DE2114653A1

DE2114653A1 - Unsymmetrische Tri- und Tetrasulfide

Info

Publication number: DE2114653A1
Application number: DE19712114653
Authority: DE
Inventors: Christoph von Dr.; Heindl Joseph Dr.; Schröder Eberhard Dr.; Keßler Hans-Joachim Dr.; Redmann Ulrich; 1000 Berlin Szczepanski
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1971-03-23
Filing date: 1971-03-23
Publication date: 1972-10-05
Also published as: NL7203926A; GB1382651A; FR2130530A1; CA952108A; US3819717A; FR2130530B1

Description

Die Erfindung betrifft unsymmetrische Tri- und Tetrasulfide, Mittel enthaltend unsymmetrische Tri- und Tetrasulfide sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Einige unsymmetrische Trisulfide sind bereits bekannt (J. Org. Chem. 2b. (1961) 2482 - 86). Verbindungen dieses Typs sind jedoch nur gegen pflanzenpathogene Pilze eingesetzt worden (J. prakt. Chem. (4) 35 (1967) 186 - 96).

Es wurde nun gefunden, daß bestimmte, noch nicht beschriebene unsymmetrische Tri- und Tetrasulfide wirksam sind gegen grampisi-tive und gramnegative Bakterien und gegen humanpathogene Pilze.

Gegenstand der Erfindung sind unsymmetrische Tri- und Tetrasulfide der allgemeinen Formel

y-x-s-Y-z

R₂

worin R-, und R₂ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff-

209841/1 163

SCHERING AG

<Λ ι ι / r Γ O Patentabteilung

-a- 21H653

oder Halogenatome, Alkyl- oder Älkoxygruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppen, A ein Arylrest 'oder ein heterocyclischer Rest, X eine direkte Bindung zwischen A und S oder eine Alkylengruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, η = j5 oder 4, Y eine Alkylengruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und Z eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen im Alkyl-, oder Acylrest oder ein Halogenatom bedeuten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden erhalten, indem man . .

a) entsprechende Mercaptane zur Herstellung der Trisulfide mit Schwefeldichlorid und zur Herstellung der Tetrasulfide mit Dischwefeldichlorid umsetzt,

b) zur Herstellung der Trisulfide ein Sulfenylchlcrid der allgemeinen Formel

y - X - S - Cl oder Z-Y-S-Cl

worin R,, R₂, A, X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Hydrodisulfid der allgemeinen Formel

Z-Y-S-S-H oder A-X-S-S-H

209 8 4 1 /1163

21H653 SCHERINGAG

Patentabteilung

22.3.I97I

worin R-., R₂, A, X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder

c) zur Herstellung der Trisulfide ein Thioisothioharnstoffsalz'der allgemeinen Formel

_Ή ©Θ

^iH₂. W

-X-S-S-Q^ _oder

NH„

R₀ ^d

^d © Θ

MH₂ W

Z-Y-S-S-C'

NH₂

worin R-,, R₂, A', X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben und W das Anion einer Säure HW ist, mit einem Hydrodi sulfid der allgemeinen Formel

Z-Y-S-S-H oder

A-X-S-S-H >

worin R,, R , A, X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt

und in den nach a) bis c) erhaltenen Verbindungen anschließend gegebenenfalls eine in Z enthaltene Hydroxygruppe verestert oder veräthert.

Die Umsetzungen nach a) und b) werden vorzugsweise in Gegen-209841/1163 - ^ -.

21UB 5 3 '■ SCHERINGAG

Patentabteilung " ^ " 22.3 I97I

wart eines inerten Lösungsmittels, wie in einem Äther, bei niedrigen Temperaturen, insbesondere bei -10 bis +^0 C, durchgeführt. Als inerte Lösungsmittel können außer Äther auch Schwefelkohlenstoff, Chloroform, Petroläther, Benzol, Dimethylformamid usw. verwendet werden.

Die Umsetzung von Thioisothioharnstoffen mit Hydrodisulfiden nach c) wird vorzugsweise in einer alkoholischen Lösung vorgenommen. Die Reaktion wird ebenfalls bei niedrigen Temperaturen, insbesondere bei -10 bis.+30 C, durchgeführt.

Die neuen Verbindungen besitzen starke mikrobicide V7irksamkeit gegen Derrnatophyten, Hefen und Schimmelpilze und sind auch wirksam gegen grampositive und gramnegative Bakterien.

Die folgende Tabelle .1 zeigt die MIC-Werte (MIC = minimum inhibitory concentration) einiger Verbindungen im Vergleich zu.Tolnaftat rO-(2-Naphthyl)-N-methyl-N-(3-tolyl)-thiocarbamat, Antimicrobial Agents und Chemotherapy 1964, Seite 595 - 6θΐΊ .

09841/1163

Tabelle

MIC

im Röhrchenverdünnungstest

Organismus	t	Benzy1-2-hydroxy« äthyl-tetrasulfid	Benzy1-2-hydroxyäthyl- trisulfid	p-Nitrobenzy1-2- hydr oxyathyI-tri- sulfid	ί	Tolnaftat als Vergleich	CO PO Ω ro ze
Staph. aureus	ON I	3,1	6,3	6,3		>50	VjJ ίΧ H I
E. coli	>50	50	>100	i	>50
M. tuberculosis	25	12,5	>1OO		>50 ^
Candida albicans	6,3	3,1 '	3,1	>50 ^
T. mentagrophytes	12,5	0,8	6,3
A. niger	50	6,3	. ' 6,3
P. notatum	100	25	12,5	>5oo.
Microsρ. gypseum	3,1	3,1	3,1	0,1

21H653 SCHERINGAG

Patentabteilung

" ⁶ " 22.5.I97I

Aufgrund des breiten Wirkungsspektrums sind die neuen Verbindungen als wertvolle Fungizide in der Human- und Veterinärmedizin zu verwenden. Sie können beispielsweise zur topikalen Therapie von Mykosen eingesetzt werden. Zum therapeutischen Gebrauch können die Wirkstoffe mit den in der galenischen Pharmazie gebräuchlichen Zusatzstoffen in die üblichen Applikationsformen, wie zum Beispiel in Lösungen, Puder, Cremes, Sprays usw., überführt werden. Der Gehalt des Wirkstoffs in den lokal applizierbaren Präparaten beträgt etwa 0,1 bis 10 %.

Darüber hinaus können die .erfindungsgemäßen Verbindungen auch als Strahlenschutzmittel Verwendung finden.

■■.-.. -2,0.9 8 A 1 / 1 1 6 3 BAD ORIGINAL

— T —

Patentabteilung

22 O-1971

Beispiel 1
Benzyl-2-hydroxyäthyltetrasulf id

Eine Losung von 0,8 ml (10 mMol) Dischwefeldichlorid in 10 ml absolutem Äther wird unter. Rühren und Ng-AtmosOhäre bei O bis 5° C zu einer Lösung von 0,8 ml (11 mMol) 2-Mercaptoäthanol und 1,5 rrl (ll mMol) BenzylmercaOtan in 10 ml absolutem Äther getropft. Daraufhin rührt man noch JO Minuten bei' Raumtemperatur, verdünnt die Reaktionsmischung mit dem lOfachen Volumen Benzol, wäscht mit Wasser neutral und trocknet über Magnesiumsulfat. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibt ein leicht gelb gefärbtes öl, das nach Abtrennen der gleichzeitig entstandenen entsprechenden symmetrischen Tetrasulfide mit Hilfe der präparativen Dickschichtchromatographie an Kieselgel (Chloroform!Aceton = 95 : 5) mit Chloroform als Elutionsmittel 1 g (40 ^) Benzyl-2-hydroxyäthyltetrasulfid liefert. NMR, / (ppm, in CDCl ) 2,01 (1 H, s), 3,05 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,90 (2 H, t, J = 6 Hz), 4,15 (2 H, s), 7,33 (5 H, s).

Beispiel 2

a) Benzyl-2-hydroxyäthyltrisulfid

Die Darstellung erfolgt analog der unter 1 beschriebenen Methode, Anstelle von Dischwefeldichlorid bei 1 wird.hier

- 8 -2098Λ1 /1183 BADORiGfNAL

21H653 SCHERiNGAG

Patentabteilung

_ ₈ _ 22.5.1971

Schwefeldiehlorid verwendet. Aus 0,64 ml (10 mMol) Schwefeldichlorid, 0,8 ml (ll mMol) 2-Mercaptoäthanol und 1,3 ml (11 mMol) Benzylmereaptan erhält man 0,66 g (28 %) Benzyl-2-hydroxyäthyltrisulf id. NMR-, /(ppm» in CDCl ) 2,05 (l H, s), 2,95 (2 H, t,J=6 Hz), 3,88 (2 H,t,J-6Hz), 4,09 (2 H, s), 7,52 (5H, s)

b) Benzyi-2-hydroxyäthyltrisulfid .

Zueiner Lösung von 2,4 g (15,4 mMol) Benzylhydrogendisulfid (H. Böhme u. G. Zinner, Liebigs Ann. Chem. 58^ (1954) 142 - 49) und 2,9 g (15,4 mMol) 2-Hydroxyäthylthioisothioharnstoffhydrochlorid (K. Sirakawa et al, Chem. Pharm. Bull. Ιδ. (l9?0) 235 42) in 60 ml Methanol wird bei 0 bis 10 C unter Rühren und Np-Atmosphäre eine Lösung von 2,6 g (3I mMol) Natriumhydrogencarbonat in 35 nil Wasser gegeben. Nachdem man die Reaktionsmischung noch eine Stunde bei 0 bis 10° C gehalten hat, wird das Methanol bei 40° C im Vakuum entfernt. Die zurückbleibende wäßrige Suspension wird mit Essigester ausgeschüttelt, die organischen Phasen vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels verbleiben J>,~3 g (92 %) rosarot gefärbtes öl. Die in geringer Menge entstandenen entsprechenden symmetrischen Trisulfide werden mit Hilfe der präparativen Dickschichtchromatographie an Kieselgel (Chloroform Aceton= 95 ^: 5) mit Chloroform als Elutionsmittel abgetrennt. Ausbeute: 2,7 g (75 %) Benzyl-2-hydroxyäthyltrisulfid. Das NMR-Spektrum ist identisch mit dem des nach Beispiel 2 a

hergestellten Benzyl-2-hydroxyäthyltrisulfids.

2 0 9 B U 1 / 1 1 6 3 G^^al

21H653 SCHERINGAG

) Patentabteilung

Patentabteilung

- 9 - 22.3 1971

Beispiel 2

Benzyl-2-chloräthyltrisulfid

Eine Lösung von 2,73 g (21 mMol) 2-Chloräthylsulfenylchlorid (R.C. Fuson et al, J, Org. Chern. 3JL (1946) 469 - 74) in 15 ml absolutem Äther wird bei 0 bis 5 ^c unter Rühren und Np-Atmosphäre zu einer Lösung von 3,43 g (20 mMol) Benzylhydrogendisulfid (H. Böhme u. G. Zinner, Liebigs Ann. Chem. 585 (1954) 142-49) in 30 ml absolutem Äther getropft. Nach beendeter Zugabe läßt man das Gemisch sich auf Zimmertemperatur erwärmen, wäscht mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie Wasser und trocknet über Magnesiumsulfat. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels hinterbleibt ein farbloses Öl, das bei II7 - 120° C/lO~².mm Hg der Kugelrohrdestillation unterv/orden wird. Ausbeute: 1,21 g (23 %) Benzyl-2-chloräthyltrisulfid. NMR,<f (ppm," in CCl^) 2,96 (2 H,t,J = 8 Hz), 3,77 (2 H, t, J = δ Hz), 4,04 (2 H, s), 7,25 (5 H,s).

Analog Beispiel 1 werden bei Verwendung entsprechender Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen 4-19 der allgemeinen Formel

R-

- X - S_n- Y - Z

^R2

hergestellt.

- 10 -

2 0 9 Π U 1 / 1 1 6 3

M) ρ: ro ό

H- Ct I I

P- er er td
«<! << 4

H-¹P-O

et 4 3
er
H- X φ

ω << 2
c ι ν

CO

p: ro 3

et I I

er er s ^ ^4 φ

I-j P- et

et >-s er 4 ο "^

H- X M

ω ^ er £ ι ω μ es

Ms MI H- «! P- I-

ro

rc

4=·

O
VjJ

τλβτ·Z'zz

OV 0NIH3HDS

ro .

ro

O
K

VO

ε 9 U L/LVB602

cn p: er ha C Ct^ er M er P- φ Μ)=-=! -i rs

H- H-" O ¹^ P- et X M Φ << I

et ι ro

^ I P

S*

ro

σ\

ω ρ: ro Ό
C et ι ι

< H-H-H-¹ P- et

p. et 4 >~i
4 ο ο η- X σι << φ

I 3

ro

VJl

οτ -

et ro*ö φ ι ι et er s;

ρ & et ω 4 4 £ ο ο X σ¹

^ Φ

η- ρ: 3

P- et N

1 Ω Ι-τΊ	ι Ω
ro ι Ω	en ro ι Ω
ro ο tu	PC ro ο m

H-"

ro ο

to ρ: ΓΟ*ο fj et I I er D' ω

" ' ■=! er

H- M P- M P- Ct 4 O Φ O 4 CtX CT

I
Ω

ro

ro ο

CO

52!

P 3 Φ

in

I ISJ

Ausbeute

/(ppm/CDCl ) der mit * versehenen CHp-»

Gruppe

/L / :j u

νη

ρ: ν >ο

EJ¹HS
<*$ ι ro
μ ro et

Ct I P"

η- << χ
ω &<<}
£ ¹^ er

M C Φ

1 ι Ij I—rf

pi I

1
Ω

4=-
I-¹

et

¹O

H-OH

ω χ ι C ^ ro φ Mp: ι P
M) et P^

H- P* ¹^ H-J
I ¹O

VO

OV 0NIH3TI0S

et ro 3

¹S I I

C p. C M 4 O M) O 4 H-X CT &·<! Φ ρ: P

Ct N

O VO

MOW

ρ: χ φ

M) PI N H- Ct ¹^ P- P* M

ι-· ro

Ct I

Φ P

Ct O

^J φ P et

I	ι	I
Ω	Ω	Ω
ro^W	ro^Ä	J*
ι	I	I
Ω	Ω	O
ic =£	Jl*	1
ro	ro	CPO
ο	ο .	r
		Ω
ro
ο	ο	VD

- TL -

ro

ro
ο

νο

ω ρ:	ΓΟ	I	ct-	P.	Ö
C et	I	to	Φ	>^	φ
M P¹	P'		Ci^-	O	P
M)Vi		O	i-j	χ	ISl
H- M	ρ.	3	P	"<5	**!
P* Ct		er	ω	XS	(—ι
Φ	O	φ	Cj		J
Ct	X	N	t I	O	■
P	I	M	M) u η-°<;	I
			I
	I I

3 Φ

ro

ro
ι

ro

ro
ο

ι tsi

Ausbeute

i(ppra/CDCl der mit versehenen Gruppe

Name

R.

R₂

-Y-Z

ο* φ

Φ P ,C

■Ρ O -P O

3 φ

E Φ φ φ

16) Benzyl-2-methoxyäthyltrisulfid

17) Ojp-Dinitro-

droxyäthyltetrasulfid

18) 2-Pyrimidinyl-2-hydroxyäthyltrisulfid

19) Purfuryl-2-hydroxy- äthyltrisulf id

**)Durch Acetylierung von l) erhalten

H^_

-CH₀-CH₀-OCH
2 2

-CH₂-CH₂OH

CH₂-CH₂OH

-CH₂-CH₂OH

4,12

3,00

4,09

ro

ro w ro ο

• w

• »

H H VD 25 --3 O

CD Ol GO

> Q

., „ _c, SCHERING AG

£ j IHUOW Patentabteilung

22.3.1971

Die in den Beispielen verwendeten Mercaptane wurden, soweit sie nicht handelsüblich sind;, nach zwei Methoden dargestellt:

1) Durch alkalische Spaltung der entsprechenden Isothioharnstoffhalogenide (Houben-Weyl, Methoden der org. Chemie, Bd. IX, S. 14, Verlag G. Thieme, Stuttgart, 1955)-

2) Durch Alkoholyse der entsprechenden Thioacetate (J.H. Chapman ■, L.N. Owen, J. ehem. Soc. 1950, ■ 579, Weygand-Hilgetag, Organisch-Chemische Experimentierkunst S. 654, Verlag J- A.. Barth, Leipzig, 1970).

Die folgende Tabelle gibt eine Übersicht über die verwendeten, nicht im Handel erhältlichen Mercaptane, mit Kenndaten und Darstellungsmethode.

209 8 41/1163

Beispiel

Name

Kenndaten ;'·: .,,<

5,6 8

9,11 10

15 16 17

Ul'

p-Nitrofc>enzy !mercaptan

m-Methylbenzy!mercaptan

p-Brombenzy!mercaptan

2-Hydroxypropylmercaptan

m-Pluorbenzy!mercaptan

p-Methoxybenzy!mercaptan

2-Methoxyäthy!mercaptan

ο, p-Di'nitrobenzy !mercaptan Darstelluhgs· methode

12

52-53 C

90° ' C

Kp₁. 100° C

Kp_v 50-52° C

45° C

90-95

112° C

ΝΜΚ,£(τ>τ>πι,1η CDCl,) 2 ' 4,13 (CH2 der Benzyl-

gruppe, d, J = 9 Hz)' ,

ro w ro ω

Claims

worin R, und Rp gleich oder verschieden sind und Wasserstoffoder Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppen, A ein Arylrest oder ein heterocyclischer Rest> X eine direkte Bindung zwischen A und S oder eine Alkylengruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, η = 5 oder 4, Y eine Alkylengruppe mit ί - 4 Kohlenstoffatomen und Z eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Acylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen im Alkyl- oder Acylrest oder ein Halogenatom bedeuten.
2) Benzyl-2-hydroxyäthyltetrasulfid.
3) Benzyl-2-hydroxyäthyltrisulfid.

4) Benzyl-2-chloräthyltrisulfid.

5) p-Chlorbenzyl-2-hydroxyäthyltetrasulfid.

6) p-Nitrobenzy1-2-hydroxyathyltetrasulfid.

7) p-Nitroben?;yl-2-hydroxyäthyltrisulfid.

- 16 -

2 0 9 Γ /. 1 / 1 1 ß 3

21U653 SCHERINGAG

_ 2g _ Patentabteilung

22.3.I97I

8) Phenyl-2-hydroxyäthyltetrasulfid.

9) m-Methylbenzyl-2-hydroxyäthyltrisulfid.

10) p-BrombenZyl-2-hydroxyäthyltrisulfid.

11) Benzyl-3-hydroxypropyltetrasulfid.

12) p-Brombenzyl-2-hydroxyäthyltetrasulfid.

13) Benzyl-2-acetoxyäthyltetrasulfid.

14) m-Fluorbenzyl-2-hydroxyäthyltrisulfid.

15) 3-Phenylpropyl-2-hydroxyäthyltrisulf id·

16) p-Methoxybenzy1-2-hydroxyäthy1trisulfid.

17) Benzyl-2-methoxyäthyltrisulfid.

18) o,p-Dinitrobenzyl-2-hydroxyäthyltetrasulfid.

19) 2-Pyriraidinyl-2-hydroxyäthyltrisulfid.

20) Furfuryl-2-hydroxyäthyltrisulfid.

21) Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen Tri- und Tetrasulfiden der allgemeinen Formel

- 17 209841 /1163

SCHERiNGAG

-17- 22.3.1971

-X-S_n-Y-Z

R₂

dadurch gekennzeichnet, daß man

a) entsprechende-Mercaptane zur Herstellung der Trisulfide mit Schwefeldichlorid und zur Herstellung der Tetrasulfide mit DischwefeldicHlorid umsetzt,

b) zur Herstellung der Trisulfide ein Sulfenylchlorid der allgemeinen Formel

A-X-S-Cl oder Z-Y-S-Cl ^R2

worin R,, Rp, A, X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Hydrodisulfid der allgemeinen Formel

Z-Y-S-S-H oder A-X-S-S-H

A-X

^V2

worin R,, R₂ , A, X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder

- 18 -

209841/1163

SCHERINGAG

Patentabteilung

- 18 - 22.3.1971

c) zur Herstellung der Trisulfide ein Thioisothioharnstöffsalz der allgemeinen Formel

R₂

φ θ

ν '- - '- " χ oder

R. JJH₂ W

z-Y-s-s-cf

worin R,, R_?, A, X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben und W das Anion einer Säure HW ist, mit einem Hydrodisulfid der allgemeinen Formel

Z-Y-S-S-H oder ^A-X-S-S-H

^R2

worin R,, Rp, A, X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt

und in den nach a) bis c) erhaltenen Verbindungen anschließend gegebenenfalls eine in Z enthaltene Hydroxygruppe verestert oder veräthert.

22) Antifungal wirksame Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1· .

209841/1163