Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propion- säure, welches darin besteht, dass man eine Verbindung der Formel
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worin X Wasserstoff, Chlor oder Brom und R und Rl, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl bedeuten, in einem inerten organischen Lösungsmittel mit Palladium auf Kohle, Platin oder Platinoxyd als Katalysator in Gegenwart von Wasserstoff oder mit Raney-Nickel behandelt.
Eine Ausführungsform deb Verfahrens besteht darin, dass man die Verbindungen der Formel I in einem inerten organischen Lösungsmittel mit Raney-Nickel behandelt, bis die Verbindung der Formel II gebildet worden ist, und die zuletzt genannte Verbindung aus dem Reaktionsgemisch abtrennt. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind z. B.
niedere Alkanole, Ester mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie Äthylacetat, oder niedere Alkancarbonsäuren, wie Essigsäure, gegebenenfalls unter Wasserstoff. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von mindestens 0" C und vorzugsweise oberhalb von 20 C 10 Minuten bis 24 Stunden lang aus,e- führt. Es wird besonders bevorzugt, bei Rückflusstemperatur zu arbeiten.
Eine andere Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, dass man die Verbindungen der Formel I in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Wasserstoff mit Palladium auf Kohle, Platin oder Platinoxyd behandelt, bis die Verbindung der Formel II gebildet worden ist, und die zuletzt genannte Verbindung aus dem Reaktionsgemisch abtrennt.
Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind die gleichen, die oben für die Behandlung mit Raney-Nickel genannt wurden. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 0" C bis unterhalb der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, wobei Raumtemperatur bevorzugt wird, 10 Minuten bis 12 Stunden lang ausgeführt. Die Verbindung der Formel II wird dann in üblicher Weise aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt. Beispielsweise kann das Reaktionsgemisch mit Wasser gemischt und dann mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äther oder Methylenchlorid, extrahiert werden. Die organische Schicht kann dann abgetrennt, mit Wasser gewaschen und zur Trockene eingedampft werden. Der Rückstand kann mittels üblicher Verfahren, wie Chromatographie oder Umkristallisation, gereinigt werden.
Die bevorzugte Verbindung der Formel II ist die d-2 (6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure. Diese kann erhalten werden indem man als Ausgangsprodukt das entsprechende Strukturisomere der Verbindung der Formel I einsetzt. Die racemische Säure der Formel II kann aber auch mittels üblicher Verfahren in die Antipoden aufgespalten werden. Beispielsweise kann sie durch selektiven biologischen Abbau oder durch Herstellung des Gemisches diastereomerer Salze mit einer optisch aktiven Base. wie Cinchonidin, und anschliessende Trennung der so gebildeten isomeren Salze durch fraktionierte Kristallisation in die optischen Antipoden gespalten werden. Die getrennten isomeren Salze werden dann mit Säure gespalten. wobei die entsprechende d-2 (6-Methoxy-2-naphthyl) -propionsäure erhalten wird.
Die Verbindung der Formel II hat entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirkung und kann demzufolge für die Behandlung von Entzündungen, Schmerzen und Pyrexie bei Menschen und Säugetieren verwendet werden. Beispielsweise können entzündliche Zustände des Skelettmuskelsystems. der Gelenke und anderer Gewebe behandelt werden. Daher ist die Verbindung geeignet für die Behandlung von durch Entzündung charakterisierten Zuständen, wie Rheumatismus, Erschütterungen, Prellungen, Einrissen, Arthritis. Knochenbrüchen, posttraumatischen Zuständen und Gicht.
Die Verbindungen der Formel I können mittels eines Verfahrens hergestellt werden das durch die folgenden Formeln wiedergegeben werden kann:
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In den obigen Formeln haben X, R und R1 die obigen Bedeutungen.
Bei der obigen Verfahrensweise kann ein Mol der bekannten Verbindungen der Formel A in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart von 4 Mol Ammoniumcarbonat mit 2 Mol Kaliumcyanid umgesetzt werden. Geeignete Lösungsmittel sind wässrige niedere Alkanole, vorzugsweise wässriges Äthanol, Äthylenglykol, Äthanolamin oder Dioxan. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 60 C ausgeführt, bis das entsprechende Hydantoin gebildet ist. Die letztere Verbindung wird dann in Gegenwart von Säure oder Base, vorzugsweise in Gegenwart von Base, hydrolysiert. Die Hydrolyse wird vorzugsweise bei Rückflusstemperatur in Gegenwart einer Base, wie Barium- oder Natriumhydroxyd, bei Rückflusstemperatur in einem Lösungsmittel mit einer erhöhten Siedetemperatur, wie Diäthylenglykol, ausgeführt.
Nach der Hydrolyse wird ein Üb er- schuss an Salzsäure zugesetzt, um das unlösliche Chlorhydrat der Aminosäure der Formel I auszufällen. Die Festsubstanz wird entfernt, gewaschen und wieder in einem niederen Alkanol aufgelöst, und die Lösung wird mit Ammoniak auf einen pH-Wert von etwa 5 eingestellt, um die entsprechenden freien Aminosäuren der Formel I auszufällen.
Um die substituierten Amine der Formel I herzustellen, werden die entsprechenden unsubstituierten Amine mit Form aldehyd in Gegenwart von Ameisensäure zu den entsprechenden Methylamino- und Dimethylaminoverbindungen umgesetzt, worauf das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch durch Verdampfen im Vakuum entfernt wird. Der Rückstand wird dann mittels herkömmlicher Chromatographie behandelt, um die methyl- und dimethylsubstituierten Aminoverbindungen zu trennen, worauf die Produkte aus einem Gemisch aus Aceton und Äthanol umkristallisiert werden.
Herstellung der Ausgangsprodukte
Ein Gemisch aus 20,4 g 2-Acetyl-6-methoxynaphthalin, 185 cm3 Äthanol, 125 cm3 Wasser, 45,5 g Ammoniumcarbonat und 13 g Kaliumcyanid wird unter Rühren 19 Stunden lang auf einer Temperatur von 62" C gehalten. Die Lösung wird dann im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Wasser gemischt und mit Äther extrahiert.
Die Ätherphase wird zur Trockene eingedampft, worauf die Feststoffe aus Äthylacetat umkristallisiert werden, wobei man 5-(6-Methoxynaphthyl)-5-methylhydantoin erhält.
Diese Verbindung wird in einem Gemisch aus 3 g Natriumhydroxyd und 30 cm3 Wasser 4 Stunden lang auf einer Temperatur von etwa 160 bis 1700 C gehalten, worauf das Reaktionsgemisch mit einem Überschuss an Salzsäure gemischt wird. Der Niederschlag wird von dem resultierenden Gemisch durch Filtration getrennt und wieder in Wasser aufgelöst. Die resultierende Lösung wird mit Ammoniak auf den isoelektrischen Punkt von etwa pH 5 eingestellt, und der resultierende Niederschlag wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 2-Amino-2-(6-methoxy2-naphthyl)-propionsäure erhält. Ein Gemisch aus 2,2 g der zuletzt genannten Verbindung, 4 cm3 Ameisensäure und 2,5 cm3 einer 40 obigen Formaldehydlösung werden 40 Minuten lang zum Rückfluss erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockene eingedampft wird.
Der Rückstand wird dann aus einem Gemisch aus Aceton und Hexan kristallisiert, wobei man 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-dimethylaminopropionsäure erhält.
Wenn man die obige Verfahrensweise mit dem entsprechenden 2-Acetyl-5-halogen-6-methoxynaphthalin wiederholt, erhält man die entsprechenden 5-Halogenverbindungen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Eine Lösung von 1 g 2-Amino-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure in 10 cm3 wasserfreiem Methanol wird mit 1 g Raney-Nickel gemischt und 12 Stunden lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat mit Wasser verdünnt. Der Niederschlag wird getrocknet und aus einem Gemisch aus Aceton und Hexan umkristallisiert, wobei man 2-(6-Methoxy-2-naphthyl) - propionsäure erhält.
Wenn man die obige Verfahrensweise mit den entsprechenden 5-Chlor- und 5-Bromverbindungen wiederholt, erhält man 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure.
Beispiel 2
Eine Lösung von 1 g 2-Amino-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure in 10 cm3 wasserfreiem Methanol wird mit 100 mg Palladium auf Kohle gemischt und in einer Wasserstoffatmosphäre 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird filtriert, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert, wobei man 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure erhält.
Wenn man die obige Verfahrensweise mit den entsprechenden 5-Chlor- und 5-Bromverbindungen wiederholt, erhält man die entsprechenden 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäuren.
Wenn man die obige Verfahrensweise wiederholt, aber das Palladium auf Kohle durch Platin oder Platinoxyd ersetzt, erhält man in jedem Falle 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure.
Beispiel 3
Wenn man die Verfahrensweise von Beispiel 1 wiederholt, aber die 2-Amino-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure durch die stereospezifische Form ersetzt, die d-2-(-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure entspricht, wird die zuletzt genannte Verbindung als Endprodukt erhalten.
Beispiel 4
Eine Lösung von dl-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-pro- pionsäure in Methanol wird hergestellt, indem man 230 g des Produktes von Beispiel 1 in 4,6 Liter warmem Methanol löst. Die resultierende Lösung wird gekocht, bis sie sich trübt; dann wird genügend Methanol zugesetzt, um die Lösung wieder klar zu machen. Diese heisse Lösung wird zu einer Lösung von 296 g Cinchonidin in 7,4 Liter Methanol, das auf etwa 60 C erhitzt ist, gegeben. Die Lösungen werden unter Rühren vereinigt, worauf man das vereinigte Gemisch im Verlauf von 2 Stunden auf Raumtemperatur abkühlen lässt. Nachdem das Reaktionsgemisch Raumtemperatur erreicht hat, wird es weitere 2 Stunden lang gerührt und dann filtriert. Die abfiltrierten Feststoffe werden mit mehreren Portionen kaltem Methanol gewaschen und getrocknet.
100 g der Cinchonidinsalzkristalle werden unter Rühren zu einem Gemisch aus 600 cm3 Äthylacetat und 450 cm3 einer 2normalen wässrigen Salzsäure gegeben. Nachdem das Gemisch 2 Stunden lang gerührt worden ist, wird die Äthylacetatschicht abgetrennt und mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propion- säure erhält.