JPS58189177A - 5―メチル―10,11―ジヒドロ―5H―ジベンゾ[a,d]―シクロヘプテン―5,10―イミンの製造方法 - Google Patents
5―メチル―10,11―ジヒドロ―5H―ジベンゾ[a,d]―シクロヘプテン―5,10―イミンの製造方法Info
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- JPS58189177A JPS58189177A JP58060116A JP6011683A JPS58189177A JP S58189177 A JPS58189177 A JP S58189177A JP 58060116 A JP58060116 A JP 58060116A JP 6011683 A JP6011683 A JP 6011683A JP S58189177 A JPS58189177 A JP S58189177A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は、5−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−
ジベンゾ−[a、d)シクロヘプテン−5,10−イミ
ンを製造するための新しい方法及び4弘+井→Jfb7
Ffi−剤(anxiolytic )抗抑制剤、抗け
いれん剤、筋肉弛緩剤として1用な、そしてパーキンソ
ン氏病のような不安抑制、最低の脳機能障害及び錐体外
路の混合疾患の治療に有用なその薬学的に許容される塩
に関するものである。
ジベンゾ−[a、d)シクロヘプテン−5,10−イミ
ンを製造するための新しい方法及び4弘+井→Jfb7
Ffi−剤(anxiolytic )抗抑制剤、抗け
いれん剤、筋肉弛緩剤として1用な、そしてパーキンソ
ン氏病のような不安抑制、最低の脳機能障害及び錐体外
路の混合疾患の治療に有用なその薬学的に許容される塩
に関するものである。
本発明の新規の方法による生成物、5−メチル−10,
11−ジヒドロ−5−ジベンゾ−[a、d)シクロヘプ
テン−5−10−イミン及びその対掌体は当業界に於い
て周知であり、例えばChristy等、J、 Org
、 Chem、 44.3117−3127 (197
9)、南アフリカ特許第7815291号及びそれに対
応する西独特許公開番号第2840786号中に記載さ
れている。このラセミ体の合成について知られている最
良の方法は、5H−ジベンゾ[a、d)シクロへブテン
−5−オンから出発する9段階からなるものであり、全
収率は約23%である。ヨーロッパ特許出願公開査号第
0019866号中で開示されているもう一つの方法は
、当該化合物全5段階で製造するものであり、全収率は
理論値の4チである。
11−ジヒドロ−5−ジベンゾ−[a、d)シクロヘプ
テン−5−10−イミン及びその対掌体は当業界に於い
て周知であり、例えばChristy等、J、 Org
、 Chem、 44.3117−3127 (197
9)、南アフリカ特許第7815291号及びそれに対
応する西独特許公開番号第2840786号中に記載さ
れている。このラセミ体の合成について知られている最
良の方法は、5H−ジベンゾ[a、d)シクロへブテン
−5−オンから出発する9段階からなるものであり、全
収率は約23%である。ヨーロッパ特許出願公開査号第
0019866号中で開示されているもう一つの方法は
、当該化合物全5段階で製造するものであり、全収率は
理論値の4チである。
今、本発明により、5H−ジベンゾ(a、d)シクロへ
ブテン−5−オンから4段階で、全収率約64チの方法
が供給される。
ブテン−5−オンから4段階で、全収率約64チの方法
が供給される。
本発明の新しい方法は、以下のフローシート1で表示さ
れる。
れる。
MW206 MW 222 83
%2 一86% MW 221 90% 式中、Rは−OR’であり R1は水素又はC,−3ア
ルキル、又は−NR2R3であり、この際R2及びR3
はそれぞれ独立して水素、Cl−3アルキル、C2−s
アルカノイル、又はベンソイル、トルイル等のベンゼノ
イドアロイルである。あるいはR2とR3が一緒になっ
てテトラメチレン又はペンタメチレンを形成する。
%2 一86% MW 221 90% 式中、Rは−OR’であり R1は水素又はC,−3ア
ルキル、又は−NR2R3であり、この際R2及びR3
はそれぞれ独立して水素、Cl−3アルキル、C2−s
アルカノイル、又はベンソイル、トルイル等のベンゼノ
イドアロイルである。あるいはR2とR3が一緒になっ
てテトラメチレン又はペンタメチレンを形成する。
Rは−OH,OCH3、−NH,、−N H−COCs
Hsであることが好ましく、更に一〇 [−あることが
より好捷しい。
Hsであることが好ましく、更に一〇 [−あることが
より好捷しい。
別の合成方法は以下のフローシート2で表示される。
1283%
試薬及び条件
はメチルマグネシウムハライド、好ましくはプロミドを
用いるグリニャル反応であり、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、1.2−ジメトキシエタン等のエーテ
ル溶媒で行う。反応は一50Cから約+50c。
用いるグリニャル反応であり、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、1.2−ジメトキシエタン等のエーテ
ル溶媒で行う。反応は一50Cから約+50c。
好1しくけ約15−25cで反応が実質的に完了する丑
で(約1−2時間)行う。約24時間にも達する長すぎ
る反応物の熟成は有害である。
で(約1−2時間)行う。約24時間にも達する長すぎ
る反応物の熟成は有害である。
段階B1及びB2
置換アミノ化合物3の形成は、置換アミンの混合物及び
ジクロロ酢酸、ジフロロ酢酸などの、或はそれらの混合
物のような中程度の強度の有機酸、或は段階B2の場合
は塩素化した自−3アルカン(例えば塩化メチレン、1
. 2.−ジクロロエタン、クロロホルム等)の不活性
な有機溶媒中、トリフロロm酸のような強有機酸、をカ
ルビノール2、を用い約−20ないし+50C1好まし
くは約15−25Cに於いて、反応が実質的に完了する
壕で処理する。
ジクロロ酢酸、ジフロロ酢酸などの、或はそれらの混合
物のような中程度の強度の有機酸、或は段階B2の場合
は塩素化した自−3アルカン(例えば塩化メチレン、1
. 2.−ジクロロエタン、クロロホルム等)の不活性
な有機溶媒中、トリフロロm酸のような強有機酸、をカ
ルビノール2、を用い約−20ないし+50C1好まし
くは約15−25Cに於いて、反応が実質的に完了する
壕で処理する。
環化け、トルエン、ベンゼン等のベンゼノイド芳香族溶
媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又は
それらの混合液中、約0°から約190C,好ましくは
約50°から125Cに於いて置換アミノ化合物をアル
カリ金属ハライド、アミド又はアルコオキシド、特にカ
リウムt−ブトキシドのような強塩基に添加することよ
りなり、反応が実質的に完了するまで行わせる。
媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又は
それらの混合液中、約0°から約190C,好ましくは
約50°から125Cに於いて置換アミノ化合物をアル
カリ金属ハライド、アミド又はアルコオキシド、特にカ
リウムt−ブトキシドのような強塩基に添加することよ
りなり、反応が実質的に完了するまで行わせる。
約20時間又はそれ以上反応させても良い。
別法として、段階C1の場合、環化は強塩基を用いず上
述したのと゛同じ溶媒中、単に置換アミノ化合物を約1
00°以上に、閉環が実質的に完了するまで(約10な
いし20時間)加熱することによって行う。
述したのと゛同じ溶媒中、単に置換アミノ化合物を約1
00°以上に、閉環が実質的に完了するまで(約10な
いし20時間)加熱することによって行う。
環化は窒素下のような不活性雰囲気中で行うことが好ま
しい。
しい。
段階D1及びC2
は#酸又はエタノール、又はその混合溶媒中、塩酸、f
Aiq、リン酸等の強い鉱酸を用い、或は用いず、約2
O−100C1好捷L <は約60Cに於いて、貴金属
触媒(例えばパラジウム炭素、白金炭素、酸化白金、ラ
ネーニッケルなど、好ましくは5%のパラジウム炭素)
を用いる触媒的水素添加によるN−R基の加水素分解か
らなる。水素添加は水素の吸収が実質的に遅くなり、消
費量がはソ理論値となるまで続行する。
Aiq、リン酸等の強い鉱酸を用い、或は用いず、約2
O−100C1好捷L <は約60Cに於いて、貴金属
触媒(例えばパラジウム炭素、白金炭素、酸化白金、ラ
ネーニッケルなど、好ましくは5%のパラジウム炭素)
を用いる触媒的水素添加によるN−R基の加水素分解か
らなる。水素添加は水素の吸収が実質的に遅くなり、消
費量がはソ理論値となるまで続行する。
本発明の新しい方法になる生成物は、ラセミ混合物であ
り、光学活性の酸(例えば(ハ)−シーp−トルオイル
−d−泊石酸及び−/或は(十)−ジ−p−トルオイル
−を−酒石酸)とのジアステレオマー性の塩の形成及び
それに続く分別結晶及び遊離塩基の再生などの標準的手
法によって相当する対掌体へと分割することが可能であ
る。
り、光学活性の酸(例えば(ハ)−シーp−トルオイル
−d−泊石酸及び−/或は(十)−ジ−p−トルオイル
−を−酒石酸)とのジアステレオマー性の塩の形成及び
それに続く分別結晶及び遊離塩基の再生などの標準的手
法によって相当する対掌体へと分割することが可能であ
る。
本発明の新規の方法による生成物及びその右旋性の対掌
体は、体重I Ky当り0.01ないし約20〜、好ま
しくは体重1−当り約0.05−2〜.1日当り1−4
回の投与水準に於いて、過度の鎮静又は睡眠をひきおこ
すことなく不安感からの解放を可能とする。更に本発明
の方法になる生成物及び右旋性の対掌体は、抗抑制剤、
筋肉弛緩剤、抗けいれん剤として、更に指示されている
場合不安抑制、最小の脳機能障害及び錐体外路の機能障
害(例えばパーキンソン氏病)の複合した病気の治療に
同じ程度の投与量で有用である。正確な治療に用いる量
は治療する個々の動物又は人間の病歴に依存し、最後の
分析に於ける上述の指標値内に入る正確な投与量は、医
者の判断に任されるということが理解される。
体は、体重I Ky当り0.01ないし約20〜、好ま
しくは体重1−当り約0.05−2〜.1日当り1−4
回の投与水準に於いて、過度の鎮静又は睡眠をひきおこ
すことなく不安感からの解放を可能とする。更に本発明
の方法になる生成物及び右旋性の対掌体は、抗抑制剤、
筋肉弛緩剤、抗けいれん剤として、更に指示されている
場合不安抑制、最小の脳機能障害及び錐体外路の機能障
害(例えばパーキンソン氏病)の複合した病気の治療に
同じ程度の投与量で有用である。正確な治療に用いる量
は治療する個々の動物又は人間の病歴に依存し、最後の
分析に於ける上述の指標値内に入る正確な投与量は、医
者の判断に任されるということが理解される。
実施例1
段階A
5−メチル−5H−ジベンゾ(a、d)シフ物質
塩化アンモニウム 5.0モル 9549 1
7.84モルテトラヒドロフラン(シーブ乾燥)
3.791ヘキサン 12
を酢酸エチル 5.6511
、421の乾燥したTHFに、冷却しながら(几5−1
0C15,96モル(ジエチルエーテル中2.28モル
、7111のメチルマグネシウムプロミドを加える。次
いで237tの乾燥したTHF中の875.51(4,
25モル)のゝゝトリエノン〃の溶液i 1.75時間
にわたって上述の混合物に添加し、この間温度ff15
−20Cに保つ。この反応混合物の温度全室温にもどし
、次いで1晩攪拌する。
7.84モルテトラヒドロフラン(シーブ乾燥)
3.791ヘキサン 12
を酢酸エチル 5.6511
、421の乾燥したTHFに、冷却しながら(几5−1
0C15,96モル(ジエチルエーテル中2.28モル
、7111のメチルマグネシウムプロミドを加える。次
いで237tの乾燥したTHF中の875.51(4,
25モル)のゝゝトリエノン〃の溶液i 1.75時間
にわたって上述の混合物に添加し、この間温度ff15
−20Cに保つ。この反応混合物の温度全室温にもどし
、次いで1晩攪拌する。
反応混合物を冷却し、温度を30tl’以下に保ちなが
ら5.0モルの塩化アンモニウム(9545’、17.
85モル)の水溶液をゆっくりと加える。
ら5.0モルの塩化アンモニウム(9545’、17.
85モル)の水溶液をゆっくりと加える。
有機層を分離[7、水層にNaU を加え、1.8tの
酢酸エチルで3回洗う。
酢酸エチルで3回洗う。
有機層を合せ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下
で約1.751 (スラリー)に濃縮する。
で約1.751 (スラリー)に濃縮する。
これに0.251の酢酸エチルを加え、加温してずへて
の固型物を溶解する。次いでこの浴液’(550C以下
に冷却し、10tのへキサンを数回に分けて添加すると
白色のふわふわした沈殿物が生じる。これを更に約5時
間冷却(0から5C)する。この沈殿物kW過し、zx
lzの冷ヘキサン(0から5C1で洗い、5O−55C
で風乾すると783f (83%)の2が白色結晶、固
体、融点113.5−115 Cが得られ、る。
の固型物を溶解する。次いでこの浴液’(550C以下
に冷却し、10tのへキサンを数回に分けて添加すると
白色のふわふわした沈殿物が生じる。これを更に約5時
間冷却(0から5C)する。この沈殿物kW過し、zx
lzの冷ヘキサン(0から5C1で洗い、5O−55C
で風乾すると783f (83%)の2が白色結晶、固
体、融点113.5−115 Cが得られ、る。
段階B
5−メチル−5−ヒドロキシアミノ−5H−材料:
ジクロロ酪酸 0.138t
1.617モしヒドロキシアミン塩障塩 7
5.11 f 1.081モし酢酸ナトリウム
88.6111.081モル塩化メチ
レン 2,5tヘキサン
0・8を濃縮した水酸化アン
モニウム 0.3tO,138tのCH2Cl
!2及び0.1381(1,617モル)のジクロロ酢
酸の混合物に、冷却(Ti 20 C) Lながら、8
8.619(1,081モル)の酢酸ナトリウムを加え
ろ。
1.617モしヒドロキシアミン塩障塩 7
5.11 f 1.081モし酢酸ナトリウム
88.6111.081モル塩化メチ
レン 2,5tヘキサン
0・8を濃縮した水酸化アン
モニウム 0.3tO,138tのCH2Cl
!2及び0.1381(1,617モル)のジクロロ酢
酸の混合物に、冷却(Ti 20 C) Lながら、8
8.619(1,081モル)の酢酸ナトリウムを加え
ろ。
m;酸ナトリウムが溶解した後、75.1 ! ?(1
,081モル)のヒドロキシアミン塩酸塩全冷加する。
,081モル)のヒドロキシアミン塩酸塩全冷加する。
スラリーを室温で1.5時間攪拌し、更に1.3627
のCH2α2を約10分間にわたって添加する。
のCH2α2を約10分間にわたって添加する。
アルコール2の溶液を、上述の反応液中に10分間にわ
たって添加する。反応は約0.5時間後に完了する。
たって添加する。反応は約0.5時間後に完了する。
この反応’k 0.9 tの氷水及び0.3tの濃いN
H4OHで停止させる( pH〜8)。
H4OHで停止させる( pH〜8)。
憤拌後、分離した水層をI X O,4tのCH2α2
で洗い、有機層を合せ、I X 0.8 tの食塩水で
洗い、Na2SO4で乾燥する。反応混合物を濾過し、
減圧下で約o、 i o tに濃縮する。これに1.1
tのへキサンを攪拌しながら少し2つつ加えて、白色の
沈殿物を形成させる。これを1時間冷却しく0から5t
Z’l、沖過し、0.15tの冷ヘキサン(0から5C
)で洗い、室温で風乾すると、54.8f(86チ)の
3、白色結晶固体、が得られるのでこれkOc以下で貯
蔵する。融点130−1330 実質的に実施例1、段階Bに記載した方法を用い、そこ
で用いたヒドロキシアミン塩酸塩の代りに表■で定義し
た弐NH2Hのアミンの等モルVを使用することにより
、以下の反応式 に従って、表1に記載した5−メチル−5−(R−7ミ
ノ)−5H−ジベンゾ(a、d)シクロヘプテンが得ら
れる。
で洗い、有機層を合せ、I X 0.8 tの食塩水で
洗い、Na2SO4で乾燥する。反応混合物を濾過し、
減圧下で約o、 i o tに濃縮する。これに1.1
tのへキサンを攪拌しながら少し2つつ加えて、白色の
沈殿物を形成させる。これを1時間冷却しく0から5t
Z’l、沖過し、0.15tの冷ヘキサン(0から5C
)で洗い、室温で風乾すると、54.8f(86チ)の
3、白色結晶固体、が得られるのでこれkOc以下で貯
蔵する。融点130−1330 実質的に実施例1、段階Bに記載した方法を用い、そこ
で用いたヒドロキシアミン塩酸塩の代りに表■で定義し
た弐NH2Hのアミンの等モルVを使用することにより
、以下の反応式 に従って、表1に記載した5−メチル−5−(R−7ミ
ノ)−5H−ジベンゾ(a、d)シクロヘプテンが得ら
れる。
表 1
−OCHa 82 118.5126−NHCOC
6Hs 93 o i l (2)(
1)NMR(CDα3)δ: 2.05 (s、 3H
,CHs)、3.0 (s、 3H,NHNH2)、6
.95 (s、 2H,−CH=)、7−7.6 (m
、 8H,芳香族) (21NMR(CDα3)δ:2.15 (s、 3T
(、CH3)、7.Ns。
6Hs 93 o i l (2)(
1)NMR(CDα3)δ: 2.05 (s、 3H
,CHs)、3.0 (s、 3H,NHNH2)、6
.95 (s、 2H,−CH=)、7−7.6 (m
、 8H,芳香族) (21NMR(CDα3)δ:2.15 (s、 3T
(、CH3)、7.Ns。
2H,HC=)、7−7.5 (m、 8H,芳香族)
段階C 12−ヒドロキシ−5−メチル−10,11−ジヒドロ
−5H−ジベンゾ(a、d)シフ材料: モノし カリウムt−ブトキシド 4.76f
O,0422モル トルエン 25m#ダ
ルコKB活性炭 1.0y501の
10チDMSO/トルエン(シーブ乾燥したもの、容/
容)と4.769 (0,0422モル)のカリウムt
−ブトキシドの混合物を55Cに加熱[7,50m#の
10チDMSO/トルエン中の10.009 (0,0
422モル)のヒドロキシアミン溶液を速かに加え、5
mlのトルエン/ですすきこむ。
段階C 12−ヒドロキシ−5−メチル−10,11−ジヒドロ
−5H−ジベンゾ(a、d)シフ材料: モノし カリウムt−ブトキシド 4.76f
O,0422モル トルエン 25m#ダ
ルコKB活性炭 1.0y501の
10チDMSO/トルエン(シーブ乾燥したもの、容/
容)と4.769 (0,0422モル)のカリウムt
−ブトキシドの混合物を55Cに加熱[7,50m#の
10チDMSO/トルエン中の10.009 (0,0
422モル)のヒドロキシアミン溶液を速かに加え、5
mlのトルエン/ですすきこむ。
徐加完了3分後、反応混合物の加熱をやめ、50肩6の
水を加える。反応混合物を室温になるまで攪拌し続ける
。
水を加える。反応混合物を室温になるまで攪拌し続ける
。
水Itjl’を分離し、20mBのトルエンで逆洗[7
、これに5mεの食塩水を加える。有機層を3×5(l
y#の水及び1 ×50 mAの食塩水で洗う。
、これに5mεの食塩水を加える。有機層を3×5(l
y#の水及び1 ×50 mAの食塩水で洗う。
これらの洗液及び食塩水液を20mAのトルエンで逆洗
する。この水層に更に5罰の食塩水を加える。
する。この水層に更に5罰の食塩水を加える。
2個の有機層を合せ、放置しく食塩水が残っていればこ
の際分離する)、1:1の1.2モルHct (容/
容)/氷酢酸溶液、3X33.3Wleで洗う。酸の層
を合せ、1.Ofの脱色用活性炭を加え、室温でこの混
合物を0.5時間攪拌する。濾過後、この混合物を用い
て次の加水素分解ケ行う。
の際分離する)、1:1の1.2モルHct (容/
容)/氷酢酸溶液、3X33.3Wleで洗う。酸の層
を合せ、1.Ofの脱色用活性炭を加え、室温でこの混
合物を0.5時間攪拌する。濾過後、この混合物を用い
て次の加水素分解ケ行う。
濃縮[7た酸の層を塩基性にしくNH40H1、抽出し
くCH2α2)、最少量のCH2α2及びヘキサン(1
:8の割合)ケ用いて結晶化することにより、結晶化し
た閉環したヒドロキシアミン5がこの時点に於いて単離
され名。この物質12−ヒドロキシ−5−メチル−5H
−10,11−ジヒドロ[a、d)シクロへブテン−5
,11−イミン(5)は2個の異性体として存在し、そ
の混合融点は138−141Cである。
くCH2α2)、最少量のCH2α2及びヘキサン(1
:8の割合)ケ用いて結晶化することにより、結晶化し
た閉環したヒドロキシアミン5がこの時点に於いて単離
され名。この物質12−ヒドロキシ−5−メチル−5H
−10,11−ジヒドロ[a、d)シクロへブテン−5
,11−イミン(5)は2個の異性体として存在し、そ
の混合融点は138−141Cである。
実施例1、段階Cで記載したのと実質的に同じ方法を用
い、そこで使用した5−メチル−5−ヒトロキアミノー
5H−ジベンゾ(a、a)シクロヘプテンの代りに、表
「の5−メチル−5−(R−アミノ)−5H−ジベンゾ
(a、d)シクロヘプテンの等モル量を使用することに
より、以下の反応図式に従って、表1にも記載しである
12−R−5−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−
ジベンゾ(a、d)−シクロへブテン−5゜IO−イミ
ンが得られる。
い、そこで使用した5−メチル−5−ヒトロキアミノー
5H−ジベンゾ(a、a)シクロヘプテンの代りに、表
「の5−メチル−5−(R−アミノ)−5H−ジベンゾ
(a、d)シクロヘプテンの等モル量を使用することに
より、以下の反応図式に従って、表1にも記載しである
12−R−5−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−
ジベンゾ(a、d)−シクロへブテン−5゜IO−イミ
ンが得られる。
表 ■
一0CH360oil ”
−NHCOC6H584216−218(1) NMR
(CDα3)δ: 1.7 (s、 3L CH3)、
2.55(d、 LH,J=17Hz、 CH2−CH
)、3.45(d of d、 IH,J=6及び
17Hz。
(CDα3)δ: 1.7 (s、 3L CH3)、
2.55(d、 LH,J=17Hz、 CH2−CH
)、3.45(d of d、 IH,J=6及び
17Hz。
−CH2−CH)、4.35 (d、 IH,J=6H
z。
z。
−CHCH2)
(2)NMR(CDα3)δ:1.85及び1.90
(s、 3H。
(s、 3H。
CH3)、2.7 (d、 IH,J=18Hz、 C
H2−CH)、3.3(m、部分的に見えるCH2−C
H)、3.55(s。
H2−CH)、3.3(m、部分的に見えるCH2−C
H)、3.55(s。
3H,0CR3)、4.6 (d、 IH,J=6Hz
。
。
CH−CH2)
別法 段階C
12−ヒドロキシ−5−メチル−10,11−ジヒドロ
−5H−ジベンゾ(a、d)シフ材料: トルエン 200麓6ヒドロ
キサミノ化合物とトルエンの混合物を12時間還流する
。この混合物を真空中で90m#に#縮し、3×50*
Jの2NHαで抽出する。抽出物(zNH40Hでpu
toに調節し、CH2αz90mJで抽出する。抽出物
”1Na2sOaで乾燥し、濾過し濃縮乾固すると目的
化合物が約60チの収率で得られる。
−5H−ジベンゾ(a、d)シフ材料: トルエン 200麓6ヒドロ
キサミノ化合物とトルエンの混合物を12時間還流する
。この混合物を真空中で90m#に#縮し、3×50*
Jの2NHαで抽出する。抽出物(zNH40Hでpu
toに調節し、CH2αz90mJで抽出する。抽出物
”1Na2sOaで乾燥し、濾過し濃縮乾固すると目的
化合物が約60チの収率で得られる。
段階D
(1) −5−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−
ジベンゾ(a、a:lシクロペンテノ−5,10−イミ
ン 材料: 1:1(容/容)1.2モル/氷酢酸 50mJ酢
酸ナトリウム 5.4f
0.061モル5%パラジウム炭素(エンゲルハルト)
1.Of水酸化アンモニウム濃厚液55m1 塩化メチレン 150扉6閉環
したヒドロキシルアミン4の10.009(0,042
2モル、前段階に於いての100チ収率に基つ〈〕と脱
色用活性炭1.07を100m/Vの1:1(容/容)
1.2モルHα/氷酢酸中の混合物とし、これを珪藻土
を通して濾過して250mgのパールびんに入れる。
ジベンゾ(a、a:lシクロペンテノ−5,10−イミ
ン 材料: 1:1(容/容)1.2モル/氷酢酸 50mJ酢
酸ナトリウム 5.4f
0.061モル5%パラジウム炭素(エンゲルハルト)
1.Of水酸化アンモニウム濃厚液55m1 塩化メチレン 150扉6閉環
したヒドロキシルアミン4の10.009(0,042
2モル、前段階に於いての100チ収率に基つ〈〕と脱
色用活性炭1.07を100m/Vの1:1(容/容)
1.2モルHα/氷酢酸中の混合物とし、これを珪藻土
を通して濾過して250mgのパールびんに入れる。
このケーキを約L 5−25 alのHα/氷酢酸混合
物ですすぎ、反応溶液の全量がL 20 WLeとなる
ようにする。
物ですすぎ、反応溶液の全量がL 20 WLeとなる
ようにする。
この溶液に暖めながらs、4f(0,061モル)の酢
酸ナトリウムと1.Ofの5チパラジラム炭素を加えろ
。この混合物’160cに於いて、水素の吸収速度が明
白に減少するまでパール装置上で振盪する。
酸ナトリウムと1.Ofの5チパラジラム炭素を加えろ
。この混合物’160cに於いて、水素の吸収速度が明
白に減少するまでパール装置上で振盪する。
約3.25時間後、反応液をN2により脱気し、珪藻土
で涙過し、25罰の1:1(容/容)1.2モルHc/
! /氷酢酸ですすぐ。この反応物ヲ減圧下で最初の液
量の%に減らし、100m/:の氷を加え、濃水酸化ア
ンモニウム液(55mJ)でアルカリ性(pH=8)K
調節し、このアルカリ性溶液を3 X 50 at;の
CH2α2で抽出する。有機層を合せ、1×50m1の
食塩水で洗い、N a2 S 04 で乾燥し、濾過
し、減圧下で溶液を濃縮すると8.4g(90%)の5
が黄色の油として得られる。
で涙過し、25罰の1:1(容/容)1.2モルHc/
! /氷酢酸ですすぐ。この反応物ヲ減圧下で最初の液
量の%に減らし、100m/:の氷を加え、濃水酸化ア
ンモニウム液(55mJ)でアルカリ性(pH=8)K
調節し、このアルカリ性溶液を3 X 50 at;の
CH2α2で抽出する。有機層を合せ、1×50m1の
食塩水で洗い、N a2 S 04 で乾燥し、濾過
し、減圧下で溶液を濃縮すると8.4g(90%)の5
が黄色の油として得られる。
これを放置すると結晶する。融点77−85C6
実施例1、段階りで記載したのと実質的に同じ方法ケ採
用し、そこで使用した12−ヒドロキシ−5−メチル−
10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ(a、a)シク
ロへブテン−5,IO−イミンにかえて等モル量の12
−R−5−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベ
ンゾ(a、d)シクロへブテン−5,10−イミン(式
中、Rは−NH2、−0CH3及び−NHCOC6Hs
である)を使用することにより、以下の反応図式 %式% に従って前に得られた化合物と実質的に同じ収量で、5
−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ−〔
a、d)シクロへブテン−5,IO−イミンが得られる
。
用し、そこで使用した12−ヒドロキシ−5−メチル−
10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ(a、a)シク
ロへブテン−5,IO−イミンにかえて等モル量の12
−R−5−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベ
ンゾ(a、d)シクロへブテン−5,10−イミン(式
中、Rは−NH2、−0CH3及び−NHCOC6Hs
である)を使用することにより、以下の反応図式 %式% に従って前に得られた化合物と実質的に同じ収量で、5
−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ−〔
a、d)シクロへブテン−5,IO−イミンが得られる
。
実施例1の段階AからDで記載したのと実質的に同じ方
法を用い、段階Bで使用したヒドロキシルアミンの代り
に等モル量の弐NH2Rのアミンを使用することによっ
て、以下の中間体が手順に調製される。
法を用い、段階Bで使用したヒドロキシルアミンの代り
に等モル量の弐NH2Rのアミンを使用することによっ
て、以下の中間体が手順に調製される。
5−メチル−5−(R−アミノ)−5H−ジベンゾ(a
、d)シクロヘプテン(3)、12−R−5−メチル−
10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ(a、a)シク
ロへブテン−5,11−イミン(4)、及び最後に5−
メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ(a、
d)シクロヘプテン−5゜10−イミン(5)。
、d)シクロヘプテン(3)、12−R−5−メチル−
10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ(a、a)シク
ロへブテン−5,11−イミン(4)、及び最後に5−
メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ(a、
d)シクロヘプテン−5゜10−イミン(5)。
式中Rは −0C3H7−n
−NH−C2H5
NH−coc2)(5
−NH−COC6H4CH3
段階A
5−メチル−5H−ジベンゾ(a、d)シフ実施例11
段階Aを参照せよ。
段階Aを参照せよ。
段階B
5−メチル−5−アジド−5H−ジベンゾカルビノール
(1) to、of 4.5X10 モルN
a N3 11.6 ? 1.
78×10 モルCF3CO2H18、OmA 2
.11X10 モル窒累下で0.25 tのCH2α
2中の11.6 f(1,78X l Oモル)のN
a N3 f: 3つ首フラスコに入れる。冷却しなが
ら(OC)これに18.0 ml (2,11x 10
モル)のCF3CO2Hk 5分間にわたって添加
する。反応ti、を室温で10分間攪拌し、室温で0.
1tのCH2α2中のカルビノール10. Of +
4.5×10 モル)を滴加する(15分間)。
(1) to、of 4.5X10 モルN
a N3 11.6 ? 1.
78×10 モルCF3CO2H18、OmA 2
.11X10 モル窒累下で0.25 tのCH2α
2中の11.6 f(1,78X l Oモル)のN
a N3 f: 3つ首フラスコに入れる。冷却しなが
ら(OC)これに18.0 ml (2,11x 10
モル)のCF3CO2Hk 5分間にわたって添加
する。反応ti、を室温で10分間攪拌し、室温で0.
1tのCH2α2中のカルビノール10. Of +
4.5×10 モル)を滴加する(15分間)。
40分後0.1001の氷水と25mJの濃NH4OH
を加え(pH>8)、反応液を10分間攪拌する。有機
層を分離し、水層を1×30m1のCHzC12で抽出
する。有機層を合せ、IXloomlの食塩水で洗い、
Mg5o4で乾燥(7、減圧下で溶媒を除去すると11
. Ogの結晶生成物、6 (97%)が得られる。
を加え(pH>8)、反応液を10分間攪拌する。有機
層を分離し、水層を1×30m1のCHzC12で抽出
する。有機層を合せ、IXloomlの食塩水で洗い、
Mg5o4で乾燥(7、減圧下で溶媒を除去すると11
. Ogの結晶生成物、6 (97%)が得られる。
融点 65.5 C−67C
IHNMR(CDα3)δ1.90 (s、 3H,C
Ha )、6.95(s、2H,HC=CH)及び7.
00 7.80 (m、 8H,Ar )I R(CD
ct3) 2125cyn ’ (N3)段階C 5−メチル−5−アミノ−5H−ジベンゾアジド(6)
7.(12,83X10 モルpto21.4
9 無水エタノール 210mA O121tの無水エタノール中に溶解した7、 o t
(2,83x 10 モル)の6に1.42のpt
o2を加え、パールシェーカー上、5psiの水素下に
室温に於いて1晩おく。反応混合物をセライトにより濾
過し、涙液から溶媒を除去する。生成した油を50m1
のCHz(Jlzに溶かし、3X25mJの10チHC
Jにエリ抽出する。水層を合せ、濃NH4OHでアルカ
リ性にし、3 X 25 rrtlのCH2α2で抽出
する。
Ha )、6.95(s、2H,HC=CH)及び7.
00 7.80 (m、 8H,Ar )I R(CD
ct3) 2125cyn ’ (N3)段階C 5−メチル−5−アミノ−5H−ジベンゾアジド(6)
7.(12,83X10 モルpto21.4
9 無水エタノール 210mA O121tの無水エタノール中に溶解した7、 o t
(2,83x 10 モル)の6に1.42のpt
o2を加え、パールシェーカー上、5psiの水素下に
室温に於いて1晩おく。反応混合物をセライトにより濾
過し、涙液から溶媒を除去する。生成した油を50m1
のCHz(Jlzに溶かし、3X25mJの10チHC
Jにエリ抽出する。水層を合せ、濃NH4OHでアルカ
リ性にし、3 X 25 rrtlのCH2α2で抽出
する。
有機層を合せ、MgSO4で乾燥I7、溶媒を除去する
と所望するアミン7が3.8FM’f収率62チ)で得
られる。
と所望するアミン7が3.8FM’f収率62チ)で得
られる。
lHNMR(CDαs l 1.77 (s、 3H,
CHs )、2.10(!!、 2H1NH2D 20
により交換)、7.00(s。
CHs )、2.10(!!、 2H1NH2D 20
により交換)、7.00(s。
2H,HC=CH1及び7.05−7.75 (m、
81(、Ar IIRに−ト)3300−340(N巾
広いNH2)、1580.1430.1475Crn−
”段階D (ト)−5−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジ
ベンゾCa、d)シクロへブテン−5,10−イミン(
5) アミン(7) 0.5f 2.26X10−3
モルKOtBu O,26f 2.2
6X10 モルDMSO5,0尻t N2下に於いて0.26F (2,26X10 ”モ
ル)のKOt−Buを、シーブ乾燥したDMS O中に
溶かし、75Cに加熱する。これに2,5WltのDM
SOに溶かした0、 5 r (2,26X10−3モ
ル)のアミン7を滴加する。反応液を125tic約1
8時間加熱する。反応物を室温にもどしLoW!gのN
20.10w1の酢酸エチルを加え、反応物を空気にさ
らしながら攪拌する。
81(、Ar IIRに−ト)3300−340(N巾
広いNH2)、1580.1430.1475Crn−
”段階D (ト)−5−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジ
ベンゾCa、d)シクロへブテン−5,10−イミン(
5) アミン(7) 0.5f 2.26X10−3
モルKOtBu O,26f 2.2
6X10 モルDMSO5,0尻t N2下に於いて0.26F (2,26X10 ”モ
ル)のKOt−Buを、シーブ乾燥したDMS O中に
溶かし、75Cに加熱する。これに2,5WltのDM
SOに溶かした0、 5 r (2,26X10−3モ
ル)のアミン7を滴加する。反応液を125tic約1
8時間加熱する。反応物を室温にもどしLoW!gのN
20.10w1の酢酸エチルを加え、反応物を空気にさ
らしながら攪拌する。
水層を分離し、5罰の酢酸エチルで逆洗する。
最初の酢酸エチル層を2X10m/のH2Oで洗う。次
いで酢酸エチル逆洗物をこの水10alうつで2回抽出
する。両方の有機層を合せ、1 ×10 rubの食塩
水で洗い、均804で乾燥し、溶媒を除去すると0.4
gの5が80チの収率で得られろ。
いで酢酸エチル逆洗物をこの水10alうつで2回抽出
する。両方の有機層を合せ、1 ×10 rubの食塩
水で洗い、均804で乾燥し、溶媒を除去すると0.4
gの5が80チの収率で得られろ。
光学分割
(+)−5−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジ
ベンゾ(a、d)シクロペンテン−5,10−イミン・
シーp−)ルオイルー4材料: アセトン 3.25を塩化メチレン
6.Ot 環状アミン5(284,4f、1.29モル)を402
m1のアセトンに溶かし、中程度のガラスフィルターで
濾過して、機械的攪拌機及び温度計を備えた3tの3つ
酸フラスコ中に入れる。
ベンゾ(a、d)シクロペンテン−5,10−イミン・
シーp−)ルオイルー4材料: アセトン 3.25を塩化メチレン
6.Ot 環状アミン5(284,4f、1.29モル)を402
m1のアセトンに溶かし、中程度のガラスフィルターで
濾過して、機械的攪拌機及び温度計を備えた3tの3つ
酸フラスコ中に入れる。
約600m1の温アセトン中の5192(1,28モル
)の分割酸の溶液を同様に別のフラスコ中に濾過して入
れ更に60rrtlのアセトンを用いてグラスフィルタ
ーをすすぐ。アミン溶i′ff:40Cに温め、攪拌し
ながら分割酸の8液を速かに加える(nは約40C)。
)の分割酸の溶液を同様に別のフラスコ中に濾過して入
れ更に60rrtlのアセトンを用いてグラスフィルタ
ーをすすぐ。アミン溶i′ff:40Cに温め、攪拌し
ながら分割酸の8液を速かに加える(nは約40C)。
この溶液にタネを入れ、室温にもどし攪拌しながら1晩
放置する。
放置する。
この混合物を濾過し、白色の細かい結晶生成物fr 4
X 200 wtlの冷アセトン(10C)で洗い、
55Cで空気乾燥すると3317(0,497モル;3
9%)のジアステレオマ(C−1、無水エタノール)。
X 200 wtlの冷アセトン(10C)で洗い、
55Cで空気乾燥すると3317(0,497モル;3
9%)のジアステレオマ(C−1、無水エタノール)。
3.Olの塩化メチレン中の3302のこの濃厚にした
塩の溶液を、6.07:の1:3画水酸化アンモニウム
/水(容/容]に加え、攪拌する。CH2α2層を分離
し、塩基性の水層を2X1.5t(DC)12α2で抽
出する。有機層を合せ、MgSO4で乾燥し、濾過し、
濃縮して粘稠の油(119,6f )とする。
塩の溶液を、6.07:の1:3画水酸化アンモニウム
/水(容/容]に加え、攪拌する。CH2α2層を分離
し、塩基性の水層を2X1.5t(DC)12α2で抽
出する。有機層を合せ、MgSO4で乾燥し、濾過し、
濃縮して粘稠の油(119,6f )とする。
この粘稠な油を254罰のアセトンに溶かし、上述した
ようにして3tの3つ首フラスコ中に濾過して入れ、2
08 tttlのアセトンを用いてすすぎ洗いする。2
54罰のアセトン中に溶解した2 00.79 (0,
497モル)の分割酸の溶液を上述したようにして濾過
し、208mJのアセトンを用いてすすぎ洗いし、42
−43Cに於いてアミン溶液に添加する。
ようにして3tの3つ首フラスコ中に濾過して入れ、2
08 tttlのアセトンを用いてすすぎ洗いする。2
54罰のアセトン中に溶解した2 00.79 (0,
497モル)の分割酸の溶液を上述したようにして濾過
し、208mJのアセトンを用いてすすぎ洗いし、42
−43Cに於いてアミン溶液に添加する。
この反応混合物にタネを入れ、室温にもどし攪拌しなが
ら1晩放置する。白色の沈殿を濾過し、4 X 100
rn8の冷アセトン(10c1で洗い、50ないし6
’OCで空気乾燥すると2’94.:IIM’(89
%)の結晶の塩が得られる。
ら1晩放置する。白色の沈殿を濾過し、4 X 100
rn8の冷アセトン(10c1で洗い、50ないし6
’OCで空気乾燥すると2’94.:IIM’(89
%)の結晶の塩が得られる。
融点137−138C(分解);〔α〕25=+ 13
2.2° (C=1、無水エタノール)。
2.2° (C=1、無水エタノール)。
(+)−5−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジ
ベンゾ(a、d)シクロへブテン−5、lO−イミン・
♀ロン酸水素塩の調製材料′: 塩化メチレン 5.4を濃水
酸化アンモニウム 1.3tマレイ
ン酸(アルドリッチ) 51.07r
O,44モル無水エタノール
1.05.!アミン塩293f(0,44モル)を
2,7tのCH2(Jzに溶かし、これに5.2tの1
=3濃水酸化アンモニウム/水を加える。アルカリ水層
を分離し、2 X 1.35 tのCI(+(212で
洗い、有機層を合せ、A4gS04で乾燥し、濾過t〜
、減圧下で濃縮すると粘稠な油(105g)となる。
ベンゾ(a、d)シクロへブテン−5、lO−イミン・
♀ロン酸水素塩の調製材料′: 塩化メチレン 5.4を濃水
酸化アンモニウム 1.3tマレイ
ン酸(アルドリッチ) 51.07r
O,44モル無水エタノール
1.05.!アミン塩293f(0,44モル)を
2,7tのCH2(Jzに溶かし、これに5.2tの1
=3濃水酸化アンモニウム/水を加える。アルカリ水層
を分離し、2 X 1.35 tのCI(+(212で
洗い、有機層を合せ、A4gS04で乾燥し、濾過t〜
、減圧下で濃縮すると粘稠な油(105g)となる。
この粘稠の油(r282mJの無水エタノールに溶かし
、中程度のガラスフィルターで濾過して、機械的攪拌機
及び温度計を備えた2tの3つ市゛フラスコ中に入れ、
更に145m#の無水エタノールでフィルターをすすぐ
。
、中程度のガラスフィルターで濾過して、機械的攪拌機
及び温度計を備えた2tの3つ市゛フラスコ中に入れ、
更に145m#の無水エタノールでフィルターをすすぐ
。
141 mlの無水エタノール中に溶かした5 1、0
79 (0,44モル)のマレ4ン酸の溶液を上述した
ようにして濾過し、78rutの無水エタノールですす
ぎ洗いし、攪拌しながら速かに温めたアミン溶液(44
C)に加える。
79 (0,44モル)のマレ4ン酸の溶液を上述した
ようにして濾過し、78rutの無水エタノールですす
ぎ洗いし、攪拌しながら速かに温めたアミン溶液(44
C)に加える。
この反応混合液を10分間攪拌しく几47C)、タネを
入れ、室温で1晩ゆっくりと指、拌する。白色の沈殿を
濾過し、4X100mlの冷無水エタノール(5C)で
洗い、真空中5O−60Cで乾燥すると129.1 f
(87%)の結晶の(+)−5−メチル−10,11
−ジヒドロ−5T(−ジベンゾ(a、d)シクロヘプテ
ン−5,10−イミン・タレイン酸水素塩が得られる。
入れ、室温で1晩ゆっくりと指、拌する。白色の沈殿を
濾過し、4X100mlの冷無水エタノール(5C)で
洗い、真空中5O−60Cで乾燥すると129.1 f
(87%)の結晶の(+)−5−メチル−10,11
−ジヒドロ−5T(−ジベンゾ(a、d)シクロヘプテ
ン−5,10−イミン・タレイン酸水素塩が得られる。
融点205.5−206.5 C(分解)。実測された
旋光度〔α) 25−+ 114.7(C−1、メタノ
ール)。
旋光度〔α) 25−+ 114.7(C−1、メタノ
ール)。
出、願人 メルク エンド カムパニーインコーポ
レーテツド 第1頁の続き 優先権主張 @1982年9月3日[相]米国(US)
[有]414739 0発 明 者 チェレーザ・ロートハウザーアメリカ合
衆国07066ニユージ ヤーシイ・クラーク・グツドマ ンズ・クロスイング606
レーテツド 第1頁の続き 優先権主張 @1982年9月3日[相]米国(US)
[有]414739 0発 明 者 チェレーザ・ロートハウザーアメリカ合
衆国07066ニユージ ヤーシイ・クラーク・グツドマ ンズ・クロスイング606
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 a) 構造式 の化合物をエーテル性溶媒中、−50から+50Cでメ
チルマグネシウムハライドと反応させて構造式 のカルどノールを生産し、 b)2’i、塩素化したCl−3アルカン中、=20か
ら+50tZ’に於いて弐NH2−Hの置換アミン及び
中程度の強度の有機酸と反応させて構造式 の置換アミノ化合物全生産しく式中、Rは−OR’であ
り R1は水素又は自−3アルキル、又はRは−N R
2R3であり、この場合R2及びR3はそれぞれ独立し
て水素、C’l−3アルキル、c23アルカノイル又は
ベンゼノイドアロイルであるか、又はR2とR3が一緒
になってテトラメチレン又はペンタメチレンを形成する
。)、 C)’ 3 (r−、ベンゼノイド芳香族溶媒、ジメチ
ルスルホキシド、ジメチルホルムアミド又はぞれらの溶
媒中、0°から190Cに於て強塩基と反応させ、或は
強塩基を用いずに上記の溶媒中、100C以上に加熱し
て構造式 の化合物を生産し、 d)貴金属触媒の存在下、溶媒中で水素と反応させる、
段階よりなることを特徴とする構造式 のラセミ体化合物の製造方法。 2 a)構造式 の化合物を塩素化したC、−aアルカン中で一20°か
ら+50Cに於いて、弐NH2−Rの置換アミン及び中
程度の強度の有機酸と反応させることによって、構造式 の置換アミノ化合物を生産し、(式中Rは一〇R1であ
り、R1は水素又はcl−3アルキル、又はRは−NR
2R3であり、この際R2及びR3は独立して水素、C
l−3アルキル、C2−3アルカノイル又はベンゼノイ
ドアロイルであり、或はR2とR3が一緒になってテト
ラメチレン又はペンタメチレンを形成する。) bl 3を、ベンゼノイド芳香族溶媒、ジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド又はそれらの混合物中
、0°から190Cで強塩基と反応させ、或は強塩基を
用いずに上記溶媒中100’以上に加熱することにより
、構造式 の化合物を生産し、 C)溶媒中、貴金属触媒の存在下水素と4′fr反応さ
せる、段階よりなる構造式 のラセミ化合物を製造する特許請求の範囲第1項記載の
方法。 3 al構造式 の化合物をベンゼノイド芳香族溶媒、ジメチルスルホキ
シド、ジメチルホルムアミド又はこれらの混合液中、0
°から190Cに於いて強塩基と反応させ、或は強塩基
を用いずに上記溶媒中100°以上に加熱することによ
って構造式 4 の化合物を製造しく式中、Rは−OR’ であり R
1は水素又はC1−3アルキル、又はRは−NR2R3
であり、この場合R2とR3は独立して水素、C1−3
アルキル、C2−3アルカノイル又はベンゼノイドアロ
イルであり、或はR2とR3が一緒になってテトラメチ
レン又はペンタメチレンを形成する。ン、 b)貴金属触媒の存在下、溶媒中で水素と4を反応させ
る段階よりなる構造式 (3 のラセミ体の化合物を製造する特許請求の範囲第1項記
載の方法。 4 構造式 の化合物(式中、Rは一〇R’ であり、R1は水素
又はC1−3アルキルであり、又はRは−NR2R3で
あり、R2とR3は独立して水素、C+−3アルキル、
C23アルカノイル、又はベンゼノイドアロイルであり
、或はR2とR3が一緒になってテトラメチレン又はペ
ンタメチレンを形成する)ff。 溶媒中、貴金属触媒の存在下水素と反応させることから
なる構造式 のラセミ体の化合物を製造する特許請求の範囲第1項記
載の方法。 5 Rが−OHs −OCR3、−N R2又は−N
HCOCs Hsである特許請求の範囲第1.2.3、
又は4項の何れかに記載の方法。 6 Rが−OHである特許請求の範囲第1.2.3、又
は4項の何れかに記載の方法。 7 a)構造式 の化合物ケエーテル性溶媒中、−50°から+501Z
’に於いてメチルマグネシウムノ\ライトと反応させて
構造式 のカルビノールを生産し、 b) 2を、塩素化したC1−3アルカン中、−20
から+50υに於いてナトリウムアジド及び有機酸と反
応させて、構造式 の化合物を生産し、 c)6f、貴金属触媒の存在下、溶媒中水素と反応させ
て構造式 の化合物を製造し、 d)ベンゼノイド芳香族溶媒、ジメチルスルホキシド、
ジメチルホルムアミド又はこれらの混合液中、OCない
し190Cに於いて7を強塩基と反応させる、段階より
なることを特徴とする構造式 のラセミ体の化合物を製造する方法。 8 a)構造式 の化合物を、塩素化したC1−3 アルカン中、=20
°から+50tZ’に於いて有機酸及びナトリウムアジ
ドと反応させて、構造式の化合物を製造し、 b)6i溶媒中、貴金属触媒の存在下水素と反応させて
構造式 の化合物を製造し、 c)7’t、ベンゼノイド芳香族溶媒、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド又はそれらの混合溶媒中
、OCないし190Cで強塩基と反応させる、段階より
なる構造式 のラセミ体の化合物を製造する特許請求の範囲第1項記
載の方法。 Q all格式 式 の化合物を溶媒中、貴金属触媒の存在下、水素と反応さ
せて構造式 の化合物を製造し、 b) 構造式 %式% の化合物をベンゼノイド芳香族溶媒、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド又はこれらの混合物中、O
Cから190Cで強塩基と反応させる、ことからなる構
造式 のラセミ体の化合物を製造する特許請求の範囲第7項記
載の方法。 10 構造式 の化合物を、ベンゼノイド芳香族溶媒、ジメチルスルホ
キシド、ジメチルホルムアミド又はこれらの混合液中
00から190Cに於いて強塩基と反応させることから
なる構造式 のラセミ体の化合物を製造するための特許請求の範囲第
7項記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US36625282A | 1982-04-07 | 1982-04-07 | |
US366252 | 1982-04-07 | ||
US414739 | 1982-09-03 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS58189177A true JPS58189177A (ja) | 1983-11-04 |
JPH0367066B2 JPH0367066B2 (ja) | 1991-10-21 |
Family
ID=23442276
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58060116A Granted JPS58189177A (ja) | 1982-04-07 | 1983-04-07 | 5―メチル―10,11―ジヒドロ―5H―ジベンゾ[a,d]―シクロヘプテン―5,10―イミンの製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS58189177A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6470487A (en) * | 1987-08-13 | 1989-03-15 | Merck Sharp & Dohme | Substituted dibenzocyclohepteneimine |
-
1983
- 1983-04-07 JP JP58060116A patent/JPS58189177A/ja active Granted
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6470487A (en) * | 1987-08-13 | 1989-03-15 | Merck Sharp & Dohme | Substituted dibenzocyclohepteneimine |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0367066B2 (ja) | 1991-10-21 |
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