DE2200041A1 - Verfahren zur herstellung von derivaten des l-tyrosins - Google Patents
Verfahren zur herstellung von derivaten des l-tyrosinsInfo
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- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
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- C12P41/006—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures
- C12P41/007—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures by reactions involving acyl derivatives of racemic amines
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Description
- Verfahren zur Herstellung von Derivaten des L-Tyrosins Die Erfindung betrifft die Herstellung von Derivaten des L-Tyrosins mit der Formel in der R für die Hydroxy- oder die Methoxygruppe steht.
- Die Verbindungen der Formel I sind bekannt. Sie können als Arzneimittelwirkstoffe insbesondere zur Bekämpfung der Parkinsonschen Krankheit Verwendung finden.
- Die optisch aktiven Verbindungen der Formel I wurden bisher durch Racematspaltung gewonnen Dabei werden jedoch keine völlig befriedigenden Ausbeuten erzielt.
- Wie nun gefunden wurde, können die Verbindungen der Formel 1 mit erheblich besserer Ausbeute und in hoher Reinheit erhalten werden, indem man aus DL-N-Benzoyl-3-methoxytyrosin und einem Anilin unter der Einwirkung einer Protease in geeignet gepufferter wässeriger Lösung zunächst das L-N-Benzoyl-3-methoxytyrosylanilid herstellt und diese Verbindung mit Mineralsäuren geeigneter Stärke hydrolysiert.
- Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man zur Herstellung der Verbindungen der Formel I zunächst aus DL-N-Benzoyl-3-methoxytyrosin und Anilin bzw. oin im Kern substitulerteJ Anilin unter dem Einfluß von Proteasen in entsprechend gepufferter wässeriger Lösung das L-N-Benzoyl-3-methoxytyrosylanilid herstellt und dieses a) zur Herstellung von L-3-Hydroxytyrosin (L-Dopa) mit starken Säuren und b) zur Herstellung von L-3-Methoxytyrosin mit verdünnten Säuren in der Wärme verseift.
- Für die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens - sie verläuft mit praktisch quantitativer Ausbeute - verwendet man Proteasen, die in dem pH-Bereich von 5 - 7 wirksam sind. Es eignen sich insbesondere pflanzliche Proteasen, z.B. Bromelin, Ficin, Papain, ferner mikrobielle (bakterielle und fungale) Proteasen.
- Die Anilidsynthese erfolgt bei pH 5-7, vorzugsweise bei pH 5,6-6,2. Der geeignete pH-Wert wird mittels üblicher Puffer, beispielsweise Citrat- oder Phosphatpuffer, eingestellt.
- Anstelle von Anilin selbst können auch seine Derivate dienen, die im Kern niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen, Iiilogen der olfhydrylgruppen enthalten.
- Aus der Mutterlauge kann nahezu quantitativ das D-N-Benzoyl-3 methoxytyrosin zurückgewonnen und nach bekannten Verfahren racemisiert werden.
- Als Säure für die Hydrolyse gemäß a) ebgne sich vor allem konzentrierte BromwasserstoffsaureO Für die Verseifung des L-N- Benzoyl-3-methoxytyrosylanilids gemäß b) dient vorzugsweise verdünnte, beispielsweise 10 %ige,Salzsäure, mit der man die Verbindung einige Stunden unter Rückfluß erhitzt.
- In dem nachstehenden Beispiel ist das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert.
- Beispiel a) L-N-Benzoyl-3-methoxytyrosylanilid 31,5 g (0,1 Mol) DL-N-Benzoyl-3-methoxytyrosin werden unter Erwärmen in 200 ml 0,05 n Natronlauge gelöst. Es werden 150 ml 2 molare Natriumacetatlösung hinzugefügt und anschließend wird die Mischung filtriert. Zu der klaren Lösung werden zunächst 300 ml 0,1 n Citrat-Puffer (pH 'u,0), dann 2 g Cysteiniumchlorid und 18 ml destilliertes Anilin zugegeben. Man setzt dann eine Lösung von etwa 3 g Papain in 300 ml 0,05 n Citrat-Puffer zu und stellt durch Zugabe von Eisessig oder 1 n Natronlauge auf den pH-Wert 5,80 ein. Bereits nach kurzer Zeit beginnt das L-Anilid auszufallen. Nach etwa 48 Stunden wird abgesaugt, man spült mit 300 ml Wasser nach und trocknet. Das Anilid kann aus Methanol/Wasser umkristallisiert werden.
- Ausbeute: quantitativ Fp. 208,0 - 208,5 0C Analyse: C23H22N204 (390,45) ber.: C 70,75 % H 5,68 % N 7,18 % gef.: C 70,58 X H 5,70 % N 7,00 6 Drehwert: [a]20= + 40,00 + 0,150 (c = 1,000 in Methanol).
- Die nach dem Absaugen des Anilids verbleibende Mutterlauge wird auf 800C erwärmt, und nach Zugabe von 100 ml Methanol wird konz. Salzsäure bis zum pH 2,0 zugefügt.
- Man kühlt, saugt ab und trocknet. Das erhaltene D-N-Benzoyl-3-methoxytyrosin kann dann racemisiert und erneut als E Ausgangsstoff eingesetzt werden.
- b) Verseifung zum L-3-Hydroxytyrosin 9,75 g (25 m Mol) L-N-Benzoyl-3-methoxytyrosylanilid werden mit 50 ml 48 zeiger Bromwasserstoffsäure 7 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man kühlt ab und saugt die ausgefallene Benzoesäure ab. Es wird mit wenig kalter 48 %iger Bromwasserstoffsäure nachgespült. Die leicht gelbbraun gefärbte Lösung wird im Vakuum eingeengt. Nachdem zur Trockne eingedampft ist, fügt man 50 ml destilliertes Wasser hinzu und dampft nochmals zur Trockne ein, Der Rückstand wird in 50 ml Methanol gelöst und mit konz.
- Ammoniak-Lösung auf pH 6,0 gestellt, wobei L-3-Hydroxytyrosin ausfallt. Man läßt über Nacht im Kühlschrank stehen, saugt ab und trocknet bei max. 50°C.
- Ausbeute: 5,0 g.
- Die Verbindung wird in der Siedehitze in 180 ml Wasser gelöst, über Kohle filtriert und unter Stickstoff zunächst auf 200C abgekühlt. Man läßt bis zur beginnenden Kristallisation bei dieser Temperatur und stellt dann über Nacht in den Kühlschrank. Am nächsten Tag wird abgesaugt und bei maximal 50 0C getrocknet.
- Ausbeute: 3,4 g (69,2 6 d.Th.).
- Die Mutterlauge enthält noch 0,9 g L-3-Hydroxytyrosin.
- Gesamtausbeute: 4,3 g (87,4 6 d.Th.), Fp. 2900C (Zers.) Drehwert: [α]D20 = -12,15 + 0,13 (c = 4,000 in 1 n Salzsäure).
- Ein entsprechendes Ergebnis wird erhalten, wenn als Protease in a) Bromelin bzw. Ficin verwendet wird.
- c) Verseifung zum L-3-Methoxy-tyrosin 9,75 g (2mol) L-N-Benzoyl-3-methoxy-tyrosylanilid werden unter Rühren mit 100 ml 10 %iger Salzsäure 16 Stunden unter RUckfluß gekocht. Anschließend wird abgekühlt und mehrmals ausgeäthert. Die wäßrige Phase wird über Kohle filtriert und im Vakuum zur Trockne destilliert. Der Rückstand wird in Aceton aufgenommen und mit Diaethylamin auf pH 6 gestellt. Man läßt zunächst bis zur beginnenden Kristallisation bei Raumtemperatur und dann über Nacht im Kühlschrank stehen.
- Es wird abgesaugt und getrocknet. Anschließend wird aus Wasser umkristallisiert.
- Ausbeute: 4,1 g (71,6 6 d.Th.).
- Beim Trocknen bei 400C erhält man das L-3-Methoxytyrosin als Monohydrat vom Schmelzpunkt 241-2420C.
- 20 [α]D - 5,830 (c = 1,0 in ln HC1).
Claims (4)
- PatentansrücheJVerfahren zur Herstellung von Derivaten des L Tyrosins mit der Formel in der R für die Hydroxy- oder die Methoxygruppe steht, dadurch gekennzeichnet,'daß man aus DL-N-Benzoylw3-methoxya tyrosin und Anilin bzw. einem im Kern substituierten anilin in einer gepufferten wässerigen Lösung mit einem pH-Wert zwischen etwa 5 und 7 in Gegenwart einer in diesem pH-Bereich wirksamen Protease ein L-N-Benzoyl-3-methoxytyrosylanilid herstellt und dieses Anilid a) durch Erhitzen mit starken Mineralsäuren zu L-3-Hydroxytyrosin und b) durch Erhitzen mit verdünnten Mineralsäuren zu L-3-Methoxytyrosin verseift.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung des Anilids eine pflanzliche Protease verwendet.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Anilidherstellung bei pH-Werten zwischen 5,6 und 6,2 erfolgt.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Protease Bromelin, Ficin oder Papain ist.
Priority Applications (25)
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