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Verfahren zur Herstellung von 4-Azaphenthiazinen Die Erfindung betrifft
die Herstellung von 4-Azaphenthiazinen der allgemeinen Formel I
worin R und R' Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkoxygruppen oder niedere
Alkylreste, die durch 3 Halogenatome substituiert sein können, bedeuten und n =
1, 2 oder 3 ist.
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Die erfindungsgemäß erhaltenen neuen 4-Azaphenthiazine bilden Zwischenprodukte
für therapeutisch wirksame Verbindungen.
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Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man
in Gegenwart eines leicht flüchtigen organischen Lösungsmittels und in einer Stickstoffatmosphäre
entweder a) eine Verbindung der Formel II
worin R" ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeutet, mit 2 Äquivalenten eines
Alkalihydroxyds behandelt oder b) eine Verbindung der Formel II, worin R" einen
Acylrest darstellt, mit 1 Äquivalent eines Alkalihydroxyds behandelt und das so
erhaltene 10-Acyl-4-azaphenthiazinderivat in an sich bekannter Weise hydrolysiert.
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Als Alkalihydroxyd wird dabei zweckmäßig Kalium-oder Natriumhydroxyd
verwendet. Geeignete leicht flüchtige organische Lösungsmittel sind z. B. die niedrigen
Alkanole, wie Äthanol, und niedere Dialkylketone, wie Aceton. Die Hydrolyse der
bei der Verfahrensweise b) als Zwischenprodukte erhaltenen 10-Acyl-4-azaphenthiazine
zu den entsprechenden 4-Azaphenthiazinen erfolgt entweder durch Behandlung mit einer
Säure, z. B. Salzsäure, oder mit einer Base, z. B. Natriumhydroxyd.
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Es ist zwar die Umwandlung von 2-Acetamidophenyl-4-chlor-2'-nitro-diphenylsulfid
mittels einer Base in das entsprechende Phenthiazin bekannt, hingegen gelingt es
nicht, in gleicher Weise 3-Nitro-4-(2'-acetamidophenylmercapto)-benzoesäure in Phenthiazin-3-carbonsäure
überzuführen (Journ. amer. chem. soc., 68, S. 2675, Spalte 1, [1946]). Die erfindungsgemäße
Umwandlung eines Nitropyridinderivates in ein Azaphenthiazin war daher keinesfalls
zu erwarten.
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Die Ausgangsverbindungen der Formel II, worin R" ein Wasserstoffatom
bedeutet, erhält man, indem man ein Aminothiophenol der allgemeinen Formel
mit etwa der stöchiometrischen Menge eines halogensubstituierten Nitro-pyridins
der allgemeinen Formel
worin Hal vorzugsweise ein Jod-, Brom- oder insbesondere ein Chloratom darstellt,
in Anwesenheit einer Base, z. B. eines Alkalihydroxyds, eines Alkalicarbonats oder
-alkoholats, kondensiert. Werden die so erhaltenen Verbindungen acyliert, so erhält
man die Ausgangsstoffe der Formel II, worin R" einen Acylrest darstellt.
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Beispiel 1 a) Eine Mischung aus 21,7g 85°/oiger Kalilauge (0,33 Mol
Kaliumhydroxyd), 175 ccm 95°/oigem Alkohol und 61 Aceton wird unter Rühren 20 Minuten
mit Stickstoff durchsetzt, dann gibt man 95,3 g (0,33 Mol)
2-(3'-Nitro-2'-pyridy
lmercapto)-acetanilid auf einmal zu. Das Aceton wird dann so schnell wie möglich
(während etwa 45 Minuten) unter Stickstoff auf dem Dampfbad bis auf ein Volumen
von etwa 500 ccm abdestilliert. Der Rückstand wird abgekühlt, man gibt das gleiche
Volumen kaltes Wasser zu und filtriert das 10-Acetyl-4-azaphenthiazin ab. Der Schmelzpunkt
beträgt etwa 163 bis 165° C und die Ausbeute etwa 62 g (78°1a). Eine durch Umkristallisation
aus Isopropanol gereinigte Probe schmilzt bei etwa 171 bis 172° C.
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Analyse für C13H1oN20S: Berechnet ... C = 64,430/0, H 4,160/0;
gefunden ... C = 64,70 010, H 4,060/0.
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b) Eine Mischung von 200 g (1,07 Mol) 10-Acetyl-4-azaphenthiazin,
2,51 95%igem Alkohol und 375 ccm konzentrierter Salzsäure wird 1 Stunde auf dem
Dampfbad zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Dann wird die Reaktionsmischung auf
Raumtemperatur abgekühlt und unter Kühlen mit wäßrigem, konzentriertem Ammoniak
neutralisiert. Nach der Filtration wird sie zu einer dicken Aufschlämmung konzentriert
und filtriert und der Rückstand mit 500-ccm-Anteilen Wasser verrührt. Das Produkt
wird dann in drei Anteilen von je 750 ccm siedendem Benzol aufgenommen, die Lösung
durch azeotrope Destillation getrocknet und das 4-Azaphenthiazin aus den vereinigten,
konzentrierten Extrakten (etwa 350 ccm) mit Hexan ausgefällt. Sein Schmelzpunkt
beträgt etwa 106 bis 108° C und die Ausbeute etwa 170 g. Dieser Stoff wird aus Isooctan
unter Erzielung von etwa 131,5 g (61%) eines bei 108 bis 113° C schmelzenden Produkts
umkristallisiert. Eine zweite Umkristallisation aus Hexan ergibt ein Produkt mit
einem Schmelzpunkt von etwa 112 bis 114° C.
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Analyse für C"H"N,S: Berechnet ... N = 13,990/0; gefunden
..... N = 14,16 0/0.
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4-Azaphenthiazin erhält man auch ohne Isolierung des als Zwischenprodukt
gebildeten 10-Acetyl-4-azaphenthiazins durch Behandlung von 2-(3'-Nitro-2'-pyridylmercapto)-acetanilid
mit 2 Äquivalenten Alkalihydroxyd in im übrigen analoger Weise.
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Das als Ausgangsstoff benötigte 2-(3'-Nitro 2'-pyridyl mercapto)-acetanilid
wird auf folgende Weise hergestellt: Zu einer Lösung von 250 g (2,0 Mol) 2-Amino-thiophenol
in 1 1 Methanol, welche 15 Minuten mit Stickstoff geschüttelt wurde, wird tropfenweise
während einer halben Stunde unter Rühren eine Lösung von 132 g 85%iger Kalilauge
(2 Mol Kaliumhydroxyd) in 1 1 95%igem Alkohol zugegeben. Man läßt die auf 5 bis
10°C gehaltene Temperatur auf 15°C ansteigen und fügt allmählich während 2 Stunden
unter kräftigem Rühren eine Lösung von 315 g (2,0 Mol) 2-Chlor-3-nitro-pyridin in
31 warmem Methanol zu. Nach weiterem 1stündigem Rühren wird die Reaktionsmischung
auf 0°C abgekühlt, 15 Minuten durchgerührt, dann wird das Produkt abfiltriert und
durch Verrühren mit 1,51 kaltem Wasser gewaschen. Der Schmelzpunkt des so erhaltenen
2-(2-Amino-phenylmercapto)-3-nitro-pyridins liegt bei etwa 124 bis 126°C, und die
Ausbeute beträgt etwa 477,5 g (960/0).
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Analyse für C11 H19 N, 02S Berechnet ... C = 53,42 0/0, H =
3,66 0/0, N =16,99 0/0, Normaläquivalent 247,3; gefunden ..... C = 53,74
0/0, H = 3,92 0/0, N =13,63 0/9# Normaläquivalent 245.
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Zu einer Mischung von 1750 ccm Essigsäureanhydrid und 200 ccm Pyridin
werden allmählich während etwa einer halben Stunde bei 20 bis 30°C unter kräftigem
Rühren 483 g (1,95 Mol) 2-(2'-Amino-phenylmercapto)-3-nitro-pyridin zugegeben. Die
Reaktionsmischung wird auf dem Dampfbad 15 Minuten auf 85°C erhitzt und dann auf
O' C abgekühlt. Nach 1/2stündigem Rühren wird das Produkt abfiltriert, mit
1,51 Wasser verrührt, wieder filtriert und getrocknet. Die Ausbeute an dem bei etwa
141 bis 142°C schmelzenden Produkt beträgt etwa 388 g (69°/0). Nach Umkristallisation
aus Isopropanol schmilzt das erhaltene 2-(3'-Nitro-2'-pyridylmercapto)-acetanilid
bei etwa 138 bis 139°C.
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Analyse für C13 H11 N, 03 S Berechnet ... C = 53,96 0/0,H =
3,83 0/0; gefunden..... C = 54,23 0/0,H = 3,79 0/0.
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Andere Säureanhydride oder Säurehalogenide können an Stelle des vorstehend
verwendeten Essigsäureanhydrids zur Herstellung der entsprechenden N-acylierten
Derivate verwendet werden. Die genaue chemische Natur des Acylierungsmittels ist
unwesentlich, da es lediglich dazu dient, die Aminogruppe während der Durchführung
des erfindungsgemäßen Verfahrens zu schützen, worauf der Acylrest durch Hydrolyse
wieder entfernt wird.
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Beispiel 2 7-Chlor-4-azaphenthiazin a) Ersetzt man im Beispiel 1,
Stufe a) 2-(3'-Nitro-2'-pyridylmercapto)-acetanilid durch 2-(3'-Nitro-2'pyridylmercapto)-4-chlor-acetanilid,
so erhält man 7-Chlor-10-acetyl-4-azaphenthiazin mit einem Schmelzpunkt von 189
bis 190°C in 800%iger Ausbeute.
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b) Ersetzt man im Beispiel 1, Stufe a) das 10-Acetyl-4-azaphenthiazin
durch eine äquivalente Menge 7-Chlor-10-acetyl-4-azaphenthiazin, so erhält man 7-Chlor-4-azaphenthiazin
mit einem Schmelzpunkt von 207 bis 208°C in 81%iger Ausbeute.
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7-Chlor-4-azaphenthiazin kann auch durch Behandlung von 2-(5'-Chlor-2'-amino-phenylmercapto)-3-nitro-pyridin
mit 2 Äquivalenten Alkalihydroxyd erhalten werden.
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Die benötigten Ausgangsstoffe werden analog wie das 2-(2'-Amino-phenylmercapto)-3-nitro-pyridin
und das 2-(3'-Nitro-2'-pyridylmercapto)-acetanilid aus 2-Amino-5-chlor-thiophenol
und 2-Chlor-3-nitro-pyridin und gegebenenfalls anschließende Acetylierung des so
erhaltenen 2-(3'-Nitro-2'-pyridylmercapto)-4-chlor-anilins zu 2-(3'-Nitro-2'-pyridyknercapto)-4-chlor-acetanilid
erhalten.