DD235447A5 - METHOD OF PREPARING BICYCLO- (OCTAN-CARBOXYLSAEURE DERIVATIVES - Google Patents
METHOD OF PREPARING BICYCLO- (OCTAN-CARBOXYLSAEURE DERIVATIVES Download PDFInfo
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- DD235447A5 DD235447A5 DD84264314A DD26431484A DD235447A5 DD 235447 A5 DD235447 A5 DD 235447A5 DD 84264314 A DD84264314 A DD 84264314A DD 26431484 A DD26431484 A DD 26431484A DD 235447 A5 DD235447 A5 DD 235447A5
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Abstract
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Bicyclo-(3.2.1.)-octan-carboxylsaeure-Derivaten der folgenden allgemeinen Formel I, in der R ein gerades oder verzweigtes niederes Alkylradikal darstellt und Z die Gruppe OX bedeutet, in der X Wasserstoff oder ein Alkalimetall ist oder die Gruppebezeichnet, in der R1 und R2, gleich oder verschieden, Wasserstoff oder ein niederes Alkylradikal darstellen, ausgehend von 8-Oxo-bicyclo-(3.2.1.)-octan-3-carboxylsaeure-methylester. Die erhaltenen Verbindungen sind in der Therapeutik verwendbar. Formel IThe present invention relates to a process for the preparation of bicyclo- (3.2.1) -octanecarboxylic acid derivatives of the following general formula I in which R represents a straight or branched lower alkyl radical and Z represents the group OX in which X is hydrogen or an alkali metal or the group wherein R1 and R2, the same or different, represent hydrogen or a lower alkyl radical starting from 8-oxo-bicyclo- (3.2.1.) -Octane-3-carboxylic acid methyl ester. The resulting compounds are useful in therapeutics. Formula I
Description
Verbindungen, die die gleiche Bicyclootan-carboxyl-Struktur besitzen, sind bekannt.Compounds having the same bicyclo-carboxyl structure are known.
So haben BUCHTA und BiLLENSTEIN (Ann. Chem. 1966, 692,42-52) schon die Verbindungen hergestellt, in denen Z und R die nachfolgenden Bedeutungen besitzen:For example, BUCHTA and BiLLENSTEIN (Ann. Chem., 1966, 692, 42-52) have already prepared the compounds in which Z and R have the following meanings:
TAKEFUMI und OSAMU (Chem. Pharm. Bull. 1978,26, 8,2589-2593) haben die Derivate synthetisiert, in denen R Wasserstoff und Z C6H5 oder OC6H5 bedeuten.TAKEFUMI and OSAMU (Chem. Pharm. Bull. 1978, 256, 8, 2589-2593) synthesized the derivatives in which R represents hydrogen and ZC 6 H 5 or OC 6 H 5 .
NELSON, Mc EVEN und LAWTON (J. Org. Chem. 1969,34, 5,1225-1229) haben das folgende Derivat hergestellt:Nelson, McEven and LAWTON (J. Org. Chem. 1969, 34, 5, 1225-1229) have prepared the following derivative:
— COOC2 - COOC 2
Dennoch sind die von BUCHTA et al., TAKEFUMI et al. und NELSON et al. beschriebenen Derivate bisher noch keinerToxikopharmakologischen Untersuchung unterzogen worden.Nevertheless, the BUCHTA et al., TAKEFUMI et al. and Nelson et al. have not yet been subjected to any toxicological pharmacological examination.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Bicyclo-octan-carboxyl-Derivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit antianoxischer und antikonvulsiver Wirkung.The aim of the invention is the provision of novel bicyclo-octane-carboxyl derivatives with valuable pharmacological properties, in particular with antianoxic and anticonvulsant action.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.The invention has for its object to find new compounds with the desired properties and processes for their preparation.
Erfindungsgemäß werden Verbindungen der allgemeinen Formel IAccording to the invention, compounds of the general formula I
COZCOZ
(D(D
hergestellt, in dermade in the
R ein gerades oder verzweigtes niederes Alkylradikal darstellt undR represents a straight or branched lower alkyl radical and
Z die Gruppe OX bedeutet, in der X Wasserstoff oder ein Alkalimetall ist, oder Z die GruppeZ is the group OX in which X is hydrogen or an alkali metal, or Z is the group
-Ii bezeichnet,-I denotes,
in der R1 und R2 gleich oder verschieden. Wasserstoff oder ein niederes Alkylradikal darstellen. Unter niederem Alkylradikal versteht man eine Kohlenwasserstoffkette, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt. Diese Verbindungen können in Form von mehreren Stereo-Isomeren existieren. Die Erfindung betrifft daher auch jedes Isomer sowie deren Mischung.in the R 1 and R 2 are the same or different. Represent hydrogen or a lower alkyl radical. By lower alkyl radical is meant a hydrocarbon chain having 1 to 4 carbon atoms. These compounds may exist in the form of multiple stereoisomers. The invention therefore also relates to any isomer and the mixture thereof.
Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der Formel I in der Weise hergestellt, daß 8-Oxo-bicyclo-(3.2.1.)-octan-3-carboxylsäure-methylester der Formel IlAccording to the invention, the compounds of the formula I are prepared in such a way that 8-oxo-bicyclo- (3.2.1.) - octane-3-carboxylic acid methyl ester of the formula II
GOOGH3 (II)GOOGH 3 (II)
durch Reduktion und Hydrolyse in die Säure der Formel IIIby reduction and hydrolysis into the acid of formula III
GOOH (HI)GOOH (HI)
umgewandeltwird, die dann mit einer starken Base zur Reaktion gebracht wird, um eine organometallische Zwischenverbindung der Formel IVwhich is then reacted with a strong base to form an organometallic intermediate of formula IV
COOHCOOH
crycry
(IY)(IY)
zu bilden, in der B ein Alkalimetall-Atom ist, und die durch Umsetzung mit einem Alkyl-Halogenid R-X, worin R die vorstehend genannten Bedeutungen besitzt, in die Verbindung der Formel I umgewandeltwird, in der Z OH darstellt. Mittels Salzbildung, Veresterung oder Amidierung stellt man dann nach klassischen Methoden die Verbindungen der Formel I her, in denen Z von OH verschieden ist.in which B is an alkali metal atom and which is converted to the compound of formula I in which Z represents OH by reaction with an alkyl halide R-X in which R has the meanings given above. By means of salt formation, esterification or amidation, the compounds of the formula I in which Z is different from OH are then prepared by conventional methods.
Die Verbindung der Formel Il wurde nach der durch NELSON et al. (J. Org. Chem., 1969,34,1225-1229) beschriebenen Methode hergestellt, die dieser zur Herstellung des Ethylesters verwendete.The compound of formula II was prepared according to the method described by Nelson et al. (J. Org. Chem., 1969, 34, 1225-1229) which was used to prepare the ethyl ester.
Die Reduktion dieser Verbindung wird durch Einwirkung eines Reduktionsmittels durchgeführt, insbesondere .Kaliumhydroxid und Hydrazin, um die Verbindung der Formel III zu erhalten. DieseVerbindung der Formel III wurde durch E. BUCHTA et coil.The reduction of this compound is carried out by the action of a reducing agent, in particular. Potassium hydroxide and hydrazine, to obtain the compound of formula III. This compound of formula III was prepared by E. BUCHTA et coil.
(Ann. Chem. 1966,42,52) beschrieben, aber diese Letzteren haben sie auf einem anderen Weg hergestellt. Die für die Herstellung der Verbindung der Formel IV verwendete starke Base kann Natriumamid, Lithiumdiethylamid oder Lithium-diisopropylamid(Ann. Chem. 1966, 42, 52), but these latter have made them in a different way. The strong base used for the preparation of the compound of formula IV may be sodium amide, lithium diethylamide or lithium diisopropylamide
Als Variante kann es interessant sein, die Säure der Formel III in ein Derivat, wie das Nitril oder einen Ester, umzuwandeln, bevor die Umsetzung mit einer starken Base erfolgt. Man erhält in diesem Fall nach der Einwirkung von Organo-Metall-Verbindung und des Alkylhalogenids ein Derivat der allgemeinen Formel VAs a variant, it may be interesting to convert the acid of formula III into a derivative such as the nitrile or an ester before reacting with a strong base. In this case, after the action of organometallic compound and the alkyl halide, a derivative of general formula V is obtained
in der Y eine Nitril- oder Esterfunktion darstellt, das man anschließend nach klassischen Methoden in das Derivat der Formel I umwandelt.in which Y represents a nitrile or ester function, which is then converted by conventional methods into the derivative of formula I.
Die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.The following non-limiting examples illustrate the present invention.
-4- DtO If-4- DtO If
3-Methyl-bicyclo-(3.2.1.)-octan-3-carboxylsäure (Derivat Nr. 1)3-methyl-bicyclo- (3.2.1.) - octane-3-carboxylic acid (derivative no. 1)
a) Herstellung von 8-Oxo-bicyclo-(3.2.1.)-octan-3-carboxylsäure-methylester der Formel Ila) Preparation of methyl 8-oxo-bicyclo- (3.2.1.) - octane-3-carboxylate of the formula II
Zu einer Lösung von 53g (0,386MoI) N-Cyclopentenyl-pyrrolidin (frisch destilliert) und 118ml (0,85MoI) wasserfreiem Triethylamin in 400 ml trockenem Acetonitril fügt man unter Stickstoff 100 g (0,386 Mol)/3,/3-Dibromisobuttersäuremethylester in 250ml trockenem Acetonitril, wobei man die Temperatur der Reaktionsmischung unter 350C hält. Dann hält man die Mischung 15 Stunden lang bei einer Temperatur von 6O0C, trägt anschließend 28 ml Essigsäure in 150 ml Wasser ein und hält das Ganze noch 1 Stunde lang unter Rückfluß. Das Acetonitril wird unter Vakuum entfernt und der Mischung dann 1000 ml Wasser zugegeben. Man extrahiert mehrere Male mit Methylenchlorid. Nach Destillation unter Vakuum sammelt man 45g (Ausbeute 64%) Produkt, dessen Siedepunkt 110-114°C (0,5mm) beträgt.To a solution of 53 g (0.386 mol) of N-cyclopentenylpyrrolidine (freshly distilled) and 118 ml (0.85 mol) of anhydrous triethylamine in 400 ml of dry acetonitrile is added under nitrogen 100 g (0.386 mol) / 3, / 3-Dibromisobuttersäuremethylester in 250 ml of dry acetonitrile, keeping the temperature of the reaction mixture below 35 0 C. The mixture is then kept for 15 hours at a temperature of 6O 0 C, then enters 28 ml of acetic acid in 150 ml of water and keeps the whole for 1 hour under reflux. The acetonitrile is removed under vacuum and then 1000 ml of water are added to the mixture. It is extracted several times with methylene chloride. After distillation under vacuum, 45 g (yield 64%) of product, the boiling point of 110-114 ° C (0.5 mm) is collected.
b) Herstellung von Bicyclo-(3.2.1.)-octan-3-carboxylsäure der Formel IIIb) Preparation of bicyclo- (3.2.1.) - octane-3-carboxylic acid of formula III
Man erhitzt eine Mischung von 32g (0,176 Mol) des wie vorstehend erhaltenen Derivats der Formel II, 31 g Kaliumhydroxid, 21 ml Hydrazinhydrat (90%ig) und 220 ml Diethylenglycol schrittweise auf eine Temperatur von 190°C-200°C. Die Erhitzung der Mischung auf 2000C wird noch 4 Stunden lang aufrecht erhalten. Während dieser Operation werden Wasser und Methanol entfernt. Man läßt erkalten und gießt die Mischung dann in 1 000 ml Wasser. Die wäßrige Lösung wird mit Ether gewaschen und anschließend mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die Säure der Formel III wird mit Methylenchlorid extrahiert: man erhält 23,4g farblose Kristalle (Ausbeute 87%), deren Schmelzpunkt 940C beträgt.A mixture of 32 g (0.176 mol) of the above-obtained derivative of formula II, 31 g of potassium hydroxide, 21 ml of hydrazine hydrate (90%) and 220 ml of diethylene glycol is gradually heated to a temperature of 190 ° C-200 ° C. The heating of the mixture to 200 0 C is maintained for 4 hours. During this operation, water and methanol are removed. It is allowed to cool and the mixture is then poured into 1 000 ml of water. The aqueous solution is washed with ether and then acidified with concentrated hydrochloric acid. The acid of formula III is extracted with methylene chloride: obtained 23.4 grams of colorless crystals (yield 87%), having melting point of 94 0 C.
c) Herstellung von Bicyclo-(3.2.1.)-octan-3-carboxyl-säure-methylesterc) Preparation of bicyclo (3.2.1.) - octane-3-carboxyl-acid methyl ester
Die zuvor erhaltene Säure der Formel III (23g; 0,15MoI) wird zusammen mit 75 ml Dichlorethan, 22ml Methanol und 1 ml konzentrierter Schwefelsäure 20 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Erkalten setzt man 300 ml Ether zu, wäscht mit Wasser und anschließend mit2N-Kaliumbicarbonat-Lösung. Durch Destillation des organischen Teils sammelt man 23g (Ausbeute 91 %) Bicyclo-(3.2.1.)-octan-3-carboxylsäure-methylester, dessen Siedepunkt (0,1 mm) 64° bis 650C beträgt.The previously obtained acid of formula III (23 g, 0.15 mol) is refluxed for 20 hours together with 75 ml of dichloroethane, 22 ml of methanol and 1 ml of concentrated sulfuric acid. After cooling, 300 ml of ether are added, washed with water and then with 2N potassium bicarbonate solution. By distillation of the organic part to collect 23 g (yield 91%) bicyclo (3.2.1) - octane-3-carboxylic acid methyl ester, the boiling point (0.1 mm) is 64 ° to 65 0 C.
d) Herstellung von 3-Methyl-bicyclo-(3.2.1.)-octan-3-carboxylsäure-methylesterd) Preparation of 3-methyl-bicyclo- (3.2.1.) - octane-3-carboxylic acid methyl ester
In einen Dreihalskolben trägt man unter Atmosphäre von trockenem Stickstoff 110ml (0,17MoI) Butyilithium in Lösung-von Hexan (Gehalt 1,56M) und 120ml wasserfreies Tetrahydrofuran (THF) ein. Die Lösung wird auf 00C gekühlt und 17,2g (0,17MoI) trockenes Diisopropylamin in Lösung von 30ml THF zugegeben. Man rührt 15Minuten lang auf 0°C, kühlt anschließend die Lösung auf -700C bis -800C und gibt langsam 23g (0,137 Mol) des zuvor erhaltenen Esters in Lösung von 20 ml THF zu, wonach man die Mischung noch 1 Stunde lang bei einer Temperatur von —70° bis—80 0C hält. Dann fügt man bei der gleichen Temperatur 24,2g (0,17MoI) Methyljodid in 25ml Hexamethylphosphor-triamid (HMPT) hinzu. Man läßt die Temperatur der Mischung auf —200C bis —10°C ansteigen und hält sie 4 Stunden lang bei diesem Wert.110 ml (0.17 mole) of butyl lithium in solution of hexane (content 1.56 M) and 120 ml of anhydrous tetrahydrofuran (THF) are introduced into a three-necked flask under dry nitrogen atmosphere. The solution is cooled to 0 0 C and 17.2 g (0,17MoI) of dry diisopropylamine in solution in 30 ml THF was added. The mixture is stirred for 15 minutes at 0 ° C, then the solution is cooled to -70 0 C to -80 0 C and slowly 23g (0.137 mol) of the previously obtained ester in solution of 20 ml of THF, after which the mixture for 1 hour long at a temperature of -70 ° to -80 0 C. Then 24.2 g (0.17 mol) of methyl iodide in 25 ml of hexamethylphosphoric triamide (HMPT) are added at the same temperature. The temperature is allowed the mixture to -20 0 C to -10 ° C rise and keeps it for 4 hours at this value.
Die Mischung wird in Wasser und anschließend in Benzol hydrolysiert. Die organische Phase wird mehrmals mit 10%iger Salzsäure und dann mit 2 N-Kaliumbicarbonat gewaschen. Nach Abtrennung des organischen Teils sammelt man durch Destillation 24g (Ausbeute 92%) 3-Methyl-bicyclo-(3.2.1.)-octan-3-carboxylsäure-methylester, dessen Siedepunkt (0,005mm) 45°C bis 500C beträgt.The mixture is hydrolyzed in water and then in benzene. The organic phase is washed several times with 10% hydrochloric acid and then with 2N potassium bicarbonate. After separation of the organic part is collected by distillation 24g (yield 92%) of methyl 3-methyl-bicyclo- (3.2.1) - octane-3-carboxylate, the boiling point (0.005mm) is 45 ° C to 50 0 C. ,
e) 3-Methyl-bicyclo-(3.2.1.)-octan-3-carboxylsäuree) 3-methyl-bicyclo- (3.2.1.) - octane-3-carboxylic acid
24g des zuvor erhaltenen Esters (0,133MoI) werden mit 14,5g Kaliumhydroxid und 1 000ml Glycol 5 Stunden lang bei 160°C unter Rückfluß erhitzt.24 g of the previously obtained ester (0.133 mol) are refluxed with 14.5 g of potassium hydroxide and 1 000 ml of glycol at 160 ° C. for 5 hours.
Nach Abkühlung setzt man dann 200 ml Wasser zu und extrahiert mit Ether. Die abgetrennte wäßrige Phase wird angesäuert und die entstandene Säure mit Benzol extrahiert. Man erhält auf diese Weise 14g farblose Kristalle (Ausbeute 62%), deren Schmelzpunkt 109 bis 110°C beträgt (Hexan).After cooling, 200 ml of water are then added and the mixture is extracted with ether. The separated aqueous phase is acidified and the resulting acid is extracted with benzene. This gives 14 g of colorless crystals (yield 62%), whose melting point is 109 to 110 ° C (hexane).
3-Methyl-bicyclo-(3.2.1.)-octan-3-carboxylsäure-Natriumsalz (Derivat Nr. 2)3-Methyl-bicyclo- (3.2.1.) - octane-3-carboxylic acid sodium salt (derivative no. 2)
16,8g (0,01 Mol) der vorstehend in Beispiel 1 hergestellten Säure werden zu einer Lösung von Natrium-methylat gegeben, hergestellt aus 2,3g Natrium in Methanol. Die Mischung wird 15 Minuten lang auf 500C erhitzt und anschließend das Methanol unter Vakuum verdampft. Die farblosen Kristalle von 3-Methyl-bicyclo-(3.2.1.)-octan-3-carboxylsäure-Natriumsalz werden mit Ether gewaschen und getrocknet (Ausbeute 95%), Fp = 2700C.16.8 g (0.01 mol) of the acid prepared in Example 1 above are added to a solution of sodium methylate prepared from 2.3 g of sodium in methanol. The mixture is heated at 50 ° C. for 15 minutes and then the methanol is evaporated under vacuum. The colorless crystals of 3-methyl-bicyclo- (3.2.1.) - octane-3-carboxylic acid sodium salt are washed with ether and dried (yield 95%), mp = 270 0 C.
3-Ethyl-bicyclo-(3.2.1.)-octan-3-carboxylsäure (Derivat Nr. 3)3-ethyl-bicyclo- (3.2.1.) -Octane-3-carboxylic acid (derivative no. 3)
Unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise wurden nacheinander, ausgehend von den entsprechenden geeigneten Reaktionspartnern, hergestellt: 3-Ethyl-bicyclo-(3.2.1.)-octan-3-carboxylsäure-methylester (kp 4,5mm = 910C bis 92°C und anschließend 3-Ethyl-bicyclo-(3.2.1.)-octan-3-carboxylsäure, deren Schmelzpunkt 81° bis 820C beträgt.Using the procedure described in Example 1 were prepared in succession, starting from the appropriate appropriate reactants: methyl 3-ethyl-bicyclo- (3.2.1) - octane-3-carboxylate (kp 4.5mm = 91 0 C bis 92 ° C and then 3-ethyl-bicyclo- (3.2.1.) - Octane-3-carboxylic acid whose melting point is 81 ° to 82 0 C.
3—isopropyl—bicyclo-(3.2.1.)—octan—3—carboxylsäure (Derivat Nr.4)3-isopropyl-bicyclo- (3.2.1.) - octane-3-carboxylic acid (derivative no.4)
Unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise wurden nacheinander, ausgehend von den entsprechenden geeigneten Reaktionspartnern, hergestellt: 3-lsopropyl-bicyclo-(3.2.1 .)-octan-3-carboxylsäure-methylester (kp = 5 mm = 940C bis 96°C) und anschließend 3-lsopropyl-bicyclo-(3.2.1.)-octan-3-carboxylsäure, deren Schmelzpunkt 72°C bis 74°C.beträgt.Using the procedure described in Example 1 were prepared in succession, starting from the appropriate appropriate reactants: 3-isopropyl-bicyclo- (3.2.1.) - octane-3-carboxylic acid methyl ester (kp = 5 mm = 94 0 C bis 96 ° C) and then 3-isopropyl-bicyclo- (3.2.1.) -Octane-3-carboxylic acid whose melting point is 72 ° C to 74 ° C.
3-Methyi-bicycio-(3.2.1.)-octan-3-carboxamid (Derivat Nr. 5)3-Methyi-bicycio (3.2.1.) - octane-3-carboxamide (derivative no. 5)
8,7g (0,0517MoI) der nach Beispiel 1 hergestellten Säure, gelöst in 50 ml Dichlorethan und 10ml Thionylchlorid, werden 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Man dampft dann bis zur Trockne ein und destilliert das Säurechlorid unter Vakuum (kp 0,3mm = 45°bis48°C). Anschließend wird es zu einer gesättigten Ammoniak/Dichlorethan-Lösung gegeben. Man konzentriert bis zur Trockne, wäscht das Amid mit Wasser und erhält 48g farblose Kristalle (Ausbeute: 56%), deren Schmelzpunkt 110° bis 1110C beträgt (Isopropylether).8.7 g (0.0517 mol) of the acid prepared according to Example 1, dissolved in 50 ml of dichloroethane and 10 ml of thionyl chloride, are heated under reflux for 5 hours. It is then evaporated to dryness and the acid chloride is distilled under vacuum (kp 0.3 mm = 45 ° to 48 ° C). It is then added to a saturated ammonia / dichloroethane solution. It is concentrated to dryness, the amide is washed with water and 48g of colorless crystals (yield: 56%), whose melting point is 110 ° to 111 0 C (isopropyl ether).
3-Ethyl-bicyclo-(3.2.1.)-octan-3-carboxamid (Derivat Nr. 6)3-ethyl-bicyclo- (3.2.1.) -Octane-3-carboxamide (derivative no. 6)
Unter Anwendung der in Beispiel 5 beschriebenen Verfahrensweise wurde, ausgehend vom Derivat Nr.3, hergestellt: 3—Ethyl— bicyclo-(3.2.1.)-octan-3-carboxamid, dessen Schmelzpunkt 1010C beträgt.Using the procedure described in Example 5, starting from the derivative No.3, prepared: 3-ethyl-bicyclo- (3.2.1) - octane-3-carboxamide, the melting point of which is 101 0 C.
3-lsopropy!-bicyclo(3.2.1.)—octan-3-carboxamid (Derivat Nr. 7)3-isopropyl-bicyclo (3.2.1.) - octane-3-carboxamide (derivative no. 7)
Unter Anwendung der in Beispiel 5 beschriebenen Verfahrensweise wurde, ausgehend vom Derivat Nr.4, hergestellt: 3-lsopropyl-bicyclo-(3.2.1.)-octan-3-carboxamid, dessen Schmelzpunkt 142°C beträgt.Using the procedure described in Example 5, starting from derivative no. 4, prepared: 3-Isopropyl-bicyclo- (3.2.1.) - Octane-3-carboxamide, whose melting point is 142 ° C.
7g (0,037MoI) 3-Methyl-bicyclo-(3.2.1.)-octan-3-carboxylsäure-chlorid, hergestellt nach Beispiel 5, werden in Lösung von7g (0.037 mol) of 3-methyl-bicyclo- (3.2.1.) - octane-3-carboxylic acid chloride, prepared according to Example 5, are dissolved in a solution of
70ml Dichlorethan mit 46,6g Methylamin und 5,2ml Triethylamin bei einer Temperatur von 0°C behandelt. Dann wird die70 ml of dichloroethane with 46.6 g of methylamine and 5.2 ml of triethylamine at a temperature of 0 ° C treated. Then the
Mischung 4 Stunden lang stehen gelassen. Nach Verdampfen des Lösungsmittels gibt man 50 ml Wasser hinzu und extrahiert das Amid mit Ether, das man anschließend mittels Passage über eine Silicagel-Kolonne reinigt. Man erhält 5,1 g farblose Kristalle (Ausbeute: 76%), deren Schmelzpunkt 91 °C beträgt.Stir mixture for 4 hours. After evaporation of the solvent, 50 ml of water are added and the amide is extracted with ether, which is then purified by passage through a silica gel column. This gives 5.1 g of colorless crystals (yield: 76%), the melting point is 91 ° C.
Die Resultate dertoxikologischen und pharmakologischen Untersuchungen, die nachfolgend aufgeführt werden, haben dieThe results of the toxicological and pharmacological investigations, which are listed below, have the
interessanten Eigenschaften der erfindungsgemäßen Derivate hervorgehoben, insbesondere eine geringe Toxizität und eineinteresting properties of the derivatives of the invention highlighted, in particular a low toxicity and a
ausgezeichnete Toleranz, sowie bedeutsame antikonvulsive und antianoxische Eigenschaften.excellent tolerance, as well as significant anticonvulsant and antianoxic properties.
Die Erfindung hat daher ebenfalls ein Arzneimittel zum Gegenstand, das insbesondere anti konvulsive und antianoxischeThe invention therefore also relates to a medicament, in particular anti-convulsive and antianoxic
Wirkungen besitzt, gekennzeichnet dadurch, daß es als Wirkstoff ein Derivat der Formel I enthält.Possesses effects, characterized in that it contains as active ingredient a derivative of the formula I.
Alle toxico-pharmakologischen Untersuchungen wurden an männlichen Mäusen vom Stamm CHARLES RIVER (CD1)All toxico-pharmacological studies were carried out on male CHARLES RIVER (CD1)
durchgeführt.carried out.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen den Vorteil einer ausgezeichneten Toleranz und einer geringen Toxizität. Daher liegt die auf oralem Weg bei der Maus nach der Methode Finney (Probit analysis, University Press Cambridge, 1971) bestimmte DL 50 bei 3000mg/kg für das Derivat Nr.5 und höher als 1 000mg/kg für alle erfindungsgemäßen Verbindungen. AußerdemThe compounds of the invention have the advantage of excellent tolerance and low toxicity. Therefore, the DL50 determined by oral method in the mouse according to the Finney method (Probit analysis, University Press Cambridge, 1971) is 3000 mg / kg for derivative no.5 and higher than 1000 mg / kg for all the compounds of the invention. also
konnten bei den durchgeführten Untersuchungen im Verlauf der Experimente hinsichtlich der akuten, chronischen,During the experiments carried out during the experiments concerning the acute, chronic,
subchronischen, retardierten und teratogenen Toxizität keine Anomalien irgendwelcher Art festgestellt werden.subchronic, retarded and teratogenic toxicity no abnormalities of any kind can be detected.
Im Rahmen dieser Prüfung wurde auch die sedative Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen bestimmt. Man verwendete zu diesem Zweck den Drehzylinder-Test (Boissier, J.R.Therapie 1958,13,1074).As part of this test, the sedative effect of the compounds of the invention was determined. The rotary cylinder test was used for this purpose (Boissier, J.R. Therapy 1958, 13, 1074).
Dieser Test wird gewährt, um die Fähigkeit derTiere zu beurteilen, ihre Bewegungen zu koordinieren. Dazu dient ein Holzzylinder mit einem Durchmesser von 4,8cm, der sich mit einer Geschwindigkeit von 4 Umdrehungen pro Minute dreht. Der Test wird an Mäusen mit einem Gewicht von ungefähr 22g durchgeführt. Die Produkte werden auf oralem Weg an verschiedene Gruppen zu 10 Mäusen verabfolgt.This test is given to assess the animals' ability to coordinate their movements. Serves a wooden cylinder with a diameter of 4.8cm, which rotates at a speed of 4 revolutions per minute. The test is performed on mice weighing approximately 22g. The products are administered orally to various groups of 10 mice.
-b- O«K> I*»-b- O «K> I *»
Die Tiere werden 15 Minuten nach der Verabreichung in den Apparat gebracht. Man stellt den Prozentsatz der Mäuse fest, die ihren Gleichgewichtsreflex verlieren, das heißt, die unfähig werden, sich ifi dem Zylinder innerhalb einer Dauer von 2 Minuten aufrecht zu halten.The animals are placed in the apparatus 15 minutes after the administration. Determine the percentage of mice that lose their balance reflex, that is, who will be unable to sustain the cylinder within a 2-minute period.
Nach der Methode von Finney berechnet man eine neurotoxische Dosis 50 (DNT 50), die demnach die mittlere Stufe der ersten neuromuskulären Anfälle unter dem Einfluß des geprüften Produkts ausdrückt.Finney's method is used to calculate a neurotoxic dose of 50 (DNT 50), which expresses the mean level of the first neuromuscular seizures under the influence of the product being tested.
Die auf diese Weise ermittelten DNT 50 sind:The DNT 50s determined in this way are:
Verbindung Nr.2 = 600mg/kg Verbindung Nr.5 = 365mg/kg Verbindung Nr.6 = 400mg/kg Verbindung Nr. 7 = 230 mg/kg Verbindung Nr.8 = 500mg/kgCompound No. 2 = 600 mg / kg Compound No. 5 = 365 mg / kg Compound No. 6 = 400 mg / kg Compound No. 7 = 230 mg / kg Compound No. 8 = 500 mg / kg
Pharmakologische Prüfung I — Antikonvulsive WirkungPharmacological test I - Anticonvulsant effect
1) Pentetrazol-Krise1) Pentetrazole crisis
Dieser Test wurde an Gruppen zu 10 Mäusen durchgeführt, die seitdem Vortag nüchtern waren und in individuellen Käfigen gehalten wurden, gemäß der Methode von Cheymol (J., Acta. Pharmacol., 1950,2,1-55).This test was performed on groups of 10 mice fasted since the previous day and kept in individual cages according to the method of Cheymol (J., Acta. Pharmacol., 1950, 2, 1-55).
Die Behandlungen erfolgten auf oralem Weg, 15 Minuten vor der intraperitonealen Injektion einer Pentetrazol-Lösung (125mg/ kg). Man ermittelt für jede Gruppeden Prozentsatz des Schutzes gegen die tonischen Krisen. Die wirksamen Dosen 50 (DE 50), berechnet nach der Methode von Finney und ausgedrückt in mg/kg Körpergewicht, sind die folgenden:The treatments were oral by 15 minutes prior to intraperitoneal injection of a pentetrazole solution (125 mg / kg). For each group, the percentage of protection against the tonic crises is determined. The effective doses 50 (DE 50), calculated by the method of Finney and expressed in mg / kg body weight, are the following:
Verbindung Nr.2 = 90 Verbindung Nr. 5 = 53 Verbindung Nr.6 = 75 Verbindung Nr.7 = 120 Verbindung Nr.8 = 115Connection No. 2 = 90 Connection No. 5 = 53 Connection No. 6 = 75 Connection No. 7 = 120 Connection No. 8 = 115
Als Vergleich liegt die DE 50 von Natrium-Valproat, einem sehr wirksamen anti-konvulsiven Mittel, bei 200 mg/kg.As a comparison, the DE 50 of sodium valproate, a very potent anti-convulsant, is 200 mg / kg.
2) Supramaximale elektrische Krise2) Supramaximal electrical crisis
Dieses Experiment wurde gemäß dem Test von Swinyard et al., (Am. J. Pharmacol. Ther., 1952,168-175) durchgeführt. Die Behandlungen wurden peros bei Gruppen von 10 Mäusen vorgenommen, 30 Minuten vor dem supramaximalen Elektroschock (Wechselstrom 50Hz, 60 V während 0,4s), ausgelöst über eine intra-aurikuläre Elektrode. Man ermittelt die Anzahl der Tiere in jeder Gruppe, die keine tonische Hyperextension bei dertranskranialen elektrischen Stimulation zeigen, und man bestimmte die in mg/kg ausgedrückte DE 50.This experiment was performed according to the test of Swinyard et al., (Am J. Pharmacol. Ther., 1952, 168-175). The treatments were per os in groups of 10 mice, 30 minutes before the supramaximal electric shock (AC 50Hz, 60V during 0.4s) triggered via an intra-auricular electrode. Determine the number of animals in each group that do not show tonic hyperextension on transcranial electrical stimulation, and determine DE 50 expressed in mg / kg.
Verbindung Nr.2 = 400 Verbindung Nr.5 = 210 Verbindung Nr.6 = 210 Verbindung Nr.7 = 260 Verbindung Nr.8 = 310Connection No. 2 = 400 Connection No. 5 = 210 Connection No. 6 = 210 Connection No. 7 = 260 Connection No. 8 = 310
3) Bicucullin-Krise3) bicuculline crisis
Dieser Test wurde nach der Methode von Perez de la Mora undTapia (Biochem. Pharmacol., 1973,19,303-310) durchgeführt. Die Behandlungen erfolgten auf oralem Weg bei Gruppen von 10 Mäusen, 30 Minuten vor der Injektion von Bicucullin (0,65 mg/kg) auf intravenösem Weg.This test was carried out according to the method of Perez de la Mora and Tapia (Biochem. Pharmacol., 1973, 19, 303-310). Treatments were by oral route in groups of 10 mice, 30 minutes before the bicuculline injection (0.65 mg / kg) by intravenous route.
Das Auftreten von tonischen Konvulsionen wurde innerhalb der auf die Injektion von Bicucullin folgenden 30 Minuten registriert.The occurrence of tonic convulsions was registered within the 30 minutes following the injection of bicuculline.
Die auf diese Weise ermittelten DE 50 in mg/kg sind:The thus determined DE 50 in mg / kg are:
Verbindung Nr.5 = 68 Verbindung Nr.6 = 61 Verbindung Nr.7 = 145 Verbindung Nr.8 = 75Compound No. 5 = 68 Compound No. 6 = 61 Compound No. 7 = 145 Compound No. 8 = 75
4) /3-Mercaptopropionsäure-Krise4) / 3-mercaptopropionic acid crisis
/3-Mercaptopropionsäure ist ein Inhibitor der Glutamatdecarboxylase (GAD), eines Enzyms, das die Umwandlung von Glutamat in γ-Aminobuttersäure (GABA) katalysiert. Ihre Wirkung äußert sich daher durch ein Absinken des Gehalts an GABA und das Auftreten von allgemeinen tonico-clonischen Krisen 3 bis 4 Minuten nach der Verabreichung./ 3-mercaptopropionic acid is an inhibitor of glutamate decarboxylase (GAD), an enzyme that catalyzes the conversion of glutamate to γ-aminobutyric acid (GABA). Their effect is therefore manifested by a decrease in the level of GABA and the occurrence of general tonico-clonic crises 3 to 4 minutes after administration.
/3-Mercaptopropionsäure wurde an Mäuse in einer Dosierung von 60mg/kg auf intraperitonealem Weg verabreicht. Die Behandlung mit den zu testenden Verbindungen erfolgt auf oralem Weg 15 Minuten vor der Injektion von ß-Mercaptopropionsäure.3-Mercaptopropionic acid was administered to mice at a dosage of 60 mg / kg by intraperitoneal route. Treatment with the compounds to be tested is by oral route 15 minutes before the injection of β- mercaptopropionic acid.
Die auf diese Weise ermittelten DE 50, ausgedrückt in mg/kg sind:The thus obtained DE 50 expressed in mg / kg are:
Verbindung Nr. 2 = 90 Verbindung Nr.5 = 30 Verbindung Nr.6 = 60 Verbindung Nr. 7 = 120 Verbindung Nr.8 = 70Compound No. 2 = 90 Compound No. 5 = 30 Compound No. 6 = 60 Compound No. 7 = 120 Compound No. 8 = 70
Diese Wirkung wurde durch die Methode der Anoxie durch Einsperrung untersucht.This effect was investigated by the method of anoxia by confinement.
Mäuse (20 pro Gruppe) werden in einen normobaren, normoxischen, hermetisch verschlossenen Tierbehälter (Einweckglas) von 200ml gebracht. Alle Behandlungen werden auf intraperitonealem Weg vorgenommen, unmittelbar vor dem Einbringen in den Behälter. Das Tier wird im Moment des Atemstülständs als tot betrachtet.Mice (20 per group) are placed in a normobaric, normoxic, hermetically sealed animal jar of 200ml. All treatments are done by intraperitoneal route, just prior to placement in the container. The animal is considered dead at the moment of breathing.
Die gewählten Einweckgläser sind sehr klein und die Bewegungsaktivität der Tiere ist außerordentlich gering, was im Prinzip die Möglichkeit eines positiven Ergebnisses durch den sedativen Effekt ausschließt. Man registriert in jeder Gruppe die Überlebenszeit der Tiere.The selected Mason jars are very small and the movement activity of the animals is extremely low, which in principle excludes the possibility of a positive result by the sedative effect. In each group, the survival time of the animals is registered.
Diese Zeit wird erhöht um 15% für das Derivat Nr. 2 und um 25% für das Derivat Nr.This time is increased by 15% for derivative no. 2 and by 25% for derivative no.
Diese toxokologischen und pharmakologischen Untersuchungen haben es ermöglicht festzustellen, daß der therapeutische Index der erfindungsgemäßen Verbindungen sehr günstig ist, da, wie man bei allen Verbindungen feststellen konnte, die toxischen und neurotoxischen Dosen sehr weit von der DE 50 entfernt liegen.These toxicological and pharmacological studies have made it possible to establish that the therapeutic index of the compounds according to the invention is very favorable, since, as was found in all compounds, the toxic and neurotoxic doses are very far away from the DE 50.
Außerdem weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen interessante antikonvulsive und antianoxische Eigenschaften auf, die sie für die Therapeutik sehr wertvoll machen.In addition, the compounds of the invention have interesting anticonvulsant and antianoxic properties, which make them very valuable for therapeutics.
Die erfindungsgemäßen Amzeimittel können für die orale Verabreichung in Form von Tabletten, dragierten Tabletten, Kapseln, Tropfen, Granulaten oder Sirups vorliegen. Sie können auch für die rektale Applikation in Form von Suppositorien und für die parenterale Verabreichung in Form von Injektionslösungen angewendet werden.The pharmaceutical compositions of the invention may be in the form of tablets, coated tablets, capsules, drops, granules or syrups for oral administration. They may also be used for rectal administration in the form of suppositories and for parenteral administration in the form of injectable solutions.
Jede Einheitsdosis enthält vorteilhafterweise 0,050 g bis 0,500 g an Wirkstoff, die täglich verabreichbaren Dosen können von 0,050g bis 3,00g Wirkstoff schwanken, je nach dem Alter des Patienten und der Schwere der zu behandelnden Erkrankung.Each unit dose advantageously contains from 0.050 g to 0.500 g of active ingredient, the daily doses administered may vary from 0.050 g to 3.00 g of active ingredient, depending on the age of the patient and the severity of the disease to be treated.
Nachfolgend werden als nicht einschränkende Beispiele einige pharmazeutische Formulierungen des erfindungsgemäßen Arzneimittels angegeben:As a non-limiting example, some pharmaceutical formulations of the medicament according to the invention are given below:
1. Tabletten1. tablets
Derivat Nr.2 = 0,200g Füllstoff: Calciumsilikat, Polyvinylpyrrolidon, Magnesiumstearat, Talkum, Maisstärke, Titanoxid, Acetylcellulose-phthalat.Derivative No.2 = 0.200g filler: calcium silicate, polyvinyl pyrrolidone, magnesium stearate, talc, corn starch, titanium oxide, acetyl cellulose phthalate.
2. dragierte Tabletten Derivat Nr.5 = 0,100g Füllstoff: Levilit-Stärke, Gelatine, Magnesiumstearat, Lack-Gummi, Talkum, Gummiarabicum, Saccharose, Titanoxid.2. coated tablets Derivative No.5 = 0.100g filler: Levilitol starch, gelatin, magnesium stearate, lacquer gum, talc, gum arabic, sucrose, titanium oxide.
3. Gele3. gels
Derivat Nr.6: 0,150g Füllstoff: Talkum, MagnesiumstearatDerivative # 6: 0.150g filler: talc, magnesium stearate
4. Sirup4. Syrup
Derivat Nr.5: 1,00g aromatisierter Füllstoff zu ... 100 mlDerivative No.5: 1.00g flavored filler to ... 100ml
5. Injektionslösung Derivat Nr.7: 0,150g isotonische Lösungsmittel zu ... 5ml5. Injection solution derivative no.7: 0.150g isotonic solvent to ... 5ml
6. Suppositorium Derivat Nr.8: 0,100g halbsynthetischeGlyceridezu ... 1Supp.6. Suppository Derivative No. 8: 0.100g Semisynthetic Glycerides to ... 1Supp.
Durch sein neuro-psychotropes Wirkungsspektrum, versehen mit bedeutenden antikonvulsiven und antianoxischen Effekten, die die Wachsamkeit respektieren, wird das erfindungsgemäße Arzneimittel vorteilhaft, sowohl beim Erwachsenen als auch beim Kind, zur Behandlung von akuten oder chronischen thymischen Störungen, wie Cyclothymie, maniacodepressive Psychose, Mania-Anfällen, depressiven Zuständen, Rückfall-Melancholie, bei verschiedenen psychotischen Manifestationen, Charakter- und Verhaltensstörungen, Schalfstörungen und bei allen Formen von Epilepsie angewendet, sowie bei allen Störungen, die mit cerebralen Alterserscheinungen einhergehen.Due to its neuro-psychotropic spectrum of activity, provided with significant anticonvulsant and antianoxic effects, which respect alertness, the pharmaceutical according to the invention becomes advantageous, both in adults and children, for the treatment of acute or chronic thymic disorders, such as cyclothymia, maniacodepressive psychosis, mania -Anfalls, depressive states, relapse melancholy, in various psychotic manifestations, character and behavioral disorders, Schalfstörungen and applied in all forms of epilepsy, as well as in all disorders associated with cerebral signs of aging.
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