KR20130041230A - 프로판-1-설폰산｛3-[5-(4-클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카본일]-2,4-다이플루오로-페닐｝-아마이드의 신규 제조 방법 - Google Patents

프로판-1-설폰산｛3-[5-(4-클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카본일]-2,4-다이플루오로-페닐｝-아마이드의 신규 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 하기 화학식 1의 화합물의 신규 제조 방법 및 이 방법에 사용된 주요 중간체에 대한 신규 합성 경로에 관한 것이다:
[화학식 1]

Description

프로판-1-설폰산｛3-[5-(4-클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카본일]-2,4-다이플루오로-페닐｝-아마이드의 신규 제조 방법{NOVEL PROCESSES FOR THE MANUFACTURE OF PROPANE-1-SULFONIC ACID｛3-[5-(4-CHLORO-PHENYL)-1H-PYRROLO[2,3-B]PYRIDINE-3-CARBONYL]-2,4-DIFLUORO-PHENYL｝-AMIDE}
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물인 프로판-1-설폰산 {3-[5-(4-클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카본일]-2,4-다이플루오로-페닐}-아마이드를 수득하기 위한 대안적인 합성 경로에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure pct00001
화학식 1의 화합물의 합성은 이전에 WO 2007002433 및 WO 2007002325에서 기술되었다.
본 발명은 화학식 1의 화합물을 수득하기 위한 대안적 반응을 개시한다. 본원에 개시된 반응 및 제조 방법은 적은 반응단계를 사용하고, 특히 적은 분리단계 및 후처리 절차로 인하여 우수한 화학식 1의 화합물 수율을 제공한다. 게다가, 본원에 개시된 방법은 상대적으로 소량의 출발 물질을 가지고 수행할 수 있어서 비용 측면이 중요한 대규모의 생산에서 환경 친화적으로 이용될 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물의 제조에 사용된 주요 중간체를 수득하기 위한 신규 합성 방법을 제공한다. 상기 주요 중간체의 하나의 군은 5-치환된-7-아자인돌과 관련있다. 주요 중간체의 또 다른 군은 피나콜 비닐보론에이트와 관련있다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 하나 이상의 스즈키-미야우라(Suzuki-Miyaura) 반응, 이어서 프리델-크라프츠(Friedel-Crafts) 아실화를 포함하는 하기 화학식 1의 화합물의 제조 방법이 제공된다:
[화학식 1]
Figure pct00002
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 2회의 스즈키-미야우라 반응, 이어서 프리델-크라프츠 아실화를 포함한 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 1회의 스즈키-미야우라 반응, 이어서 소노가시라 반응, 추가로 프리델-크라프츠 아실화를 포함한 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 바람직한 실시양태에서는, 전술된 바와 같은 제조 방법 각각에서 첫번째 스즈키-미야우라 반응 이후, 할로겐화 반응, 특히 상응하는 중간체에 할로겐 원자, 바람직하게는 아이오도 또는 브로모를 도입하기 위한 반응단계가 수행된다.
보다 바람직하게는, 하기 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조 방법이 제공된다:
a) 하기 화학식 2의 화합물을, 팔라듐 촉매, 염기 및 하기 화학식 3의 화합물의 존재 하에 반응(첫번째 스즈키-미야우라 반응)시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계;
b) 할로겐화 시약의 존재 하에 상기 화학식 4의 화합물을 추가로 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계;
c) c-1) 화학식 D의 화합물(두번째 미야우라 반응); 또는
c-2) 화학식 7의 화합물(소노가시라(Sonogashira) 반응)의 존재 하에 상기 화학식 5의 화합물을 추가로 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계; 및
d) 후속적으로, 상기 화학식 8의 화합물을, 하기 화학식 9의 존재 하에 프리델-크라프츠 아실화 조건 하에 반응시켜 상기 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계:
[화학식 2]
Figure pct00003
[화학식 3]
Figure pct00004
[화학식 4]
Figure pct00005
[화학식 5]
Figure pct00006
(이때, X는 I이거나(화학식 5a) 또는 Br이다(화학식 5b))
[화학식 D]
Figure pct00007
(이때, R1, R2, R3 및 R4는 모두 메틸이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 페닐 고리를 형성하고, R5는 -(C1-C6)알킬 또는 벤질이다)
[화학식 7]
Figure pct00008
[화학식 8]
Figure pct00009
[화학식 9]
Figure pct00010
.
또 다른 바람직한 실시양태에서는, R1 내지 R4가 모두 메틸이고; R5가 에틸인 전술된 제조 방법이 제공된다.
본 발명에 따른 또 다른 실시양태에서, 하기 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조 방법이 제공된다:
단계 a) 및 b)는 전술된 바와 같고;
c-1) 팔라듐 촉매 및 염기(둘 다, 단계 a)에서와 동일하거나 상이할 수 있음), 및 하기 화학식 D의 화합물의 존재 하에, 단계 b)에 따른 상기 화학식 5의 화합물을 추가로 반응시킨 후, 산으로 처리하여, 하기 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계; 및
d) (COCl)2 및 AlCl3의 존재 하에 상기 화학식 8의 화합물을 하기 화학식 9의 화합물과 추가로 반응시켜 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계:
[화학식 D]
Figure pct00011
[화학식 8]
Figure pct00012
[화학식 9]
Figure pct00013
이때, R1 내지 R5는 전술된 바와 같다.
본 발명에 따른 또 다른 실시양태에서, 하기 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조 방법이 제공된다:
a) 하기 화학식 2의 화합물을, PdCl2(dppf)CH2Cl2, Pd(OAc)2, Na2CO3 및 하기 화학식 3의 화합물의 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계;
b) N-아이오도숙신이미드(NIS) 및 CF3COOH, 또는 N-브로모숙신이미드(NBS)의 존재 하에 상기 화학식 4의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계;
c-1) 상기 화학식 5의 화합물을 PdCl2(dppf)CH2Cl2, LiOH 및 하기 화학식 6의 화합물의 존재 하에 추가로 반응시키고, 이어서 HCl로 처리하여 하기 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계; 및
d) (COCl)2 및 AlCl3의 존재 하에 상기 화학식 8의 화합물을 하기 화학식 9의 화합물과 추가로 반응시켜 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계:
[화학식 2]
Figure pct00014
[화학식 3]
Figure pct00015
[화학식 4]
Figure pct00016
[화학식 5]
Figure pct00017
(이때, X는 -I이거나(화학식 5a) 또는 -Br이다(화학식 5b))
[화학식 6]
Figure pct00018
[화학식 8]
Figure pct00019
[화학식 9]
Figure pct00020
.
본 발명의 특히 바람직한 실시양태에서는, 반응단계 c-1) 이전에 NBS의 존재 하에 상기 언급된 바와 같은 반응단계 b)를 수행하여 X가 브로모인 화학식 5의 화합물(화학식 5b의 화합물)을 수득한다.
본 발명에 따른 또 다른 실시양태에서, 하기 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조 방법이 제공된다:
반응단계 a) 및 b)는 전술된 바와 같고;
c-2) 반응단계 b)로부터의 화학식 5의 화합물을, 팔라듐 촉매 및 염기(이들은 모두, 단계 a)에서와 동일하거나 상이할 수 있음), CuI, 테트라메틸구아니딘(TMG) 및 하기 화학식 7의 화합물의 존재 하에 추가로 반응시킨 후, 강염기와 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계; 및
d) (COCl)2 및 AlCl3의 존재 하에 상기 화학식 8의 화합물을 하기 화학식 9의 화합물과 추가로 반응시켜 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계:
[화학식 7]
Figure pct00021
[화학식 8]
Figure pct00022
[화학식 9]
Figure pct00023
.
본 발명에 따른 바람직한 실시양태에서, 하기 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조 방법이 제공된다:
a) 하기 화학식 2의 화합물을, PdCl2(dppf)CH2Cl2, Pd(OAc)2, Na2CO3 및 화학식 3의 화합물의 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계;
b) 상기 화학식 4의 화합물을, N-아이오도숙신이미드(NIS) 및 CF3COOH, 또는 N-브로모숙신이미드(NBS)의 존재 하에 하기 화학식 5의 화합물과 추가로 반응시키는 단계;
c-2) 상기 화학식 5의 화합물을, Pd(PPh3)2Cl2, CuI, 테트라메틸구아니딘(TMG) 및 하기 화학식 7의 화합물의 존재 하에 추가로 반응시킨 후, NMP 중의 KOtBu와 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계; 및
d) (COCl)2 및 AlCl3의 존재 하에 상기 화학식 8의 화합물을 하기 화학식 9의 화합물과 추가로 반응시켜 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계:
[화학식 2]
Figure pct00024
[화학식 3]
Figure pct00025
[화학식 4]
Figure pct00026
[화학식 5]
Figure pct00027
(이때, X는 -I이거나(화학식 5a) 또는 -Br이다(화학식 5b))
[화학식 7]
Figure pct00028
[화학식 8]
Figure pct00029
[화학식 9]
Figure pct00030
.
또 다른 바람직한 실시양태에서는, 전술된 바와 같은 제조 방법에서, 반응단계 c-2) 이전에 NBS의 존재 하에 반응단계 b)를 수행하여 X가 브로모인 화학식 5의 화합물(화학식 5b의 화합물)을 수득하는 제조 방법이 제공된다.
일반적 합성 경로
상기 언급된 스즈키-미야우라, 소노가시라 및 프리델-크라프츠 반응의 반응 상대 및 조건은 일반적으로 합성 유기 화학 분야의 당업자에게 공지되어 있고, 그 중에서도 통상의 문헌 [Organic Chemistry]에 기술되어 있으며, 이를 참조한다. 달리 기재되지 않으면, 화학식 1의 화합물을 수득하기 위한 전술된 바람직한 반응 조건은, 비제한적으로 반응식 1에 따라 요약될 수 있다. 본 발명에 따른 주요 반응단계(즉, 화학식 5 내지 8의 화합물로부터의 반응임)는 화학식 D의 화합물, 바람직하게는 화학식 6의 화합물과의 반응(스즈키-미야우라 경로) 또는 화학식 7의 화합물과의 반응(소노가시라 경로)을 통해 달성될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00031
본 발명에 따르면, 첫번째 스즈키-미야우라 반응의 반응 상대는 4-클로로페닐보론산(3)이다. 두번째 스즈키-미야우라 반응의 반응 상대는 화학식 D의 비닐 에터 보론에이트, 예컨대 카테콜 비닐보론에이트 또는 피나콜 비닐보론에이트(1-에톡시에텐-2-보론산 피나콜 에스터(6))이고, 피나콜 비닐보론에이트가 특히 바람직하다. 달리 언급되지 않으면, 화합물 D 또는 6은 이들의 E/Z 이성질체의 혼합물로서 존재한다.
상기 반응은 팔라듐(Pd) 촉매, 보다 바람직하게는 PdCl2(dppf)CH2Cl2, Pd(OAc)2 등의 존재 하에 수행된다. 또한, 스즈키-미야우라 반응 모두는 염기 조건(pH 값은 7 초과) 하에 유기 용매 또는 물을 포함한 유기 용매의 혼합물에서 수행한다. 본 발명에 따른 바람직한 염기는 유기 염기 또는 알칼리 금속 염기, 보다 바람직하게는 N(CH2CH3)3, Na2CO3, LiOH 등이다. 바람직한 유기 용매는 톨루엔, 다이메틸포름아마이드(DMF) 또는 다이옥산과 물의 혼합물이다.
두번째 스즈키-미야우라 반응 후, 산의 존재 하에 고리화-반응에 의해 화학식 8의 화합물이 수득된다. 적합한 산은 당업자에게 널리 공지되어 있고, 유기 및 무기산 또는 미네랄 산을 포함한다. 본 발명에 따른 바람직한 산은 HCl, H2SO4, HNO3, CF3COOH 등이고, HCl이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르면, 소노가시라 반응에서의 바람직한 반응 상대는 에틴일트라이메틸실란(7)이다. 상기 반응은 바람직하게는 톨루엔 중의 Pd(PPh3)2Cl2 및 CuI의 존재 하에 수행된다. 후속적으로 화학식 8의 화합물을 수득하는 반응에 사용되는 N-메틸-2-피롤리돈(NMP) 중의 강염기는, 전술된 바와 같은 팔라듐 촉매와 함께 스즈키-미야우라 반응에서 사용된 염기보다 강한 염기이다. 이러한 강염기는 바람직하게는 알칼리 금속 알콜레이트 등이다. 본 발명에 따른 특히 바람직한 염은 N-메틸-2-피롤리돈(NMP)에 사용된 KOtBu이다.
스즈키-미야우라 및 소노가시라 반응은 바람직하게는 70 내지 120℃의 온도 범위에서, 또는 용매 또는 사용된 용매 혼합물의 환류 하에 수행된다.
또한 프리델-크라프츠 아실화라 불리는 최종 프리델-크라프츠 반응은 바람직하게는 실온에서(rt) DMF 및 CH2Cl2 중의 (COCl)2 및 AlCl3의 존재 하에 수행된다.
용어 "실온(rt)"은 본원에 사용된 바와 같이 임의의 추가 가열 또는 냉각 없이 반응이 수행되는 곳의 주위 온도를 의미한다. 본 발명에 따르면, 실온은 바람직하게는 18 내지 26℃, 보다 바람직하게는 20 내지 24℃이다.
본원에 사용된 용어 "-(C1-C6)알킬"은 1 내지 6개, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형의 포화 탄화수소를 의미한다. 본 발명에 따른 가장 바람직한 -(C1-C6)알킬기는 에틸이다.
상기 언급된 용어 "할로겐화 반응"은 첫번째 스즈키-미야우라 반응 생성물과, 첫번째 스즈키-미야우라 반응 생성물에 하나의 아이오도 원자 또는 다른 물질(예컨대, I2)을 도입하기 위한 N-아이오도숙신이미드(NIS), 또는 상기 첫번째 스즈키-미야우라 반응 생성물에 하나의 브로모 원자를 도입하기 위한 N-브로모숙신이미드(NBS)로부터 선택된 "할로겐화 시약"과의 반응이다. NIS와의 반응은 바람직하게는 트라이플루오로아세트산(TFA) 및 DMF의 존재 하에 수행된다. NBS와의 반응은 바람직하게는 DMF 중에서 수행된다.
중간체
I) 5-치환된-7- 아자인돌
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물에 대한 합성 경로에서의 주요 특징 중 하나는 화학식 8의 화합물을 수득하는 신규하고 개선된 방법이다. 이러한 개선으로 인해, 전술된 합성 경로는 종래 기술된 방법보다 빠르고 값싸고 안전하게 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 처음으로 제공한다.
이를 기초로, 본 발명의 다른 실시양태는 하기 단계를 특징으로 하는 하기 화학식 A의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
a) 할로겐화 시약의 존재 하에 하기 화학식 B의 화합물을 반응시키고, 임의적으로 아미노-보호기를 도입하여 하기 화학식 C의 화합물을 수득하는 단계;
b) 상기 화학식 C의 화합물을 팔라듐 촉매, 염기 및 하기 화학식 D 또는 화학식 7의 화합물의 존재 하에 추가로 반응시켜 각각 하기 화학식 E 또는 F의 화합물을 수득하는 단계;
c) c-1) 상기 화학식 E의 화합물을 산으로 추가 처리하거나;
c-2) 상기 화학식 F의 화합물을 강염기로 추가 처리하여
하기 화학식 A의 화합물을 수득하는 단계:
[화학식 A]
Figure pct00032
[화학식 B]
Figure pct00033
[화학식 C]
Figure pct00034
[화학식 D]
Figure pct00035
[화학식 7]
Figure pct00036
[화학식 E]
Figure pct00037
[화학식 F]
Figure pct00038
상기 식에서,
R은, 비치환되거나 할로겐으로 1회 또는 수회 치환된 페닐, 또는 -Br이고;
R1, R2, R3 및 R4는 모두 메틸이거나, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 페닐 고리를 형성하고;
R5는 -(C1-C6)알킬 또는 벤질이고;
X는 -Br 또는 -I이고;
Y1 및 Y2는 독립적으로 벤질, 트라이플루오로아세틸, 아세틸, 및 수소로부터 선택된다.
상기에 정의된 바와 같은 화학식 E 및 F의 화합물은 신규하고, 본 발명의 또 다른 실시양태를 형성한다.
달리 기재되지 않으면, 화학식 D 및 E의 화합물은 이의 E/Z 이성질체의 혼합물로서 존재한다.
본원에 사용된 용어 "할로겐화 시약"은 N-브로모숙신이미드(NBS), N-아이오도숙신이미드(NIS), 또는 요오드와 조합된 나트륨퍼아이오데이트(I2/NaIO4)를 의미한다. 화학식 B의 화합물의 요오드화를 위하여, 트라이플루오로아세트산(TFA)의 존재 하에 NIS을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
본원에 사용된 용어 -(C1-C6)알킬은 1 내지 6개, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형의 포화 탄화수소를 의미한다. 본 발명에 따른 가장 바람직한 -(C1-C6)알킬 기는 에틸이다.
본원에 사용된 용어 "아미노-보호기"는 반응으로부터 아미노기를 보호하기 위한 유기 화학 분야의 당업자에게 공지된 임의의 보호기를 의미한다. 본 발명에 따른 바람직한 아미노 보호기는 벤질, 트라이플루오로아세틸 및 아세틸이다.
화학식 A의 화합물을 수득하기 위한 공정에 사용하기에 바람직한 팔라듐 촉매 및 염기는 반응식 1에 따른 반응과 연관하여 전술된 바와 같은 것들이다. 특히, 전술된 바와 같은 화학식 E의 화합물을 유도하는 반응단계 b)는 바람직하게는 팔라듐 촉매로서의 PdCl2(dppf)CH2Cl2, 및 염기로서의 LiOH의 존재 하에 수행된다. 전술된 바와 같은 화학식 F의 화합물을 유도하는 반응단계 b)는 바람직하게는 Pd(PPh3)2Cl2, CuI 및 테트라메틸구아니딘(TMG)의 존재 하에 수행된다.
용어 "강염기"는 전술된 바와 같은 팔라듐 촉매와 함께 스즈키-미야우라 반응에 사용된 염기보다 더 강한 염기성을 갖는 염기를 의미한다. 바람직하게는, 용어 "강염기"는 알칼리 금속 알콜레이트 등을 의미한다. 특히, 본 발명에 따른 바람직한 강염기는 KOtBu이고, 이는 바람직하게 N-메틸-2-피롤리돈(NMP) 중에서 사용된다.
본원에 사용된 용어 "산"은 유기- 및 무기 또는 미네랄 산을 의미한다. 본 발명에 따른 바람직한 산은 HCl, H2SO4, HNO3, CF3COOH 등이고, HCl이 특히 바람직하다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 하기 단계를 특징으로 하는 전술된 바와 같은 화학식 A의 화합물의 제조 방법이 제공된다:
a) N-브로모숙신이미드(NBS) 또는 N-아이오도숙신이미드(NIS) 또는 요오드와 조합된 나트륨퍼아이오데이트(I2/NaIO4)의 존재 하에 하기 화학식 B의 화합물을 반응시키고, 임의적으로 아미노-보호기를 도입하여 하기 화학식 C의 화합물을 수득하는 단계;
b) PdCl2(dppf)CH2Cl2, LiOH 및 하기 화학식 D의 화합물의 존재 하에 상기 화학식 C의 화합물을 추가로 반응시켜 하기 화학식 E의 화합물을 수득하는 단계; 및
c-1) 상기 화학식 E의 화합물을 HCl로 추가 처리하여 화학식 A의 화합물을 수득하는 단계:
[화학식 A]
Figure pct00039
[화학식 B]
Figure pct00040
[화학식 C]
Figure pct00041
[화학식 D]
Figure pct00042
[화학식 E]
Figure pct00043
상기 식에서,
R은, 비치환되거나 할로겐으로 1회 또는 수회 치환된 페닐, 또는 -Br이고;
R1, R2, R3 및 R4는 모두 메틸이거나, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 페닐 고리를 형성하고;
R5는 -(C1-C6)알킬 또는 벤질이고;
X는 -Br 또는 -I이고;
Y1 및 Y2는 독립적으로 벤질, 트라이플루오로아세틸, 아세틸, 및 수소로부터 선택된다.
본 발명에 따른 바람직한 실시양태에서, 전술된 바와 같이 화학식 E의 화합물 및 반응단계 c-1)를 통한, R은 -Br이고, 모든 나머지 치환체는 상기 정의된 바와 같은 화학식 A의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
본 발명에 따른 또 다른 바람직한 실시양태에서, 전술된 바와 같이 화학식 E의 화합물 및 반응단계 c-1)를 통한, R은 -Br이고; R1 내지 R4는 모두 메틸이고; R5는 에틸이고; X는 -I이고; Y1 및 Y2는 모두 수소인 화학식 A의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
본 발명에 따른 또 다른 바람직한 실시양태에서, 전술된 바와 같이 화학식 E의 화합물 및 반응단계 c-1)를 통한, R은 4-Cl-페닐이고, 모든 나머지 치환체는 상기 정의된 바와 같은 화학식 A의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
본 발명에 따른 또 다른 바람직한 실시양태에서, 전술된 바와 같은 화학식 E의 화합물 및 반응단계 c-1)를 통한, R은 4-Cl-페닐이고; R1 내지 R4는 모두 메틸이고; R5는 에틸이고; X는 -Br이고; Y1 및 Y2는 모두 수소인 화학식 A의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 전술한 바와 같이 화학식 F의 화합물 및 반응단계 c-2)를 통한 화학식 A의 제조 방법이 제공되며, 하기 단계들을 특징으로 한다:
a) N-브로모숙신이미드(NBS) 또는 N-아이오도숙신이미드(NIS) 또는 요오드와 조합된 나트륨퍼아이오데이트(I2/NaIO4)의 존재 하에 하기 화학식 B의 화합물을 반응시키고, 임의적으로 아미노-보호기를 도입하여 하기 화학식 C의 화합물을 수득하는 단계;
b) 상기 화학식 C의 화합물을 Pd(PPh3)2Cl2, CuI, 테트라메틸구아니딘 및 하기 화학식 7의 화합물의 존재 하에 추가로 반응시켜 하기 화학식 F의 화합물을 수득하는 단계; 및
c-2) KOtBu의 존재 하에 상기 화학식 F의 화합물을 추가로 반응시켜 하기 화학식 A의 화합물을 수득하는 단계:
[화학식 A]
Figure pct00044
[화학식 B]
Figure pct00045
[화학식 C]
Figure pct00046
[화학식 7]
Figure pct00047
[화학식 F]
Figure pct00048
상기 식에서,
R은, 비치환되거나 할로겐으로 1회 또는 수회 치환된 페닐, 또는 -Br이고;
X는 -Br 또는 -I이고;
Y1 및 Y2는 독립적으로 벤질, 트라이플루오로아세틸, 아세틸, 및 수소로부터 선택된다.
본 발명에 따른 바람직한 실시양태에서, 전술된 바와 같이 화학식 F의 화합물을 통한 화학식 A의 화합물의 제조 방법이 제공되며, 이때
반응단계 a)는 N-아이오도숙신이미드(NIS) 및 트라이플루오로아세트산의 존재 하에 수행되고,
반응단계 b)는 톨루엔 중에서 Pd(PPh3)2Cl2, CuI, 테트라메틸구아니딘 및 화학식 7의 화합물의 존재 하에 수행되며,
반응단계 c-2)는 N-메틸-2-피롤리돈 중에서 KOtBu의 존재 하에 수행되고,
이때, R은 Br이고; X는 -I이고; Y1 및 Y2는 모두 수소이다.
II ) 피나콜 비닐보론에이트
본 발명에 따르면, 화학식 A의 화합물의 전술된 개선된 합성법, 및 또한 화학식 1의 화합물의 개선된 합성법은, 특히 화학식 A의 화합물, 특히 5-Br-7-아자인돌 및 5-(4-Cl-페닐)-7-아자인돌을 유도하는 상응하는 스즈키-미야우라 반응에 비닐보론에이트를 사용하는 것을 기초로 한다. 비닐보론에이트의 사용 및 이의 제조는 당 분야에 일반적으로 공지되어 있다.
카테콜 비닐에터 보론에이트(화학식 D의 화합물, 이때 R1 내지 R4는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 페닐 고리를 형성함)는 문헌[Satoh, M.; Miyaura, N,; Suzuki, A.; Synthesis 1987, 373]에 기재된 절차 및 하기 반응식 2에 따른 절차에 따라 제조될 수 있다:
반응식 2
Figure pct00049
피나콜 비닐에터 보론에이트(화학식 D의 화합물, 이때 R1 내지 R4는 모두 메틸임)는 하기 반응식 3에 따른 절차에 따라 제조될 수 있다:
반응식 3
Figure pct00050
그러나, 상기 합성 경로 둘 다 매우 가연성인 에톡시아세틸렌을 사용하므로, 이는 공업적 규모에서 사용되는 경우, 엄청난 안전 문제를 초래한다.
또한, 비닐에터 보론에이트는 알켄의 탈수소화 보릴화에 의해 제조되어 왔다. 이 반응은 알켄과 모노하이드라이도 보란의 접촉 하이드로보레이션, 및 후속 수소의 제거로 이루어진다. 이러한 유형의 반응에 로듐, 티타늄 및 루테늄 촉매가 종종 사용된다. 또한, 이러한 촉매가 가진 주요한 문제는, 많은 촉매들이 효과적인 수소화 촉매이기도 하므로, 수소화 및 하이드로보레이션이 반응 조건 하에서 경쟁적으로 발생할 수 있다는 점이다.
비닐보론에이트의 경쟁 하이드로보레이션 및 수소화 없이 탈수소화 보릴화가 수행가능하여 전술된 안전 문제를 극복할 수 있는 촉매를 발견할 필요가 있다.
본 발명에서는 놀랍게도, 일반적으로 사용되는 촉매류 중에서 특정 로듐-, 루테늄- 또는 팔라듐 촉매 사용시 목적하는 피나콜 비닐에터 보론에이트만이 형성됨이 발견되었다. 오로지 소량의 하이드로보레이션 생성물(약 3%)이 검출될 수 있었다.
따라서, 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 팔라듐, 로듐 또는 루테늄-촉매의 존재 하에 하기 화학식 G의 화합물을 하기 화학식 H의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 D의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 D의 화합물의 제조 방법이 제공된다:
[화학식 D]
Figure pct00051
[화학식 G]
Figure pct00052
[화학식 H]
Figure pct00053
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 모두 메틸이거나, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 페닐 고리를 형성하고;
R5는 -(C1-C6)알킬 또는 벤질이다.
바람직한 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4가 모두 메틸이고, R5가 에틸인 화학식 D의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 전술된 바와 같은 화학식 D의 화합물의 제조 공정은 Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(NO3)2, Pd/C(5%), PdCl2, Rh(OAc)2 또는 RuCl3의 존재 하에 수행된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 전술된 바와 같은 화학식 D의 화합물의 제조 공정은 실온에서 0.05 내지 0.5 몰% Pd(OAc)2의 존재 하에 수행된다.
본원에 사용된 용어 "실온(rt)"은 반응이 임의의 추가 가열 또는 냉각 없이 수행되는 곳의 주위 온도를 의미한다. 본 발명에 따르면, 실온은 바람직하게는 18 내지 26℃, 보다 바람직하게는 20 내지 24℃이다.
본 발명은 이제 첨부 실시예에 의해 예시되나 이는 제한적인 것이 아니다.
실시예
실시예 1
2-아미노-5-(4-클로로페닐)-피리딘(4, 첫번째 스즈키-미야우라 반응)
Figure pct00054
90℃에서 1.5시간 동안 2.2 당량의 Na2CO3 및 1 몰% Pd(OAc)2와 1 몰% PdCl2(dppf).CH2Cl2의 존재 하에, 2-아미노-5-브로모피리딘(2)을 다이옥산/물 중에서 4-클로로페닐보론산(3)과 반응시켰다. 실온으로 냉각한 후, HCl(25%, 6 당량)를 첨가한 후, 진공 하에 다이옥산을 제거함으로써 생성물(4)을 HCl 염으로서 침전시켰다. 상기 염을 여과하고, 다이에틸에터에 용해시키고, 여과한 후, 수성 NaOH로 처리함으로써 유리 아민으로 전환시켰다. 여과한 후, 생성물을 78% 수율로 단리시켰다. 다르게는, 생성물을 크로마토그래피에 의해 83% 수율로 단리시켰다. MS(터보 스프레이(Turbo Spray)): 207(52%), 205(M+H+, 100%), 170(9%).
실시예 2
2-아미노-5-(4-클로로페닐)-피리딘(4)의 할로겐화
Figure pct00055
2-아미노-5-(4-클로로페닐)-피리딘(4)을 아미노피리딘 아이오다이드(5a) 및 아미노피리딘 브로마이드(5b)로 전환시켰다. 실온에서 요오드 및 AgSO4를 사용하여 (4)를 요오드화시켰으며, 3일 후 75%만이 전환되었다. 보다 나은 결과는 NIS/TFA로 얻었다. NBS를 사용하여 피리딘 브로마이드를 제조할 수 있었다.
a) (4)의 요오드화
DMF 중의 (4) 및 트라이플루오로아세트산(1.2 당량)의 용액에 DMF 중의 N-아이오도숙신이미드(NIS, 1.1 당량)를 첨가하였다. 80℃에서 2.5시간 동안 교반한 후, 반응을 완료시켰다. 수성 후처리 후, 생성물 5a를 98% 수율로 단리시켰다. MS(터보 스프레이): 331(100%), 205(42%), 122(19%).
b) (4)의 브롬화
DMF 중의 (4)의 용액에 N-브로모숙신이미드를 첨가하고, 생성 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 물에 첨가한 후, 생성물을 침전시킨 후, 여과하였다. 생성물을 헥산에 용해시켜 적은 량의 불순물을 제거하였다. 아미노피리딘 브로마이드(5b)를 91%의 수율로 단리시켰다. MS(GC-Split): 284(100%), 282(77%, M), 168(34%), 151(14%), 140(18%), 113(10%).
실시예 3
5-(4-Cl-페닐) 아자인돌(8, 두번째 스즈키-미야우라 반응)
I. 피나콜 비닐보론에이트 커플링
Figure pct00056
I-a) 아이오다이드(5a)의 고리화:
불활성 분위기(Ar) 하에 DMF 중의 아이오다이드(5a) 및 피나콜 비닐보론에이트(6, 1.3 당량)의 혼합물에 LiOH(3 당량), 이어서 PdCl2(dppf).CH2Cl2(3 몰%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. HPLC 분석은, 비닐에터 "중간체-A"로의 완전한 전환을 나타내었다(MS:(터보 스프레이) 277(33%), 275(M+H+, 100%), 231(22%), 229(84%), 205(11%)).
50℃로 냉각한 후, 25% HCl(15 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 유지시켰다. 후처리 후, 아자인돌(8)을 92% 수율로 결정 고체로서 단리시켰다. MS(터보 스프레이): 231(26%), 229(M+H+, 100%).
I-b) 브로마이드의 고리화:
DMF 중의 브로마이드(5b) 및 피나콜 비닐보론에이트(6, 1.2 당량)의 혼합물에 LiOH(3 당량), 이어서 PdCl2(dppf).CH2Cl2(3 몰%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. HPLC 분석은, 비닐에터 중간체로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 50℃로 냉각한 후, HCl(25%)를 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이 시점에서 반응을 완료하였다. 후처리 후, 화합물(8)을 78% 수율로 결정 고체로서 단리시켰다. MS(터보 스프레이): 231(35%), 229(M+H+, 100%).
II. 카테콜 비닐보론에이트 커플링
Figure pct00057
다이옥산/물(80:20) 중의 아이오다이드(5a) 및 카테콜 비닐보론에이트(6a, 1.1 당량)의 혼합물에 LiOH(3 당량), 이어서 PdCl2(dppf).CH2Cl2(3 몰%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 24시간 동안 교반하였다. HPLC 분석은, 비닐에터 중간체로의 완전한 전환을 나타내었다. 50℃로 냉각한 후, 25% HCl(15 당량)을 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 유지시켰다. 후처리 후, 아자인돌(8)을 68% 수율로 결정 고체로서 단리시켰다. MS(터보 스프레이): 231(26%), 229(M+H+, 100%).
실시예 4
프로판-1-설폰산 {3-[5-(4-클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카본일]-2,4-다이플루오로-페닐}-아마이드(1)
Figure pct00058
실온에서 CH2Cl2 중의 설폰아마이드 산(9)(1.2 당량)의 현탁액을 촉매량의 DMF(0.11 당량)로 처리하였다. 30분 이내에 CH2Cl2 중의 옥살일클로라이드(1.30 당량)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였으며, 이로써 상응하는 산 클로라이드가 형성되었다. CH2Cl2 중의 알루미늄 클로라이드(AlCl3, 4 당량)의 현탁액을 0℃에서 CH2Cl2 중의 Cl-페닐 아자인돌(8)의 용액으로 처리하였다. 이어서, 실온에서 반응 혼합물에 새로 제조된 (전술된) 산 클로라이드를 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 수성 후처리 및 THF/헵탄으로 결정화시켜 표제 화합물(1)을 85% 수율로 회백색 분말로서 수득하였다. MS(터보 스프레이): 509(48%), 507(M+NH4 +, 100%), 492(40%), 490(M+H+, 84%).
실시예 5
5-(4-Cl-페닐)아자인돌(8, 소노가시라 반응을 통해 수행)
Figure pct00059
톨루엔 중의 브로마이드 5b의 용액을 아르곤으로 탈기시킨 후, PdCl2(PPh3)2Cl2(0.17 당량) 및 CuI(0.17 당량)로 처리하고, 다시 아르곤으로 탈기시켰다. 현탁액에 테트라메틸구아니딘(1.4 당량) 및 에틸트라이메틸실란(2 당량)을 첨가하고, 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 추출 후처리 및 크로마토그래피로 정제하여 중간체 F를 93% 수율로 수집하였다. MS(터보 스프레이): 303(49%), 301(M+H+, 100%).
실온에서 1-메틸-2-피롤리딘온(NMP) 중의 중간체 F의 용액을 칼륨 3급 부틸레이트(2 당량)로 처리하였다. 혼합물을 120℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 추출 후처리 및 EtOH/물로부터의 결정화에 의해 표제 화합물(8)을 80% 수율로 수집하였다. MS(터보 스프레이): 231(26%), 229(M+H+, 100%).
중간체 X: MS(터보 스프레이): 231(41%), 229(M+H+, 100%).
실시예 6
2-아미노-5-브로모-3-아이오도피리딘(11)
Figure pct00060
a) NIS 절차:
DMF 중의 2-아미노-5-브로모피리딘(2)의 용액에 트라이플루오로아세트산(1.2 당량)을 첨가하였다. 실온에서 N-아이오도숙신이미드(1.1 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 50℃에서 가열하였다. HPLC는, 완전한 전환을 나타내었다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물에 첨가함으로써 생성물을 침전시켰다. 나트륨티오설페이트 및 1N NaOH로 중화시킨 후, 표제 화합물(11)을 여과하여 90% 수율로 갈색 고체로서 수집하였다.
b) I2/NaIO4 절차:
아세토니트릴 중의 2-아미노-5-브로모피리딘(2)의 용액에 나트륨퍼아이오데이트(0.4 당량) 및 요오드(0.65 당량)를 첨가하였다. 트라이플루오로아세트산(0.65 당량)을 15분에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 이 시점에서 HPLC는 96% 전환을 나타내었다. 나트륨 설파이트의 수성 용액, 이어서 많은 양의 물을 첨가하여 생성물을 침전시켜, 이를 여과하고, 물로 세척하였다. 표제 화합물(11)을 75% 수율로 갈색 결정 고체로서 단리시켰다. MS(터보 스프레이): 298(M+H+, 100%).
실시예 7
5-브로모-7-아자인돌(12, 스즈키-미야우라 반응을 통해 수행)
Figure pct00061
LiOH(3 당량) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2(1 몰%)의 존재 하에 2-아미노-3-아이오도-5-브로모피리딘(11)을 피나콜 비닐에틸에터 보론에이트(6, 1.3 당량)와 반응시켰다. 70℃에서 18시간 후, 아미노 피리딘 비닐 에터로 완전히 전환된 것이 관찰되었다(중간체-C). 바로, 비닐 에터를 25% HCl를 첨가함으로써 가수분해시키고, 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 후처리 및 톨루엔/헵탄으로부터의 결정화에 의해 표제 화합물(12)을 87% 수율로 수득하였다. MS(터보 스프레이): 199(M+H+, 100%). 중간체: MS(터보 스프레이): 243(M+H+), 199.
실시예 8
5-브로모-7-아자인돌(12, 소노가시라 반응을 통해 수행)
Figure pct00062
톨루엔 중의 2-아미노-3-아이오도-5-브로모피리딘(11)의 용액을 아르곤으로 탈기시킨 후, PdCl2(PPh3)2Cl2(0.17 당량) 및 CuI(0.17 당량)로 처리하고, 다시 아르곤으로 탈기시켰다. 상기 현탁액에 테트라메틸구아니딘(1.4 당량) 및 에틸트라이메틸실란(2 당량)을 첨가하고, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 추출 후처리 후, 중간체를 83% 수율로 갈색 고체로서 수집하였다.
실온에서 1-메틸-2-피롤리딘온(NMP) 중의 중간체의 용액을 칼륨 3급 부틸레이트(2 당량)로 처리하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 추출 후처리 및 크로마토그래피 정제에 의하여 표제 화합물(12)을 53% 수율(최적화되지 않음)로 수집하였다.
실시예 9
피나콜 비닐보론에이트(6)
Figure pct00063
0.05 몰% Pd(OAc)2의 존재 하에 실온에서 피나콜보란(10) 및 4.1 당량의 에틸 비닐에터를 반응이 완료될 때까지(20시간) 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 생성물을 진공 하에 증발시켜 피나콜 비닐보론에이트(6)를 83% 수율로 무색 액체로서 수득하였다. 생성물은 E/Z 이성질체의 혼합물(약 2:1의 비율)로 이루어져 있다. MS(터보 스프레이): 199(M+H+, 100%), 216(M+NH4 +).

Claims (16)

  1. 하나 이상의 스즈키-미야우라(Suzuki-Miyaura) 반응, 및 후속 프리델-크라프츠(Friedel-Crafts) 아실화를 포함하는 하기 화학식 1의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 1]
    Figure pct00064
  2. 제 1 항에 있어서,
    a) 하기 화학식 2의 화합물을, 팔라듐 촉매, 염기 및 하기 화학식 3의 화합물의 존재 하에 반응(첫번째 스즈키-미야우라 반응)시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계;
    b) 할로겐화 시약의 존재 하에 상기 화학식 4의 화합물을 추가로 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계;
    c) c-1) 화학식 D의 화합물(두번째 미야우라 반응); 또는
    c-2) 화학식 7의 화합물(소노가시라(Sonogashira) 반응)
    의 존재 하에 상기 화학식 5의 화합물을 추가로 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계; 및
    d) 후속적으로, 하기 화학식 9의 존재 하에 프리델-크라프츠 아실화 조건 하에 상기 화학식 8의 화합물을 반응시켜 상기 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는, 화학식 1의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 2]
    Figure pct00065

    [화학식 3]
    Figure pct00066

    [화학식 4]
    Figure pct00067

    [화학식 5]
    Figure pct00068

    (이때, X는 I이거나(화학식 5a) 또는 Br이다(화학식 5b))
    [화학식 D]
    Figure pct00069

    (이때, R1, R2, R3 및 R4는 모두 메틸이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 페닐 고리를 형성하고, R5는 -(C1-C6)알킬 또는 벤질이다)
    [화학식 7]
    Figure pct00070

    [화학식 8]
    Figure pct00071

    [화학식 9]
    Figure pct00072
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    a) 하기 화학식 2의 화합물을, PdCl2(dppf)CH2Cl2, Pd(OAc)2, Na2CO3 및 하기 화학식 3의 화합물의 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계;
    b) N-아이오도숙신이미드(NIS) 및 CF3COOH, 또는 N-브로모숙신이미드(NBS)의 존재 하에 상기 화학식 4의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계;
    c-1) 상기 화학식 5의 화합물을 PdCl2(dppf)CH2Cl2, LiOH 및 하기 화학식 6의 화합물의 존재 하에 추가로 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계; 및
    d) (COCl)2 및 AlCl3의 존재 하에 상기 화학식 8의 화합물을 하기 화학식 9의 화합물과 추가로 반응시켜 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는, 제조 방법:
    [화학식 2]
    Figure pct00073

    [화학식 3]
    Figure pct00074

    [화학식 4]
    Figure pct00075

    [화학식 5]
    Figure pct00076

    (이때, X는 -I이거나(화학식 5a) 또는 -Br이다(화학식 5b))
    [화학식 6]
    Figure pct00077

    [화학식 8]
    Figure pct00078

    [화학식 9]
    Figure pct00079
  4. 제 3 항에 있어서,
    NBS의 존재 하에 상기 반응단계 b)를 수행하여 X가 브로모인 화학식 5의 화합물(화학식 5b의 화합물)을 수득하는, 제조 방법.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    a) 하기 화학식 2의 화합물을, PdCl2(dppf)CH2Cl2, Pd(OAc)2, Na2CO3 및 하기 화학식 3의 화합물의 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계;
    b) N-아이오도숙신이미드(NIS) 및 CF3COOH, 또는 N-브로모숙신이미드(NBS)의 존재 하에 상기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 5의 화합물과 추가로 반응시키는 단계;
    c-2) 상기 화학식 5의 화합물을 Pd(PPh3)2Cl2, CuI, 테트라메틸구아니딘(TMG) 및 하기 화학식 7의 화합물의 존재 하에 추가로 반응시킨 후 KOtBu와 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계; 및
    d) (COCl)2 및 AlCl3의 존재 하에 상기 화학식 8의 화합물을 하기 화학식 9의 화합물과 추가로 반응시켜 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는, 제조 방법:
    [화학식 2]
    Figure pct00080

    [화학식 3]
    Figure pct00081

    [화학식 4]
    Figure pct00082

    [화학식 5]
    Figure pct00083

    (이때, X는 -I이거나(화학식 5a) 또는 -Br이다(화학식 5b))
    [화학식 7]
    Figure pct00084

    [화학식 8]
    Figure pct00085

    [화학식 9]
    Figure pct00086
  6. 하기 화학식 A의 화합물의 제조 방법으로서,
    a) 할로겐화 시약의 존재 하에 하기 화학식 B의 화합물을 반응시키고, 임의적으로 아미노-보호기를 도입하여 하기 화학식 C의 화합물을 수득하는 단계;
    b) 상기 화학식 C의 화합물을 팔라듐 촉매, 염기 및 하기 화학식 D 또는 화학식 7의 화합물의 존재 하에 추가로 반응시켜 각각 하기 화학식 E 또는 F의 화합물을 수득하는 단계;
    c) c-1) 상기 화학식 E의 화합물을 산으로 추가 처리하거나;
    c-2) 상기 화학식 F의 화합물을 강염기로 추가 처리하여
    하기 화학식 A의 화합물을 수득하는 단계
    를 특징으로 하는 제조 방법:
    [화학식 A]
    Figure pct00087

    [화학식 B]
    Figure pct00088

    [화학식 C]
    Figure pct00089

    [화학식 D]
    Figure pct00090

    [화학식 7]
    Figure pct00091

    [화학식 E]
    Figure pct00092

    [화학식 F]
    Figure pct00093

    상기 식에서,
    R은, 비치환되거나 할로겐으로 1회 또는 수회 치환된 페닐, 또는 -Br이고;
    R1, R2, R3 및 R4는 모두 메틸이거나, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 페닐 고리를 형성하고;
    R5는 -(C1-C6)알킬 또는 벤질이고;
    X는 -Br 또는 -I이고;
    Y1 및 Y2는 독립적으로 벤질, 트라이플루오로아세틸, 아세틸, 및 수소로부터 선택된다.
  7. 제 6 항에 있어서,
    a) N-브로모숙신이미드(NBS) 또는 N-아이오도숙신이미드(NIS), 또는 요오드와 조합된 나트륨퍼아이오데이트(I2/NaIO4)의 존재 하에 하기 화학식 B의 화합물을 반응시키고, 임의적으로 아미노-보호기를 도입하여 하기 화학식 C의 화합물을 수득하는 단계;
    b) 상기 화학식 C의 화합물을 PdCl2(dppf)CH2Cl2, LiOH 및 하기 화학식 D의 화합물의 존재 하에 추가로 반응시켜 하기 화학식 E의 화합물을 수득하는 단계; 및
    c-1) 상기 화학식 E의 화합물을 산으로 추가 처리하여 하기 화학식 A의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는, 화학식 A의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 A]
    Figure pct00094

    [화학식 B]
    Figure pct00095

    [화학식 C]
    Figure pct00096

    [화학식 D]
    Figure pct00097

    [화학식 E]
    Figure pct00098

    상기 식에서,
    R은, 비치환되거나 할로겐으로 1회 또는 수회 치환된 페닐, 또는 -Br이고;
    R1, R2, R3 및 R4는 모두 메틸이거나, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 페닐 고리를 형성하고;
    R5는 -(C1-C6)알킬 또는 벤질이고;
    X는 -Br 또는 -I이고;
    Y1 및 Y2는 독립적으로 벤질, 트라이플루오로아세틸, 아세틸, 및 수소로부터 선택된다.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R은 -Br이고;
    R1 내지 R4는 모두 메틸이고;
    R5는 에틸이고;
    X는 -I이고;
    Y1 및 Y2는 모두 수소인, 제조 방법.
  9. 제 7 항에 있어서,
    R은 4-Cl-페닐이고;
    R1 내지 R4는 모두 메틸이고;
    R5는 에틸이고;
    X는 -Br이고;
    Y1 및 Y2는 모두 수소인, 제조 방법.
  10. 제 6 항에 있어서,
    a) N-브로모숙신이미드(NBS) 또는 N-아이오도숙신이미드(NIS) 또는 요오드와 조합된 나트륨퍼아이오데이트(I2/NaIO4)의 존재 하에 하기 화학식 B의 화합물을 반응시키고, 임의적으로 아미노-보호기를 도입하여 하기 화학식 C의 화합물을 수득하는 단계;
    b) 상기 화학식 C의 화합물을 Pd(PPh3)2Cl2, CuI, 테트라메틸구아니딘 및 하기 화학식 7의 화합물의 존재 하에 추가로 반응시켜 하기 화학식 F의 화합물을 수득하는 단계; 및
    c-2) KOtBu의 존재 하에 상기 화학식 F의 화합물을 추가로 반응시켜 하기 화학식 A의 화합물을 수득하는 단계
    를 특징으로 하는, 화학식 A의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 A]
    Figure pct00099

    [화학식 B]
    Figure pct00100

    [화학식 C]
    Figure pct00101

    [화학식 7]
    Figure pct00102

    [화학식 F]
    Figure pct00103

    상기 식에서,
    R은, 비치환되거나 할로겐으로 1회 또는 수회 치환된 페닐, 또는 -Br이고;
    X는 -Br 또는 -I이고;
    Y1 및 Y2는 독립적으로 벤질, 트라이플루오로아세틸, 아세틸, 및 수소로부터 선택된다.
  11. 팔라듐, 로듐 또는 루테늄-촉매의 존재 하에 하기 화학식 G의 화합물을 하기 화학식 H의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 D의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는, 화학식 D의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 D]
    Figure pct00104

    [화학식 G]
    Figure pct00105

    [화학식 H]
    Figure pct00106

    상기 식에서,
    R1, R2, R3 및 R4는 모두 메틸이거나, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 페닐 고리를 형성하고;
    R5는 -(C1-C6)알킬 또는 벤질이다.
  12. 제 11 항에 있어서,
    R1, R2, R3 및 R4는 모두 메틸이고;
    R5는 에틸인, 제조 방법.
  13. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,
    상기 제조 방법이 Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(NO3)2, Pd/C, PdCl2, Rh(OAc)2 또는 RuCl3로 이루어진 군으로부터 선택된 촉매의 존재 하에 수행되는, 제조 방법.
  14. 하기 화학식 E의 화합물:
    [화학식 E]
    Figure pct00107

    상기 식에서,
    R은, 비치환되거나 할로겐으로 1회 또는 수회 치환된 페닐, 또는 -Br이고;
    R5는 -(C1-C6)알킬 또는 벤질이고;
    Y1 및 Y2는 독립적으로 벤질, 트라이플루오로아세틸, 아세틸, 및 수소로부터 선택된다.
  15. 하기 화학식 F의 화합물:
    [화학식 F]
    Figure pct00108

    상기 식에서,
    R은, 비치환되거나 할로겐으로 1회 또는 수회 치환된 페닐, 또는 -Br이고;
    Y1 및 Y2는 독립적으로 벤질, 트라이플루오로아세틸, 아세틸, 및 수소로부터 선택된다.
  16. 실질적으로 전술된 바와 같은 신규 화합물, 제조 공정, 제조 방법 및 용도.
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