JPS58189177A - ５―メチル―１０，１１―ジヒドロ―５Ｈ―ジベンゾ［ａ，ｄ］―シクロヘプテン―５，１０―イミンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、５−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−
ジベンゾ−［ａ、ｄ）シクロヘプテン−５，１０−イミ
ンを製造するための新しい方法及び４弘＋井→Ｊｆｂ７
Ｆｆｉ−剤（ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ　）抗抑制剤、抗け
いれん剤、筋肉弛緩剤として１用な、そしてパーキンソ
ン氏病のような不安抑制、最低の脳機能障害及び錐体外
路の混合疾患の治療に有用なその薬学的に許容される塩
に関するものである。

本発明の新規の方法による生成物、５−メチル−１０，
１１−ジヒドロ−５−ジベンゾ−［ａ、ｄ）シクロヘプ
テン−５−１０−イミン及びその対掌体は当業界に於い
て周知であり、例えばＣｈｒｉｓｔｙ等、Ｊ、　Ｏｒｇ
、　Ｃｈｅｍ、　４４．３１１７−３１２７　（１９７
９）、南アフリカ特許第７８１５２９１号及びそれに対
応する西独特許公開番号第２８４０７８６号中に記載さ
れている。このラセミ体の合成について知られている最
良の方法は、５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ）シクロへブテン
−５−オンから出発する９段階からなるものであり、全
収率は約２３％である。ヨーロッパ特許出願公開査号第
００１９８６６号中で開示されているもう一つの方法は
、当該化合物全５段階で製造するものであり、全収率は
理論値の４チである。

今、本発明により、５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ）シクロへ
ブテン−５−オンから４段階で、全収率約６４チの方法
が供給される。

本発明の新しい方法は、以下のフローシート１で表示さ
れる。

ＭＷ２０６　　　　　　　　　　ＭＷ　　２２２　８３
％２ 一８６％ ＭＷ　２２１　９０％ 式中、Ｒは−ＯＲ’であり　Ｒ１は水素又はＣ，−３ア
ルキル、又は−ＮＲ２Ｒ３であり、この際Ｒ２及びＲ３
はそれぞれ独立して水素、Ｃｌ−３アルキル、Ｃ２−ｓ
アルカノイル、又はベンソイル、トルイル等のベンゼノ
イドアロイルである。あるいはＲ２とＲ３が一緒になっ
てテトラメチレン又はペンタメチレンを形成する。

Ｒは−ＯＨ，ＯＣＨ３、−ＮＨ，、−Ｎ　Ｈ−ＣＯＣｓ
Ｈｓであることが好ましく、更に一〇　［−あることが
より好捷しい。

別の合成方法は以下のフローシート２で表示される。

１２８３％ 試薬及び条件 はメチルマグネシウムハライド、好ましくはプロミドを
用いるグリニャル反応であり、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、１．２−ジメトキシエタン等のエーテ
ル溶媒で行う。反応は一５０Ｃから約＋５０ｃ。

好１しくけ約１５−２５ｃで反応が実質的に完了する丑
で（約１−２時間）行う。約２４時間にも達する長すぎ
る反応物の熟成は有害である。

段階Ｂ１及びＢ２ 置換アミノ化合物３の形成は、置換アミンの混合物及び
ジクロロ酢酸、ジフロロ酢酸などの、或はそれらの混合
物のような中程度の強度の有機酸、或は段階Ｂ２の場合
は塩素化した自−３アルカン（例えば塩化メチレン、１
．　２．−ジクロロエタン、クロロホルム等）の不活性
な有機溶媒中、トリフロロｍ酸のような強有機酸、をカ
ルビノール２、を用い約−２０ないし＋５０Ｃ１好まし
くは約１５−２５Ｃに於いて、反応が実質的に完了する
壕で処理する。

環化け、トルエン、ベンゼン等のベンゼノイド芳香族溶
媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又は
それらの混合液中、約０°から約１９０Ｃ，好ましくは
約５０°から１２５Ｃに於いて置換アミノ化合物をアル
カリ金属ハライド、アミド又はアルコオキシド、特にカ
リウムｔ−ブトキシドのような強塩基に添加することよ
りなり、反応が実質的に完了するまで行わせる。

約２０時間又はそれ以上反応させても良い。

別法として、段階Ｃ１の場合、環化は強塩基を用いず上
述したのと゛同じ溶媒中、単に置換アミノ化合物を約１
００°以上に、閉環が実質的に完了するまで（約１０な
いし２０時間）加熱することによって行う。

環化は窒素下のような不活性雰囲気中で行うことが好ま
しい。

段階Ｄ１及びＣ２ は＃酸又はエタノール、又はその混合溶媒中、塩酸、ｆ
Ａｉｑ、リン酸等の強い鉱酸を用い、或は用いず、約２
Ｏ−１００Ｃ１好捷Ｌ　＜は約６０Ｃに於いて、貴金属
触媒（例えばパラジウム炭素、白金炭素、酸化白金、ラ
ネーニッケルなど、好ましくは５％のパラジウム炭素）
を用いる触媒的水素添加によるＮ−Ｒ基の加水素分解か
らなる。水素添加は水素の吸収が実質的に遅くなり、消
費量がはソ理論値となるまで続行する。

本発明の新しい方法になる生成物は、ラセミ混合物であ
り、光学活性の酸（例えば（ハ）−シーｐ−トルオイル
−ｄ−泊石酸及び−／或は（十）−ジ−ｐ−トルオイル
−を−酒石酸）とのジアステレオマー性の塩の形成及び
それに続く分別結晶及び遊離塩基の再生などの標準的手
法によって相当する対掌体へと分割することが可能であ
る。

本発明の新規の方法による生成物及びその右旋性の対掌
体は、体重Ｉ　Ｋｙ当り０．０１ないし約２０〜、好ま
しくは体重１−当り約０．０５−２〜．１日当り１−４
回の投与水準に於いて、過度の鎮静又は睡眠をひきおこ
すことなく不安感からの解放を可能とする。更に本発明
の方法になる生成物及び右旋性の対掌体は、抗抑制剤、
筋肉弛緩剤、抗けいれん剤として、更に指示されている
場合不安抑制、最小の脳機能障害及び錐体外路の機能障
害（例えばパーキンソン氏病）の複合した病気の治療に
同じ程度の投与量で有用である。正確な治療に用いる量
は治療する個々の動物又は人間の病歴に依存し、最後の
分析に於ける上述の指標値内に入る正確な投与量は、医
者の判断に任されるということが理解される。

実施例１ 段階Ａ ５−メチル−５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ）シフ物質 塩化アンモニウム　５．０モル　　　　９５４９　　１
７．８４モルテトラヒドロフラン（シーブ乾燥）　　　
３．７９１ヘキサン　　　　　　　　　　　　　　１２
を酢酸エチル　　　　　　　　　　　　　５．６５１１
、４２１の乾燥したＴＨＦに、冷却しながら（几５−１
０Ｃ１５，９６モル（ジエチルエーテル中２．２８モル
、７１１１のメチルマグネシウムプロミドを加える。次
いで２３７ｔの乾燥したＴＨＦ中の８７５．５１（４，
２５モル）のゝゝトリエノン〃の溶液ｉ　１．７５時間
にわたって上述の混合物に添加し、この間温度ｆｆ１５
−２０Ｃに保つ。この反応混合物の温度全室温にもどし
、次いで１晩攪拌する。

反応混合物を冷却し、温度を３０ｔｌ’以下に保ちなが
ら５．０モルの塩化アンモニウム（９５４５’、１７．
８５モル）の水溶液をゆっくりと加える。

有機層を分離［７、水層にＮａＵ　を加え、１．８ｔの
酢酸エチルで３回洗う。

有機層を合せ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下
で約１．７５１　（スラリー）に濃縮する。

これに０．２５１の酢酸エチルを加え、加温してずへて
の固型物を溶解する。次いでこの浴液’（５５０Ｃ以下
に冷却し、１０ｔのへキサンを数回に分けて添加すると
白色のふわふわした沈殿物が生じる。これを更に約５時
間冷却（０から５Ｃ）する。この沈殿物ｋＷ過し、ｚｘ
ｌｚの冷ヘキサン（０から５Ｃ１で洗い、５Ｏ−５５Ｃ
で風乾すると７８３ｆ　（８３％）の２が白色結晶、固
体、融点１１３．５−１１５　Ｃが得られ、る。

段階Ｂ ５−メチル−５−ヒドロキシアミノ−５Ｈ−材料： ジクロロ酪酸　　　　　　　　　　　　０．１３８ｔ　
１．６１７モしヒドロキシアミン塩障塩　　　　　　７
５．１１　ｆ　　１．０８１モし酢酸ナトリウム　　　
　　　　　　　　８８．６１１１．０８１モル塩化メチ
レン　　　　　　　　　　　　２，５ｔヘキサン　　　
　　　　　　　　　　　　０・８を濃縮した水酸化アン
モニウム　　　　　０．３ｔＯ，１３８ｔのＣＨ２Ｃｌ
！２及び０．１３８１（１，６１７モル）のジクロロ酢
酸の混合物に、冷却（Ｔｉ　２０　Ｃ）　Ｌながら、８
８．６１９（１，０８１モル）の酢酸ナトリウムを加え
ろ。

ｍ；酸ナトリウムが溶解した後、７５．１　！　？（１
，０８１モル）のヒドロキシアミン塩酸塩全冷加する。

スラリーを室温で１．５時間攪拌し、更に１．３６２７
のＣＨ２α２を約１０分間にわたって添加する。

アルコール２の溶液を、上述の反応液中に１０分間にわ
たって添加する。反応は約０．５時間後に完了する。

この反応’ｋ　０．９　ｔの氷水及び０．３ｔの濃いＮ
Ｈ４ＯＨで停止させる（　ｐＨ〜８）。

憤拌後、分離した水層をＩ　Ｘ　Ｏ，４ｔのＣＨ２α２
で洗い、有機層を合せ、Ｉ　Ｘ　０．８　ｔの食塩水で
洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。反応混合物を濾過し、
減圧下で約ｏ、　ｉ　ｏ　ｔに濃縮する。これに１．１
ｔのへキサンを攪拌しながら少し２つつ加えて、白色の
沈殿物を形成させる。これを１時間冷却しく０から５ｔ
Ｚ’ｌ、沖過し、０．１５ｔの冷ヘキサン（０から５Ｃ
）で洗い、室温で風乾すると、５４．８ｆ（８６チ）の
３、白色結晶固体、が得られるのでこれｋＯｃ以下で貯
蔵する。融点１３０−１３３０ 実質的に実施例１、段階Ｂに記載した方法を用い、そこ
で用いたヒドロキシアミン塩酸塩の代りに表■で定義し
た弐ＮＨ２Ｈのアミンの等モルＶを使用することにより
、以下の反応式 に従って、表１に記載した５−メチル−５−（Ｒ−７ミ
ノ）−５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ）シクロヘプテンが得ら
れる。

表　　１ −ＯＣＨａ　　　８２　１１８．５１２６−ＮＨＣＯＣ
６Ｈｓ　　　　　９３　　　　　ｏ　ｉ　ｌ　（２）（
１）ＮＭＲ（ＣＤα３）δ：　２．０５　（ｓ、　３Ｈ
，ＣＨｓ）、３．０　（ｓ、　３Ｈ，ＮＨＮＨ２）、６
．９５　（ｓ、　２Ｈ，−ＣＨ＝）、７−７．６　（ｍ
、　８Ｈ，芳香族） （２１ＮＭＲ（ＣＤα３）δ：２．１５　（ｓ、　３Ｔ
（、ＣＨ３）、７．Ｎｓ。

２Ｈ，ＨＣ＝）、７−７．５　（ｍ、　８Ｈ，芳香族）
段階Ｃ １２−ヒドロキシ−５−メチル−１０，１１−ジヒドロ
−５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ）シフ材料： モノし カリウムｔ−ブトキシド　　　　　　　４．７６ｆ　　
Ｏ，０４２２モル トルエン　　　　　　　　　　　　　　　　２５ｍ＃ダ
ルコＫＢ活性炭　　　　　　　　　　１．０ｙ５０１の
１０チＤＭＳＯ／トルエン（シーブ乾燥したもの、容／
容）と４．７６９　（０，０４２２モル）のカリウムｔ
−ブトキシドの混合物を５５Ｃに加熱［７，５０ｍ＃の
１０チＤＭＳＯ／トルエン中の１０．００９　（０，０
４２２モル）のヒドロキシアミン溶液を速かに加え、５
ｍｌのトルエン／ですすきこむ。

徐加完了３分後、反応混合物の加熱をやめ、５０肩６の
水を加える。反応混合物を室温になるまで攪拌し続ける
。

水Ｉｔｊｌ’を分離し、２０ｍＢのトルエンで逆洗［７
、これに５ｍεの食塩水を加える。有機層を３×５（ｌ
ｙ＃の水及び１　×５０　ｍＡの食塩水で洗う。

これらの洗液及び食塩水液を２０ｍＡのトルエンで逆洗
する。この水層に更に５罰の食塩水を加える。

２個の有機層を合せ、放置しく食塩水が残っていればこ
の際分離する）、１：１の１．２モルＨｃｔ　　（容／
容）／氷酢酸溶液、３Ｘ３３．３Ｗｌｅで洗う。酸の層
を合せ、１．Ｏｆの脱色用活性炭を加え、室温でこの混
合物を０．５時間攪拌する。濾過後、この混合物を用い
て次の加水素分解ケ行う。

濃縮［７た酸の層を塩基性にしくＮＨ４０Ｈ１、抽出し
くＣＨ２α２）、最少量のＣＨ２α２及びヘキサン（１
：８の割合）ケ用いて結晶化することにより、結晶化し
た閉環したヒドロキシアミン５がこの時点に於いて単離
され名。この物質１２−ヒドロキシ−５−メチル−５Ｈ
−１０，１１−ジヒドロ［ａ、ｄ）シクロへブテン−５
，１１−イミン（５）は２個の異性体として存在し、そ
の混合融点は１３８−１４１Ｃである。

実施例１、段階Ｃで記載したのと実質的に同じ方法を用
い、そこで使用した５−メチル−５−ヒトロキアミノー
５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ａ）シクロヘプテンの代りに、表
「の５−メチル−５−（Ｒ−アミノ）−５Ｈ−ジベンゾ
（ａ、ｄ）シクロヘプテンの等モル量を使用することに
より、以下の反応図式に従って、表１にも記載しである
１２−Ｒ−５−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−
ジベンゾ（ａ、ｄ）−シクロへブテン−５゜ＩＯ−イミ
ンが得られる。

表　　■ 一０ＣＨ３６０ｏｉｌ　” −ＮＨＣＯＣ６Ｈ５８４２１６−２１８（１）　ＮＭＲ
（ＣＤα３）δ：　１．７　（ｓ、　３Ｌ　ＣＨ３）、
２．５５（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ、　ＣＨ２−ＣＨ
）、３．４５（ｄ　　ｏｆ　　ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝６及び
１７Ｈｚ。

−ＣＨ２−ＣＨ）、４．３５　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ。

−ＣＨＣＨ２） （２）ＮＭＲ（ＣＤα３）δ：１．８５及び１．９０　
（ｓ、　３Ｈ。

ＣＨ３）、２．７　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１８Ｈｚ、　Ｃ
Ｈ２−ＣＨ）、３．３（ｍ、部分的に見えるＣＨ２−Ｃ
Ｈ）、３．５５（ｓ。

３Ｈ，０ＣＲ３）、４．６　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝６Ｈｚ
。

ＣＨ−ＣＨ２） 別法　段階Ｃ １２−ヒドロキシ−５−メチル−１０，１１−ジヒドロ
−５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ）シフ材料： トルエン　　　　　　　　　　　　　２００麓６ヒドロ
キサミノ化合物とトルエンの混合物を１２時間還流する
。この混合物を真空中で９０ｍ＃に＃縮し、３×５０＊
Ｊの２ＮＨαで抽出する。抽出物（ｚＮＨ４０Ｈでｐｕ
ｔｏに調節し、ＣＨ２αｚ９０ｍＪで抽出する。抽出物
”１Ｎａ２ｓＯａで乾燥し、濾過し濃縮乾固すると目的
化合物が約６０チの収率で得られる。

段階Ｄ （１）　−５−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−
ジベンゾ（ａ、ａ：ｌシクロペンテノ−５，１０−イミ
ン 材料： １：１（容／容）１．２モル／氷酢酸　　　５０ｍＪ酢
酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　５．４ｆ　　
０．０６１モル５％パラジウム炭素（エンゲルハルト）
　　　１．Ｏｆ水酸化アンモニウム濃厚液５５ｍ１ 塩化メチレン　　　　　　　　　　　　１５０扉６閉環
したヒドロキシルアミン４の１０．００９（０，０４２
２モル、前段階に於いての１００チ収率に基つ〈〕と脱
色用活性炭１．０７を１００ｍ／Ｖの１：１（容／容）
１．２モルＨα／氷酢酸中の混合物とし、これを珪藻土
を通して濾過して２５０ｍｇのパールびんに入れる。

このケーキを約Ｌ　５−２５　ａｌのＨα／氷酢酸混合
物ですすぎ、反応溶液の全量がＬ　２０　ＷＬｅとなる
ようにする。

この溶液に暖めながらｓ、４ｆ（０，０６１モル）の酢
酸ナトリウムと１．Ｏｆの５チパラジラム炭素を加えろ
。この混合物’１６０ｃに於いて、水素の吸収速度が明
白に減少するまでパール装置上で振盪する。

約３．２５時間後、反応液をＮ２により脱気し、珪藻土
で涙過し、２５罰の１：１（容／容）１．２モルＨｃ／
！　／氷酢酸ですすぐ。この反応物ヲ減圧下で最初の液
量の％に減らし、１００ｍ／：の氷を加え、濃水酸化ア
ンモニウム液（５５ｍＪ）でアルカリ性（ｐＨ＝８）Ｋ
調節し、このアルカリ性溶液を３　Ｘ　５０　ａｔ；の
ＣＨ２α２で抽出する。有機層を合せ、１×５０ｍ１の
食塩水で洗い、Ｎ　ａ２　Ｓ　０４　　で乾燥し、濾過
し、減圧下で溶液を濃縮すると８．４ｇ（９０％）の５
が黄色の油として得られる。

これを放置すると結晶する。融点７７−８５Ｃ６ 実施例１、段階りで記載したのと実質的に同じ方法ケ採
用し、そこで使用した１２−ヒドロキシ−５−メチル−
１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ａ）シク
ロへブテン−５，ＩＯ−イミンにかえて等モル量の１２
−Ｒ−５−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベ
ンゾ（ａ、ｄ）シクロへブテン−５，１０−イミン（式
中、Ｒは−ＮＨ２、−０ＣＨ３及び−ＮＨＣＯＣ６Ｈｓ
である）を使用することにより、以下の反応図式 ％式％ に従って前に得られた化合物と実質的に同じ収量で、５
−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−〔
ａ、ｄ）シクロへブテン−５，ＩＯ−イミンが得られる
。

実施例１の段階ＡからＤで記載したのと実質的に同じ方
法を用い、段階Ｂで使用したヒドロキシルアミンの代り
に等モル量の弐ＮＨ２Ｒのアミンを使用することによっ
て、以下の中間体が手順に調製される。

５−メチル−５−（Ｒ−アミノ）−５Ｈ−ジベンゾ（ａ
、ｄ）シクロヘプテン（３）、１２−Ｒ−５−メチル−
１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ａ）シク
ロへブテン−５，１１−イミン（４）、及び最後に５−
メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ（ａ、
ｄ）シクロヘプテン−５゜１０−イミン（５）。

式中Ｒは　−０Ｃ３Ｈ７−ｎ −ＮＨ−Ｃ２Ｈ５ ＮＨ−ｃｏｃ２）（５ −ＮＨ−ＣＯＣ６Ｈ４ＣＨ３ 段階Ａ ５−メチル−５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ）シフ実施例１１
段階Ａを参照せよ。

段階Ｂ ５−メチル−５−アジド−５Ｈ−ジベンゾカルビノール
（１）　　　ｔｏ、ｏｆ　　　４．５Ｘ１０　　モルＮ
　ａ　Ｎ３　　　　　　　　　　１１．６　？　　１．
７８×１０　　モルＣＦ３ＣＯ２Ｈ１８、ＯｍＡ　　２
．１１Ｘ１０　　モル窒累下で０．２５　ｔのＣＨ２α
２中の１１．６　ｆ（１，７８Ｘ　ｌ　Ｏモル）のＮ　
ａ　Ｎ３　ｆ：　３つ首フラスコに入れる。冷却しなが
ら（ＯＣ）これに１８．０　ｍｌ　（２，１１ｘ　１０
　　モル）のＣＦ３ＣＯ２Ｈｋ　５分間にわたって添加
する。反応ｔｉ、を室温で１０分間攪拌し、室温で０．
１ｔのＣＨ２α２中のカルビノール１０．　Ｏｆ　＋　
４．５×１０　モル）を滴加する（１５分間）。

４０分後０．１００１の氷水と２５ｍＪの濃ＮＨ４ＯＨ
を加え（ｐＨ＞８）、反応液を１０分間攪拌する。有機
層を分離し、水層を１×３０ｍ１のＣＨｚＣ１２で抽出
する。有機層を合せ、ＩＸｌｏｏｍｌの食塩水で洗い、
Ｍｇ５ｏ４で乾燥（７、減圧下で溶媒を除去すると１１
．　Ｏｇの結晶生成物、６　（９７％）が得られる。

融点　６５．５　Ｃ−６７Ｃ ＩＨＮＭＲ（ＣＤα３）δ１．９０　（ｓ、　３Ｈ，Ｃ
Ｈａ　）、６．９５（ｓ、２Ｈ，ＨＣ＝ＣＨ）及び７．
００　７．８０　（ｍ、　８Ｈ，Ａｒ　）Ｉ　Ｒ（ＣＤ
ｃｔ３）　２１２５ｃｙｎ　　’　（Ｎ３）段階Ｃ ５−メチル−５−アミノ−５Ｈ−ジベンゾアジド（６）
　　　７．（１２，８３Ｘ１０　　モルｐｔｏ２１．４
９ 無水エタノール　２１０ｍＡ Ｏ１２１ｔの無水エタノール中に溶解した７、　ｏ　ｔ
　（２，８３ｘ　１０　　モル）の６に１．４２のｐｔ
ｏ２を加え、パールシェーカー上、５ｐｓｉの水素下に
室温に於いて１晩おく。反応混合物をセライトにより濾
過し、涙液から溶媒を除去する。生成した油を５０ｍ１
のＣＨｚ（Ｊｌｚに溶かし、３Ｘ２５ｍＪの１０チＨＣ
Ｊにエリ抽出する。水層を合せ、濃ＮＨ４ＯＨでアルカ
リ性にし、３　Ｘ　２５　ｒｒｔｌのＣＨ２α２で抽出
する。

有機層を合せ、ＭｇＳＯ４で乾燥Ｉ７、溶媒を除去する
と所望するアミン７が３．８ＦＭ’ｆ収率６２チ）で得
られる。

ｌＨＮＭＲ（ＣＤαｓ　ｌ　１．７７　（ｓ、　３Ｈ，
ＣＨｓ　）、２．１０（！！、　２Ｈ１ＮＨ２Ｄ　２０
により交換）、７．００（ｓ。

２Ｈ，ＨＣ＝ＣＨ１及び７．０５−７．７５　（ｍ、　
８１（、Ａｒ　ＩＩＲに−ト）３３００−３４０（Ｎ巾
広いＮＨ２）、１５８０．１４３０．１４７５Ｃｒｎ−
”段階Ｄ （ト）−５−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジ
ベンゾＣａ、ｄ）シクロへブテン−５，１０−イミン（
５） アミン（７）　　　０．５ｆ　　　２．２６Ｘ１０−３
モルＫＯｔＢｕ　　　　　　　Ｏ，２６ｆ　　　２．２
６Ｘ１０　　　モルＤＭＳＯ５，０尻ｔ Ｎ２下に於いて０．２６Ｆ　（２，２６Ｘ１０　　”モ
ル）のＫＯｔ−Ｂｕを、シーブ乾燥したＤＭＳ　Ｏ中に
溶かし、７５Ｃに加熱する。これに２，５ＷｌｔのＤＭ
ＳＯに溶かした０、　５　ｒ　（２，２６Ｘ１０−３モ
ル）のアミン７を滴加する。反応液を１２５ｔｉｃ約１
８時間加熱する。反応物を室温にもどしＬｏＷ！ｇのＮ
２０．１０ｗ１の酢酸エチルを加え、反応物を空気にさ
らしながら攪拌する。

水層を分離し、５罰の酢酸エチルで逆洗する。

最初の酢酸エチル層を２Ｘ１０ｍ／のＨ２Ｏで洗う。次
いで酢酸エチル逆洗物をこの水１０ａｌうつで２回抽出
する。両方の有機層を合せ、１　×１０　ｒｕｂの食塩
水で洗い、均８０４で乾燥し、溶媒を除去すると０．４
ｇの５が８０チの収率で得られろ。

光学分割 （＋）−５−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジ
ベンゾ（ａ、ｄ）シクロペンテン−５，１０−イミン・
シーｐ−）ルオイルー４材料： アセトン　　　　　　　　　３．２５を塩化メチレン　
　　　　　６．Ｏｔ 環状アミン５（２８４，４ｆ、１．２９モル）を４０２
ｍ１のアセトンに溶かし、中程度のガラスフィルターで
濾過して、機械的攪拌機及び温度計を備えた３ｔの３つ
酸フラスコ中に入れる。

約６００ｍ１の温アセトン中の５１９２（１，２８モル
）の分割酸の溶液を同様に別のフラスコ中に濾過して入
れ更に６０ｒｒｔｌのアセトンを用いてグラスフィルタ
ーをすすぐ。アミン溶ｉ′ｆｆ：４０Ｃに温め、攪拌し
ながら分割酸の８液を速かに加える（ｎは約４０Ｃ）。

この溶液にタネを入れ、室温にもどし攪拌しながら１晩
放置する。

この混合物を濾過し、白色の細かい結晶生成物ｆｒ　４
　Ｘ　２００　ｗｔｌの冷アセトン（１０Ｃ）で洗い、
５５Ｃで空気乾燥すると３３１７（０，４９７モル；３
９％）のジアステレオマ（Ｃ−１、無水エタノール）。

３．Ｏｌの塩化メチレン中の３３０２のこの濃厚にした
塩の溶液を、６．０７：の１：３画水酸化アンモニウム
／水（容／容］に加え、攪拌する。ＣＨ２α２層を分離
し、塩基性の水層を２Ｘ１．５ｔ（ＤＣ）１２α２で抽
出する。有機層を合せ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、
濃縮して粘稠の油（１１９，６ｆ　）とする。

この粘稠な油を２５４罰のアセトンに溶かし、上述した
ようにして３ｔの３つ首フラスコ中に濾過して入れ、２
０８　ｔｔｔｌのアセトンを用いてすすぎ洗いする。２
５４罰のアセトン中に溶解した２　００．７９　（０，
４９７モル）の分割酸の溶液を上述したようにして濾過
し、２０８ｍＪのアセトンを用いてすすぎ洗いし、４２
−４３Ｃに於いてアミン溶液に添加する。

この反応混合物にタネを入れ、室温にもどし攪拌しなが
ら１晩放置する。白色の沈殿を濾過し、４　Ｘ　１００
　ｒｎ８の冷アセトン（１０ｃ１で洗い、５０ないし６
　’ＯＣで空気乾燥すると２’９４．：ＩＩＭ’（８９
％）の結晶の塩が得られる。

融点１３７−１３８Ｃ（分解）；〔α〕２５＝＋　１３
２．２°　（Ｃ＝１、無水エタノール）。

（＋）−５−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジ
ベンゾ（ａ、ｄ）シクロへブテン−５、ｌＯ−イミン・
♀ロン酸水素塩の調製材料′： 塩化メチレン　　　　　　　　　　　　　５．４を濃水
酸化アンモニウム　　　　　　　　　　１．３ｔマレイ
ン酸（アルドリッチ）　　　　　　　　　５１．０７ｒ
　　Ｏ，４４モル無水エタノール　　　　　　　　　　
　　１．０５．！アミン塩２９３ｆ（０，４４モル）を
２，７ｔのＣＨ２（Ｊｚに溶かし、これに５．２ｔの１
＝３濃水酸化アンモニウム／水を加える。アルカリ水層
を分離し、２　Ｘ　１．３５　ｔのＣＩ（＋（２１２で
洗い、有機層を合せ、Ａ４ｇＳ０４で乾燥し、濾過ｔ〜
、減圧下で濃縮すると粘稠な油（１０５ｇ）となる。

この粘稠の油（ｒ２８２ｍＪの無水エタノールに溶かし
、中程度のガラスフィルターで濾過して、機械的攪拌機
及び温度計を備えた２ｔの３つ市゛フラスコ中に入れ、
更に１４５ｍ＃の無水エタノールでフィルターをすすぐ
。

１４１　ｍｌの無水エタノール中に溶かした５　１、０
７９　（０，４４モル）のマレ４ン酸の溶液を上述した
ようにして濾過し、７８ｒｕｔの無水エタノールですす
ぎ洗いし、攪拌しながら速かに温めたアミン溶液（４４
Ｃ）に加える。

この反応混合液を１０分間攪拌しく几４７Ｃ）、タネを
入れ、室温で１晩ゆっくりと指、拌する。白色の沈殿を
濾過し、４Ｘ１００ｍｌの冷無水エタノール（５Ｃ）で
洗い、真空中５Ｏ−６０Ｃで乾燥すると１２９．１　ｆ
　（８７％）の結晶の（＋）−５−メチル−１０，１１
−ジヒドロ−５Ｔ（−ジベンゾ（ａ、ｄ）シクロヘプテ
ン−５，１０−イミン・タレイン酸水素塩が得られる。

融点２０５．５−２０６．５　Ｃ（分解）。実測された
旋光度〔α）　２５−＋　１１４．７（Ｃ−１、メタノ
ール）。

出、願人　　　メルク　エンド　カムパニーインコーポ
レーテツド 第１頁の続き 優先権主張　＠１９８２年９月３日［相］米国（ＵＳ）
［有］４１４７３９ ０発　明　者　チェレーザ・ロートハウザーアメリカ合
衆国０７０６６ニユージ ヤーシイ・クラーク・グツドマ ンズ・クロスイング６０６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　　ａ）　　構造式 の化合物をエーテル性溶媒中、−５０から＋５０Ｃでメ
   チルマグネシウムハライドと反応させて構造式 のカルどノールを生産し、 ｂ）２’ｉ、塩素化したＣｌ−３アルカン中、＝２０か
   ら＋５０ｔＺ’に於いて弐ＮＨ２−Ｈの置換アミン及び
   中程度の強度の有機酸と反応させて構造式 の置換アミノ化合物全生産しく式中、Ｒは−ＯＲ’であ
   り　Ｒ１は水素又は自−３アルキル、又はＲは−Ｎ　Ｒ
   ２Ｒ３であり、この場合Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立し
   て水素、Ｃ’ｌ−３アルキル、ｃ２３アルカノイル又は
   ベンゼノイドアロイルであるか、又はＲ２とＲ３が一緒
   になってテトラメチレン又はペンタメチレンを形成する
   。）、 Ｃ）’　３　（ｒ−、ベンゼノイド芳香族溶媒、ジメチ
   ルスルホキシド、ジメチルホルムアミド又はぞれらの溶
   媒中、０°から１９０Ｃに於て強塩基と反応させ、或は
   強塩基を用いずに上記の溶媒中、１００Ｃ以上に加熱し
   て構造式 の化合物を生産し、 ｄ）貴金属触媒の存在下、溶媒中で水素と反応させる、
   段階よりなることを特徴とする構造式 のラセミ体化合物の製造方法。 ２　　ａ）構造式 の化合物を塩素化したＣ、−ａアルカン中で一２０°か
   ら＋５０Ｃに於いて、弐ＮＨ２−Ｒの置換アミン及び中
   程度の強度の有機酸と反応させることによって、構造式 の置換アミノ化合物を生産し、（式中Ｒは一〇Ｒ１であ
   り、Ｒ１は水素又はｃｌ−３アルキル、又はＲは−ＮＲ
   ２Ｒ３であり、この際Ｒ２及びＲ３は独立して水素、Ｃ
   ｌ−３アルキル、Ｃ２−３アルカノイル又はベンゼノイ
   ドアロイルであり、或はＲ２とＲ３が一緒になってテト
   ラメチレン又はペンタメチレンを形成する。） ｂｌ　　３を、ベンゼノイド芳香族溶媒、ジメチルスル
   ホキシド、ジメチルホルムアミド又はそれらの混合物中
   、０°から１９０Ｃで強塩基と反応させ、或は強塩基を
   用いずに上記溶媒中１００’以上に加熱することにより
   、構造式 の化合物を生産し、 Ｃ）溶媒中、貴金属触媒の存在下水素と４′ｆｒ反応さ
   せる、段階よりなる構造式 のラセミ化合物を製造する特許請求の範囲第１項記載の
   方法。 ３　　ａｌ構造式 の化合物をベンゼノイド芳香族溶媒、ジメチルスルホキ
   シド、ジメチルホルムアミド又はこれらの混合液中、０
   °から１９０Ｃに於いて強塩基と反応させ、或は強塩基
   を用いずに上記溶媒中１００°以上に加熱することによ
   って構造式 ４ の化合物を製造しく式中、Ｒは−ＯＲ’　　であり　Ｒ
   １は水素又はＣ１−３アルキル、又はＲは−ＮＲ２Ｒ３
   であり、この場合Ｒ２とＲ３は独立して水素、Ｃ１−３
   アルキル、Ｃ２−３アルカノイル又はベンゼノイドアロ
   イルであり、或はＲ２とＲ３が一緒になってテトラメチ
   レン又はペンタメチレンを形成する。ン、 ｂ）貴金属触媒の存在下、溶媒中で水素と４を反応させ
   る段階よりなる構造式 （３ のラセミ体の化合物を製造する特許請求の範囲第１項記
   載の方法。 ４　構造式 の化合物（式中、Ｒは一〇Ｒ’　　であり、Ｒ１は水素
   又はＣ１−３アルキルであり、又はＲは−ＮＲ２Ｒ３で
   あり、Ｒ２とＲ３は独立して水素、Ｃ＋−３アルキル、
   Ｃ２３アルカノイル、又はベンゼノイドアロイルであり
   、或はＲ２とＲ３が一緒になってテトラメチレン又はペ
   ンタメチレンを形成する）ｆｆ。 溶媒中、貴金属触媒の存在下水素と反応させることから
   なる構造式 のラセミ体の化合物を製造する特許請求の範囲第１項記
   載の方法。 ５　Ｒが−ＯＨｓ　−ＯＣＲ３、−Ｎ　Ｒ２又は−Ｎ　
   ＨＣＯＣｓ　Ｈｓである特許請求の範囲第１．２．３、
   又は４項の何れかに記載の方法。 ６　Ｒが−ＯＨである特許請求の範囲第１．２．３、又
   は４項の何れかに記載の方法。 ７　　ａ）構造式 の化合物ケエーテル性溶媒中、−５０°から＋５０１Ｚ
   ’に於いてメチルマグネシウムノ＼ライトと反応させて
   構造式 のカルビノールを生産し、 ｂ）　　２を、塩素化したＣ１−３アルカン中、−２０
   から＋５０υに於いてナトリウムアジド及び有機酸と反
   応させて、構造式 の化合物を生産し、 ｃ）６ｆ、貴金属触媒の存在下、溶媒中水素と反応させ
   て構造式 の化合物を製造し、 ｄ）ベンゼノイド芳香族溶媒、ジメチルスルホキシド、
   ジメチルホルムアミド又はこれらの混合液中、ＯＣない
   し１９０Ｃに於いて７を強塩基と反応させる、段階より
   なることを特徴とする構造式 のラセミ体の化合物を製造する方法。 ８　　ａ）構造式 の化合物を、塩素化したＣ１−３　アルカン中、＝２０
   °から＋５０ｔＺ’に於いて有機酸及びナトリウムアジ
   ドと反応させて、構造式の化合物を製造し、 ｂ）６ｉ溶媒中、貴金属触媒の存在下水素と反応させて
   構造式 の化合物を製造し、 ｃ）７’ｔ、ベンゼノイド芳香族溶媒、ジメチルホルム
   アミド、ジメチルスルホキシド又はそれらの混合溶媒中
   、ＯＣないし１９０Ｃで強塩基と反応させる、段階より
   なる構造式 のラセミ体の化合物を製造する特許請求の範囲第１項記
   載の方法。 Ｑ　ａｌｌ格式 式 の化合物を溶媒中、貴金属触媒の存在下、水素と反応さ
   せて構造式 の化合物を製造し、 ｂ）　構造式 ％式％ の化合物をベンゼノイド芳香族溶媒、ジメチルホルムア
   ミド、ジメチルスルホキシド又はこれらの混合物中、Ｏ
   Ｃから１９０Ｃで強塩基と反応させる、ことからなる構
   造式 のラセミ体の化合物を製造する特許請求の範囲第７項記
   載の方法。 １０　構造式 の化合物を、ベンゼノイド芳香族溶媒、ジメチルスルホ
   キシド、ジメチルホルムアミド又はこれらの混合液中　
   ００から１９０Ｃに於いて強塩基と反応させることから
   なる構造式 のラセミ体の化合物を製造するための特許請求の範囲第
   ７項記載の方法。