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Verfahren zur Herstellung von neuen Halogenalkenyl- bzw. Alkenylpiperidinen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten der allgemeinen Formel I :
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worin R Wasserstoff oder Methyl, R2 Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Brom, Rg Wasserstoff, Methyl' Fluor, Chlor oder Brom, R4 Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Brom, Rg Wasserstoff oder Methyl (oc oder ss), Ra Wasserstoff, Methyl oder Chlor, R7 Methyl, Hydroxy, Methoxy, Acetoxy, Fluor, Chlor oder Brom' R8 Methyl, Äthyl, Propyl, Methoxy, Äthoxy oder Propoxy bedeuten, wobei jedoch mindestens einer der Reste R2, Ra oder R4, ein Halogenatom oder die Methylgruppe bedeuten muss, sowie von deren Säureadditionssalzen.
Gemäss der Erfindung können die neuen Verbindungen hergestellt werden durch Umsetzung eines Di-(ss-halogenäthyl)-amins der allgemeinen Formel II :
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worin Ri-Rs die oben angegebene Bedeutung haben und Hal ein Halogenatom bedeutet, mit einem Benzylcyanid der allgemeinen Formel III :
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worin R9 die Bedeutung Methyl, Acyloxy, Alkoxy, Fluor, Chlor oder Brom besitzt und R6 die oben angegebene Bedeutung hat, und anschliessende Überführung der so erhaltenen Cyanoverbindung der allgemeinen Formel IV :
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Eine in einem nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Endprodukt der Formel I etwa vorhandene Hydroxygruppe kann gegebenenfalls methyliert bzw. acetyliert werden. Umgekehrt ist es auch möglich, eine am Phenylring befindliche Methoxygruppe zu entmethylieren bzw. eine Acetoxygruppe zu verseifen.
Gewünschtenfalls kann eine Verbindung der allgemeinen Formel I in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz umgewandelt werden z. B. durch Behandlung mit einer anorganischen oder organischen Säure, wie Mineralsäuren, Essigsäure, Methansulfonsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Capronsäure oder Propionsäure.
Nach der Erfindung können z. B. die folgenden Endprodukte bzw. deren Säureadditionssalze erhalten werden :
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Die neuen Piperidinderivate zeichnen sich durch eine ausserordentlich starke morphinantagonistische Wirkung aus ; einige der Verbindungen besitzen darüber hinaus eine ausgeprägte analgetische Wirkung. Die neuen Substanzen können daher in der Humanmedizin als nichtsuchtmachende Analgetika bzw. als Zusätze zu suchtmachenden Analgetika, beispielsweise Morphin, Pethidin oder Ketobemidon, Verwendung finden. Sie lassen sich zu allen für pharmazeutische Zwecke üblichen Zubereitungsformen verarbeiten. Zum Beispiel kann man daraus Pillen, Dragees, Tabletten, Suppositorien, Emulsionen, Lösungen und Injektionslösungen herstellen.
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und aus der Lösung mit konz. NaOH in Gegenwart von Eis die Base freigesetzt.
Nach Sättigen mit Kaliumcarbonat wird dreimal mit je 75 ml Toluol ausgeschüttelt. Die vereinigten Toluollösungen werden mit Kaliumcarbonat getrocknet und das Toluol im Vakuum bei zirka 40-500 C ab destilliert. Der Rückstand wird in 160 ml absolutem Toluol gelöst und die Lösung mit 37, 7 g (0, 256 Mol) 3-Methoxybenzyl-cyanid versetzt. In die Lösung werden bei 30-40 C unter Rühren und Eiskühlung innerhalb von 20 min 21, 2 g (0, 545 Mol) Natriumamid portionsweise eingetragen. Anschliessend wird 1 h unter Rückfluss gekocht.
Nach dem Abkühlen wird mit 100 ml Wasser versetzt und die Toluolschicht abgetrennt. Die Toluollösung wird mit 220 ml 2n HC1 und 1000 ml Wasser geschüttelt, bis zwei klare Schichten entstanden sind, die getrennt werden. Die wässerige Phase wird mit Toluol und danach mit Äther ausgeschüttelt und dann mit konz. Ammoniak stark alkalisch gemacht. Die sich dabei abscheidende Base wird durch dreimaliges Ausschütteln mit je 200 ml Äther abgetrennt. Nach Trocknen mit NA, SO, wird die Ätherlösung mit äthanolischer HCI angesäuert, wobei das Hydrochlorid der Base ausfällt, das abgesaugt und mit Äther gewaschen wird. Man erhält 56 g (67% der Theorie) Substanz vom F = 187 C. b) trans-l- (3-Chlorallyl)-4- (3-hydroxyphenyl)-4-carboxy-piperidin.
25 g (0, 074 Mol) trans-1-(3-Chlorallyl)-4-(3-methoxyphenyl)-4-cyano-piperidin-hydrochlorid, 42 g Phenol und 190 ml 48% ige Bromwasserstoffsäure werden 4 h unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird abgekühlt, mit 190 ml Wasser verdünnt und zweimal mit je 100 ml Äther ausgeschüttelt. Die Ätherextrakte werden mit 50 ml Wasser gewaschen, die vereinigten sauren wässerigen Lösungen einmal mit 100 ml Äther ausgeschüttelt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält nach dem Umkristallisieren aus Wasser 18 g (64, 5% der Theorie) reines Hydrobromid vom F = 130 C und 222 C. Eine kleine Probe, aus Alkohol/Äther umkristallisiert, hat den F = 222 C.
Durch Lösen in warmem Wasser (18 g in 225 ml) und Neutralisieren der Lösung mit konz. NHg (PHWert = 7) erhält man aus dem Hydrobromid das freie trans-1-(3-Chlorallyl)-4-(3-hydroxyphenyl)-4-carboxy-piperidin vom F = 273 C. c) trans-1-(3-Chlorallyl)-4-(3-hydroxyphenyl)-4-methoxycarbonyl-piperidin-hydrochlorid.
5, 1 g (0, 0172 Mol) trans-l- (3-Chlorallyl)-4- (3-hydroxyphenyl)-4-carboxy-piperidin werden in 50 ml absolutem Methanol suspendiert und die Mischung auf dem Wasserbad mit trockenem HCl-Gas gesättigt. Dabei geht die Säure in Lösung und später scheidet sich das Ester-hydrochlorid ab. Nach insgesamt dreistündigem Kochen unter Einleiten von HC1 wird gekühlt und abgesaugt. Die Kristalle werden mit Methanol/Äther gewaschen ; die Ausbeute beträgt 4, 1 g (83, 5% der Theorie) vom F = 217 C.
Aus einer kleinen Probe des Hydrochlorids wurde die freie Base hergestellt. Sie besitzt den F = 141 C.
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Beispiel2 :$trans-1-(3-Chlorallyl)-4-(3-hydroxyphenyl)-4-acctyl-piperidin-hydrochlorid:
25 g (0, 074 Mol) trans-1-(3-Chlorallyl)-4-(3-methoxyphenyl)-4-cyano-piperidin-hydrochlorid werden mit 100 ml Wasser, 37 ml 2n Natronlauge und 75 ml Benzol geschüttelt, die Benzolschicht abgetrennt und die wässerige Lösung noch zweimal mit je 75 ml Benzol ausgeschüttelt. Die Benzollösungen werden vereinigt, mit Na2S04 getrocknet und das Benzol im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in absolutem Benzol gelöst, die Lösung nochmals zur Trockne verdampft, der Rückstand wieder in 50 ml absolutem Benzol gelöst und diese Lösung in eine Grignardlösung, bestehend aus Methylmagnesiumjodid in Benzol, von 45 C eingetropft.
Man destilliert von der Reaktionsmischung unter Rühren soviel Lösungsmittel ab, bis die Innentemperatur auf 76 C gestiegen ist und rührt dann bei dieser Temperatur 16 h. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf 200 g Eis und 50 g Ammoniumchlorid gegossen und nach Erwärmen auf 30 C dreimal mit je 200 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzollösungen werden getrocknet und
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und dann im Vakuum zur Trockne verdampft. Es hinterbleibt ein Rückstand von 5 g, der beim Lösen in wenig Alkohol und Ansäuern mit alkoholischer HC1 als Hydrochlorid kristallisiert. Die Ausbeute beträgt 7, 4 g (30, 5% der Theorie) vom F = 184 C (aus Äthanol/Äther).
Das als Ausgangssubstanz verwendete trans-N-(3-Chlorallyl)-bis-(2-chloräthyl)-amin-hydrochlorid kann folgendermassen erhalten werden : a) trans-N- (3-Chlorallyl)-diäthanolamin.
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Wasser und 75 ml Chloroform geschüttelt. Nach Abtrennen im Scheidetrichter wird noch mehrmals mit je 50 ml Chloroform ausgeschüttelt, die vereinigten Chloroformlösungen mit Na2S04 getrocknet und
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46 g (0, 256 Mol) trans-N- (3-Chlorallyl)-diäthanolamin, gelöst in 50 ml absolutem Chloroform, werden innerhalb von 30 min unter Eiskühlung und Rühren mit 130 g Thionylchlorid (1, 1 Mol) in 100 ml Chloroform versetzt. Anschliessend wird 1 h unter Rückfluss gekocht, abgekühlt, und mit 300 ml absolutem Äther
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