HUT58057A - Process for producing spiro-dibenzosuberane derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás 10, 11-dihidro-5H-dibenzo fa, dl oikloheptén, más “ a továbbiakban itt a leírásban is használt - néven dibenzo-szuberán uj, az idegsejtek degenerációját kivédő, úgynevezett neuroprotektiv hatású splroszármazékainak előállítására.

A népesség öregedésével összefüggésben az isérniás agybetegségek gyakorisága újabban növekszik, következésképpen ezeket, és ezek közül is elsősorban az Alzheimei—kórt társadalmi problémaként szükséges kezelni· Van olyan vélekedés is, hogy ezek a betegségek az agykéregben található receptorokkal, illetve a közvetitőanyagokkal, idegen szóval neurotranszaamitterekkel hozhatók kapcsolatba, és a rendellenes működésben szerepük lehet az úgynevezett excitáns vagy serkentő aminosavaknak, igy a glutaminsavnak és az aszparaginsavnak, illetve a glu tárnátoknak és aszpar tát oknak, amelyek az N-metil-D-aszparaginsav (NMDA) receptorok közvetítésével fejtik ki hatásukat. A fentiek alapján arra a következtetésre jutottak a kutatók, hogy N-metil-D-aszparaginsav antagonisták, amelyek a természetes neurotranszmit terekkel versengenek a kötőhelyekért, alkalmasak lehetnek ezen betegségek kezelésére, akár kompét! tiv, akár nem kompé ti ti v módon fejtik ki hatásukat. Ilyen hatóanyagok kutatására és fejlesztésére valóban sor került az elmúlt időszakban, mindazonáltal nincs a piacon olyan termék, amely a vele szemben támasztott igényeket kielégítené.

Azt találtuk, hogy uj spirovegyületek, amelyek dibenzo-szuberán-származékok, az idegsejtek degenerációját gátló hatást mutatnak. Ezek a vegyületek az NMDA receptorokkal szemben nem kompétitiv antagonistaként viselkednek, ezért remélhetőleg alkalmasak lehetnek az isémiás agy betegségek kivédésére, illetve segítségükkel megelőzhető a nekrózis és az Alzheimer-betegség·

A találmány tárgya tehát eljárás az (i) általános képletű spirovegyületek - a képletben jelentése hidrogénatom, alkil—, alkenil- vagy araiki lesöpört;

R jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;

h R és R jelentése azonos vagy különböző lehet, és egymás- tól függetlenül jelenthet hidrogén- vagy halogénatomot, illetve alkil- vagy alkoxiesoportot;

m értéke O vagy 1; és n értéke 2, 3 vagy 4 és gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóik előállítására .

A leírásban alkilcsoport alatt kis szénatomszámu, tehát 1-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogénekből származtatható csoportokat, igy metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, ponti 1-, izopentil-, neopentil-, terc-pentil-,

2-meti1-butil-, hexil-, izohexil-csoportot és hasonlókat értünk. Az a jLke ni lesöpört megfelelője itt a leírásban ér• ·

- 4 telmezésünk szerint vinil-, allil-, propenil- és 1-metil-vinil-csoport vagy más hasonló csoport lehet· Az alkoxicsoport meghatározás 1-5 szénatomos alkoxicsoportokra vonatkozik, és a halogénatom értelemszerűen fluor—, klór, bróm- vagy jódatomot egyaránt jelent,

A gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sók lehetnek ásványi savakkal képzett sók,például hidroklorid, szulfát, perklorát, nitrát és foszfát, valamint szerves savak sói, például aoetát, oxalát, szukcinát, maleát és fumarát,

A találmány értelmében az (l) általános képletü Vegyületeket az alábbi eljárásokkal állíthatjuk elő: A/ eljárás

Amint a reakcióséma mutatja, egy (lla) általános képletü spirovegyületet - a képletekben R^J és R az előzőekben megadott jelentésüek - az (1) általános képletü 5-oi~ ano-dibenzo-szubránból kiindulva ötlépéses szintézissel állíthatunk elő, •j

i) Ha R jelentése az előállítandó Vegyületben metil- osoport, akkor a kapott (lla) általános képletü vegyületet valamilyen alkalmas oldószerben, szobahőmérsékleten vagy magasabb hífaiérsékleten a megfelelő (la) általános képletü vegyületté redukáljuk. Oldószerként valamilyen étert, például dietil-étert vagy tetrahidrofuránt használhatunk, a redukálószer lítium- [tetrahidrido-aluminát] , diborán és hasonló redukálószer lehet, legelőnyösebb a lítium- [tetrahidrido-aluminát] ,

11) Ha R jelentése metilesöpörttói különböző, akkor a kapott (Ha) általános képletű vegyületet valamilyen bázis, például kálium-hidroxid vagy nátrium-hidroxLd jelenlétében, butánólban visszacsepegő hütő alatt forralva hldrolizáljuk, majd a reakcióelegyet valamilyen savval, például sósavval vagy kénsavval megsavanyitjuk· Az igy dekarboxilezett termőket azután kívánt esetben valamilyen halogénvegytilettel, például egy alkil-halogeniddel, allil-halogeniddel vagy benzil-br óraiddal, illetve valamilyen alkil-szulfáttal, például diniét! 1-szulf át tál vagy dietil-szulfáttál reagáltatjuk inért oldószerben, például acetonitrilben, Ν,Ν-dimetil-fomiamidban, benzolban vagy toluolban, megfelelő hőmérsékletre melegítve a reakcióelegyet· Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a hidrolízis és dekarboxilezés után kapott terméket valamilyen bázis, például trietil-amin vagy pirt din jelenlétében valamilyen savkloriddal, igy acetil-kloriddal vagy propionil-kloriddal reagáltatjuk, majd az acilszármaz ékot lítium— - [tetrahidrido—aluminát] -tál a megfelelő (ia)általános képletü vegyületté redukáljuk,

B/ eljárás

Egy (1) általános képletű 5-ciano-dibenzo-szuberánból kiindulva, a megadott reakcióvázlat szerint 4 lépésben járunk el a megfelelő (llb) általános képletű spirovegyület- 6 -

4 hez - a képletben R és R jelentése a korábban megadottakkal azonos - amelyet lítium- [tetrahidrido-aluminátl -tál valamilyen inért oldószerben, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben redukálhatunk egy (Zb) általános képletü vegyületté. Oldószerként étereket, igy dietil-étert vagy tetrahidrofuránt alkalmazhatunk.

Kpránt esetben a fenti módon előállított (Zb) általános képletei vegyületet dealkilezzük, amely úgy történhet, hogy 1-kl6r-etil-(klór-fonniát)-tal reagáItatjuk etilén-diklorid és metanol elegyében, 10 és 90°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 3O-4O°C-on.

0/ eljárás

Az (1) általános képletű cianoszármazékból kiindulva, a megadott reakciósémának megfelelően a 6, lépésben egy (ilc) általános képletű vegyületet - a képletben R^ és R^ a bevezetőben megadott jelentésüek - kapunk.

1) Ha az előállítandó (lo) általános képletű vegyület •j képletében R metilosoportot jelent, akkor a kapott (ZZc) általános képletű vegyületet valamilyen szerves oldószerben, szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten redukáljuk.

A szerves oldószer azonos lehet az A/ eljárásnál megadottakkal.

ii) Ha R jelentése metilcsoporttól különbözik, akkor a megfelelő (ZZo) általános képletű vegyületet butanolban valamilyen bázis, például káliura-hidroxLd vagy nátrium“hidroxid jelenlétében, visszacsepegő hütő alatt forralva

- 7 hidrolizáljuk, majd sósavat Vagy kénsavat adva a reakcióelegyhez, a terméket dekarboxilezzük. Kívánt esetben a dekarboxilezett terméket egy alkil-halogeniddel vagy allil-halogeniddel, benzil-bróraiddal, illetve valamilyen alkil-szulfáttal, például dimetil-szulfáttal vagy dietil-szulfáttal reagáltatjuk alkalmas inért oldószerben, például acetonitrilben, N,N— dimetil-formamidban, benzolban vagy toluolban, a megfelelő hőmérsékletre melegítve az elegyet. Úgy is eljárhatunk azonban, hogy a hidrolízis és dekarboxilezés eredményeképpen kapott terméket valamilyen bázis, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében valamilyen savkloriddal, igy acetil-kloriddal vagy propionil-kloriddal reagáltatjuk, majd az aoilszármazékot lítium-ftetrahidrido-aluminát] -tál redukáljuk a megfelelő (le) általános képletű vegyületté.

D/ eljárás

A megfelelő (ild) általános képletű. vegyületet a képletben R és R jelentése az előzőekben megadott a reakciósémán bemutatott, 6 reakciólépésből álló utón egy (1) általános képletű Vegyületből állítjuk elő.

i) Ha az előállítandó (id) általános képletű vegyület képletében R metilcsoportot jelent, akkor a kapott (ild) általános képletű vegyületet alkalmas oldószerben, az A/ eljárásnál az i) pontban megadott körülmények között, szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten redukáljuk.

- 8 •j ii) Ha R jelentése metilcsoporttól különböző, akkor a kapott (ild) általános képletű Vegyületet dekarboxilezzük, majd kívánt esetben a terméket alkilezzűk, A reakciókörülmények azonosak az A/ eljárás 11) pontjában megadottakkal.

E/ eljárás

Az (1) általános képletű clanoszármazékból indulunk ki, és a reakciósémán bemutatott utón, 5 lépésben állítjuk elő a megfelelő (He) általános képletű vegyületet, A h

képletekben R és R jelentése azonos a korábban megadottakkal. A (He) általános képletű vegyületet aszerint reagáltatjuk tovább az A/ eljárásnál az i) vagy ii) pontokban ismertetett módon, hogy az előállítandó (le) általános képlatü vegyület képletében az R^ szimbólum metilcsoportot jelent vagy attól eltérő jelentésű,

F/ eljárás

Először a megfelelő (1) általános képletű vegyületből a klór-propil-csoport bevitelével egy (ilf) általános képletű Vegyületet állítunk elő, A reakció kivitelezése során úgy járunk el, hogy az (1) általános képletű vegyületet valamilyen bázis, például nátrium-hidrid vagy kálium-(terc-butilát) jelenlétében, inért oldószerben, igy N, N-dimetil-formamidban, dioxánban vagy tetrahidrofuránban, nitrogéngáz alatt, hűtés mellett vagy szobahőmérsékleten 1-bróm-3-klór-propánnal reagáltatjuk. Az igy kapott (ilf) általános

4 képletű Vegyületet— a képletben R és R jelentése az előzőekben megadottakkal azonos lehet - redukáljuk, majd bezárjuk a gyűrűt, amikor is a megfelelő (if) általános képletű vegyület keletkezik·

A redukció lítium- ftetrahidrido-aluminát] -tál, dietil-éterben, aluminium-klorid jelenlétében történhet, a gyűrüzárás céljából a kapott terméket Ν,Ν-ditnetil-forraainidban kálium-karbonáttal reagál tat juk.

Kívánt esetben az igy előállított (if) általános képletű Vegyületet alkalmas inért oldószerben, igy acetonban, acetonitrilben, N,N-dimetil-fornrewnidban, metilén-dikloridban, benzolban vagy toluolban, valamilyen bázis, például kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát jelenlétében alkil-halogéntdekkel, igy metil-jodiddal, etil-bromiddal, propil-bróraiddal, izopropil-bróraiddal, allil-kloriddal, benzil-klóriddal vagy fenetil—kloriddal, illetve alki 1-szulf átokkal, igy dimetil-szulfáttal vagy di éti 1-szulf át tál reagál tat juk szobahőmérsékleten, vagy magasabb hőmérsékletre melegítve.

G/ eljárás

Egy (1) általános képletű vegyületből kiindulva először az A/ eljárásnál megadottak szerint előállítjuk a megfelelő (2) általános képletű köztiterraéket, amelyből azután gyűrüzárás és dehalogénezés révén egy (ilg) általános képletű vegyülethez - a képletekben R^ és R^ az előzőekben meghatározott jelentésüek - jutunk. A reakció kivitelezése

úgy történik, hogy a keletkezett (2) általános képletű köztiterméket először alkalmas inért oldószerben, igy metilén-dikloridban, kloroformban, tetrahidrof uránban vagy benzolban, valamilyen alkálifém-karbonát, például kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát jelenlétében, jeges hűtés közben vagy szobahőmérsékleten jóddal, majd azután a terméket benzolban melegítve 2,2’-azo-bisz(izobutironitril) (AIBN) jelenlétében tributil-ón-jodiddal reagáltatjuk, aminek eredményeképpen a megfelelő (Zlg) általános képletű spirovegyületet kapjuk. A (ZZg) általános képletű Vegyületet butanolban kálium-hidroxid vagy nátrium-hidroxid jelenlétében visszacsepegő hűtő alatt forralva hidrolizáljuk, a hidrolizált termék sav, például sósav vagy kénsav hatására dekarboxileződik.

H/ eljárás

Amint a reakciósémán látható, egy (1) általános képletű Vegyületből kiindulva 5 lépésben juthatunk a megfelelő (ZZh) általános képletű vegyülethez — a képletekben « és R^ az előzőekben megadott jelentésüek -, amelynek deszulfurálása adja a kívánt (Zh) általános képletű terméket. A kéntartalmú csoport kihasitását úgy végezzük, hogy áikapott (ilh) általános képletű vegyületet etanolban, melegítés közben Raney—nikkellel reagáltatjuk.

A találmány szerinti vegyületeket orálisan vagy parenterálisan alkalmazhatjuk. Orálisan adható gyógyszerkészítmények például a tabletta, por, kapszula és granulátum, a vizes vagy olajos szuszpenziók, továbbá a folyékony gyógyszer- formák közül a szirup vagy elixir, mig pár ént orálisan injekcióként, vizes vagy olajos szuszpenzió formájában juttathatjuk a szervezetbe a hatóanyagokat,

A gyógyszerkészítmények előállítása során a szokásos módon, vivő-, töltő-, kötő- és sikositóanyagok, vizes vagy olajos oldásközvetitők, emulgeátorok, szuszpandálószerek és hasonló segédanyagok, például tartósítószerek és stabilizátorok felhasználásával történhet,

A dózis változhat a beadás módjától, a páciens korától, testtömegétől és fizikai állapotától, valamint a betegség jellegétől függeőn, Általában a napi dózis orális alkalmazásnál 5-1000 mg, előnyösen 20-200 mg, parenterális beadás esetén 1-500, előnyösen 5-50 mg lehet, amelyet egyetlen adagban vagy részletekben kaphat a beteg.

A találmány szerinti eljárást az alábbiakban példákkal és hivatkozási példákkal igyekszünk jobban megvilágítani, ezek a példák azonban semmilyen körülmények között nem lehetnek korlátozó érvényűek,

A táblázatokban használt - egyébként nemzetközileg ismert - rövidítések jelentése a következő: Me =s me ti lesöpört, Et s etilcsoport, Pr = propilcsoport, iPr = izopropilcsoport, Ph = fanilcsoport, Bz = benzilesöpört, DMF s N_fN-dimatil-formamid és THF = tetrahidrofurán,

1, példa

Spiro (dibenzo-szuberán-5,2*-pirrolidin] (la-1)

Boa érünk 5,23 g V - (met oxi-karbon! 1)-spiro (dibenzo·*· · — 12 —

-szuberán-5,2’-pirrolidin]-t (lIa-1), 5,55 g 86 %-os kálium-hidroxidot és 78 ml buta nőit, az elegyet 63 órán át 16O°C-on keverjük, majd a bút a nőit vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízzel meghigitjuk, tömény sósavval megsavanyitjuk és dietil-éterrel összerázzuk· A dietil-éteres oldatot ötször egymás után vízzel mossuk, majd a vizes fázist egyesítve 2n nátrium-hidroxid-oldattal meglugosit juk és metilén-dikloriddal extraháljuk· A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, majd a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással 20 g szilikagélen tisztítjuk, 20 %-os acstonitril~Eietilén-diklorid eléggyel eluálva az oszlopot, Az oszlopról leoldott kristályos termék tömege 2,07 g, amelyet metilén-diklorid és izopropil-alkohol elégyébői kristályosítunk át. így az (la-1) jelű Vegyületet 87-88°C-on olvadó fehér kristályok formájában kapjuk, tömege 1,95 g, a kitermelés 46 %·

2« példa

1’-Matil-spiro ftJibenzo-szuberán-5,2*-piiTolidinl (la-2) ml tetrahidrofuránban felszuszpendálunk 99 mg lítium- [tetrahidrido-aluminátl -ot, és 3 perc alatt cseppen ként a szuszpenzióhoz adagoljuk 400 mg (lla-1) jelű vegyület 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát· A reakcióelegyet 35 percig Visszacsepegő hütő alatt forraljuk, majd a litium- [tetrahidrido—aluminát] feleslegét 2n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával elbontjuk, és az oldhatatlan csapadékot kiszűrjük, A szűrletet vákuumban bepároljuk, azután a maradékot 3 g szillkagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 20 $-os acetinitril-metilén-diklorid eléggyel eluálva az oszlopot. Az eluátűmből 280 mg színtelen olajat kapunk, amelyet feloldunk metanolban, és 115

vat adva az oldathoz, a terméket kristályosítjuk, majd metanolból átkristályősitjük, Ilyen módon fehér kristályok formájában az (la-2)jelü vegyület porklorátját kapjuk, amelynek a törnsge 341 mg, olvadáspontja: 199-201°C, a kitermelés 72

3, példa

1*-Etil-spiro f<übenzo-szuberán-5,2’-pirrolidin] (la-3)

374 mg fenti, az 1, példában leírtak szerint előállított (la—1) jelű vegyület, 0,39 ml dietil-szulfát, 207 mg kálium-karbonát és 5 ml acetinitril elegyét visszacsepegő hütő alatt forraljuk 5 óra hosszáig. Ezután újabb 5 ml acetonitrilt, valamint 0,84 ml trietil-amint adunk az elegyhsz, folytatjuk a forralást további 3θ percen át, majd elpárologtatjuk az oldószert, vizet adunk a maradékhoz és dietil-éter— rel extraháljuk, A szerves fázist vizzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, A párlási maradékot 5 g szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 10 $-os acstonitril-metilén-diklorid eleggyel eluálva az oszlopot, 349 mg színtelen olajat oldunk le az oszlopról, amelyet izopropil-alkoholban feloldunk és az oldathoz 156 /ul 60 %-os parklórsavat adunk, A keletkezett kristályos terméket metanol és izopropil-alkohol ©legyéből kristályosítjuk át, aminek eredményeképpen az (la-3) jeli! vegyület perklorátját kapjuk. A. fehér, 192-l94°C-on olvadó kristályok tömege 510 mg, a kitermelés 90 %·

4. és 5, példa

A 3, példában megadottak szerint eljárva állítjuk elő az (la-4) és (la-5) jelű Vegyületeket. A reakciókörülményeket és a termékek jellemzőit az I. táblázatban adjuk meg, 6, példa

V-Propil-spiro fdibenzo-szuberán-őjS’-pirrolidini (la-6)

374 mg (la-1) jelű vegyület, 0,25 ml trietil-amin és 10 ml metilén-diklorid elegyéhez jeges hűtés közben 0, 14 ml propionil-kloridot adunk, majd a reakciókeveréket 1,5 órán át keverjük. Ezt követően elpárologtatjuk a metilén-dikloridot, a párlási maradékot sósavval megsavanyitjuk és extraháljuk dietil-éterrel, A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot kromatográfiás eljárással 2,5 g szilikagélen tisztítjuk, 20 % acetonitrilt tartalmazó metilén-dikloridos oldószereleggyel eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 361 mg l’-propionil-spiro (dibenzo-szuberán-Őj^’-pirrolidin] -t kapunk, 5 ml tetrahidrofuránban feloldunk 360 mg fenti módon előállított propionilvegyületet, az oldatot 56 mg litium- ftetrahidrido-aluminát] 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához adjuk, ás a reakcióelegyet olaj fürdőn melegítve ¾5 percen át visszacsepegő hütő alatt forraljuk, A litium- ítetrahidrido-alrsninát] feleslegét 2n nátrium-hidroxidoldattal elbontjuk, a nem oldódó csapadékot kiszűrjük, és a szürletet bepároljuk· A párlási maradékot 5 g szllikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluens metilén-diklorid. Az oszlopról leoldott 21¾ mg fehér, olajos anyaghoz 80 /ul 60 fa-os perklórsavat adunk, majd a keletkezett kristályos terméket metanolból átkristályősitjük. Az igy kapott 258 mg, 200-202°C-on olvadó kristályos anyag az (la-6) jelű vegyület perklorátja, a kitermelés 56

7, példa

1’-Benzil—spiro rdibenzo-szuberán-5,3*-pirrolidin] (lb-1)

65¾ mg lítium- [tetrahidrido-aluminát] 15 ml tetrahidrofurános szuszpenziójához hűtés közben, 10 perc alatt

2,53 g 1’-benzil-spiro rdibenzo-szuberán-5,3^,-pirrolidinl2»,5*-dion (IIb-1) 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük, majd az elegyet 1 óra hosszat visszacsepegő hütő alatt forraljuk, Ezután a lítium- ftetrahidrido-aluminátl feleslegét 2n nátrium-hidroxid-oldattal elbontjuk, a nem oldódó csapadékot kiszűrjük, a szürletet bepároljuk, és a maradékot kromatográfiás eljárással 39 g szllikagélen tisztitjük. Az oszlopot először toluollal, majd 20 % etil-aoetátot tartalmazó toluolos oldószereléggyel eluáljuk. Az etil-acetát és toluol elegyével leoldott anyag bepárlás után kristályosodik, a tömege 2,26 g, Ezt az anyagot metilén-diklorid és propanoijélegyéből átkristályositva 2,07 g (lb-1) jeli! vegyületet kapunk 119-121°C-on olvadó, fehér kristályok formájában· A kitermelés 86

8, példa

Spiro [dibenzo-szuberán-5,3^,-pirrolidinl (lb-2) ml etilén-dikloridban feloldunk 1,73 g (ib-1) jelű vegyületet, az oldatot jég és metanol elegyével -15°C és -16°C közötti hőmérsékletre hütjük, majd 5 perc alatt, oseppenként hozzáadagolunk 0,59 ml 1-klór-etil-(klór“formiát)-ot 6 ml etilén-dikloridban oldva, A reakcióelegyet ezután olajfürdőn melegítve 1 óra hosszáig visszacsepegő hütő alatt forraljuk, majd jeges vizzel lehűtjük, 13 ml metanolt adunk hozzá, ismét olajfürdőbe helyezzük, felmelegitjük 40~42°C-ra és ezen a hőmérsékleten tartjuk 2 órán át. Ezt követően a metanolt vákuumban elpárologtatjuk, és a kristályos nyersterméket metanol és izopropil-alkohol elegyéből átkristályositjuk, Az így kapott fehér, 270-295°C-on olvadó és közben apránként szublimáló kristályok, azaz az (lb-2) jelű vegyület tömege 1,31 g, a kitermelés 90 %,

9. példa

V-Metil-spiro fdibenzo-szuberán-5,3’-pírról!dini (lb-3)

286 mg (lb-2) jelű vegyület, 75 meg nátrium-for- 17 miát, 0,42 ml 37 $-os formaiin és 0,42 ml 90 $-os hangyasav elegyét olajfürdőn melegítve 3,5 óra hosszáig visszacsepegő hütő alatt forraljuk· A reakcióelegyet ezután vízzel meghigitjuk, ammóniával meglugositjuk és dietil-éterrel extrahál*juk. A nyerstermék tömege 261 mg, ezt dietil-éter és izopropil-alkohol elegyéből kristályosítjuk át, aminek eredményeképpen az (lb-3) jelű Vegyületet fehér, 81-82°C-on olvadó kristályok formájában kapjuk. A termék tömege 175 mg, a kitermelés 67

10-15, példák

Minden esetben a 7. példában, az (lb-1) jelű vegyület előállításával kapcsolatban ismertetett módon járunk el. A reakciókörülményeket és a termékek adatait az I. táblázatban adjuk meg.

16, példa

Spiro [azetidin-2,5’dibenzo-szuberánl (lc-1)

Bemérünk 2,44 g 1-(metoxi-karbonil)-spirorazetidin-2,5^,-dibenzo-szuberán]-t, azaz (llc-1) jelű Vegyületet, 2,71 g 86 /o-os kálium-hidroxidot és 24 ml butanolt, majd a kapott elegyet olajfürdőn melegítve 47 óra hosszáig visszacsepegő hütő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyet az 1· példában megadottak szerint feldolgozzuk, aminek eredményeképpen az (lc-1) jelű Vegyület hidrokloridját kapjuk 1,43 g, 217-218°C-on olvadó termék formájában. A kitermelés 63

17. példa

1-Metil-spiro fe.zetidin-2,5^,wdibenzo-szuberád (lc-2)

A 2, példában bemutatott eljárást követve, 3·'θ mg (llc-1) jelű vegyületet 2 ml tetrabidrofuránban 77 mg lítium- [tetrahidrido-aluminát] -tál reagáltatunk. Az igy kapott (lc-2) jelű vegyület tömege 194 mg, olvadáspontja: 1O8-1O9°C, a kitermelés 71 $·

18, és 19. példa

1-Allil-spiro [azetidin-2,5^f-dibenzo-szuberád (lc-3) és

1-Benzil-spiro [azé ti din-2,5’ -dl benzo szuberád (lo-41

A 3, példában leírtaknak megfelelően eljárva állítjuk elő az (lc-3) és(lc-4) jelű Vegyületeket, A reakció körülményeit, valamint a termékek adatait az I,táblázatban adjuk meg,

20, példa

Spiro razetidin-3,5^,*’dibenzo-szuberád (ld-1)

2,65 g 1-(metoxi-karbonil)-spiro fazetidin-3,5^,mszuberád ,azaz (lld-1) jelű Vegyület, 2,94 g 86 $-os kálium-hidroxid és 27 ml butanol elegyét olajfürdőn melegítve visszacsepegő hütő alatt forraljuk 15,5 órán át. Ezután a reakcióelegyet az 1, példában leírtak szerint feldolgozzuk, aminek eredményeképpen 2,03 g, 25O-252°C olvadáspontu, fehér kristályos terméket kapunk. Ezt a terméfc^az (ld-1) jelű vegyület hidrokloridja, a kitermelés 83 %·

i · · ·

21, példa

1-Metil-spiro [azetidin-3,5^,“dibenzo-szuberánl (ld-2)

A 2, példában bemutatott eljárást követve, 339 mg (lId-1) jelű Vegyületet 2 ml tetrahidrof uránban 88 mg lítium·· ftetrahidrido-aluminát] -tál reagál tatunk, Az igy kapott (ld-2) jelű vegyület tömege 300 mg, olvadáspontja: 179~1θθ°θ, a kitermelés 74 %·

22, és 23, példa

1-Propil-splro fazetidin-3,5*-dibenzo-szuberán] (ld-3) és

1-Fenetil-spiro {azetidin-3,5^r“<libenzo-szuberánl (ld-4)

A reakciót a 3· példában leírtak szerint kivitelezve állítjuk elő az (ld-3) és (ld-4) jelű Vegyületeket, A reakciókörülményeket és a termékek adatait az I, táblázatban adjuk meg,

24, példa

SpLro fdibenzo-szuberán-5,2*-plperidin] (le-1)

4,93 g 1’-(metoxi-karbonil)-spiro {dibenzo-szuberán-5,2^,-plperidinl ,azaz (lle-1) jelű vegyület, 5,0 g (86 %-os) kálium—hldroxid és 5θ ml butanol elegyét 16O-162°C—os olaj— fürdőbe raerive, visszacsepegő hütő alatt forraljuk 68 óra hosszáig, A reakoióelegyet ezután az 1, példában leírtaknak megfelelően dolgozzuk fel, aminek eredményeképpen 2,46 g, 1O7-1O8°C olvadáspontu, fehér kristályos terméket kapunk.

·· .:. : ·..··.·· :

- 20 Ez a termék az (le-1) jelű vegyület, a kitermelés 61 %,

25, példa

V-Metil-spiro [dibenzo-szuberán-5,2’-piperidini (le-2)

400 mg (lle-1) jelű VegyŰletből indulunk ki, amelyet a 2, példában megadottak szerint 94 mg lítium- ítetrahidrido-aluminát] 5 ml tetrahidrofurános szuszpenziójával reagálta tünk· Az igy kapott (le-2) jelű termék tömege 4θ4 mg, olvadáspontja: 182—184°C, a kitermelés 86 %,

26, és 27· példa

1’-Allil-spiro Tdibenzo-szuberán-ő^’-piperidinl (le-3) és 1’-Benzil-spiro [dibenzo-szuberán-őjS’-piperidinl (le-4)

A reakciót a 3, példában leírtak szerint kivitelezve állítjuk elő az (le-3) és (le-4) jelű vegyületeket, A reakciókörülményeket és a termékek adatait az I, táblázatban adjuk meg,

28, példa

Spiro (dibenzo-szuberán-5,3’**piperidini (lf-1)

Bemérünk 759 mg lítium- ftetrahidrido-aluminát] -ot, 2,67 g almain! um-kloridot és 60 ml diatil-étert, hűtés közben ahhoz az elagyhaz csepegtetjük 5,9 S 5-ciano-5’(3“klór-propil)-dibenzo-szuberán (llf-1) 40 ml diatil-étarrel készült oldatát, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 óra hosszáig. Ezután 60 ml 2n nátrium-hidroxid-ol

- 21 dattal elbontjuk a lítium- (tetrahidrido-aluminátl feleslegét, az oldatot vízzel mossuk, majd hig sósavval extraháljük, A vizes réteget meglugositjuk 2n nátriunj-hidroxidoldattal, és most metilén-dikloriddal extrákéijuk, majd a szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bapároljuk, 4,68 g fehér por marad vissza, amelyet feloldunk 47 ml N,N-dimetil-f ormamidban, az oldathoz

2,59 S kálium-karbonátot adunk és szobahőmérsékleten keverjük 15 óra hosszat. Ekkor vízzel meghigitjuk a reakcióelegyet, toluollal extraháljuk, majd a szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, végül bepároljuk. A páriá si maradékot kromatográfiás eljárással 29 g aluminium-oxidon tisztítjuk, 20 %-os acetonitril-metilén-diklorid eleggyel eluálva az oszlopot. Az oszlopról leoldott 4,07 S anyagot feloldjuk izopropil-alkoholban, 1,25 ml tömény sósavat adunk az oldathoz, majd a kivált kristályokat metanol és izopropil-alkohol elegyéből átkristályositjuk. Az igy kapott 3,01 g fehér, 257-263°C olvadáspontu kristályos termék az (lf-1) képletű. vegyület, A kitermelés 5θ %,

29. példa

V-Metil-spiro fdibenzo-szuberán-5,3^,-piperidin] (lf-2)

450 mg feni, a 28. példában leírtak szerint előállított (lf-1) jelű vegyület, 112 mg nátrium-f orrai át, 0,68 ml 37 %-os formaiin és 0,64 ml 90 %-os hangyasav elegyét olajfűd övei melegítve visszacsepegő hütő alatt forraljuk 2,5 óra • · • 9 99 • · · « « · · hosszáig· A reakcióelegyhez ezután jeges vizet adunk, arnnióttLum-hidroxlddal meglugositjuk és metilén-diklóriddal extraháljuk· A szerves oldószeres réteget Vizzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd a nyersterméket 6 g szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk· Az oszlopot 20 í^-os acetonitril-metilén-diklorid eléggyel eluáljuk, majd az oszlopról leoldott 400 mg anyagot dietil-éter és izopropil-alkohol elegyéből átkristályősitjuk. Az igy kapott 377 mg fehér, 145-14ó°C olvadás pontú kristályos termék az (lf-2) jelű vegyület, a kitermelés 91 %.

és 31. példa

V-Propil-spiro rdibenzo-szuberán-5» 3*-pi peridini (lf-3) és 1’-Fenetil-spiro rdibenzo-szuberán-5,3’-piperidinl (lf-4)

A reakció kivitelezése során pontosan követjük a 3· példában leírtakat, amikor az (lf-3) és (lf-4) jelű vegyületeket állítjuk elő· A reakciókörülményeket, valamint a termékek jellemzőit az I, táblázatban adjuk meg.

32, példa

4-Metil-spiro fazetidin-2,5’-dibenzo-szuberán] (lg-1) Bemérünk 1,50 g 4-metil-1-(metoxi-karbonil)-spirofazetidin“2,5*-dibenzo-szuberánl-t, azaz (lIg-1) jelű vegyületat, 1,37 g kálium-hidroxidot és 15 ml butanolt, majd az elegyet visszacsepegő hütő alatt forraljuk 6 napon át. Ezután a reakcióelegyet az 1, példában megadottak szerint

- 23 feldolgozzuk, aminek eredményeképpen 634 mg 116-118°C olvadáspontu, fehér, kristályos termék formájában kapjuk az (lg-1) jelű Vegyületet, A kitermelés 49 %,

33, példa ’ “Metil-api ro [dibenzo-szuberán-5,2’-pírr öli dini (111-1)

2,78 g 5'“ I(fenil“tio)-metill-spiro (dibenzo-szuberán-5,2’-pirrollditJ , 15 ml Raney-nikkel/etanol és 50 ni etanol elegyét olajfürdőn melegítve visszaosepegő hütő alatt forraljuk 2 óra hosszáig, A reakcióidő leteltével a Raney-nikkelt kiszűrjük, a szürletet bepároljuk, és a párlási maradékot 25 g szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 5 ?*-os acetonitril-metilén-diklorid eleggyel eluálva az oszlopot. Az eluátumból 1,19 g terméket nyerünk ki, amelyet 0,52 ml 60 $-os perklórsavval kristályos sóvá alakítunk, A sót metanol és izopropil-alkohol elegyéből átkristályositva 211-212°C-on olvadó, fehér kristályokat kapunk, amely az (ih-l)jelü vegyület, és amelynek a tömege 1,58 g, A kitermelés 59 %·

34, példa

3-Metil-spiro fdibenzo“szuberán-5,2*-pirrolidinl (la—7)

7,40 g 3~metil-1’-(metoxi-karbonil)-spiro Tdibenzo-szuberán-S^’-pirrolidinl (Ha-2), 7,33 g 86 $-os kálium-hídroxid és 74 ml butanol elegyét 1ő0⁰C-on visszaosepegő hütő alatt forraljuk 146 órán át. Ezt követően a butanolt

vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot Vízzel meghigitjuk, tömény sósavval megsavanyitjuk és dietil-éterrel mossuk, A dietil-éteres oldatot ötször egymás után vízzel összerázzuk, majd az egyesített vizes fázist 2n nátrium-hidroxid— oldattal meglugositjuk és metilén-dikloriddal extraháljuk, A szerves oldószeres fázist vízzel mossuk magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 20 %-os aoetonitril—metilén“diklorid eleggyel eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 4,16 g (la-7) jelű vegyületet kapunk. A kitermelés 7θ /», A fenti olajos termékből kimérünk 320 mg-ot, feloldjuk izopropil-alkoholban, és 60 $~os perklórsavat adva az oldathoz perklorátot képezünk a bázisból. Az igy kapott fehér, I90-191°C--on olvadó kristályos anyag tömege 308 mg.

35, példa

3, 1^,wDimetil-spiro rdibenzo-szuberán-S^’-pírrolidin] (la-8) ml tetrahidrofuránban 227 mg lítium- [tetrahidrido-aluminát] -ot szuszpendálunk, majd 7 perc alatt cseppenként beadagoljuk 968 mg (lIa-2) jelű vegyület 12 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, A reakcióelegyet olajfürdőn melegítve visszacsepegő hütő alatt forraljuk 11 óra hosszat, majd 2n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával elbontjuk a litium[tetrahidrido-aluminát] feleslegét, és a nem oldódó csapadékot kiszűrjük, A szűr le tét vákuumban bepároljuk, és a párlási

maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 20 %-os acetonitril-metilén-diklorid elsggyel eluálva az oszlopot, Az oszlopról leoldott 326 mg olajos anyagot feloldjuk metanolban, és 140 /ul 60 %»os perklórsavat adva az oldathoz leválasztjuk a kristályos perklorátot, Metanol és izopropil-alkohol elegyéből átkristályositva 336 mg (la-8) jelű vegyületet kapunk fehér, 198,0- 199,0°C—on olvadó kristályok formájában· A kitermelés 30

36, példa

3-Metil- 1’-propil-spiro [dibenzo-szuberán-5,2*-pirrolidinJ (la-9)

509 mg (la-7) jelű spirovegyület, 0,40 ml trietil-amin és 15 ml metilén-diklorid jeges vizzel hütött elegyéhez 0,22 ml propionil-klrodit adunk, és 1,5 óra hosszat keveredni hagyjuk, A reakcióidő leteltével elpárologtatjuk a metilén-dikloridot, a maradékot sósavval megsavanyitjuk és dietil-éterrel extraháljuk, A szerves fázist vizzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, majd a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 20 %-os etil-acetát-toluol eleggyel eluálva az oszlopot. Ilyen módon fehér, olajos termékként 684 mg 3-metil-V-propionil-spiroídibenzo—szuberán~5,2’-pirrolidin] -t kapunk, a kitermelés 100 %,

A fenti, 684 mg köztiterméket feloldjuk 9 ni tetrahidrofuránban és cseppenként 88 mg lítium- [tetrahidrido-

-aluminát] 3 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához adjuk. A reakcióelegyet olajfürdővel melegítve visszacsepegő hütő alatt forraljuk 1 óra hosszat, majd 2n nátrium-hidroxid-oldatot adva hozzá elbontjuk a lítium- ftetrahidiüdo-alumi— nát] feleslegét, és a nem oldódó csapadékot kiszűrjük, A szűrletet bepároljuk, és a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 10 %-os etil-acetát-toluol eleggyel eluálva az oszlopot, Az oszlopról leoldott 465 mg olajos anyagot 182 yul 60 $~os perklórsavval kristályos sóvá alakítjuk. A sót metanol és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk át, aminek eredményeképpen 500 mg (Xa-9) jelű vegyületet kapunk. A termék olvadáspontja; 186-187°C, a kitermelés 62*. %.

37-39, példák

Az (Xa-7) jelű vegyületet a 36. példában leírtak szerint a megfelelő reagenssel reagáltatva állítjuk elő az (la-10), (la-11) és (la-12) jelű vegyületeket. A reakciókörülményekkel kapcsolatos adatokat, valamint a termék jellemzőit a III, táblázat tartalmazza.

40, példa

3-Klór-spiro [dibenzo-szuberán-őjS’-pirrolidin] (la-13)

9,53 g 3“klóx»~ 1*-(metoxi-karbonil)-spiro fdibenzo-szuberán-S,2’ -pirrolidinl (lIa-3), 7,67 g 86 /o-os kálium-hidroxid és 95 ml butanol elegyét 16O°C-os olajfürdővel melegítve visszacsepegő hütő alatt forraljuk 240 órán át.

Ezt követően a butanolt vákuumban elpárologtatjuk, a maradékhoz vizet adunk, tömény sósavval megsavanyitjuk és dietil-éterrel extraháljuk, A dietil-éteres oldatot ötször egymás után vizzel összerázzuk, majd az egyesitett vizes fázist 2n nátrium-hidroxid-oldattal meglugositjuk és extraháljuk etil-acetáttal, A szerves fázist vizzel mossuk és wagnézium-szulfát felett szárítjuk. A kristályos nyersterméket dietil-éterből kristályosítjuk át, aminek eredményeképpen 102-104°C-on olvadó, fehér kristályok formájában 4,54 g (la-13) jelű Vegyületet kapunk, A kitermelés 59 %·

41, példa

1*— Etil-3-klóy— spiro [dibenzo-szuberán— 5,2’— pirrolidini (la—14)

410 mg fenti, (la-13) jelű vegyület, 0,3θ ml dietil-szulfát, 415 mg kálium-karbonát és 7 ml acetonitril elegy ét olajfürdővel melegítve Visszacsepegő hütő alatt forraljuk 16 óra hosszáig. Ezután 5 ml acetonitril és 1,5 ml trietil-amin elegyét adjuk a reakcióé légyhez, folytatjuk a forralást további 1 óra hosszat, majd elpárologtatjuk az oldószert, és a maradékhoz vizet adunk. Az igy kapott oldatot etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vizzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 10 %-os etil-acetát-toluol eleggyel eluálva az oszlopot. Az oszlopról leoldott 0,40 g olajos terméket feloldjuk izopropil-alkoholban, és 0,5 g 60 %-os perklórsavat adva az oldathoz leválasztjuk a kristályos perklorátot, A sót metanol és izopropil-al— • ··«· ···· ' · ·: ** ·.:*·. .:. : ·.· ·· ·

- 28 kohol elegyéből kristályosítjuk át, aminek eredményeképpen fehér, 205-207°C-on olvadó kristályok formájában 0,50 g (la-14) jelti vegyületet kapunk, A kitermelés 84 ¢.

42, példa

3-Bróm-spiro [dibenzo-szuberán-5,2 *-plrrolidini -hidrobromid (la-15)

Bemérünk 7,23 g 3-bróm-1^,-(trifluor-acetil)-spirofciibenzo-szuberán-5,2*“pirrolidinl -t, azaz (lIa-4) jelű ve— gyületet, 1,23 g nátrium- Itetrahidrido-borát] -ot és 140 ml 95 ^-os etanolt, amjd az elegyet óla jfürdővel melegítve 50-53°C-on keverjük 15 óra hosszáig. Ezt követően az etanolt vákuumban elpárologtatjuk, a maradékhoz vizet adunk, és az oldatot metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 10 °o—os acetonitril-metilén-diklorid eleggyel eluálva az oszlopot. Az oszlopról leoldott 4,88 g anyagot dietil-őterben oldjuk, és az oldathoz 1,7 ml hidrogén-bromid-oldatot adunk. Az igy keletkezett hidrobromidot metanol és izopropil-alkohol elegyéből kristályosítjuk át, aminek eredményeképpen 5,70 g (la-15) jelű vegyületet kapunk, A kitermelés 86

Infravörös színkép (nujol, V): 2660, 1586, 1484, 1453, 139θ?

762, 740 ca¹,

43, példa

2-Klór-spiro Iidibenzo-szuberán-5,2 ’-pirrolidin] -szulfát (la-16)

Bemérünk 3,25 g 2-klór—1^,“(trifluor-acetil)-spirofdibenzo-szuberán-SfS’-pirrolidinl -t, azaz (lIa-5) jelű vegyületet, 324 mg nátrium- (tetrahidrido-boráti -ot és 65 ml 95 $-os etanolt. Az elegyet olajfüdővel felmelegitjük 5θ-53°£ra, ezen a hőmérsékleten keverjük 48 órán át, majd az etanolt vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékhoz vizet adunk. Az oldatot etilén-dikloriddal extraháljuk, majd a szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 20 ^-os aoetonitril-raetilén-diklorid eleggyel eluálva az oszloport, Az oszlopról leoldott 2,35 g anyagot feloldjuk diatil-éterben, 4°0 mg kénsavat adunk az oldathoz, majd a keletkezett szulfátot metanol és izopropil-alkohol elegyéből átkristályősitjuk. Ilyen módon fehér, l63-l65°C-on olvadó kristályok formájában 2, 12 g (la-16) jelű vegyületet kapunk, a kitermelés 72 A termék elementáranalizise megfelel a C ^gH^gNCl.O, 4HgS0^ ,0,511^0 összetételnek.

Infravörös színkép (nujol, y ) : 3400, 2600, 2460, 1479, 1459,

1380, 1131, 1095, 1013, 961 cm¹.

44. példa

3’-Metil-spiro— [dibonzo-szuberán-SjS’-pirrolidin] -perklorát (la-17)

1,18 g 3^,-wetil-1^,-(tidLfluor-acetil)-spirordibenzo-szuberán-ŐyS’-pirrolidinl (lIa-6), 248 mg nátrium- ftetrahidrido-borát] és 24 ml 95 fo-oa etanol elegyét olajfürdővel 5O-53°O-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten keverjük 47 órán át, Ezt követően az etanolt vákuumban elpárologtatjuk, a maradékhoz vizet adunk és etilén-dikloriddal extraháljuk, A szerves fázist mossuk vizzel, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk, A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szillkagélen tisztítjuk, 10 ^-os acetonitril-metilén-diklorid eleggyel eluálva az oszlopot. Az oszlopról leoldott 814 mg terméket feloldjuk dietil-éterben, 0,34 ml 60 %-os perklórsavat adunk az oldathoz, majd a keletkezett perklorá— tót metanol és izopropil-alkohol elegyéből átkristályősitjuk. Ilyen módon fehér, 278-281°C-on bomlás közben olvadó kristályok formájában 1,04 g (la-17) jelű vegyületet kapunk, a kitermelés 87 $,

Infravörös színkép (nujol, -))) : 3070, 1620, 1462, 1395, 1386,

1134, 1053, 758, 747 cm¹,

TÁBLÁZAT

1 ¢0 α φ ρ» Β tű ίΟ'' φ -ρ η > ό s rí βΐ Φ Φ őri = , ® k ϋ Ό Φ «Φ +> Β -Ρ Τ[ ρ ® 2 Φ rí'—' Η

ω χ ι ·* ,. CO «*-* ti S I ο α ο- 04 ►-»

CJ π υ 22 υ χ ι σ> ·· ο Cá —« ti ιη ε ι οα ιη 04

o II ü 22 X Ο o 1 CO Ctf S co -e· 1 =· CJ co >—<

cu X O co 1 o- Crf e -«· t in U in CO

- X O G CO ca ε co ι cn •o — -T

(J 11 o ü 1 X · in « co CO ti ι ε CJ CD co co

c- Ü X .. in cs: co «e tí ι ε o

α 1 X ·· c^« ο- εο ti 1 ε 0- CD CO

0 j; ·· X íO in >* co -c· 1 to

£ ü O 1 1 -o

X 04 0- e CT o -5«

Uj

c CT CO -Ξ·

O CO

η

W

»

tn

m

n

n

ro

w

0

osd

sö

sd

'd

'd

•d

SÍÖ

d

ι 4

Fdrí

rí

d rí

rí

t—1

rí

rí

r4

r4

1 Η φ

ο d

d d

Fd d

d

d

d d

d

d

d d

d

d

d d

d

d

Ü ςΐ rh

η Α

β Ρ

'0 &

Fd

k

Fd Fd

Fd

Fi

F4 Fd

{4

Fd

Fd Fd

Fd

Fd

($ Ό Fd Π

Λ Fd

Ό ρ

Fd

'0

Fd

Ό Fd

Ό

Fd

'0 Í4

'0

Fd

'0 Fd

Ό

Fd

Φ «Η :ο sa

Ο 0

ο

\0 0

o

O

O

o

O

0

0

« ο ε

CO (Η -

KO *u

C4

Ό

<H

01

-3-<rl

<*

!«

01 <d4

01

t 1

rH

0 1 -Prl'

Γ“<

a

r—<

r-<

r-<

r-*

1—<

r**·

r—1

q ο -Η >Η <4 +> d Fd

S LO

ο

S in

ε in

ε in

ε in

ε in

ö CO

E O-

E 0-

η

ο

ti

ti

ti

ti

ti

ü

ti

ti

ti

ti

ο

θ

8

ε

8

ε

ε

ε

ε

ε

E

. .Μ

CO

CO

o

C0

o

ct

co

co

0-

r-

&

en

co

C0

C0

m

n

in

co

o

0

CO

co

04

04

U

u

CO

co

u

CO

Í4

C

n

α

0

22

22 '

,r2

t4

*·

lu r“l

U rd

O rí

U

C2 r-i

2-

CJ r-l

r-4

22 r-·

22

d Ο

ω s

ii ε

ii ε

G2

ε

** ε

M

ε

ii ε

tí

ε

κ g

υ

E

- Μ

22

22

22

22

*·

22

-

22

U t-

u ’r

xz

o

- in

u

eo

U o

Ξ2

« CO

Κ

Ο 04

- —

·* co

ü

04

u ->

-

04

« CsJ

O

04

0 —

U

04

cu ο

U o

Ο o

2-

O

c o

o

o

’Ó O

Ξ

Q

z 0

2-

O

4= L

I ο

1 1 βΗί

ti

r-“< k·

*-· -A

T—<

.A

* *A

«-4

tí

ti

ti

ti

Ű*d J> £ •Η Η Ρ> •Η Ρ d Ü HU Β ι '

1 Β

I ε

1 ε

1

ε

1 6

1

ε

ι ε

1

ε

1 ε

1

E

rt ° rt -J·

-s

u

04 CO

-o ^3 o

co o

«2

CJ

CO co

<- í CT

<—

*^· CT

04 >—<

C4

CO >—«

-

OJ

CO

-

co

co

04

CO

cO

! *d Η Ν Μ» η

10

CO

CT

04

co

co

0-

O

—

ö. d

Ό

04

04

04

04

n

CO

0 8

<4 Ό

TABLAZAT

« « · · • · · · · · · • · · · · · · • · · t ·· ·· ·

III, TÁBLÁZAT

Η <ί

Ν ηΙ

Η

Η •· &

η

Ν £

d - ο

Ü	Ρ	Ρ
CJ	Η	*rl
Β	*ί3	ε
Φ	Η	'δ
r4	©	Ν
	Ρ	Ο

η ι

I I N3J φ ο Pvá ρ ν Ο xd Ρ ·Η Β η (Ο'ΰ • Ν ·γΙ ο ’ϋ'' α<! Η p>t-í ©

	! Η	ο k
1
φ	ι		φ
>		•Ρ	Η
	Ρ>	φ	Φ
<ί	«1	Η	•ο

Η

Ν

U

PJ e-

<->	rf'
a	l
mű ’	b
•P	0
ö	'—/
+>
	H
0
	n
	Ή
	N	P
T	-1	P
	tí ♦»	0
	a -p	•P
1	d H	•rl V.
r	B MŰ © r4 d	N
H p	©

I 1 o pxű o sd +> o

I © >

«4 r> ©

6Ö H *

MŰ © P N •η ra oo

Ο Όζ-χ Ρτι-4 © Η O f<

© r-í

Φ *o

• · ·

(folytatás)

n
•H
N +1		•P
3		-P
©		0
ti	•P	-P
ti	r4	•H 'i0-
E ©	3
H	ti	N
a	-P	O

(0 I

I Mi 9 O -PXSj -P N o sd -p η n v_> O ®<

• N -ri ο Ό <->. h ?>H ©

O

l.

Φ l© > 3 -PH r> Φ Φ <4 tű rl*o

♦ ·

(folytatás)

n
•rl
N H		-P
		-P
d		0
tí	+»	P
d	H	•rí V>
s		E
Φ	H
H	d	N
fi	P	®

	« ι
ζ-χ I l	Ntí Φ
o -psá	•Ρ N
o *d -p	•r! n
β	® -0
· N ·Η	0 Ό	z-x
ft<4 íj	Ρ» H	Φ
	Η O	h

l

Cl Φ > 3 -P H r> Φ Φ <} tű H *o

d -ρ Η

Ο Ό

Η <ί

Ν ηΙ

Η

9' &

<0 xá •ρ <3 •ρ ο <Μ

η
•Η
Ν •Η		-Ρ
3		+3
d	·>	0
Π	+3	•Ρ
d	Η	•Η V-
Β	χώ	§
φ	Η	χφ
Η	d	Ν
Η	+3	<0

η ι

I t χφ Φ Ο -Pxj! -Ρ Ν ο *d +³ ή η χ—’ φ φ χθ • Ν ·Η Ο Ό^-χ Η Ρ>Η ©

Οχ^ϋΗ Ο H

ι
φ	ι		Φ
>		•Ρ	Η
		φ	Φ
*4	«	Η	•ο

«· · · · • · · · · · · ··· · ·· ·· ·

··· d

Ρ Η ® <σ

Η <1

Ν

Ρ

Η ♦

&

<ο ρ d -ρ ο <Ρ

η	Ρ
d	Η
Ξ	'd
Φ	Η
γ4	d
Η	Ρ

η ι t Md ο Ο -Ρ sd -Ρ Ν ο sd -ρ .η η ej a ο · Ν ·Η Ο <0χ-χ &<ί Ρ ΊΡ> 1-ί Φ Ο^Λ4 Η Ο h

I

Φ I Φ > 3 Ρ Η , ® ® <! tű Η Τ>

« • · · ·· ·

(folytatás)

£ d - ο

Ö	•Ρ	Ρ
d	r4	•Η
Ε	*d	Β
Φ	Η	'd
Η	d	Ν
Η	-Ρ	0

η ι

I %d ο

Ο Ρ *d Ρ Ν ο sd -ρ -π η · Ν ·γΙ ο ’ϋ'Λ<ί Η ?>Η © Ο'-'^Η α k

I ® 1 > 3 -Ρ <! δ Η φ Η ο •ο

<! N (folytatás)

	in	-1. 72	z—·. S	1. m)	l CO
	Ό
	03		0-				m		Cl
	x-z		cn		04		X_Z		Ό	XX
					X^z				.	03
	—3		_				04		04	x^z
	03				CD		U3
			• .		O-				··	o
	04		z—x				03		—x	03
	, #		s		04		1 O
	z—x		.		• ·		co		•
	in		f;		z—x				XT	• -
	u		CD		ε		04		U3	z—x
	22									E
			C3		=
	—		un		04		g		CD	XX
	*5·				*x_z				.	03
			04					z~x	03	x_z
			1		cn		XX	33	1
	CD		o		ct		CD		L3	r-i
	•c·		0*J		04		—'	XX	O	L3
	04		04				CD		0*í	z-
					··		04	X_Z		l
	•.		• ·		z—»				• *	CD
*·	z—x		z—x		g		O^	CD		03
d			E				1	o	=
•P '	.				XX		—<	_4	.
H	XX		XX		cd				XX
o	cd		03		XZ	Z—X	0^	• ·	10	CO
χ^Z		Z			c		z—x	xz	cj
Ü					X0		··	33
04		03		in	.	z—x	!	XT	•—t
	L3		un			XX	E	XJ	z-	1
•x					03	04				04
	03		03'		1		;		r.	CO
cn	1 o		cO		04	03	04		CO
r-i o Q	F*		04	z—X	en	O-.			O	..
en		03	XJ			CO	cn	o-	z—x
				»·		io	CD		c
o	··		··	.	Z~X	• ·	.		··
	z—x		ζ—x	XX	g	Z—X	o-	z-4	z—x
	Ξ		ε	o		E	1		ε	XX
&		z—x		K_<	•	-	»—<	··		04
	c	.		XX	Λ	CD	z—x		•x_z
XX		XX	xr	0?	XX		Ό	XX
	CO		co	o	·—<	04	O-	1	04	03
	x^z		X_z		X^z·	<Z		Ό	x_z	LO
		04		o
o		in		03	03	CD		04	04*
►H	-s·		cn	. -	03	CD	CO	XX	CO	t
V*		03		Z~X				r-i		CO
	0-	o-	r-	K		04	0-		r-	03
	04	-J	1 04		03	U3		o	04	04
	O		o	XX	o	xr	OO	CO	UO
		• ·		xr						• ·
		Z—X	o-	-—	i<	04		04	0.	03

CD

Ο

0Χ

C3

CX

ο

Λ '

XT

ιη

0χ

0-

ο

ο

0χ

^5·

χτ

ιη

03

ιη

Ο

1

—<

—

—»

—<

C0

^^4

ζ-4

5

o

L3

ο

ό

ό

Ο

ό

ιη

<x>>

Fx.

CD

0-

CD

04

CO

CO

ο

·«—

a

χ-

0D

Χ0

03

ο

»—·

z—x

r~i

«—i

X?

ζ—X

·—i

ζ—X

03

ζ—»

03

-»

r-*

Γχ.

Λ

Λ

r-*

H

f—<

.

0

f—<

•

.

0

•

C)

CO

_í

•n

Ο

.

Ο

03

03

Ο

Ο

ιη

•η

Ο

ο

XX

co

03

—

CO

Ο

ιη

ÍX

Ο

C0

X

04

04

04

u

’ϊ·

Z

χ?

ΧΓ

ο

CD

χτ

υ

Γ3

χτ

ζ

04

—-t

ιη

04

Ο-

03

03

ο-

n

•rl

z—x

Ζ-χ

Ζ—χ

^—χ

_____.

__χ

N

o

C0

Ο-

03

L0

OJ

P

L3

z—x

z~X

04

ζ—X

ζ—X

03

04

ζ—χ ζ—κ

C0

ζ—X

ζ—X

0χ

Ζ—X

ζ—X

□

13

U3

ιη

ο

ιη —·

04

ΧΓ

ο

ο

ιη

ιη

H

•P

CD

03

O

j—<

Ο-

04

Ο

00

C3 CO

ο

Ο

CD

04

04

Ζ-»

CO

ο-

0

CO

υ

ο-

co

C0

(J

CO

ö +>

•P

*—*

CO

U3*

XX

•χ-ζ

co

χς·

χ^ζ

Χχ_ζ

0- 03

Χ-Ζ

Ο-

ιη

ζ

χ~ζ

ιο

03

ο

χ—ζ

X—Ζ κ»_ζ

d r4

•rl v.

o-

•

03

0-

03

•

04

•

03

04

g *d

R

•z

o-

00

—<

z

ΓΟ

ο-

Ο

03

ζ

Ο

—‘ c^-

Ζ

Ο

04

ιη

ζ

XS·

ιη

03

Φ r4

*»

03

O

04

>-4

,

*

Ο ίχ-

Ο

04

—

·—·

ο

Οχ

Xu N

M

o

Ο-

Ο

η

CQ

, ,

·.

Μ

04

r-4 d

XX

co

CO

in

XX

ο-

C0

ΧΓ

χχ

00

00 03

χχ

C0

ιη

ζζ

ΙΟ

ιο

ΧΓ

σ>

H +>

a

e

r~^

•

•

.

.

Γ—<

u

ü

XX

z

υ

ό

—

Ζ

υ

ο

XX ζ

ο

ό

=

ζ

ό

ό

ζ

kJ

a i

Z—X

Ζ—X

o

XX

Ο

Ο

ο

—

ο

ζ-χ

ο

XX

1 1 o -Psd

*d o

o

-

.

ο

0

04 04

ω

•P N

IO

k. c-

U ω

03 04

L,

CO

Ο

U

o 'd ·ρ

Η n

• r«

04

Ζ-.

—4

X

04

• rM

XZ CQ

tg O

1

1

XX

1

1

ϋ

1

•· N ·Η fi

0 <ÖZ-N ?>H O

5. 0

O j-í

7. 0

ο 1. C-

Ο 04*

Ο 14

ο C0

ο iJ

Ο

6 ο

0^24

H 0 fi

•V

UJ

Ο

•Η

04

ω

-X

ω

—«

χ:

·”·

04

04

l 0 l

0

04

03

χτ

ζ-

> ci

•Ρ H © ©

1 LM

1

<! 6

H

►—·

• » · • 4 4··

1, hivatkozási példa

1’ -(Metoxi-karbonil)-spiro [dibenzo-szuborán-5,2’-pirrolidinJ (Ila-1) ml Ν,Ν-dimetil-formamidban feloldunk 8,77 g 5“ciano-dibenzo-szuberánt, az oldatot lehűtjük mintegy -14°C-ra, és ezen a hőmérsékleten, nitrogéngáz alatt hozzáadunk

1,9² g 60%-os nátrium-hidridet, majd az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután metanol és jég keverékével lehűtjük ismét a reakcióelegyet, 10,71 g 1-bróm-3-(tetrahidropiranil-oxi)-propánt adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten hagyjuk 1 óra hosszat keveredni. Ezt követően jeges vízzel meghigitjuk és toluollal extraháljuk az elegyet, aminek eredményeképpen 15,50 g olajos termékként kapjuk az 5~ciano-5~ - (3“( tatrahidropiranil-oxi )~propiü -dibenzo-szuberánt.

A fenti olaj, 57,4 g 86 %-os káli um-hidr oxi d és 29O ml etilénglikol olegyét felmelégitjük 158- 1óO°C-ra, ős ezan a hőmérsékleten tartjuk 8 óra hosszéig. Éltkor jeges vizet, valamint 47, 1 S ammónium-kloridot adunk a reakcióelegyhez, majd metilén-dikloriddal extraháljuk, aminek eredményeképpen 12,72 g 4“f3“(tetrahidropiranil-oxi)-propil|-dibenzo-szuborán-5-karboxamidot kapunk.

21,83 g, a fenti módon előállított savamidot feloldunk 33θ ml metanolban, majd jég és metanol olegyével -15°C és -16°C közötti hőmérsékletre híitjük az oldatot. Egymást követően, cseppenként beadagolunk 4,0 g fémnátriumból és 100 ml ♦ · metanolból készített nátrium-metilát-oldatot, majd lassan perc alatt 100 ml raetilén-dikloridban oldva 9,65 g brómot, miközben a roakcióelegy hőmérsékletét végig a megadott értéken tartjuk, A reakcióelegyet az adagolás végeztével 10 percig visszacsepegő hütő alatt forraljuk, majd a metanolt vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot toluollal extraháljuk. Az igy kapott 5~ ((metoxi-karbontl)-amino]-5“ f3-(tetrahidropiranil-oxi)-propil] -dibenzo-szuberán tömege 23,66 g.

14,61 g fenti köztitermék, 342 mg 4-toluolszulfon sav-viz (1/1) és 150 ml metanol elegyét szobahőmérsékleten keverjük 1 óra hosszáig, majd 5 ml 2n nátrium-karbonát—oldatot adunk hozzá, és a metanolt vákuumban elpárologtatjuk, A maradékot toluollal extrahálva 11,19 g 5“(3-hidroxi-propil)5- ((metoxi-karbont l)-amino] -dibenzo-szuberánt kapunk.

6,04 g, a fentiek szerint előállított hidroxiszármázék, 2,86 ml trietil-amin és 60 ml matilén-diklorid elegyéhez hűtés közben 1,44 ml metánszulfonil-kloridot adunk, 15 percnyi keverés után a reakcióelegyet vízzel meghigitjuk, a terméket metilén-dikloriddal extraháljuk, tnajd kromatográfiás eljárással szilikagőlen tisztítjuk. Ilyen módon 6,87 g 5“ζ3“ ((metil-szulfonil)-oxi] -propil^-5“ í(metoxi-karbont 1)-amino] -dibenzo-szuberánt kapunk, a kitermelés 92 ¢,

-anti.no] -dibenzo-szuberánt, hűtés közben 260 mg kálium-(tere. ···· ···· «· ««·· ·· a · 4· • · · «·<·Λ • · · · · · · ··· e ·· ···

- 44 -butilát)-ot adunk az oldathoz, majd 1 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően vízzel meghigitjuk a reakcióelegyet, a terméket toluollal extraháljuk, majd kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Az igy kapott (lla-1) jelű vegyület tömege 572 mg, a kitermelés 97 %· Infravörös színkép (CHCl^, ): 1670, 1448, 1378 cra**^, 1/b, hivatkozási példa

Másik szintézisut az 5“(3“hidroxi-propil)-5- ((metoxi-karbon! 1)-amtno] -dibenzo-szuberán előállítására

500 mg 5-ciano-dibenzo-szuberán 5 ml N,N-dimetil-formawiddal készült oldatához nitrogéngáz alatt, hűtés közben 100 mg 60 %-os nátrium-hidridet adunk, majd az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután jeges hűtés mellett 0,22 ml allil-bróraidot adunk az elegyhez, szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést újabb 30 percig, majd jeges vízzel meghigitjuk, 2n sósavval megsavanyitjuk, és toluollal extraháljuk a reakcióelegyet, A szerves fázist Vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd a nyersterméket oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az igy kapott 565 mg világossárga olaj az 5-allil-5-ciano-dibenzo-szuberán, a kitermelés 96 %.

4,0 g, a fenti módon előállított vegyület, 18 g %-os káliuin-hidroxid, 6 g viz és 100 ml etilénglikol elegyét olajfürdővel melegítve l62-l64°C-on tartjuk 2 órán át. Ezt követően a reakoióelegyat vízzel meghigitjuk, sósav• «

- 45 val semlegesítjük és metilén-dikloriddal extraháljük, Az extraktumot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, az eluens 15 ^-os acetonitril-mctilén-diklorid elegy, Az oszlopról leoldott anyag tömege 3,61 g, amelyet hexánból kristályosítunk át. Az igy kapott 3,25 g 5-allil-dibenzo-szuberán-5karboxamid olvadáspontja 139“141°0, a kitermelés 76 Ezt a terméket feloldjuk 96 ml vízmentes metanolban, és - 14°C~on hozzáadunk 1,59 S fémnátriumból és 30 ml vízmentes metanolból készített nátrium-metilát-oldatot,A hőmérsékletet változatlanul a megadott értéken tartva ezután beadagoljuk 3,7θ g bróm 20 ml metilén-dikloríddal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 10 percig visszacsepegő hütő alatt forraljuk, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradókhoz vizet adunk, és az igy kapott oldatot toluollal extraháljuk. Az extraktumot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és toluol elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 6,95 g 5~allil-5” r(metoxi-karbonil)-amino]-dibanzo-szuberánt kapunk. A kitermelés 98

7,55 g fenti módon előállított köztiterméket feloldunk 76 ml t9trahidrofuránban, az oldatot lehűtjük -10°C és -15°C közötti hőmérsékletre, és cseppenként diami1-borán oldatát adagoljuk hozzá, amelyet előzőleg 11,4 ml 2-metil-2-buténből, valamint 54 ml 1,0M tetrahidrofurános boránoldatból készítünk, A reakcióelegyet jéggel hűtve 2 óra hosszáig keverjük, azután hozzáadjuk 8,3 ml 3n nátrium-hidroxid-oldat • · “ k6 és 16,6 ml hidrogén-peroxid elegyét, majd változatig hőmérsékleten folytatjuk a kevertetést még egy órán át. Ekkor az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot vizzel meghigitjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az extiaktumot kromatográfiás eljárással szllikagélen tisztítjuk, etil-acetát és toluol elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 6,04 g 5“(3~hidroxi-propil)-5“ [(metoxL-karbonil)-amino]-dibenzo-szuberánt kapunk,

2, hivatkozási példa l’-Banzil-spiro [dibenzo-szuberán-S^’-pirrolidin] -2^,,5^,-dion (Ilb-1) ml N,N-dimetil-formamidban feloldunk 4,39 g

5-ciano-dibenzo-szuberánt, jeges hűtés mellett, áramló nitrogéngáz alatt 960 mg nátrium-hidridet adunk az oldathoz, majd szobahőmérsékleten keverjük 30percig, 2,44 ml etil-(bróm-acetát)~ot adunk ezután az elegyhez, folytatjuk a kevertetést szobahőmérsékleten további 20 percen át, majd vizzel meghigitjuk, 2n sósavval megsavanyitjuk és toluollal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, azután oszlopkromatográfiás eljárással szllikagélen tisztítjuk. Az igy kapott 5~ciano-5- [(etoxx-karbonil)-metil] -dibonzo-szuberán tömege 5,81 g, a kitermelés 95 %·

5,31 g fenti módon előállított vegyületet feloldunk ml dietil-éterben, jeges hűtés mellett 53 mg 85 $~os kénsavat adunk az oldathoz,30 percig hidegen keverjük, majd vizzel • ·

- 47 meghigitjuk és metilén-dikloriddal extraháljuk az elegyet. Az extrák tumot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítva 5,67 g 5- ((etoxi-karbonil)-nieti 11 -dibenzo-szuberán-5-karboxatnidot kapunk, a ki termelés 100 %, Ezt a terméket feloldjuk 30 ml N,N-ditnetil-formamidban, nitrogéngáz alatt, jeges hűtés közben 835 mg nátrium-hidridet adunk az oldathoz, majd 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, Ezután az elegyhez jeges vizet adunk, a kapott oldatot 2n sósavval megsavanyitjuk, és a kivált kristályokat metilén-diklorid, valamint hexán elegyéből átkristályosit juk, Az igy kapott 4,64 g fehér, 222-223°θ olvadáspontu, kristályos termék a spiro fdibenzo-szuberán-5,3*-pirrolidini-2*,5*-dion.

2,0 g, a fentiek szerint előállított spirovegyület, 1,03 ml benzi 1-bromid, 1,0 g kálium-karbonát és 20 ml acetonitril elegyét 40 percig visszacsepegő hütő alatt forraljuk, majd az acetonitrilt vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot toluolban oldjuk, és kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, A kristályos nyerstermék tömege

2,93 g, amelyet metilén-diklorid és hexán elegyéből átkristályositva, fehér, 1óO-l6l°C-on olvadó kristályok formájában 2,55 g (lIb-1) jelű vegyületet kapunk. A kitermelés 96

3. hivatkozási példa

1— (Metoxi—karbonil)—spiro fazetidin-2,5’-dibenzo-szuberán] (lIc-1) ml N,N-dimetil-f ormamidban, feloldunk 4,39 g 5“ciano-dibenzo-szuberánt, az oldatot lehűtjük - 13°C és -14°C közötti hőmérsékletre, és nitrogéngáz alatt 960 mg 60 /o-os nátrium-hidridet adunk hozzá· Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, azután hozzáadunk 4,63 g 1-bróm-2-(tetrahidropiranil-oxi)-etánt, és folytatjuk a keverést szobahőmérsékleten további 1 óra hosszat, Az Nádimé ti 1-formami- dot vákuumban elpárologtatjuk, a maradékhoz vizet adunk, és az oldatot toluollal extraháljuk, A szerves fázist vizzel mossuk, magnézium—szulfáton szárítjuk, majd a nyersterméket oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Az igy kapott 5-ciano-5 (2-(tetrahidropiranil-oxi)-etil]-dibenzo-szuberán tömege 6,97 g, a kitermelés 100 %. Ezt a terméket felvesszük 140 ml etilénglikolban, 28,6 g 86 /j-os kálium-hidroxidot adunk hozzá, olajfürdővel melegítve 6 órán át 159” l60°C~on tartjuk az elegyet, majd jég hozzáadása után sósavval semlegesítjük és metilén-dikloriddal extraháljuk. Az extraktumot vizzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, aminek eredményeképpen 5,96 g 5~ [2-(tetrahidropiran.il~oxi)~eti 1] -dibenzo-szuberán-5-karboxamidot kapunk, A kitermelés 82

5,54 g fenti terméket feloldunk 83 ni metanolban, az oldatot lehűtjük -15°C és -16°O közötti hőmérsékletre, és előbb 1,05 g fénmátriumból 30 ml metanollal készült nátrium-metilát-oldatot adunk hozzá, majd mintegy 12 perc alatt • ·

- 49 becsepegtetjük 2,43 S bróm 24 ml metilén-dikloridos oldatát. A reakcióelegyet ezután olajfürdővel melegítve visszacsepegő hütő alatt forraljuk 10 percig, majd vákuumban elpárologtatjuk a metanolt, a maradékot vízzel meghigitjuk és metilén-di— kloriddal extraháljuk. A nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítva 6,12 g 5- f(matoxi-karbonil)-amino] -5- [2-(tetrahidropiranil-oxi)-etil] -dibenzo-szuberánt kapunk. A kitermelés 100 %,

6, 12 g fenti termék, 289 mg 4-toluolszulf otísavviz ( 1/1) és 100 ml metanol elegyét szobahőmérsékleten keverjük 1,5 óra hosszat, majd 3 ml 2n nátrium-karbonát-oldatot adunk hozzá, a metanolt vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot metilén~dikloriddal extraháljuk. Az extraktumot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, aminek eredményeképpen 4,64 S 5~(2-hidroxi-etil)-5- ((wetoxi-karbonil)-amino] -dibenzo-szuberánt kapunk, a kitermelés 9θ %· A termék olvadáspontja 16O-161°C,

4,64 g, a fenti módon előállított vegyület, 2,29 ml trietil-amin és 46 ml metilén-diklórid elegyéhez jeges hűtés közben 1, 15 ml taetánszulfonil-kloridot adunk. 15 percnyi keverés után a reakcióelegyet vízzel összerázzuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd a nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk. Az igy kapott 5-^2- ((metil-szulfonil)-oxi] -etil^-4“ ((met oxi-karbonil)-amino]-dibenzo-szuberán tömege 5,43 g, a kitér- melés 94 %·

4,37 S fenti közti terméket feloldunk 50 ml N,BF-dimetil-f ormamidban, Jeges hűtés közben 1,82 g kálium-(terc-butilát)—ot adunk az oldathoz, majd szobahőmérsékleten keverjük 1 óra hosszat, Ezután jeges vizet adunk az elegyhez, a terméket toluollal extraháljuk és kromatográfiás eljárással szilikagélan tisztítjuk. Az oszlopról leoldott 3,39 S nyersterméket metilén-dikloridból átkristályositva 3,01 g (TIc-1) jelű vegyületet kapunk, amelynek az olvadáspontja: 135-13ó°C, a kitermelés 82 %,

4, hivatkozási példa

1-(Metoxi—karbonil)-spiro (azetidin-SíS* — dibenzo-szuberán] (lld-1) ml dimetil-f ormamidban feloldunk 3,29 g 5-ciano-dibenzo-szuberánt, az oldatot metanol és jég elegyével mintegy -14°C-ra hütjük, nitrogéngáz atmoszférában 720 mg 60%-os nátrium-hidridet adunk hozzá, és továbbra is jég-metanol keverékkel hűtve, 3θ percig keverjük. Ezután 2,82 g benzil-(klór-metil)-étert adunk az elegyhez, szobahőmérsékleten folytatjuk a keverést még 30 percen át, majd az N,N-dimetil-formamidot vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot vízzel elkeverjük, Az oldatot toluollal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, majd a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, Az így kapott 5“ [(benzil-oxi)-metil] -5-ciano-dibenzo-szuberán tömege 5,24 g, a kitermelés 100 %, • *

- 51 Ezt a terméket 120 ml etanolban, Raney-nikkel jelenlétében, 70°C-on, 100 atmoszféra kezdeti nyomáson, 2 óra hosszat hidrogénezzük, A katalizátor kiszűrése után az oldatot bepároljuk, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szillkagélen tisztítjuk. Ilyen módon 4,21 g 5-T(benzil-oxi)-metil]-5“(amino-metil)-dibenzo-szuberánt kapunk, a kitermelés 82 ¢,

4,20 g, a fenti módon előállított aminovegyületet feloldunk 42 ml acetonitrilben, jeges hűtés közben 1,69 g kálium-karbonátot, valamint 104 ml metil-(klór-formiát)-ot adunk az oldathoz, azután 1,5 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, A reakcióelegyet kromatográfiás eljárással szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk, aminek eredményeképpen 4,48 g 5 [(benzil-oxi)-metil] -5-ζ [(metoxi-karboni 1)-amino] -metil^-dibenzo-szuberánt kapunk. A kitermelés 91 $·

4,47 g fenti módon előállított vegyület, 6,0 ml anizol, 5θ ml metilén-diklorid és 50 ml nitro-metán elegyét jeges vízzel hütjük, hozzáadunk 4,44 g aluminium-kloridot, majd változatlan hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Ezután jeges vízzel meghigitjuk a reakcióelegyet, metilén-dikloriddal extraháljuk, és az extraktumot kromatográfiás eljárással szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk. Az igy kapott 5” -(hidroxi—metil)-5-^ [(metoxi-karbonil)-amino] -metil^-dibenzo-szubarán tömege 3,71 g, a kitermelés 100

3,71 g, a fent leirt módon előállított termék, 1,70 ml trietil-amin és 50 ml metilén-diklorid elegyéhaz jeges hűtés közben 0,86 ml metánszulfonil-kloridot adunk. Tizenöt • · • · · · · · “ • « · · · · · '·· · ·· «· ·

- 52 percnyi keverés után a reakcióelegyet vízzel összerázzuk, mossuk a szerves fázist Vízzel, majd szárítjuk, és a nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, amikoris 100 ^-os kitermeléssel, 4,46 g 5-^ í(metil-szulfonil)-oxi] -metil^-5”^ [(metoxi-karbonil)-aminol -metil^-dibenzo-szuberánt kapunk.

1,48 g fenti terméke feloldunk 20 ml N,N-dimetil-f ormamidban, jeges hűtés közben 512 mg kálium- (terc-butilát )-ot adunk az oldathoz, majd 45 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyhez vizet adunk, az oldatot extraháljuk toluollal, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és a nyersterméket szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az oszlopról leoldott kristályos termék tömege 936 mg, amelyet metilén-diklorid és dietil-éter elegyéből átkristályositva 876 mg (lld-1) jelű vegyületet kapunk fehér, 149-15O°C—on olvadó kristályok formájában, A kitermelés 79 %·

5· hivatkozási példa

1’-(Metoxi-karbonil)-spiro [dibenzo-szuberán-5,S'-piperidini (Ile-1) ml N,N-dimetil-formamidban feloldunk 4,39 g 5-ciano-dibenzo-szuberánt, az oldatot hütjük,miközben nitrogéngáz alatt hozzáadunk 960 mg óO >os nátrium-hidridet. 3° percnyi szobahőmérsékleten folytatott keverés után beadagolunk 4,95 g 1-bróm-4- [(trimetil-szilil)-oxi] -bután, további

óra hosszat keverjük az elegyet, majd az N,N-dimetil-f ormamidot vákuumban elpárologtatjuk, a maradékhoz dietil-étert, jeges vizet és 10 ml 2n kénsavat adunk· Újabb 40 percig szobahőmérsékleten keveredni hagyjuk az elegyet, azután a dietil-éteres réteget elválasztjuk és vízzel mossuk,majd a nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk, Az igy kapott 5,30 g színtelen olaj az 5~ciano-5“(4“hidroxi-butil)-dibenzo-szuberán, a kitermelés 91 %·

5,30 g fenti hidroxiszármazék, 21,2 g 86 ^-os kálium-hidroxid és 100 ml etilénglikol elegyét olajfürdővel felmelegitjük 158-1óO°C-ra, 2,5 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd jégre öntjük, sósavval semlegesítjük és metilén-dikloriddal extraháljuk, A szarvas oldószeres extraktxanot vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, Ilyen módon fehér por formájában 5,11 g 5-(4-hidroxi-butil)-dibenzo-szuberán-5*-karboxamidot kapunk, A kitermelés 91%»

A fenti módon kapott 5,11 g terméket feloldjuk 77 ml metanolban, az oldatot jég-metanol keverékkel lehűtjük -13°C és -15°C közötti hőmérsékletre, először cseppenként 1,14 g fémnátriumból 30 ml vízmentes metanollal készített nátrium-metilát-oldatot adunk hozzá, majd 13 perc alatt beadagolunk 2,64 g brómot 26 ml metilén-dikloridban oldva, A reakcióelegyet 10 percig visszacsepegő hütő alatt forraljuk, azután a metanolt vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot vízben felvesszük és metilén-dikloriddal extraháljuk, A ♦ · » • · · • · ··

- 54 szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, aminek eredményeképpen 5,21 g 5~(4~hidroxi-butil)-5- [(metoxi-karbonil)~amino] -dibenzo-szuberánt kapunk. A kitermelés 93

5,21 g fenti köztitermék, 2,80 ml trietil-arain és ml wetilén-diklorid jeges vízzel hütött elegyéhez 1,2 ml metánszulfonil-kloridot adunk, majd 20 percnyi keverés után vízzel összerázzuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és a nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Az igy kapott 5~^4“ [(metil-szulf onil)-oxi] -butil^-5*· r(metoxi-karbonil)-amino]-dibenzo-szuberán tömege

6,41 g, a kitermelés 100

6,40 g fenti, a leírtak szerint előállított Vegyületet feloldunk 64 ml Ν',N-dimatil-formásaidban, jeges hűtés közben 2,06 g kálium-(tero-butílát)-ot adunk az oldathoz, és 1 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük. A raakcíóelegyat ezután vízzel összerázzuk, 1n sósavval magsavanyitjuk és toluollal extraháljuk, A szerves fázist mossuk vízzel, szárítjuk, majd a nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagéllal töltött oszlopon tisztítjuk. Ilyen módon k,93 S (lIe-1) jelű Vagyületat kapunk, a kitermelés 100 0, A termék infravörös színképe (CIICl^, : 1680, 1450, 1380 cm \

6, hivatkozási példa

5“Ciano-5*·(3~klór-propíl)-dibanzo-szubarán (llf- 1)

• · ··

V · ·· ·

4,39 g 5-ciano-dibenzo-szuberán ml N,N-dimetil-f ormamiddal készített oldatát nitrogéngáz alatt jéggel hütjük, miközben hozzáadunk 960 mg 60 %-os nátxűum-hidridet, Ezután 30 percig szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, majd ismét lehűtjük az olvadó jég hőmérsékletére, és 2,37 ml 1-bróm-3*klór—propánt adunk hozzá. A reakcióelegye^további 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, azután vízzel összerázzuk, 2n sósavval megsavanyitjuk, végül toluollal extraháljuk. A toluolos axtraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és a nyersterméket szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az igy kapott 5,93 g világossárga olaj a (llf-1) jelű vegyűlat, a kitermelés 100 fi.

7, hivatkozási példa

4“Metil- 1-(metoxi-karbonil)-spiro [azetidin-2,5^,-dibenzo-szubérén] (lXg—1)

2, 14 g, az 1, hivatkozási példában közti termékként előállított 5-allil-5- í(metoxi-karbonil)-amino] -dibenzo-szuberán, 1,92 g kálium-karbonát és 40 ml metilén-diklorid elegyéhez 1,77 g jódot adunk, 2,5 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd nátrium-tioszulfát-viz (1/5) hozzáadásával a felesleges jódot elbontjuk, és a terméket metilén-dikloriddal extraháljuk. Kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítva a nyersterméket, színtelen olaj formájában 9,269 g 3“(jód-metil)-1-(metoxi-karbonil)-spirofazetidin-2,5^,-dibenzo-szuberán] -t kapunk.

2,69 S fenti köztitermék, 2,35 g tributil-6n-jodid, 204 mg 2,2’-azo-bísz(izobutironitril) és 50 ml benzol elegyét olajfürdővel melegítve Visszaosepegő hiitő alatt forraljuk 1,5 óra hosszáig, A reakcióelegyet ezután 2n nátrium-karbonát-oldattal mossuk, és a nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Az igy kapott (llg-1) jelű Vegyület tömege 1,42 g, a kitermelés 74 %·

8, hivatkozási példa

5*“ ((Fenil—tio)-n»etill -spiro [dibenzo-szuberán-5,2^f-pirrolidinl (llh-1)

3,29 g 5-ciano-dibenzo-szuberán 33 ml N,N-dimetil-formamiddal készült, nitrogéngáz alatt jég és metanol keverékével mintegy -14°0-ra hütött oldatához 720 mg 60 %-os nátrium-hidridet adunk, majd az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután ismét visszahelyezzük a reakcióelegyet jég és metanol keverékébe, hozzáadunk 1,83 ml 4-bróm-1-butént, majd további 1 óra hosszat hagyjuk szobahőmérsékleten keveredni, Ezt követően vízzel meghigitjuk az elegyet, 2n sósavval megsavanyitjuk és toluollal extraháljuk, A toluolos extraktumot vízzel mossu, szárítjuk, majd a nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, aminek eredményeképpen 4,03 g 5-(3“butenil)-5-ciano-dibenzo-szuberánt kapunk, A kitermelés 98

4,03 g, a fent leirt módon előállított köztitermékat ős 16 g 86 %-os kálium-hidroxidot 80 ml etilénglikolban

162-164°C-αη keverünk 6 órán át, majd a terméket metilén-dikloriddal extraháljük, és kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Az igy kapott 3,68 g színtelen olaj az

5-(3~butenil)“dibenzo-szuberán~5“karboxajnid, a kitermelés 86 %,

3,68 g, a fenti módon előállított savamidot feloldunk 5θ ml etanolban, az oldatot jég és metanol keverékével lehűtjük mintegy -15°C-ra, majd ezen a hőmérsékleten hozzáadunk 869 mg fémnátriumból 30 ra vízmentes metanollal készült nátrius-metilát-oldatot· Ezt követően cseppanként beadagoljuk 2,11 g bróm 10 ml metilén-dikloridos oldatát, olajfürdőn melegítve a reakcióelegyet 10 percig visszacsepagő hütő alatt forraljuk, majd a metanolt elpárologtatjuk, és a maradékot metilén-dikloiiddal extraháljuk. A szerves fázist vizzel mossuk, majd szilikagélan kromatográfiás eljárással tisztítjuk, aminek eredményeképpen 3,32 g 5-(3~butenil)-5“ [(metoxi-karbon! 1)-amino] -dibenzo-szuberánt kapunk, A termék olvadáspontja 149”15O°C, a kitermelés 82 %,

A. fenti, 3,32 g közti termékhez hozzámérünk 3,37 S 85. %-os káliun-hidroxidot és 33 ml butanolt, az elegyet 15 óra hosszáig Visszacsepagő hütő alatt forraljuk, majd a butanolt ledeszti Háljuk, és a maradékot metilén-dikloriddal extraháljuk, A nyerstarraéket szilikagéllal töltött oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítva 2,92 g, 207-2 19°C olvadáspontéi 5-amino-5“(3“butenil)-dibenzo-szuberán-hidrokloridot kapunk, A kitermelés 95 %,

3, 15 S fenti módon előállított sót jeges hűtés köz— • w«·· ·♦ ·*·» • · · · · · • · · · · · · • · · · · · · ··· · ·· · · ·

- 58 ben hozzáadunk 1,26 g dif enil~diszulfid, 0,58 tnl szulfonil-klorid és 50 ml aoetonitril elegyéhez, és 15 percig visszacsepegő hütő alatt forraljuk, majd 30 percen át szobahőmérsékleten tartjuk az oldatot. Ekkor hozzáadunk 6,33 g kálium-karbonátot és 6,3 g nátrium-jodidot, megint 1 óra hosszat forraljuk az elegyet Visszacsepegő hütő alatt, azután az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot öetilén-dikloriddal extráháljuk, A szerves oldószeres extraktumot vizzel mossuk, szárítjuk, és a nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Az igy kapott 2,78 g világossárga olaj az 5’- ((fenil-tio)-metil] -spiro fdibenzo-szuberán-Ő^’-pirrolidini ,azaz a (lIh-1) jelű vegyület, a kitermelés 71 %· Infravörös színkép (CHCl^, ): 3374, 1581, 1477, 1436, 1087 cm¹, 9, hivatkozási példa

3-Bróm-1 * - (trif luor-ace til)-spiro-dibenzo—szuberán-5,2¹ -pirro- ll din (IIa-4)

6,25 g 3-bróm-5-ciano-dibenzo-szuberánt és 5,58 g

1-bróm-3“(tetrahidropiranil-oxi)-propánt az 1, hivatkozási példában leírtak szerint reagáltatunk, majd a reakcióelegyet ugyancsak az ott megadottak szerint feldolgozzuk. Ilyen módon 6,60 g 3-bróm-5- f(metoxi-karbonil)-amino] -5” í3-(tetrahidro-pirani 1-oxi)-propil] -dibenzo-szuberánt kapunk, a kitermelés 64,5 %,

8,28 g fenti módon előállított köztiterwék, 5,55 g %-os kálium-hidroxid és 83 ml butanol elegyét 15 óra e · »· ·· hosszat Visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, A butanolt ezután vákuumban elpárologtatjuk, a párlásl maradékot feloldjuk 5θ ml metanol és 30 ml viz elegyében, majd az oldathoz 15 ml tömény sósavat adunk és 1 óra hosszáig keverjük. Ezt követően

3,4 g nátrium-hidroxidot adunk a reakcióelegyhez, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot raetilén-dikloriddal extraháljuk, aminek eredményeképpen 5,91 g 5-amino-3-br6m-5-(3-hidr— oxi-propil)—dibenzo-szuberánt kapunk,

5,9° g fenti módon előállított aminoszártnazék,

5,21 g trietil-amin és 60 ml metilén-diklorid jeges vízzel hűtött elegyéhez keverés közben 5,28 ml trifluor-ecetsavanhidridet adunk, és folytatjuk a keverést további 15 percen át. Ezután 20 ml 2n nátrium-hidroxid-oldatot adunk a reakcíóelegyhez, 30 percnyi szobah&aérsékleten folytatott keverés után vízzel meghigitjuk, 2n sósavval lesemlegesitjük és metilén-dikloriddal extraháljuk, A szerves oldószeres fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd a nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, os acetonitril-metilén-diklorid eleggyel eluálva az oszlopot, Ilyen módon 7, 19 g 3“bróm-5-(3“hidroxi-propil)-5“ - [(trifluor-acetil)-amino]-dibenzo-szzbsránt kapunk, a kitermelés 96 ¢,

7, 19 g fenti, az imént leírtak szerint előállí- tott vegyület, 5 ml trietil-amin és 72 ni etilén-diklorid elegyét jeges vízzel hütjük, keverés közben hozzáadunk 3,05 g metánszulfonil-kloridot, és folytatjuk a keverést tnóg 15

• *·φ

— 6ο — percig. Ezután az etilén-dikloridot vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot feloldjuk 50 ml N,N-dimetil-forraaaiidban, az oldathoz 9,9 g vízmentes kálium-karbonátot adunk, és az elegyet 1,5 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióidő leteltével a reakcióelegyet vízzel meghivitjuk, tolu— óllal extraháljuk, majd az extraktumot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Az igy kapott 7,23 g színtelen olaj a (lIa-4) jelű Vegyület, a kitermelés 100 %, Infravörös színkép (CHCl^, γ): 1696, 1483, 1436, 1243, 1195, 1141 cm \

Irodalom

A kiindulási vegyület, azaz az 5-oiano-dibanzo-szuberán szintézisét lásd K.Ackerraann, J.Chapuis, D,E. Horning, G.Lacasso és J.lUMucho'Wski: J, Cham, 47, 4327 (1969)· A biológiai hatékonyság mégha tár ozása

A PCP (fenciklidin, N-( 1-fanil-ciklohexil)-piperidin] receptorokhoz való kötődés vizsgálata

A kísérlet leírása

Hím, 10-15 heters, Slc-Wíster patkányok fejét a törzsüktől elválasztjuk, az agykéreg szöveteit gyorsan eltávolít juk és lemérjük, majd tízszeres mennyiségű, jéghideg,

7,4-es pll-ju, 50 rali TRIS-HC1 puffarral homogenizáljuk, végül a homoganizátumot 10 percig 40000 g-vel centrifugáljuk. Ezt a műveletet még háromszor megismételjük, majd az igy kapott mintát cseppfolyós nitrogénben liofilizáljuk, és -8O°C-on tároljuk.

•·· < >

A *

- 61 A vizsgálat napján a fenti módon elkészített és tárolt mintát felengedjük szobahőmérsékletre, 40000 g-vel 10 percig centrifugáljuk, majd a pelletat 5 mM TRIS-HCl pufferben szubszpendáljuk, Az igy kapott, milliliterenként 0,2 mg fehérjét tartalmazó szuszpenziót használjuk receptorpreparátumként. A vizsgálandó hatóanyagot, valamint a radioaktív izotóppal jelölt ligandot ( (¾ TCP, 5 mM; TCP = K^T- [1-(2-tienil)-ciklohexil] -piperidin) tartalmazó elegyhez adjuk, a fenti receptorpreparátum meghatározott mennyiségét, majd a kísérleti mintát 30 percig 25°C-on inkubáljuk. A reakciót úgy állítjuk le, hogy a mintát gyorsan megszűrjük egy Whatman GF/C szűrőn és a szüredéket mossuk. A szűrőn maradt radioaktivitást folyadéka zointillációs számlálóberendezésben mérjük, és a kapott adatokból kiszámítjuk a Ki értékeket. A Khatman GF/C szűrőt 0,05 ^-os poli(etilén-imin)-ben áztatva előkezeljük.

A Vizsgálat eredményeit az V, táblázat tartalmazza. Irodalom

Vignon J· és mások: Brain Rés, 280, 194-197 (1983), * · — 62 —

	V, TÁBLÁZAT
A vizsgált hatóanyag	KL í/ulfl CPC
Ia-1	0,047
Ia-3	0,62
Ia-7	0,031
Ia-8	0,51
Ia-9	0,77
la-10	0,25
la-11	0,71
la- 13	0,023
la-14	o,54

Claims (11)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
2. 3, Az 1» igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében m értéke 1.
3. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében m értéke 0, és n értéke 3,
4. 5» Az 1, igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében m értéke 0, és n értéke 2,
5. 6, Az 1, igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében m értéke 0, és n értéke 4.
6. 7. A 4· igénypont szerinti vegyületek, amelyek kép-

   12 3 4 létében R , R és Tv jelentése egyaránt hidrogénatom, és R* jelentése hidrogén- vagy halogénatom, illetve alkilcsoport. | í

   ··· · • · • ··» • · ·« ··
7. 8. Az 1, igénypont szerinti vegyületek közül név szerint a spiro [dibenzo-szuberán-5,2^,-pirrolidinl ·
8. 9. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül név szerint a 3~jnetil-spiro [dibenzo-szuberán-5,2*-pírról!din.
9. 10. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül név szerint a 3-klór-spiro rdibenzo-szuberán-ó^'-pirrolidinl ·
10. 11. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként az 1.

    igénypont szerinti vegyületek valamelyikének hatékony mennyiségét gyógyszerészeti vivő-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokkal kombinálva tartalmazza,
11. 12. A 11, igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely hatékonyan gátolja az idegsejtek degenerációját.