Verfahren zur Herstellung von 1, 4-Benzdioxanderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her stellunC von neuen 1, 4-Benzdioxanderivaten der Formel I
EMI1.1
In der obigen Formel I bedeutet R ein Wasserstoffatom oder einen geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, R'bedeutet einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Y ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, n die Zahl 3 oder 4 und m die Zahl 0 oder 1.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Halogenmethyl-1, 4-benzdioxan der Formel lI
EMI1.2
worin X ein Chlor-oder Bromatom bedeutet, mit einem primären Amin der Formel III H., N- (CH.,),,-Y-R III oder in Umkehrung dieser Reaktion ein 2-Amino methyl-1, 4-benzdioxan der Formel IV
EMI1.3
mit einem Halogenid der Formel V
X'- (CH2),} Y-R V worin X' ein Chlor-, Brom-oder Jodatom bedeutet, bei einer Temperatur oberhalb 70"C kondensiert.
Man arbeitet zweckmässig mit einem molaren Überschuss des jeweils venvendeten Amins, um den bei der Reaktion gebildeten Chlor-oder Bromwasserstoff abzufangen. Die Kondensation kann in An-oder Abwesenheit von indifferenten Lösungsmitteln erfolgen. Derartige Lösungsmittel sind z. B. Xylol, Toluol usw. Falls Lösungsmittel angewandt werden, erfolgt die Umsetzung zweckmässig bei der Siedetemperatur des betreffenden Lösungsmittels. Beim Arbeiten ohne Lösungsmittel wird bei erhöhter Temperatur, z. B. zwischen 100 und 200"und vorzugsweise im geschlossenen Gefäss gearbeitet. Die Isolierung der so hergestellten Verbindungen aus dem Reaktionsge- misch kann am besten nach Alkalischmachen desselben durch Destillation erfolgen.
Von den zwei Verfahrensvarianten ist die erste vor allem in solchen FÏllen geeignet, bei denen die Aminoäther bzw. Aminothioäther der Formel III (R = gerader oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest mit 1-4 Kohlenstotfatomen) oder die Aminoalkohole der Formel III (R = H, Y = O) leicht zugänglich sind. Die zweite Variante kann vor allem dann mit Vorteil angewendet werden, wenn die Amine III schwer zugänglich, die Halogenverbindungen V aber leicht zugänglich sind.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kommen in Form ihrer Salze, vorzugsweise der Hydrochloride, zur Anwendung. Sie besitzen eine starke und lang anhaltende sedative (tranquillisierende) Wirksamkeit, schon bei geringer Dosierung.
Sie sind in Form ihrer Salze ausserordentlich gut wasserlöslich und bei geringer Toxizität sowohl parenteral als auch peroral wirksam. Der Angriffs- punkt dieser Wirkung liegt im Zentralnervensystem, da nicht nur das Erregungsphänomen (Arousal Reaction) im Elektroenzephalogramm blockiert wird, sondern auch multi-und monosynaptische Rücken- marksreflexe herabgesetzt werden. Daneben haben die Substanzen eine beträchtliche adrenolytische Wirksamkeit und am narkotisierten Tier eine blutdrucksenkende Wirkung. In Untersuchungen über das Verhalten von Ratten, die nach dem Verfahren von B. F.
Skinner (The behaviour oí organisms ; An experimental analysis ; New York, Appleton Century
1938) bedingte Reflexe erworben haben, zeigen die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen eine
Herabsetzung der erlernten Leistungen, wobei die durch Belohnung (reinforcement) ausgelösten Ver haltensweisen früher gehemmt werden als die durch schmerzhafte Reize (Advoidance-Verfahren).
Es sind zwar schon eine Reihe von Substanzen mit sedativer (tranquillisierender) Wirksamkeit bekannt, von denen das 2-Methyl-2-propyl-1, 3-propandiol-dicarbamat (Meprobamat) erhebliche wirtschaftliche Bedeutung erlangt hat. Gegenüber dieser Ver- bindung zeichnen sich die erfindungsgemäss erhält- lichen Verbindungen, vorzugsweise deren Hvdro chloride, durch grössere Löslichkeit und geringere
Dosen bei etwa gleichem Effekt aus (Dosis : Mepro- bamat etwa 400 mg, erfindungsgemäss erhältliche
Verbindungen etwa 2 bis 10 mg).
Gegenüber ähnlich gebauten, bekannten Verbin dungen weisen die erfindungsgemass erhältlicher neuen Verbindungen eine wesentlich längere Wir- kungsdauer auf, wie aus der folgenden Tabelle her vorgeht. Hierbei wurde die sedative Wirkung ai
Mäusen in einer rotierenden Trommel geteste (Young, Lewis, Science 105, 368 [1947]).
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<tb> <SEP> wirks. <SEP> Dosis
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<tb> <SEP> wirks. <SEP> Dosis
<tb> <SEP> Substanz <SEP> DL. <SEP> ;" <SEP> mg/kg <SEP> Wirkungsdauer
<tb> <SEP> (geprüft <SEP> in <SEP> Form <SEP> des <SEP> Hydrochlorids) <SEP> DE, <SEP> ; <SEP> o <SEP> mgJkg <SEP> . <SEP> Therap. <SEP> Breite <SEP> Min.)
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<tb> <SEP> H
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Beispiel 1 2- (Methoxypropylaminomethyl)-1, 4-benzdioxan)
EMI3.2
a) 220,8 g (l, 2 Mol) 2-Chlormethyl-1, 4-benzdioxan und 213, 6 g (2, 4 Mol) 3-Methoxypropyl- amin- (l) werden im Rohr 15 Stunden lang auf 130^ erhitzt.
Nach dem Abkühlen macht man den Rohrinhalt mit Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Äther. Der getrocknete Atherextrakt wird im Vakuum destilliert. Nach einem Vorlauf von 3-Methoxy- propylamin- (I) geht die gewünschtc Verbindung bei Kp 0,05 134¯ mit einer Ausbeute einer etwa 80"/o der Theorie über.
Analyse : CI @ H19NO3 (237,3) ; berechnet : bas. N=5,90% gefunden : bas. N = 5,92%
Das Hydrochlorid lässt sich aus obiger Base mit ätherischer Salzsaure herstellen. Es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei F. = 178 bis 180 .
Berechnet : C = 57, 04 /o H =7,36% N= 5, 12% C1= 12, 95 (t
Gefunden : C = 56,80% H = 7, 54 /o
N= 5,18% Cl = 12, 92 /o b) 18, 4 g (0, 1 Mol) 2-Chlorme, thyl-1, 4-benzdioxan und 17, 8 g (0, 2 Mol) 3-Methoxypropyl amin- (l) werden in 50 ml absolutem Xylol 17 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Erkalten mit verdünnter Salzsäure extrahiert, die saure Lösung wird mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Ather extrahiert. Der Atherextrakt wird im Vakuum destilliert. Die Ausbeute beträgt etwa 45 I/o der Theorie.
Nach diesen Arbeitsweisen können auch die fol- genden Verbindungen hergestellt werden : bas. N n y R m R' Summenformel MG Siedepunkt Ausbeute ber. @@@@ gef.
4 O H 0 - C13H19NO3 237,3 Kp10 238-242¯ 12,5% 5,90 5,93 3 O CH3 1 CH3 C14H21NO4 267, 3 Kp10 226-228¯ 28,5% 5, 24 5, 23* 3 O CH3 l C2H5 C15H23NO4 281,3 Kp18 230-235¯ 51,0% Hydrochlorid:
F = 187¯ ber. N = 4, 400/o gef. N = 4,46%** 4 S CH3 0 - C14H21NO2S 267,4 KP10 234-236¯ 37,5% 5,23 5,07 Hydrochlorid:
F = 207-2090 @ 5 + 8 - OCH3 ber. Cl = 11, 67% @@ 5 + 8-OC2H5 gef. Cl = 11,51% n Y R m R' Summen- formel MG Siedepunkt Ausbeute ber. bas. N gef. Bemerkungen 3 O CH3 CH CH 0 - C15H23NO3 265.4 Kp12 200-202¯ 39 ¯@ 5,28 5,30
Hydrochlorid:
Chus
F = 199-201" ber. cl = 11,74% gef.
C1 = 11,70% 3 O H 1 CH@ @ C13H19NO4 253. 3 RPo. 184-188"72, 0 5, 53 5, 43 5+8-OCH@ 3 O CH3 1 CH3 C14H21NO4 267,3 Kp10 208¯56.0% 5,24 5, 23 5-OCH3 3 O CH3 l CH3 C14H21NO4 267,3 Kp10 215¯ 66,5% Hydrochlorid : S-OCH, @ F=188-190" ber. Cl = ll,71% gef. Cl=ll,56% 3 O CH3 1 C2H5 C15H23NO4 281,3 Kp0,8 182-184¯ 61,0% 4,97 4,84 5-OC2H5 Hydrochlorid:
F = 165-168¯ 3 O CH3 l C2H5 C15H23NO4 281,3 Kp12 224-227¯ 69.5 ¯@ 4,97 4,73 8-CC2H5 Hvdrochlorid :
F = 151-155¯ 3 O H l C2H5 C14H21NO4 267,3 Kp0,008 174-176¯ 56.0¯.c 5,24 5,235 + 8-OC2@ n Y R m R' Summen- Formel MG Siedepunkt Ausbeute bas. N ber. gef.
Bemerkunger 4 O H 1 CH3 C14H21NO4 267,3 Kp0,01 172-176¯ 60.5¯@ 5,24 5,21 5+8-OCl.
3 0 H 1 CH3 C13H19NO4 253,3 Kp0,02 179-182¯ 70¯@ 5,53 5,28 5-OCH3
F. =82-84¯ 3 O H 1 CH3 C13H19NO 253, 3 Kp0,02 177-180¯ 43 ¯@ 5. 53 5, 28 8-OCH, 3 O H 1 C2H 5 C14H21NO4 267,3 Kp0,02 168-172¯ 74¯@ 5,24 5, 15 S-OC. 2H2 3 O H 1 C2H5 Cl4H21NO4 267, 3 F. =45-48¯ 84¯@ 5,24 5, 02 8-OC.. H,
Kp0,02 170-175¯
Beispiel 2 2- (Methoxybutylaminomethyl)-l, 4-benzdioxan
EMI4.1
16, 5 g (0, 1 Mol) 2 - Aminomethyl - l. 4-benzdioxan und 6, 1 g (0, 05 Mol) 4-Methoxybutyl- chlorid werden im Rohr 15 Stunden auf 150 erhitzt.
Das beim Erkalten erstarrte Reaktionsgemisch wird mit Natronlauge alkalisch gemacht. Es scheidet sich ein Öl ab. Man extrahiert mit Ather und destilliert die Atherextrakte im Vakuum. Kpl"= 208-212".
Die Ausbeute betragt 16 /o der Theorie.
Analyse :
C14H21NO3 (251, 3) ; berechnet : bas. N = 5,57% gefunden : bas. N = 5, 54 %
Das aus der Base mit ätherischer Salzsäure hergestellte Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei F. = 190-193".