DE1445520A1

DE1445520A1 - Verfahren zur Herstellung von substituierten 1-Alkenylpiperidinen

Info

Publication number: DE1445520A1
Application number: DE19641445520
Authority: DE
Inventors: Schroeder Dr Hans-D; Merz Dr Herbert; Zeile Dr Karl; Freter Dr Kurt
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1964-01-24
Filing date: 1964-02-21
Publication date: 1968-12-12
Also published as: DK121373B; FR4317M; GB1076531A; SE323370B; NL6500808A; DK118283B; CH512470A; DK115392B; FR1455818A; BE658583A; CH512469A; CH453358A; DE1445518A1

Description

DR. F. ZUMSTEIN - DR. E. ASSMANN - DR. R. KOENIQSBERQER PATENTANWÄLTE

TELEFON: 22 84 78

TELEGRAMME: ZUMPAT POSTSCHECKKONTO: MÖNCHEN 91189

BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄUSER

8 MÖNCHEN S, . ·

BRAUHAUaSTRASSE A/m

Case 1/734 (175)

C. Η· Boehringer Beim, Jj

Verfahren aur Herstellung von selbst

piperiälnen 1 **

Die vorliegende Järfindueg betrifft «Μ tuierter 1-AlkenylpiperiiUfte sowie üi. Verbindungen i» ihre

Sa wurde gefunden, daß Jorael

•^V

809812/1286

R₁ E₂ ^Κ

worin einer der Reste H₁ - R^ Methyl und die übrigen Hsate R₁ - B₄ Wasserstoff oder Methyl, Sr Wasserstoff oder Methyl (cn oder 0), Eg faeserstoff, Msthyl oder Ghlory Rj Wasserstoff, Methyl, Hydro3sy, ilethoxy, Aoetoxy, ?luoj?_fr Chlor oder B^om und

Sg Eathyl, Äthyl, Propyl, Hethossyj Ätlioxy oder Propoxy bedeuten₉

sowie deren Säureadditionesalze wertvolle pharmazeutische Eigenschaften besitzen.

der Brf indusig können die naiaasi VertoiiaäuBgan hergestellt werden:
a) äurch Alkylierung eines sekundren Piperidinderivate^ der

forsel

809812/128S

η,

worin Rcι Hg» Η» und Rg die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Ponael

worin die Reste

R« und R^, al® oben angegebene

Bedeutung besitzen und Z ein Helogenatom oxyrest bedeutete

z¹ den

UmeetEung wird voraugewgiee in Gegenwart ei?i@8 geeigneten organischen LöeungßBiittsls und eJ.ner schwachen Base, beiapieleweiee Hatriumbicarbonet, voresiigsw^ia^ bei Temperaturen zwischen 50 und 150° C durohgcführt« Die Reaktione partner können hierbei im Malverhältnis 1 £ 1 eingesetzt werden; rorzugsweiae wird jedoch das Alkylierungemittel im Übereohuß angewendet« Als Illeungiimitt,©! '.verdsa ülüahole oder ein ßemiseh aua Dimethylfonaamiil υηύ Setrahydrofuran bevorzugt.

b) durch UaeetBung eine· Di-(8-halogtnathjrl)~amine der Formel

CH-W

worin R₁, R₂, %m und R^ die oben «ngegebene Bedeutung haben und HtX «in Halogenatom bedeutet, alt eine« Benayloyanid der formel

worin R^ end B₇ Ale obea

•neohlietende ÜberXOhral« der eo erhaltejwn Oya»ov»rbin ding «er VorMX

I «."'.■- i 1

Λ '

4 '

809812/1286

BAD ORIGINALS .

14Λ5520

Ε··*· A₁-S₇ ^{dle öben} *»β·β·»>βηβ Bedeutung . Is 41· Brter- b«w. Ketorerbindungen der Porael I·

vollsieht Blob in Gegenwart eint· geeigneten Lttele, «1· gepulvert·« Hatriuoamid, in «UM« iaÄltfereat·* organleohen Löeungenittel, s. B. Toluol.

91b ^tvW XJiefi «Mel ^uL Xft^MMtAwΦ11 ewie Ott^HDI

40 IM iNf 6» ieft ertillt ·ο die Q|«»OTerbiiidunf der Formel

ttbli«lwr Weise in eine Beter-

•Uin^t von ftidprodukten der forael I₉ ψ 4ie Xltrilgruppe durch Wreelft mi vereitert.

ι ^

■Ä«

V ί

BAD ORIGINAL

Will muh als Endprodukt ein Keton (B₈ - Alkyl) erhalten, setst MU line Verbindung der Poxael f Σ in Oeg«wart eine· geeigneten organischen LOeungenlttele »it einer entepreohenden GrignardTerbindung tun and hydrolysiert die intsraeiiar entstehende Ketialnverbindung.

SoXl in den Endprodukt für den He** J^ eine Hydroxy-eruppe stehen, ist es erforderlich, die·« vor Beginn der Singeohlu·-· reaktion durch Aoylitrung oder Alkylierung iu sc&ütseii* Die iäataoylierung einer so gesohUtKtest HSTdrorygrupp« erfolgt autoaatlsoh bei der Verseifung dec Xitrll& bsi?, der Hydrolyse der XetlminverbinduBg» ΏοΓΙΜοί siöh oa Hienylriag der O^raiurrerbindung VZ «ine dureh 3iJi«xi Alkylrost geeohütste Hydroxygruppe, so ist es Yon Yorttil, die Verseifung der litrilgruppe bsk· die. Hydrolyse dir Ketiaiaverbindunf

Verwendung τοη Stob« oder Jod^aaeeretoffs&ire durah-

₉ da Merbel svgleioh der Aliqrlreet abgespsltesi wird.

Bine in sine« naoh a) bsv. b) erJialtenen Sad produkt der Vorael I etwa vorhandene Hydroxygruppe kann gegebenenfalls -.■ in an sieh bekannter Vslse sethyliert bsw. »oetyliert werden· Uagekehrt ist es auoh nOglleh, «in« aa Phtttylrinf befindliche Kethoxygruppe su entaethjlieren bnr. eins Aoetylgruppe Eu Tereelfen.

BAD ORIGINAL

809812/1286

• V.' S,

SFd

«U

ksna eine Verbindung der allgemeinen forasl Moli belauerten Methods« la sin physiologisch unbe-Hm ssdlUtlonsssli !«gewendelt «erden, ■· B. dttroh alt SfMr sworgsnisohen oder orgsnieohen Store,

store.

» M*th«n*ttUoe.Iure_t

4fr |jp||id>üiM' stit—a ^I^A «Ittac. Ms »sas»

ditreb «in· Wlrkone «mi hlaau» «Um

als nloht-SttOhtamohende Aaslgstlk« bsw. Sttohtasehenden Anslgetiks., beispielsweise oder Keteleaidon, Terwendung fladen* 81s

San «ilaplsl ksaa asn dsrsms

hsmellsa·

t h

¹^ Λ"? '

809812/1206

Beispiel 1

plDtrldln-hydroohlorid

2,9 g (0,01 Mol) 4-(3-Chlorphenyl)-4-methoxycarbon;rl-piptridin-hydrochloric wtrden in 10 ml Wasser gelöst, mit 10 ml 2n Natronlauge versettt und mit Xther ausgeschüttelt. Die ätherische Lösung wird Über Magnesiumsulfat getrocknet und der Xther verdampft. Der Rückstand wird in 30 ml Tetrahydrofuran und 15 ml Dimethylformamid gelost und dazu ein Oeaiach aus 1,5 g (0,01 Mol) 3,2-Dimethylallylbroaiid und 1,3 g (0,017 Mol) Natriuaibioarbonat gegeben. Das Gemisch wird 9 Stunden unter Rückfluß erhitzt, im Wasserstrahl vakuum seur Trookne eingedampft, der Rückstand mit Wasser angeteigt und mit Chloroform extrahiert« Die Chloroforaslösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Chloroform verdampft, der Rückstand in Methylenchlorid, welches 2 % £esigester enthtlt, gelost und über 60 g basisches Aluminiumoxyd (Aktivität I) filtriert. Nach Eindampfen des Filtrats nimmt man den Rückstand in 5 «1 Methanol auf, säuert mit ätherischer SalzsKurelcsung an und versetzt die Lösung bis zur schwachen Trübung mit Xther, worauf das Hydrcohlorid auskristallisiert« Es wird aus Methanol/Äther umkristallisiert* Ausbeute: 3,2 g - 89 % d.Th, vom Pp. 201 - 202⁰C

Analog Beispiel 1 wurden folgende Verbindungen hergestellt BAD ORIGINAL

8 0 9 3 12/1286 /r

809812/1286

BAD OWGWAL

O, O

is a·» is is

OJ I

cv

OJ

CM

CP*

oTSÖg^S o75U ^l

f^i⁺i Ht*n

Vr-i

rt O

4»*i ·> J* «Ό ΙΛ

ft

Ort O

Ι1

*4*

J* I

r-i «t O

« I H t3

t OO

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IP

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CQ

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t-4

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ΚΛ CO

to,

I ·<Η

^« I ft »-t

ON

809812/1286

O O

«.5

CU

-· BAD ORIG'NAL

Mr.

chui. -

Ausgftagsaat«rlal

Beaktioa·- ■eit Std.

Ausbeute

12

13

OO CD CO CO .—& ro

14

16

ro > σ

(3*3y7)O, diaethylphenyl)-4-propionyl pi peri din-hydrochlorid

l-(3,3-Dinethylallyl)-4-(3,4-diaethylphenyl)-4-a*thoxyc arbony1-pi p«ridin-hydrochlorid

l-(3,3-Difl»thylallyl}-4-(3,4-dimethylphenyl)-4-Ethoxyc arbonyl-piperidin-hydrochlorid

2,82

(3#3yy)-4-(2-chlorphenyl)-4-acetyl-piperidin-hydrobromid

l-(3,>Dimethylallyl)-4-(2-chlorphenyl)-4-propionyl-Diperidin-hydrobromid

chlorid

♦ 1.5 β

3, >Di»#thylal lylbromid

2,9 C

4-O,4-Die·thy1phenyl)-4- »•thoxycarbonyl-piperidinhydrochlorid

+ 1,5 tf 3,3-Dim«thylallylbroeid

4-(3,4-Dieetbylph*nyl)-4-äthoxycarbonyl-piperidinhydrochlorid

+ 1,5 β 3,3-Biaethylallylbromid

2,8 g

4-(2-Chlorphenyl)-4-aee~ tyl-piperidln-hydrochlorid

+ 1,5 8 3 , 3-Difl»thylallylbro»id

4-(2-Chlorphenyl)-4-propi onyl-piperidin-hydrochlorid

♦ 1,5 β

3,3-Dimethylallylbromid

2,8

213 -215

2,0

205 -

203 - 204 I

44*

2,1 g » 121 - 123 5**

90*

163 - 164

cn cn ro

■ ο

Nr.

ehem. - Bezeichnung

Ausgangsrnaterial

Reaktion*«
zeit Std.

Ausbeut·

Pp ⁰C

17

18

. l-(3,3-Dimethylallyl)-4-(3-chlorphenyl)-4~aeetylpiperidin-hydroehlorid

1-(3,3-DImethylallyl)-4-(3-chlorphenyl)-4-propionylpiperidin-hydroehlorid

OO O CD

19

20

21

=5

(3#3yy)(3 chlorphenyl)-4-Sthoxycarbonyl-piperidin-hydrochlorid

l-(3»3-DlB»thylallyl)-4-(4-chlorphenyl)-4-acetyl-piperidin-hydroclilorid

i- (3,3-Dlmethylallyl)-4- (4-chlorphenyl)-4-proplonylpi peridin-hydrochlorid

2*8 g

4-(3-Chlorphenyl)-4-acetyl-piperidin-hydroehlorid

+ 1*5 g 3,3, -Dimethylal lylbiOmid

2,9 g

4-(3-Chlorphenyl)-4-propionyl-piperidin-hydrochlprid

+ 1,5 g 3 , 3-Biaiethylallylbromid

3,0 g

4-(3-Chlorphenyl)-4~äthoxycarbonyl-piperidinhydrochlorid

+ 1,5 g _A 3,3-DiiaethyXallyl|roinid

2.8 g

4-(4-Chlorphenyl)-4-ae·- tyl-plperidin-hydrochlorid

+ 1,5 g
3 ♦3-DimetnylallylbroBiid

2.9 g

4-(4-Cnlorph«ayl)-4-pro-

pionyl-piperidin-hydro-

chlorid

♦ 1»5 C 3*3-BlB»thylallylbrosiid

3,0 g 88Jt

3,5 g 98*

219 -

213 -

3,7 g -	172	-175
99*
1,8 β -	212	- 214 .
59*
3,3 g -	205	- 206
98*
		1445520

- BcMiehmmg

JLl

ftMktl

«•it atd«

22

QO CD CD

ts> CD

(3»>ry )-4- (4-chlorphenyl) -4-atthoxycarbo nyl -piperldln-hydrochlorid

(3,3Ayly )( chlorphenyl)-4-athoxycarbonyl-pip«ridln-hydrochlorid

(3,3y)(, dichlorph*nyl)-4-propionylpipcrldln-hydrocblorid

(3,3yy)(3, diohlorph«nyl)-4~BMithoxycarbony i-piperidin-hydroehlorid

l-(3,3-Di»«tliylallyl)-4-(3,4 dichlorphenyl)-4-Sthoxycarbonyl-pip«ridin-hydrochlorid

2,9 g

4- (4-Chlorpii*«yl )-4-»e bid

dpoehlorid

3 , 3-Dimttxyl allylbroeid

3,0 c

4- (4-Chlorplieayl )-4-athoxycwbonyl-piperidinhydrochlorld

♦ 1,5 S 3,>Bi»*thyIallylbroaid

3,25 g

4-(3,4-Diehlorpb*nyl)-4-propionyl-piperidinhydrochlorid

* 1,5 S

3,3-Dieetbylallylbroeid

4- (3,4-Dichlorpb.eoyl )-4-

mftthoxyc&rbonyl-pipcri-

din-hydrochlorid

♦ 1,5 C 3,3-Dii»thylillylbroiaid

3,4 g

4-(3,4-Dichlorpb*nyl)-4-äthoxycarbooyl-piperidin- hydrochlorid

* 1,5 β

3 ,3-Dieethylallylbroinid

2,3 S

214 - 216

7,5

2,8 « - 221 - 222 75*

2,9 C -	237 -	239
73*
3,8 β -	199 -	202
97*

3,8 g

93*

226 - 227

cn cn ro ο

Kr.

eh·». - Bezeichnimg Ausgangsnaterial

Reaktionszeit Std.

Ausbeute

Fp

27

28

29

(5,>yy)( dloMorpnenyl)~4-propioiiyl piperidin-feydroferoiaid

l-(2-Metfaylallyl)-4-{2-BMttby lph«ayl )-4- acetylpip®rldiEt~hydrobroaiid

methyl phenyl) -4-propioiayl-

-ltettaylaUyl )-4- (>

}4 3,25 g 4-(2_#4-Dichlorphenyl)-4-

droehlorid ^y

* 1*5 g 3,3-Diaeethylal lylbromid

2,65 S

4-(2-MethylpheByl)~4-acetyl-piperidiBL-hydrochlorid

+ 1,1 g 2-Metbylallylchlorid

2,7 B _%

4-(2-Methylphenyl)-4-propiooyl-piperidin- ^ hydrochlorld + i*i s

2-Kettoyiallylehlorid

2,65 β

4-O-Methylphenyl )-4-acetyl-piperidisi-hydroehlorid

+ 1,1 £ 2-üethylallyXchlorid

193 -

2,9 g

172 -

2,0 g =	194	- 196
55Ji
3,2 g *	199	- 201

pp piperliia-bydrochlorid 2,7 β

4* (>Metfeylphenyl )-4-propionyl-piperidinhydroehlorid + 1,1 g

2-Kethylallylchlorid

1,2 g 37,3Ji

201 -

cn ro ο

	Nr.	cli·». - Beseichmmg	Auagnngnaaf rl al	Reaktions zeit etd.	Auebeute	Fp ⁰C
	32	*l-(2-MthylallTl)-4-(> ■ethylphenyl)-4-methoxy- earDonyl-piperidin-hy- drobroaid**	*4-(3-Mthylphenyl)-4- •ethoxycarbonyl-piperi- dln-hydrochlorid**	14	3.1 g - 84JI	*230-232**
			2-Methylallyl chlorid
OD CD	33	1-(2-Methylallyl)-4-(3- methylphenyl)-4-äthoxy- c arbonyl-piperidin-hydro- chlorid	2,8 g 4-(3-Methy1phenyl)-4- athoxycarbonyl-piperi- dln-hydirochlorid + 1,1 g 2-Methylaliyichlorid	14	2,6 g -	173-174
CO 00 K>	34	l-(2-Methylallyl)-4-(4- methylphenyl)-4-acetyl~ piperidin-hydrochlorid	2,65 g 4-(4-Methylphenyl)-4- acetyl-piperidin-hy- drochlorid	14	2,7 g -	203-204
1286			♦ 1.1 β 2-Methylallylchlorid		88Ji

35

1-(2-Methylallyl)-4-(4-methylphenyl)-4-propionylpiperidin-hydrobronid

1-(2-Methylallyl)-4-(4-methylphenyl)-4-methoxycarbonyl-piperidin-hydrobromid

2,7 g

4-(4-Methylphenyl)-4-propionyl-piperidinhydrochlorid

+ 1,1 g 2-Methylallylchlorid

2,75 g

4-(4-Methylpheayl)-4-methoxycarbonyl-piperidin- hydrochl orid

+ 1,1 g 2-Hethy1allylchlorid

2,6 g

220 - 221

14 2,$ g * 219 - 221 68%

Nr.

ehem. - Bezeichnung

Ausgangsmaterial

Reaktions« Ausbeute zelt Std.

Fp

l-(2-Melihylallyl)-4-(4- - methylphenyl)-4-Sthoxyearbonyl-piperidin-hydrobromid

2,8 g

4-(4-Methylphenyl)-4-sth-

oxycarbonyl-piperidin-

hydrochlorid

+ 1,Ig 2-Methylallylchlorld

14

2,5 g

219-221

38

QO O CO CO

39

ISJ OO

40

l-(2-Methylallyli-4-(3,4-diiBethylphenyl)-4-propionyl-piperldin-hydrobronjld

l-(2~Methylallyl)-4-(3,4-dimethylphenyl)-4-raethoxyc arbonyl-piperldln-hydrobromid

1-(2-Metnylallyl)-4-(3,4-dlmethylphenyl)-4-§thoxyc arbonyl - piperldln-hydro« bromld

2,82 g

4-O,4-Dimethylphenyl)-4-propionyl-pip*ridinhydroehlorid

+ 1,1 g 2-Methylallylchlorid

2,9 S

4- (3, 4-Dia»thylphenyl )-4-Bjethoxycarbonyl-piperidin-hydrochlorid

+ 1,1 β 2-Methylallylchlorid

9,0 g

4-<3 j 4-DisBethylphenyl )-4-Ithoxycarbonyl-piperidin-hydrochlorid

+ 1,1 g 2-Methylallylchlorld

1,5 β 40Ji

180-182

3,0 g 79*

225-226

2,9 g

226*228

y )< -4-acetyl-

3,2 g

$- (3-Broephenyl )-4~ace tyl-plperldin-hydrochlorid

+ 1,1 g 2-Methylallylchlorid

2,9 S

221-223

Wr. "'

Am he ti ta

«td

l-<2-**thylallyl)-4-(3-

l )4

py earbonyl-plp^ridlnhydroehlorid

3,55 f 4- (>>Broaph»nyl }-4-ee oxyoarbonyl-plpiridinhydrooblorld

♦ 1.1 C

213-214

-4-m«thoxy-

OO O CO CD

44

45

to

carbonyl-piperidinhydrochlorld

i-(2-ll*thylAllyl)-4-<2-eblorphmayl)-4-ÄC»tylpip«ridin-hydrobroeld

1-(2-M*thylallyl)-4-(3-chlorphenyl)-4-acetylpip«ridin-hydroehXorid

1-(2-Methylallyl)-4-(3-chlorphenyl)-4-propionyl ■ piperidln-hydrochlorid

3,35 f

4-(4-Broaph«nyX)~4-aethoxycarbooyl-piperidlnhydrochlorid

+ 1*1 « 2-M·thyIaIIyIChlorid

2,8 S

4-(2-ChlorphcayX)-4-ac«- tyl-pip«rldin-hydroehlorid

·»· 1*1 C 2-Methylallylchlorid

2.8 g

4-(3-Chlorphenyl)~4-acetyl-pip*ridin-hydrochlorid

+ 1,1 β 2-llethylallylchlorId

2.9 8

4-(3-Chlorph#nyl)-4-proplonyl-piperidinhydrochlirid

+ 1.1 C 2-ltethylallylchlorid

2,8 12%

217-218

2,9 75*	« -	ν 148-150 1
3,2 98%	g -	226-228
2,3 β « 67*	on cn ro 215-217°

ehem. -

Ausgangsaaterial Reaktion*- Ausbeute zeit Std.

Fp

l-(2-Methylallyl)-4-(>chlorphenyl > -4-isethoxyearbonyl-piperliäinhydroohlorid

l-(2»Methylallyl)-4-(>
ohloTph&njl)~4-ätfeoxyearbonyl-piperidinhydrochlorid

²'^{9 β} χ , 4-(3-Chlorphenyl)-4-

methoxycarbonyl-piperidin-hydroehlorid

+ 1,1 g 2-MethylalIyIchlorid

5*0 g

4-$>Chlorphenyl )-4-äthoxycarbonyl-piperidin-hydrochlorid

co	cMorphenyl )-4~acetyl-	+ 1,1 g
CD CO	piperi&tn-hydroehlorid	2-Methylallylchlorid
00 —» ka		ρ Q j-
		4-(4-Chlorphenyl)-4-
^.**		acetyl-piperidln-
ro	1-(2-lfetb7lallyl)~4-(4-	hydrochlorid
00	*elii©yphnyi ) -4-propionyl-**	+ 1,1 g
OT	pip«ridi?».-feydrochlorid	2-Methylallylchlorid
	¹	2,9 g
i		4-(4-Chlorphenyl)-4-
O		propionyl-piperidin-
O 33	*1-C2-«thylallyl)--(4-*	hydrochlorid
Q	eisl^i?ph#nyl )-4-iaethoxy-	+ 1,1 g
	%>> QCftiizh &.'W4\|Jr el· ^^ 4x A i#^4b JiUmU**	2-Methylallylchlorid
	lt^d^ochlorid	*29 g**
		4-<4-Chlorphenyl)-4-
		raethoxycarbonyl-piperi
	din-hydrochlorid
	+ l,ig
	2-Methylallylchlorid

16 19

19 16

2,3 g =

217-218

2,5 g

188-189

2,0 61*

2121215

2,9 g-

230-251

2*4 g -

217-218 ro

Kr.

eben. -Bezeichnung

AusgangcMteriftl

leaktions- Ausbeute nit ltd.

l-(2-llethylallyl)-M4-chlox?henyl )-4-Sthoxycarbonyl-piperidinhydroohlorid

3,0 g

4-(4-Chlorpheayl)-4-lthoxycarbonyl-piperidinhydroehlorid

♦ 1,1 g

2-Methylallylchlorid

2,6
7J5*

221-222

53

O CD C»

54

55

(yy)(3, diohlorph«nyl)-4-propionylpiperldin-hydrochlorid

l-(2-M«thylallyl)-4-(3,4-dichlorphenyl)-4-«thoxycarbonyl-piperidin-hydrochlorld

1-(2-Methylallyl)-4-(3-fluorphenyl)-4-methoxycarbonyl-piperidinhydrochlorld

3,25 C

4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-propionyl-piperidin-hydrochlorid

♦ l',l S 2-Nethylallylctilorid

3,4 g

4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-Ithoxycarbonyl-piperidinhydrochlorid

♦ 1,1 S

2-M«thylallylChlorid

2,75 S

4-(3-Pluorphenyl)-4-methoxycarbonyl-piperldin-hydrochlorid

♦ 1,1 g 2-Methylallylehlorid

14

1,8 g

242-244

2,9 g 74*

235-238

2,0 g-

61%

215-216

l-(l-Hethylailyl)-4-(3-nethylphenyl)-4-nethoxycarbonyl-piperidinhydrochlorid

4-(3-Methylphenyl)-4-netboxycarbonyl-piperidin-hydrochlorid

* 1,1 g l-HethylAllylchlorid

2,0 g

209-211 Ol

ehem. - Bezeichnung

Ausgangsmaterial

ReaktionszeitStd.

Ausbaute

57

(yyM(> sethylphenyl)-4-ithoxy« earbonyl-piperidlahydrochlorid

2*85 g

4- OMethylphenyl) -4-Sthoxycarbonyl-pi peri -dln-hydroehlorid

+ 1,1 g l-Methylallylchlorid

1*5 g-

165-167

"Sl GV

cn cn ro

ff

hvdreahlerid

Phenyl) -4-aooty1-piner!din

ft (0*01 »1) 4-(3-Hydreiyphtnyl)-4-*o«tyl-piperidin, 1,26 g (O₉OlS Mel) Vatriuatolearfeoiiat und 1,64 g 3»3-BiaetnylallylDroaid werden ia 10 »1 Diaethylferaaald und 25 al Tetrahydrofuran 2 Stun-A·» «ate* Ittokflttf geköoat. Aneohließend wird da· Lösungsmittel *4·Υ# eetferat usA dtr Bflekrtaftd ait 50 al Chloroform in einen Soheid«triehi«r feepult. ImH Auaaehüttela mi« Iaaaar (3a»l ait j· 20 al) wirft ei· CJhlereforalöetmt ail Jlairiuasulfat gatrooknat und danaob Aa« Zr««ttA«aaltt·! i.T. T»rdaapft. T»r Hüoki-feand wird in Methanol «affta<awa_t Mit 4 «1 2» 5 a alkoholischer HOl a»ftiäu«rt und alt Hi· ear ftrttWai Tora·tit. Hia B«lDtn kri.tallititrt da·

gaaaaat· B>droohlorid_t wtlohee n*oh Stehen über Baoht «bgeait l«A«r gewmeehen und getrooknet wird» I₁I g m AO* d.m. ▼·* fp. ⁰

g (0»βΙ Mal)

t,10 f (0,015 »»1) latriuabiearbeae^ ua« 1,β4 § (O₉OlI JM) 3,1 Ha<t»ylallyl>yaaid werde» ta 10 al WocthylforaaaiA ua«

a Staaten water ittekilttJ ftkeaat. Dia

avf lift wia U lelapl·! 5®.

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ft

es

BAD ORIGINAL

• - Bezeichnung

Ausgungsaaterial Reaktion*«· Ausbeute

seit fitd.

64

■etboxyphenyl)-4-propionyl piperldJjft-hydroehlorid

4-(3-Methoxyphenyl)-4« propionyl-piperidin + 1,64 g

1*8 g

51*

165

65

ο 66

■*thoxypbenyl)-4-Ithoxy-

emrboeyl-piperidiii-hydro-

ohlorid

M-<2-bydroxypbenyl )-4-e*thoxycerbonyl-piperidin-hydrooblorid

1- (3,3-Dl»ttl»yl»llyl )-4- (4-bydroxypbÄayl)-4-»«thoxycarboayl-piperidln-hydr·- chlorld

3,0 g

4- (3-lletb.oxyph*nyl )-4-athoxycarbonyl-piperidin-hydrochlorid + 1,64 g 3,3-DimetbyiallylbroiBid

2,72 g

4- (2-Eydroxyphenjrl M-eethoxycmrbonyl-piperidln-hydroohlorid * 1,64 g 3,3-DIroethylallylbromld

2,72 g

4-(4-Hydroxyphenyl)-4-methoxycarbonyl-piperidin-hydrochlorid + 1,64 g 3,3-Dimethylallylbromid

171

210 g

59*

230

1,44 g 42*

198

68

,3yy) 3y-4-(3-hydroxyph«nyl)-4-propionyl-piperidin-hydrochlorld

2,47 β

«C-3-ll«tto.yl·. -4-(3-bydroxyphenyl)-4-propioaylpiperidin

+ 1,64 β 3,3-Diaothyliaiylbromid

1,8 g

51*

Nr,

ehem. - Bezeichnung

Ausgangsmaterial

Reaktion«· zeit Std.

Ausbeute

Pp

69

70

- 71

«* -l-(3,3-Diinethylallyl)- $-Mthyl~4· (3~hydroxy phenyl) -4-iBethoxycarbonyl-plperidin«"· hydrochlorid

l-.(3*3-Din»thylallyl)-4 phenyl-4-äthoxycarbonyl piperidin-hydrochlorid

- (3,3-3ML»ethylally 1)-4-

phenyl-4-Bethoxy-carbonyl-

piperidin-hydrobromid

of -j-Methyl-4-(3-hydroxyphenyl)-4-methoxycarbonyl-piperidinhydrochlorid

+ 1,64 g 3 »3-DlBethylallylbromid

4-Phenyl-4-athoxycarbonyl-piperidin

+ 1,7 g

3,3-Olnethylallylbromtd

3,2 g

4-Phenyl-4-«ethoxycarbonyl-piperidin

+ 2,2 g 3,3-Dieethylallylbromid

1*9 β 53,5*

142

2.1 β
62*

3,5 g

224-225

ο
2

Claims

U45520

- 25 -

a t^gn ta β a p rüe he

der

Verfahren but Herstellung you neuen Piperidinderivate!! allgeaelneii Porael

worin

einer der Reste R₁, R₂ · Rj und R^ Methyl und die übrigen

Reste R₁, R₂I R* end R* Wasserstoff oder Methyl,

Sr · Wasserstoff oder Methyl (α oder fl),

R₆ ■ Wasserstoff, Methyl oder Chlor,

t j L« Wasserstoff, Methyl, Hydroxy, Methoxy, Acetoxy, fluor, ~ ' ^HiT ftf* odor Brow und

Methyl, lthyl, Propyl, Methoxy, Äthoxy oder Propoxy

sowie ym detren 8MsreeAditioneealaen, dadnroh gekennseiohnet,

809812/128β

14A5520

a) ein sekundäres Piperidinderivat der Formel

XI,

worin Bet Hg» BU und Rg die oben angegebene Bedeutung beeitsen, mit einer Verbindung der Formel

' ⁴ III,

worin Rf, E₂, R* und R₄ die oben angegebene Bedeutung haben und Z ein Halogenatom oder den Toayloxyrest bedeutet, vorzugsweise in Gegenwert eines organischen Lösungsmittels and einer schwachen Base» an Sticketoff/ITEEyliert, oder daß nan

ein Di-{ S-halogenätljyi)-amis d@r Wormel Hal

cat-α««?

8AD ORlGJNAL

worin R₁, R₂₁ R* und R. die oben angegebene Bedeutung haben und Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einen cyanid der Formel

CII₂-CSIf

worin Rg und R« die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines geeigneten Kondensationstaitteis, Vorzügeweise Hatriumamid, umsetzt und die Nitrilgruppe der so erhaltenen Cyanorerbindung der allgemeinen formel

R₇

CH-C=C

έ R ^V% R₁ R₂ 3

worin R₁, R₂, R·, R^, R^, R^ und R^ die oben angegebene Bedeutung haben, durch Verseifung und Veresterung bzw.

1A45520

ej;ij/ols Origiiaräierung und Hydrolyse der iai.er-mediär entetehenäen Ketiminverl)in<lung in die Estei*·- bsw. Ketogruppe überführt,

gegebenenfalls eine aro Phenylring einer Verbindung der Formel I befindliche Hydroxylgruppe methyliert oder acetyliert, gegebenenfalls eine Methoxygruppe entmethyliert bav. eine Acetoxygruppe verseift und das so erhaltene Endprodukt gegebenenfalls in ein physiologisch unbedenkliches SöureaflditionQBals überführte.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch, gekennzeichnet, daß man das Alkylierungsmittel im Überschuß anwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine am Phenylring des Bens#.cyanide etwa vorhandene Hydroxygruppe vor dem Ringechluß durch Alkylierung oder Acylierung schützt.

BAD ORIGINAL 809812/1288