Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propion- säure, welches darin besteht, dass man eine Verbindung der Formel
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worin X Wasserstoff, Chlor oder Brom und R und Rl, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl bedeuten, in einem inerten organischen Lösungsmittel mit Palladium auf Kohle, Platin oder Platinoxyd als Katalysator in Gegenwart von Wasserstoff oder mit Raney-Nickel behandelt.
Eine Ausführungsform deb Verfahrens besteht darin, dass man die Verbindungen der Formel I in einem inerten organischen Lösungsmittel mit Raney-Nickel behandelt, bis die Verbindung der Formel II gebildet worden ist, und die zuletzt genannte Verbindung aus dem Reaktionsgemisch abtrennt. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind z. B.
niedere Alkanole, Ester mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie Äthylacetat, oder niedere Alkancarbonsäuren, wie Essigsäure, gegebenenfalls unter Wasserstoff. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von mindestens 0" C und vorzugsweise oberhalb von 20 C 10 Minuten bis 24 Stunden lang aus,e- führt. Es wird besonders bevorzugt, bei Rückflusstemperatur zu arbeiten.
Eine andere Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, dass man die Verbindungen der Formel I in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Wasserstoff mit Palladium auf Kohle, Platin oder Platinoxyd behandelt, bis die Verbindung der Formel II gebildet worden ist, und die zuletzt genannte Verbindung aus dem Reaktionsgemisch abtrennt.
Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind die gleichen, die oben für die Behandlung mit Raney-Nickel genannt wurden. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 0" C bis unterhalb der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, wobei Raumtemperatur bevorzugt wird, 10 Minuten bis 12 Stunden lang ausgeführt. Die Verbindung der Formel II wird dann in üblicher Weise aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt. Beispielsweise kann das Reaktionsgemisch mit Wasser gemischt und dann mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äther oder Methylenchlorid, extrahiert werden. Die organische Schicht kann dann abgetrennt, mit Wasser gewaschen und zur Trockene eingedampft werden. Der Rückstand kann mittels üblicher Verfahren, wie Chromatographie oder Umkristallisation, gereinigt werden.
Die bevorzugte Verbindung der Formel II ist die d-2 (6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure. Diese kann erhalten werden indem man als Ausgangsprodukt das entsprechende Strukturisomere der Verbindung der Formel I einsetzt. Die racemische Säure der Formel II kann aber auch mittels üblicher Verfahren in die Antipoden aufgespalten werden. Beispielsweise kann sie durch selektiven biologischen Abbau oder durch Herstellung des Gemisches diastereomerer Salze mit einer optisch aktiven Base. wie Cinchonidin, und anschliessende Trennung der so gebildeten isomeren Salze durch fraktionierte Kristallisation in die optischen Antipoden gespalten werden. Die getrennten isomeren Salze werden dann mit Säure gespalten. wobei die entsprechende d-2 (6-Methoxy-2-naphthyl) -propionsäure erhalten wird.
Die Verbindung der Formel II hat entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirkung und kann demzufolge für die Behandlung von Entzündungen, Schmerzen und Pyrexie bei Menschen und Säugetieren verwendet werden. Beispielsweise können entzündliche Zustände des Skelettmuskelsystems. der Gelenke und anderer Gewebe behandelt werden. Daher ist die Verbindung geeignet für die Behandlung von durch Entzündung charakterisierten Zuständen, wie Rheumatismus, Erschütterungen, Prellungen, Einrissen, Arthritis. Knochenbrüchen, posttraumatischen Zuständen und Gicht.
Die Verbindungen der Formel I können mittels eines Verfahrens hergestellt werden das durch die folgenden Formeln wiedergegeben werden kann:
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In den obigen Formeln haben X, R und R1 die obigen Bedeutungen.
Bei der obigen Verfahrensweise kann ein Mol der bekannten Verbindungen der Formel A in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart von 4 Mol Ammoniumcarbonat mit 2 Mol Kaliumcyanid umgesetzt werden. Geeignete Lösungsmittel sind wässrige niedere Alkanole, vorzugsweise wässriges Äthanol, Äthylenglykol, Äthanolamin oder Dioxan. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 60 C ausgeführt, bis das entsprechende Hydantoin gebildet ist. Die letztere Verbindung wird dann in Gegenwart von Säure oder Base, vorzugsweise in Gegenwart von Base, hydrolysiert. Die Hydrolyse wird vorzugsweise bei Rückflusstemperatur in Gegenwart einer Base, wie Barium- oder Natriumhydroxyd, bei Rückflusstemperatur in einem Lösungsmittel mit einer erhöhten Siedetemperatur, wie Diäthylenglykol, ausgeführt.
Nach der Hydrolyse wird ein Üb er- schuss an Salzsäure zugesetzt, um das unlösliche Chlorhydrat der Aminosäure der Formel I auszufällen. Die Festsubstanz wird entfernt, gewaschen und wieder in einem niederen Alkanol aufgelöst, und die Lösung wird mit Ammoniak auf einen pH-Wert von etwa 5 eingestellt, um die entsprechenden freien Aminosäuren der Formel I auszufällen.
Um die substituierten Amine der Formel I herzustellen, werden die entsprechenden unsubstituierten Amine mit Form aldehyd in Gegenwart von Ameisensäure zu den entsprechenden Methylamino- und Dimethylaminoverbindungen umgesetzt, worauf das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch durch Verdampfen im Vakuum entfernt wird. Der Rückstand wird dann mittels herkömmlicher Chromatographie behandelt, um die methyl- und dimethylsubstituierten Aminoverbindungen zu trennen, worauf die Produkte aus einem Gemisch aus Aceton und Äthanol umkristallisiert werden.
Herstellung der Ausgangsprodukte
Ein Gemisch aus 20,4 g 2-Acetyl-6-methoxynaphthalin, 185 cm3 Äthanol, 125 cm3 Wasser, 45,5 g Ammoniumcarbonat und 13 g Kaliumcyanid wird unter Rühren 19 Stunden lang auf einer Temperatur von 62" C gehalten. Die Lösung wird dann im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Wasser gemischt und mit Äther extrahiert.
Die Ätherphase wird zur Trockene eingedampft, worauf die Feststoffe aus Äthylacetat umkristallisiert werden, wobei man 5-(6-Methoxynaphthyl)-5-methylhydantoin erhält.
Diese Verbindung wird in einem Gemisch aus 3 g Natriumhydroxyd und 30 cm3 Wasser 4 Stunden lang auf einer Temperatur von etwa 160 bis 1700 C gehalten, worauf das Reaktionsgemisch mit einem Überschuss an Salzsäure gemischt wird. Der Niederschlag wird von dem resultierenden Gemisch durch Filtration getrennt und wieder in Wasser aufgelöst. Die resultierende Lösung wird mit Ammoniak auf den isoelektrischen Punkt von etwa pH 5 eingestellt, und der resultierende Niederschlag wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 2-Amino-2-(6-methoxy2-naphthyl)-propionsäure erhält. Ein Gemisch aus 2,2 g der zuletzt genannten Verbindung, 4 cm3 Ameisensäure und 2,5 cm3 einer 40 obigen Formaldehydlösung werden 40 Minuten lang zum Rückfluss erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockene eingedampft wird.
Der Rückstand wird dann aus einem Gemisch aus Aceton und Hexan kristallisiert, wobei man 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-dimethylaminopropionsäure erhält.
Wenn man die obige Verfahrensweise mit dem entsprechenden 2-Acetyl-5-halogen-6-methoxynaphthalin wiederholt, erhält man die entsprechenden 5-Halogenverbindungen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Eine Lösung von 1 g 2-Amino-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure in 10 cm3 wasserfreiem Methanol wird mit 1 g Raney-Nickel gemischt und 12 Stunden lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat mit Wasser verdünnt. Der Niederschlag wird getrocknet und aus einem Gemisch aus Aceton und Hexan umkristallisiert, wobei man 2-(6-Methoxy-2-naphthyl) - propionsäure erhält.
Wenn man die obige Verfahrensweise mit den entsprechenden 5-Chlor- und 5-Bromverbindungen wiederholt, erhält man 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure.
Beispiel 2
Eine Lösung von 1 g 2-Amino-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure in 10 cm3 wasserfreiem Methanol wird mit 100 mg Palladium auf Kohle gemischt und in einer Wasserstoffatmosphäre 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird filtriert, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert, wobei man 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure erhält.
Wenn man die obige Verfahrensweise mit den entsprechenden 5-Chlor- und 5-Bromverbindungen wiederholt, erhält man die entsprechenden 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäuren.
Wenn man die obige Verfahrensweise wiederholt, aber das Palladium auf Kohle durch Platin oder Platinoxyd ersetzt, erhält man in jedem Falle 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure.
Beispiel 3
Wenn man die Verfahrensweise von Beispiel 1 wiederholt, aber die 2-Amino-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure durch die stereospezifische Form ersetzt, die d-2-(-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure entspricht, wird die zuletzt genannte Verbindung als Endprodukt erhalten.
Beispiel 4
Eine Lösung von dl-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-pro- pionsäure in Methanol wird hergestellt, indem man 230 g des Produktes von Beispiel 1 in 4,6 Liter warmem Methanol löst. Die resultierende Lösung wird gekocht, bis sie sich trübt; dann wird genügend Methanol zugesetzt, um die Lösung wieder klar zu machen. Diese heisse Lösung wird zu einer Lösung von 296 g Cinchonidin in 7,4 Liter Methanol, das auf etwa 60 C erhitzt ist, gegeben. Die Lösungen werden unter Rühren vereinigt, worauf man das vereinigte Gemisch im Verlauf von 2 Stunden auf Raumtemperatur abkühlen lässt. Nachdem das Reaktionsgemisch Raumtemperatur erreicht hat, wird es weitere 2 Stunden lang gerührt und dann filtriert. Die abfiltrierten Feststoffe werden mit mehreren Portionen kaltem Methanol gewaschen und getrocknet.
100 g der Cinchonidinsalzkristalle werden unter Rühren zu einem Gemisch aus 600 cm3 Äthylacetat und 450 cm3 einer 2normalen wässrigen Salzsäure gegeben. Nachdem das Gemisch 2 Stunden lang gerührt worden ist, wird die Äthylacetatschicht abgetrennt und mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propion- säure erhält.
The present invention relates to a process for the preparation of 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid, which consists in that a compound of the formula
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where X is hydrogen, chlorine or bromine and R and Rl, which can be identical or different, are hydrogen or methyl, treated in an inert organic solvent with palladium on carbon, platinum or platinum oxide as a catalyst in the presence of hydrogen or with Raney nickel.
One embodiment of the process consists in treating the compounds of the formula I in an inert organic solvent with Raney nickel until the compound of the formula II has been formed, and separating the last-mentioned compound from the reaction mixture. Suitable inert organic solvents are, for. B.
lower alkanols, esters with up to 6 carbon atoms, such as ethyl acetate, or lower alkanecarboxylic acids, such as acetic acid, optionally under hydrogen. The reaction is carried out at a temperature of at least 0 ° C. and preferably above 20 ° C. for 10 minutes to 24 hours. It is particularly preferred to work at the reflux temperature.
Another embodiment of the process consists in treating the compounds of the formula I in an inert organic solvent under hydrogen with palladium on carbon, platinum or platinum oxide until the compound of the formula II has been formed, and the last-mentioned compound from the reaction mixture separates.
Suitable inert organic solvents are the same as those mentioned above for the treatment with Raney nickel. The reaction is carried out at a temperature from 0 ° C. to below the reflux temperature of the solvent, room temperature being preferred, for 10 minutes to 12 hours. The compound of the formula II is then separated off from the reaction mixture in the customary manner Water mixed and then extracted with a suitable solvent such as ether or methylene chloride. The organic layer can then be separated, washed with water and evaporated to dryness. The residue can be purified by conventional methods such as chromatography or recrystallization.
The preferred compound of Formula II is d-2 (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid. This can be obtained by using the corresponding structural isomer of the compound of the formula I as the starting material. The racemic acid of the formula II can, however, also be split up into the antipodes by means of customary processes. For example, it can be obtained by selective biodegradation or by preparing the mixture of diastereomeric salts with an optically active base. such as cinchonidine, and subsequent separation of the isomeric salts thus formed can be split into the optical antipodes by fractional crystallization. The separated isomeric salts are then cleaved with acid. whereby the corresponding d-2 (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid is obtained.
The compound of formula II has anti-inflammatory, analgesic and antipyretic effects and can accordingly be used for the treatment of inflammation, pain and pyrexia in humans and mammals. For example, there can be inflammatory conditions of the skeletal muscle system. the joints and other tissues are treated. The compound is therefore suitable for the treatment of conditions characterized by inflammation, such as rheumatism, tremors, contusions, tears, arthritis. Fractures, post-traumatic conditions, and gout.
The compounds of Formula I can be prepared by a process that can be represented by the following formulas:
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In the above formulas, X, R and R1 have the above meanings.
In the above procedure, one mole of the known compounds of the formula A can be reacted with 2 moles of potassium cyanide in an inert organic solvent in the presence of 4 moles of ammonium carbonate. Suitable solvents are aqueous lower alkanols, preferably aqueous ethanol, ethylene glycol, ethanolamine or dioxane. The reaction is carried out at a temperature of about 60 ° C. until the corresponding hydantoin is formed. The latter compound is then hydrolyzed in the presence of acid or base, preferably in the presence of base. The hydrolysis is preferably carried out at reflux temperature in the presence of a base such as barium or sodium hydroxide, at reflux temperature in a solvent with an elevated boiling temperature such as diethylene glycol.
After the hydrolysis, an excess of hydrochloric acid is added in order to precipitate the insoluble chlorohydrate of the amino acid of the formula I. The solid is removed, washed and redissolved in a lower alkanol, and the solution is adjusted to a pH of about 5 with ammonia in order to precipitate the corresponding free amino acids of formula I.
To prepare the substituted amines of the formula I, the corresponding unsubstituted amines are reacted with formaldehyde in the presence of formic acid to give the corresponding methylamino and dimethylamino compounds, whereupon the solvent is removed from the reaction mixture by evaporation in vacuo. The residue is then treated by conventional chromatography to separate the methyl and dimethyl substituted amino compounds and the products are recrystallized from a mixture of acetone and ethanol.
Production of the raw materials
A mixture of 20.4 g of 2-acetyl-6-methoxynaphthalene, 185 cm3 of ethanol, 125 cm3 of water, 45.5 g of ammonium carbonate and 13 g of potassium cyanide is kept at a temperature of 62 ° C. with stirring for 19 hours. The solution is then evaporated to dryness in vacuo and the residue mixed with water and extracted with ether.
The ether phase is evaporated to dryness, whereupon the solids are recrystallized from ethyl acetate to give 5- (6-methoxynaphthyl) -5-methylhydantoin.
This compound is kept in a mixture of 3 g of sodium hydroxide and 30 cm3 of water for 4 hours at a temperature of about 160 to 1700 ° C., after which the reaction mixture is mixed with an excess of hydrochloric acid. The precipitate is separated from the resulting mixture by filtration and redissolved in water. The resulting solution is adjusted to the isoelectric point of about pH 5 with ammonia, and the resulting precipitate is separated, washed with water and dried to give 2-amino-2- (6-methoxy2-naphthyl) propionic acid. A mixture of 2.2 g of the last-mentioned compound, 4 cm3 of formic acid and 2.5 cm3 of the above formaldehyde solution are refluxed for 40 minutes, after which the reaction mixture is evaporated to dryness in vacuo.
The residue is then crystallized from a mixture of acetone and hexane, 2- (6-methoxy-2-naphthyl) -2-dimethylaminopropionic acid being obtained.
If the above procedure is repeated with the corresponding 2-acetyl-5-halogen-6-methoxynaphthalene, the corresponding 5-halogen compounds are obtained.
The following examples illustrate the invention.
example 1
A solution of 1 g of 2-amino-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid in 10 cm3 of anhydrous methanol is mixed with 1 g of Raney nickel and heated to reflux temperature for 12 hours. The mixture is filtered and the filtrate is diluted with water. The precipitate is dried and recrystallized from a mixture of acetone and hexane, 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid being obtained.
If the above procedure is repeated with the corresponding 5-chloro and 5-bromine compounds, 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid is obtained.
Example 2
A solution of 1 g of 2-amino-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid in 10 cm3 of anhydrous methanol is mixed with 100 mg of palladium on carbon and stirred in a hydrogen atmosphere for 12 hours at room temperature. The mixture is filtered, diluted with water and extracted with methylene chloride. The organic phase is evaporated to dryness and the residue is recrystallized from a mixture of methylene chloride and hexane, giving 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid.
If the above procedure is repeated with the corresponding 5-chloro and 5-bromine compounds, the corresponding 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acids are obtained.
If the above procedure is repeated, but the palladium on carbon is replaced by platinum or platinum oxide, 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid is obtained in each case.
Example 3
If the procedure of Example 1 is repeated, but the 2-amino-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid is replaced by the stereospecific form corresponding to d-2 - (- methoxy-2-naphthyl) propionic acid , the latter compound is obtained as an end product.
Example 4
A solution of dl-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid in methanol is prepared by dissolving 230 g of the product from Example 1 in 4.6 liters of warm methanol. The resulting solution is boiled until it becomes cloudy; then enough methanol is added to make the solution clear again. This hot solution is added to a solution of 296 g of cinchonidine in 7.4 liters of methanol heated to about 60 ° C. The solutions are combined with stirring and the combined mixture is allowed to cool to room temperature over 2 hours. After the reaction mixture has reached room temperature, it is stirred for an additional 2 hours and then filtered. The filtered solids are washed with several portions of cold methanol and dried.
100 g of the cinchonidine salt crystals are added with stirring to a mixture of 600 cm3 of ethyl acetate and 450 cm3 of 2N aqueous hydrochloric acid. After the mixture has been stirred for 2 hours, the ethyl acetate layer is separated and washed neutral with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness to give d-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid.