシインドリンブ
ロマイド（段階10）をくる手順に従うが、高い
Rf（0.64）の生成物ブロマイドを単離する代わり
に仕上げる前の反応混合物を真空中で濃縮し、厚
い層のシリカゲル板に直接に適用する場合には、
新しい低いRfの帯（0.32）が認められ、化合物
（12）として回収される。

NMR（CDCl₃）：9.5（br.s，1H），6.83（dd，H_a），
6.34（ｓ，H_b），4.10（ｄ，H_c），3.93
（dd，H_d），3.04（ｓ，3H），2.93（ｍ，
H_e），2.00（ｄ，3H），1.97（dd，H_f），
１，37（dd，H_g）。

J_c,e＝0.0Hz J_e,g＝4.4 J_c,d＝9.7 J_f,g＝4.4 J_d,e＝4.7 J_NH,a＝2.0 J_e,f＝7.7 J_a,CH3＝＜1.0 MS：BSTFA（１％TMS−Clを含有するDMF）
によるシリル化はｍ／eM⁺386／388（22、生成
物＋Me₃SiClに対して12％）を生じた。

UV：（メタノール）λ224、272、338 この化合物を標準的な試験管希釈検定により、
培養基のL1210ハツカネズミ白血病細胞に対して
検定し、次の結果を得た。

ID₅₀（μg／ml）＝0.13 ID₉₀（μg／ml）＝0.42 実施例２化合物（12）の代わりの調製塩化メチレン１ml中の４，５−ピロロ−６−ヒ
ドロキシインドリンブロマイド（又はメシレー
ト）（0.1ミリモル）にジイソプロピルエチルアミ
ン0.1ミリモルを加え、N₂下に室温で24時間かき
まぜる。反応溶液を塩化メチレン10mlに取り上
げ、0.1N HClで洗い、Na₂SO₄上で乾燥すると、
所望の生成物を生ずる。シリカゲルクロマトグラ
フイで更に精製できる。

化合物（11）及び（12）は枯草菌、肺炎杆菌、
S.ルテア菌、黄色ブドウ球菌及びM.アビウム菌
に対して抗菌活性を示す。

定義 R₁＝CH₃−、−CH₂Ph、CH₂＝CHCH₂−、−
CH₂SCH₃、−CH₂OCH₃、−
CH₂OCH₂CH₂OCH₃、−CH₂CCl₃、−
CH₂CH₂Si（R₂）₃ R₂＝（C_1〜5）アルキル R₄＝SO₂R₂ Ｘ＝SO₂R₂、Cl、Br、Ｉ本明細書で使用の１〜２個又は１〜５個の炭素
原子のアルキルは、メチル、エチル、プロピル、
ブチル、ペンチル、及びそれらの分枝鎖異性体類
を包含する。

Claims

【特許請求の範囲】１式【式】の化合物〔式中R₂は１〜５個の炭素原子のアルキルで
ある〕。２式〔式中R₂は１〜５個の炭素原子のアルキルで
ある〕の化合物をトリフエニルホスフイン／四ハ
ロゲン化炭素と反応させ、適当な時間後、塩基を
加えて望みの化合物を生じさせることからなる式〔式中R₂は上で定義されたとおり〕の化合物
の製法。３式の化合物をトリフエニルホスフイン／四ハロゲン
化合物と反応させ、適当な時間後に塩基を加えて
所望の化合物を生じさせることからなる、式の化合物の、特許請求の範囲第２項に記載の製
法。