DE2216097A1 - Verfahren zur herstellung von derivaten des l-m-tyrosins - Google Patents

Verfahren zur herstellung von derivaten des l-m-tyrosins

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DE2216097A1 DE19722216097 DE2216097A DE2216097A1 DE 2216097 A1 DE2216097 A1 DE 2216097A1 DE 19722216097 DE19722216097 DE 19722216097 DE 2216097 A DE2216097 A DE 2216097A DE 2216097 A1 DE2216097 A1 DE 2216097A1
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tyrosine
anilide
benzoyl
protease
aniline
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Anton Dr Mentrup
Ernst-Otto Dr Renth
Kurt Dr Schromm
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CH Boehringer Sohn AG and Co KG
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CH Boehringer Sohn AG and Co KG
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    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/006—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures
    • C12P41/007—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures by reactions involving acyl derivatives of racemic amines

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Description

  • Verfahren zur Herstellung von Derivaten des @-Tyrosins (Zusatz zur Patentanmeldung P 22 00 041.5) Gegenatand der Rauptanmeldung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von Derivaten des L-Tyrosins mit der Formel in der R' für die Hydroxy- oder die Methoxygruppe steht.
  • In weiterer Ausgestaltung dieses Verfahrens wurde nunmehr gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I in der R für die Hydroxy-, Alkoxygruppe oder ein Wasserstoff atom steht, in gleicher Weise hergestellt werden können.
  • Die Verbindungen der Formel I sind ebenfalls bekannt und können als Arzneimittelwirkstoffe insbesondere zur Bekämpfung der Parkinsonschen Krankheit Verwendung finden.
  • Die optisch aktiven Verbindungen der Formel I wurden bisher durch Raoematspaltung gewonnen. Dabei werden jedoch keine völlig befriedigenden Ausbeuten erzielt.
  • Wie nun gefunden wurde, können die Verbindungen der Formel I mit erhebliah besserer Ausbeute und in hoher Reinheit erhalten werden, indem man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel II worin R1 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R Wasserstoff oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet und einem Anilin unter der Einwirkung einer Protease in geeignet gepufferter wäßriger Lösung zunächst die entsprechend substituierten L-N-Benzoyl-m-tyrosyl-anilide herstellt und diese mit Nineralsäuren geeigneter Stärke hydrolysiert, indem man sie a) zur Herstellung von L-4-Hydroxy-m-tyrosin (L-Dopa) bzw.
  • m-Tyrosin mit starken Säuren und b) zur Herstellung von I~4-Alkoxy-m-tyrosin mit verdünnten Säuren in der Wärme verseift.
  • Für die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrene - sie verläuft mit nahezu . quantitativer Ausbeute - verwendet man Proteasen, die in dem ph-Bereich von 5 - 7 wirksam sind. Es eignen sich insbesondere pflanzliche Proteasen, z. B. Bromelin, Ficin, Papain, ferner mikrobielle (bakterielle und fungale) Proteasen .
  • Die Anilidsynthese erfolgt bei pH 5 - 7, vorzugsweise bei pH 5,6 - 6,2. Der geeig@@te pH-Wert wird mittels üblicher Puffer, beispielsweise Citrat- oder Phosphatpuffer eingestellt.
  • Anstelle von Anilin selbst können auch seine Derivate dienen, die im Kern niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen, Halogen oder Sulfhydrylgruppen enthalten.
  • Aus der Mutterlauge können nahezu quantitativ die D-Formen der Ausgangsverbindungen der Formel II zurückgewonnen und nach bekannen Verfahren racemisiert werden.
  • Als Säure für die Hydrolyse gemäß a) eignet sich vor allem konzentrierte 3romwasserstoffsäure.
  • Für die Verseifung des L-N-Benzoyl-4-methoxy-m-tyrosyl-anilids gemäß b) dient vorzugsweise verdünnte, beispielsweise 10 %ige Salzsäure, mit der man die Verbindung einige Stunden unter Rückfluß erhitzt.
  • In den nachstehenden Beispielen ist das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert.
  • Beispiel 1 L-N-Benzoyl-4-methoxy-m-tyrosylanilid 31,5 g (0,1 Mol) DL-N-Benzoyl-4-methoxy-tyrosin werden unter Erwärmen in 200 ml 0,5 n Natronlauge gelöst. Es werden 150 ml 2 molare Natriumacetatlösung hinzugefügt und dann wird filtriert.
  • Zu der klaren Lösung werden unter Rühren zunächst 300 ml 0, 1 n Citrat-Puffer (pH 5,0), dann 2 g Cysteiniumchlorid und 18 ml destilliertes Anilin hinzugegeben. Man setzt dann eine Lösung von etwa 3 g Papain in 300 ml 0,05 n Citrat-Puffer zu und stellt durch Zugabe von Eisessig oder 1 n Natronlauge auf pH 5,80 ein.
  • Man läßt bei 350 C unter Rühren 48 Stunden reagieren, wobei nach 8, 24 und 32 Stunden durch Zugabe von Eisessig der pH-Wert wieder auf 5,80 eingestellt wird. Nach 48 Stunden wird abgesaugt, gut mit Wasser nachgewaschen und getrocknet. Das Anilid kann aus wäßrigem Methanol umkristallisiert werden.
  • Ausbeute: 90 - 95 % d. Th.
  • Fp. : 161 - 1620 C.
  • Drehwert: [«] 20 = +43,60 (C = 1,000 in CH30H) Die nach dem Absaugen des Anilids verbleibende Mutterlauge wird auf 800 C erwärmt und nach Zugabe von 200 ml Methanol wird konzentrierte Salzsäure bis zum pH 2,0 zugegeben. Man kühlt, saugt ab und trocknet. Das so gewonnene D-m-N-Benzoyl-4-methoxy-tyrosin kann auf dem üblichen Weg racemisiert und erneut als Ausgangsstoff eingesetzt werden.
  • Beispiel 2 I-N-Benzoyl-m-tyrosylanilid 28,5 g (0,1 Mol) I)L-N-Benzoyl-m-tyrosin werden unter Erwärmen in 200 ml 0,5 n Natronlauge gelöst. Es werden 150 ml 2 molare Natriumacetatlösung hinzugefügt und dann wird filtriert. Zu der klaren Lösung werden unter Rühren zunächst 300 ml 0,1 n Citrat-Puffer (pH 5,0), dann 2 g Cysteiniumchlorid und 18 ml destilliertes Anilin hinzugegeben. Man setzt dann eine Lösung von etwa 3 g Papain in 300 ml 0,05 n Citrat-Puffer zu und stellt durch Zugabe von Eisessig oder 1 n Natronlauge auf pH 5,80 ein. Man läßt bei 350 C unter Rühren 48 Stunden reagieren, wobei nach ~ 8, 8, 24 und 32 Stunden durch Zugabe von Eisessig der pH-Wert wieder auf 5,80 eingestellt wird. Nach 48 Stunden wird abgesaugt, gut mit Wasser nachgewaschen und getrocknet. Das Anilid kann aus wäßrigem Methanol umkristallisiert werden.
  • Ausbeute: 80 - 90 % d. Th.
  • Fp. : 218 - 2190 C Drehwert: [au 20 = + 44,00 (C = 0,50 in CH3OH) Die nach dem Absaugen des Anilids verbleibende Mutterlauge wird auf 800 C erwärmt und nach Zugabe von 200 ml Methanol wird konzentrierte Salzsäure bis zum pH 2,0 zugegeben. Man kühlt, saugt ab und trocknet. Das so gewonnene i-N-Benzoyl-m-tyrosin kann auf dem üblichen Weg racemisiert und erneut als Ausgangsstoff eingesetzt werden.
  • Beispiel 3 L-m-N-Benzoyl-O-methyl-tyrosylanilid 29,9 g (0,1 Mol) DL-N-Benzoyl-O-methyl-m-tyrosin werden unter Erwärmen in 200 ml 0,5 n Natronlauge gelöst. Es werden 150 ml 2 molare Natriumacetatlösung hinzugefügt und dann wird filtriert.
  • Zu der klaren Lösung werden unter Rühren zunächst 300 ml 091 n Citrat-Puffer (pH 5,0), dann 2 g Cysteiniumchlorid und 18 ml destilliertes Anilin hinzügegeben. Man setzt dann eine Lösung von etwa 3 g Papain in 300 ml 0,05 n Citrat-Puffer zu und stellt duroh Zugabe von Eisessig oder 1 n Natronlauge auf pE 5,80 ein.
  • Man läßt bei 350 C unter Rühren 48 Stunden reagieren9 wobei nach ~8, 24 und 52 Stunden durch Zugabe von Eisessig der pH-Wert wieder auf 5,80 eingestellt wird0 Nach 48 Stunden wird abgesaugt, gut mit Wasser nachgewaschen und getrocknet. Das Anilid kann aus wäßrigem Methanol umkristallisiert werden.
  • Ausbeute: 90 - 95 % d. Th.
  • Fp. : 178 - 1790 C Drehwert: [α] 20 = + 41,80 (C = 0,5 in CH3OH) Die nach dem Absaugen des Anilids verbleibende Mutterlauge wird auf 800 a erwärmt und nach Zugabe von 200 ml Methanol wird konzentrierte Salzsäure bis zum pH 2,0 zugegeben. Man kühlt, saugt ab und trocknet. Das so gewonnene D-N-Benzoyl-0-methyl-m-tyrosin kann auf dem üblichen Weg raoemisiert und erneut als Auagangsstoff eingesetzt werden.
  • Beisniel 4 L-3,4-Dihydroxyphenylalanin 9,75 g (25 m Mol) L-N-Benzoyl-4-methoxy-m-tyrosyl-anilid werden mit 50 ml 48 %iger Bromwassurstoffsäure 7 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man kühlt ab und saugt die ausgefallene Benzoesäure ab.
  • Es wird mit wenig kalter 46 %iger Bromwasserstoffsäure naahgespült. Die leicht gelblich gefärbte Lösung wird im Vakuum zur trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Methanol gelöst und mit 5 ml Propylenoxyd versetzt. Man hält etwa 1 Stunde auf 50° C, bie ein pH-Wert von 6,0 erreicht ist. Dann läßt man über Nacht im Kühlschrank, saugt ab und kristallisiert unter Luftausschluß aus Wasser um. Man kühlt ab, läßt zunächst bis zur beginnenden Kristallisation bei Raumtemperatur und dann über Nacht im Kühlschrank stehen. Am nächsten Tag wird abgesaugt und bei maximal 500 a getrocknet.
  • Ausbeute: 3,4 g L-Dopa = 69,0 % d. Th.
  • Drehwert: [α]D20 = - 12,15° (C = 4,000 in 1 n HCl) Beispiel 5 B-4-Methoxy-m-tyrosin 9,75 g L-N-Benzoyl-4-methoxy-m-tyrosylanilid und 100 ml 2 n Salzsäure werden 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man kühlt ab, extrahiert 3 mal mit Methylenchlorid und dampft die über Kohle filtrierte wäßrige Phase im Vakuum zur Trockne. Der Rückstand wird in 50 ml Alkohol gelöst. Man setzt 5 ml Propylenoxyd zu und hält ~ 1 Stunde auf 50° C, bis der pH-Wert 6,0 erreicht ist.
  • Dann läßt man über Nacht im Kühlschrank, saugt ab und tristallisiert aus Wasser um. Man läßt die wäßrige Lösung über Nacht im Kühlschrank, saugt ab und trocknet bei < 700 C im Umlufttrockenschrank. Man erhält in 61 %iger Ausbeute das L-4-Methoxy-m-tyrosin als Monohydrat vom Schmelzpunkt = 251 - 253O C.
  • Drehwert: [a 20 = - 8,50 (C = 2,000 in 1 n HC1) Beispiel 6 L-m-Tyrosin 9,0 g L-N-Benzoyl-m-tyrosylanilid und 100 ml Salzsäure 1 : 1 oder 9,35 g L-N-Benzoyl-O-methyl-m-tyrosylanilid und 50 ml 48 %ige Bromwasserstoffsäure werden 7 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man kühlt ab, verdünnt mit Wasser und extrahiert 3 mal mit Methylenchlorid. Darauf wird die über Kohle filtrierte wäßrige Phase im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Methanol gelöst. Man setzt ~ 5 ml Propylenoxyd zu und hält ~ 1 Stunde bei 500 C, bis der pH-Wert 6,0 erreicht ist.
  • Dann läßt man über Nacht im Kühlschrank, saugt ab und kristallisiert aus Wasser um. Man erhält das L-m-Tyrosin (Fp. = 296 -2980 C Zers.) in 80 %iger Ausbeute.
  • Drehwert: [a3 20 = - 9,20 (C = 2,000 in 1 n HCl)

Claims (4)

  1. P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I in der R für die Hydroxyl oder die Alkoxygruppe oder ein Wasserstoffatom steht, dadurch gekennzeichnet, daß man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel II worin R1 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R Wasserstoff oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet und Anilin bzw. einem im Kern substituierten Anilin in einer gepufferten wäßrigen Lösung mit einem pH-Wert zwischen etwa 5 und 7 in Gegenwart einer in diesem pH-hereioh wirksamen Protease, die entsprechend substituierte I-N-Benzoyl-mtyrosyl-anilide herstellt und diese a) durch Erhitzen mit starken Mineralsäuren zu L-4-Hydroxym-tyrosin (L-Dopa) bzw. L-m-Tyrosin oder b) durch Erhitzen mit verdünnten Mineralsäuren zu L-4-methoxy-m-tyrosin verseift.
  2. 2.) Verfahren nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß man zur Herstellung des Anilids eine pflanzliche Protease verwendet.
  3. 3.) Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Anilidherstellung bei pH-Werten zwischen 5,6 und 6?2 erfolgt.
  4. 4.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Protease Bromelin, Ficin oder Papain ist.
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