Verfahren zur Herstellung von neuen Halogenallyl-piperidinen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Piperidinderivaten der Formel I
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worin Rt Wasserstoff oder Methyl, R3 Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Brom, R3 Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor oder Brom,
R4 Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Brom, Rr Wasserstoff oder Methyl (a oder p) R6 Wasserstoff, Methyl oder Chlor, R7 Methyl, Hydroxy, Methoxy, Acetoxy, Fluor, Chlor oder Brom, Rb Methyl, Äthyl oder Propyl bedeuten, wobei jedoch mindestens einer der Reste R.., R3 oder R4 ein Halogenatom bedeuten muss,
sowie von deren Säureadditionssalzen.
Erfindungsgemäss werden diese Verbindungen durch Umsetzung eines Di.(-halogenäthyl)-amins der Formel II
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worin Hal ein Halogenatom bedeutet, mit einem Benzylcyanid der Formel III
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und anschliessende Grignardierung der so erhaltenen Cyanoverbindungen der Formel IV
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und Hydrolyse der erhaltenen Ketiminverbindungen in die Ketoverbindungen der Formel I hergestellt.
Der Ringschluss vollzieht sich in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie gepulvertem Natriumamid, in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, z.B. Toluol. Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen zwischen 40 und 2000C. Man erhält so die Cyanoverbindung der Formel IV.
Eine in einem erfindungsgemäss erhaltenen Produkt der Formel I vorhandene Hydroxylgruppe kann gegebenenfalls methyliert bzw. acetyliert werden. Umgekehrt ist es auch möglich, eine am Phenylring befindliche Methoxygruppe zu entmethylieren bzw. eine Acetylgruppe zu verseifen.
Soll in dem Endprodukt für den Rest R7 eine Hydroxygruppe stehen, ist es im allgemeinen erforderlich, diese vor Beginn der Ringschlussreaktion durch Acylierung oder Alkylierung zu schützen. Die Entacylierung einer so geschützten Hydroxygruppe erfolgt automatisch bei der Hydrolyse der Ketiminverbindung. Befindet sich am Phenylring der Cyanocerbindung IV eine durch einen Alkylrest geschützte Hydroxygruppe, so ist es von Vorteil, die Hydrolyse der Ketiminverbindung unter Verwendung von Brom- oder Jodwasserstoffsäure durchzuführen, da hierbei zugleich der Alkylrest abgespalten wird.
Gewünschtenfalls kann eine Verbindung der Formel I in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz umgewandelt werden, z.B. durch Behandlung mit einer anorganischen oder organischen Säure, wie Mineralsäu ren. Essigsäure, Methansulfonsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Capronsäure oder Propionsäure.
Die neuen Piperidinderivate zeichnen sich durch eine ausserordentlich starke morphinantagonistische Wirkung aus: einige der Verbindungen besitzen darüber hinaus eine ausgeprägte analgetische Wirkung. Die neuen Substanzen können daher in der Humanmedizin als nichtsuchtmachende Analgetika bzw. als Zusätze zu suchtmachenden Analgetika, beispielsweise Morphin, Pethidin oder Ketobemidon, Verwendung finden. Sie lassen sich zu allen für pharmazeutische Zwecke üblichen Zubereitungsformen verarbeiten. Zum Beispiel kann man daraus Pillen, Dragees, Tabletten, Suppositorien, Emulsionen, Lösungen und Injektionslösungen herstellen.
Beispiel trans-l 3-Chlorallyl)-i-(3-hydroxyphen.'.l)-4-cwetyl- -piperidin -hydrochlorid
25 g (0,074 Mol) trans- 1 -(3 -Chlorallyl) -4-(3-me- thoxyphenyl)-4.cyano.piperidin-hydrochlorid werden mit 100 ml Wasser, 37 ml 2n Natronlauge und 75 ml Benzol geschüttelt, die Benzolschicht abgetrennt und die wässrige Lösung noch zweimal mit je 75 ml Benzol ausgeschüttelt. Die Benzollösungen werden vereinigt, mit Na2SOg getrocknet und das Benzol im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in absolutem Benzol gelöst, die Lösung nochmals zur Trockne verdampft, der Rückstand wieder in 50 ml absolutem Benzol gelöst und diese Lösung in eine Grignardlösung, bestehend aus Methylmagnesiumjodid in Benzol, von 450C eingetropft.
Man destilliert von der Reaktionsmischung unter Rühren soviel Lösungsmittel ab, bis die Innentemperatur auf 760C gestiegen ist und rührt dann bei dieser Temperatur 16 Stunden. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf 200 g Eis und 50 g Ammoniumchlorid gegossen und nach Erwärmen auf 300C dreimal mit je 200 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzollösungen werden getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Es hinterbleibt als Rückstand das Ketimin, welches ohne Reinigung weiter verarbeitet wird.
Nach Zugabe von 50 g Phenol und 220 ml 48%iger HBr wird 4 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt, mit 220 ml Wasser verdünnt und zweimal mit je 100 ml Äther ausgeschüttelt. Die Ätherlösungen werden mit 50 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten wässrigen Lösungen werden mit 100 ml Äther ausgeschüttelt und dann im Vakuum zur Trockne verdampft. Es hinterbleibt ein Rückstand von 5 g, der beim Lösen in wenig Alkohol und Ansäuern mit alkoholischer HCI als Hydrochlorid kristallisiert. Die Ausbeute beträgt 7,4 g (30,5% der Theorie) vom F = 1840C (aus Äthanol/Äther).
Das als Ausgangssubstanz verwendete trans-N-(3 -Chlorallyl) - bis - (2- chloräthyl)-amin-hydrochlorid kann folgendermassen erhalten werden: a) trans-N-(3-Chlorallyl)-diäthanolamin
36,8 g (0,35 Mol) Diäthanolamin, 42,5 g (0,385 Mol) trans-1,3-Dichlorpropen und 44 g (0,525 Mol) Natriumbicarbonat werden in 43 ml Dimethylformamid u. 107 ml Tetrahydrofuran 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 100 ml Wasser und 75 ml Chloroform geschüttelt.
Nach Abtrennen im Scheidetrichter wird noch mehrmals mit je 50 ml Chloroform ausgeschüttelt, die vereinigten Chloroformlösungen mit Na2SO getrocknet und nach dem Abdestillieren des Lö sunesmittels die Verbindung im Vakuum destilliert. Man erhält nach 6 g Vorlauf 55,5 g (88% der Theorie) trans -N-(3-Chlorallyl)-diäthanolamin vom Kp0.4 = 134 bis
1360C.
b) trans-N-(3 -Chlorallyl)-bis- (2-chloräthyl)-amin-hydro - chlorid
46 g (0,256 Mol) trans-N-(3-Chlorallyl)-diäthanolamin, anlöst in 50 ml absolutem Chloroform, werden innerhalb von 30 Minuten unter Eiskühlung und Rühren mit 130 g
Thionylchlorid (1,1 Mol) in 100 ml Chloroform versetzt.
Anschliessend wird 1 Stunde unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und mit 300 ml absolutem Äther versetzt. Das beim Stehen im Kühlschrank kristallisierte Hydrochlorid des trans.N.(3-Chlorallyl)-bis-(2-chloräthyl)-amins wird abgesaugt und mit Äther gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man 64 g (100% der Theorie) der genannten Verbindung vom F = 620C (aus Alkohol/ Äther).
Process for the preparation of new haloallyl piperidines
The invention relates to a process for the preparation of piperidine derivatives of the formula I.
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where Rt is hydrogen or methyl, R3 is hydrogen, methyl, chlorine or bromine, R3 is hydrogen, methyl, fluorine, chlorine or bromine,
R4 is hydrogen, methyl, chlorine or bromine, Rr is hydrogen or methyl (a or p), R6 is hydrogen, methyl or chlorine, R7 is methyl, hydroxy, methoxy, acetoxy, fluorine, chlorine or bromine, Rb is methyl, ethyl or propyl, but at least one of the radicals R .., R3 or R4 must be a halogen atom,
as well as their acid addition salts.
According to the invention, these compounds are prepared by reacting a di. (- haloethyl) amine of the formula II
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wherein Hal denotes a halogen atom, with a benzyl cyanide of the formula III
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and subsequent Grignardation of the cyano compounds of the formula IV thus obtained
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and hydrolysis of the ketimine compounds obtained into the keto compounds of the formula I.
The ring closure occurs in the presence of a suitable condensing agent such as powdered sodium amide in an inert organic solvent, e.g. Toluene. The reaction temperature is generally between 40 and 2000C. The cyano compound of the formula IV is obtained in this way.
A hydroxyl group present in a product of the formula I obtained according to the invention can optionally be methylated or acetylated. Conversely, it is also possible to demethylate a methoxy group on the phenyl ring or to saponify an acetyl group.
If there is to be a hydroxyl group for the radical R7 in the end product, it is generally necessary to protect it by acylation or alkylation before the ring closure reaction begins. The deacylation of a hydroxyl group protected in this way takes place automatically during the hydrolysis of the ketimine compound. If there is a hydroxyl group protected by an alkyl radical on the phenyl ring of the cyano compound IV, it is advantageous to carry out the hydrolysis of the ketimine compound using hydrobromic or hydroiodic acid, since the alkyl radical is split off at the same time.
If desired, a compound of the formula I can be converted into a physiologically acceptable acid addition salt, e.g. by treatment with an inorganic or organic acid, such as mineral acids. Acetic acid, methanesulfonic acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid, ascorbic acid, caproic acid or propionic acid.
The new piperidine derivatives are distinguished by an extremely strong morphine-antagonistic effect: some of the compounds also have a pronounced analgesic effect. The new substances can therefore be used in human medicine as non-addictive analgesics or as additives to addictive analgesics, for example morphine, pethidine or ketobemidone. They can be processed into all forms of preparation customary for pharmaceutical purposes. For example, it can be used to make pills, coated tablets, tablets, suppositories, emulsions, solutions and injection solutions.
Example trans-l 3-chloroallyl) -i (3-hydroxyphene. L) -4-cwetyl-piperidine hydrochloride
25 g (0.074 mol) of trans- 1- (3-chloroallyl) -4- (3-methoxyphenyl) -4.cyano.piperidine hydrochloride are shaken with 100 ml of water, 37 ml of 2N sodium hydroxide solution and 75 ml of benzene, the The benzene layer is separated off and the aqueous solution is extracted twice more with 75 ml of benzene each time. The benzene solutions are combined, dried with Na2SOg and the benzene evaporated in vacuo. The residue is dissolved in absolute benzene, the solution is again evaporated to dryness, the residue is redissolved in 50 ml of absolute benzene and this solution is added dropwise to a Grignard solution consisting of methyl magnesium iodide in benzene at 450C.
Sufficient solvent is distilled off from the reaction mixture with stirring until the internal temperature has risen to 760 ° C. and the mixture is then stirred at this temperature for 16 hours. The reaction mixture is then poured onto 200 g of ice and 50 g of ammonium chloride and, after heating to 300 ° C., extracted three times with 200 ml of benzene each time. The combined benzene solutions are dried and the solvent evaporated. The residue that remains is ketimine, which is processed further without purification.
After adding 50 g of phenol and 220 ml of 48% HBr, the mixture is refluxed for 4 hours, cooled, diluted with 220 ml of water and extracted twice with 100 ml of ether each time. The ether solutions are washed with 50 ml of water. The combined aqueous solutions are shaken out with 100 ml of ether and then evaporated to dryness in vacuo. A residue of 5 g remains, which crystallizes as the hydrochloride on dissolving in a little alcohol and acidifying with alcoholic HCl. The yield is 7.4 g (30.5% of theory) of F = 1840C (from ethanol / ether).
The trans-N- (3-chloroallyl) - bis - (2-chloroethyl) -amine hydrochloride used as the starting substance can be obtained as follows: a) trans-N- (3-chloroallyl) -diethanolamine
36.8 g (0.35 mol) of diethanolamine, 42.5 g (0.385 mol) of trans-1,3-dichloropropene and 44 g (0.525 mol) of sodium bicarbonate are u in 43 ml of dimethylformamide. 107 ml of tetrahydrofuran boiled under reflux for 3 hours. The solvent is then evaporated in vacuo and the residue is shaken with 100 ml of water and 75 ml of chloroform.
After separation in a separating funnel, the mixture is extracted several times with 50 ml of chloroform each time, the combined chloroform solutions are dried with Na2SO and, after the solvent has been distilled off, the compound is distilled in vacuo. After 6 g of first run, 55.5 g (88% of theory) of trans -N- (3-chloroallyl) diethanolamine with a boiling point of 0.4 = 134 to are obtained
1360C.
b) trans-N- (3 -chloroallyl) -bis- (2-chloroethyl) -amine-hydro - chloride
46 g (0.256 mol) of trans-N- (3-chloroallyl) diethanolamine, partially dissolved in 50 ml of absolute chloroform, are added to 130 g within 30 minutes while cooling with ice and stirring
Thionyl chloride (1.1 mol) in 100 ml of chloroform was added.
The mixture is then refluxed for 1 hour, cooled, and 300 ml of absolute ether are added. The hydrochloride of trans.N. (3-chloroallyl) bis (2-chloroethyl) amine which crystallizes on standing in the refrigerator is filtered off with suction and washed with ether. After drying in vacuo, 64 g (100% of theory) of the compound mentioned with an F = 620C (from alcohol / ether) are obtained.