CN105237422A - 一种4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸的合成方法 - Google Patents
一种4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸的合成方法。以廉价易得的氨基水杨酸为原料,经硫酸二甲酯甲基化、N-氯代琥珀酰亚胺氯化、碱性水解脱酯、盐酸酸化获得中间体产物。本发明所述工艺路线设计合理简单,反应条件温和,易于工业化操作,原料与设备投入成本低廉,产率及产品质量高,能有效降低其生产成本。
Description
技术领域
本发明属于医药化工技术领域,涉及一种必利药物的中间体4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸的合成方法。
背景技术
现代社会竞争的日益激烈与生活节奏的不断加快促使了人们的精神日益紧张,以及生活水平的提高与饮食结构的改变等诸多因素导致了胃肠动力障碍性疾病在世界范围内发病率较高,发病人群也日渐普遍增多,严重影响了病人的生活质量。胃肠动力障碍性疾病除了功能性与器质性胃肠病外,全身性疾患如一些代谢、内分泌、自身免疫性疾病等也常引起胃肠运动功能紊乱。胃肠运动功能的调节机制非常复杂,包括中枢神经系统的作用、肠神经系统的作用以及众多神经递质及神经调节物的调节,是消化道最重要的功能之一。
促肠胃动力药物是主要的治疗措施,开发新型的促肠胃动力药物一直是医学研究的重点课题。4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸是几种必利类镇吐药、胃动力药的共同重要中间体,包括氯波必利、西沙必利、林托必利、达佐必利、哌氯必利、扎考必利等。其中西沙必利的临床作用最为突出,能使早饱、腹胀、上腹痛、恶心等多种消化道症状有明显改善;且相比于其他胃动力药,西沙必利的毒副作用更小,多数病人对其可以耐受,是一种安全、有效的促动力药物;除了治疗呕吐,其对治疗功能性便秘也有良好的临床疗效。
现有文献中一般采用分步甲基化的方法将对氨基水杨酸的酚羟基和羧基分别进行甲基化,即先在酸溶液中用甲醇使羧基甲基化,再用乙酸酐对氨基进行保护,然后在碱性条件下用硫酸二甲酯使酚羟基变为甲氧基。此甲基化方法过程繁琐,整个合成路线较长,所需原料较多,杂质难以去除,产品纯度不高,不利于工业化生产的实现。
发明内容
本发明的目的在于提供一种4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸的合成方法。
实现本发明目的的技术解决方案是:一种4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸的制备方法,包括如下步骤:
(1)将对氨基水杨酸和氢氧化钾混合于丙酮溶液中搅拌,降温至20-30℃,逐步滴加硫酸二甲酯后,继续反应,反应结束后,旋蒸去除溶剂,并用水溶解,再使用乙酸乙酯萃取,最后旋蒸得到固体,干燥,得到4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯;
(2)将4-氨基-2-甲氧基-苯甲酸甲酯与N-氯代琥珀酰亚胺在65-75℃的DMF溶液中进行搅拌反应后,趁热倒入冰水中析出固体,过滤烘干得到4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯;
(3)将5-氯-4-氨基-2-甲氧基-苯甲酸甲酯与氢氧化钾在甲醇和水的混合溶液中搅拌并回流反应,再加入活性炭进行脱色回流20-40分钟,结束后过滤去掉活性炭,并把旋蒸去除溶剂,再加入水,调节PH值至5±0.2,白色固体从水溶液中析出,过滤,得到最终产物4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸。
步骤(1)中,反应时间为5-6个小时。
步骤(2)中,4-氨基-2-甲氧基-苯甲酸甲酯与N-氯代琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1,搅拌反应时间为3-4个小时。
步骤(3)中,5-氯-4-氨基-2-甲氧基-苯甲酸甲酯与氢氧化钾的摩尔比为1:2.2,甲醇和水的混合溶液中甲醇和水的体积比为5:2,回流反应时间为2-3小时,调节PH值采用滴加3mol/L稀盐酸。
与现有技术相比,本发明所采用的合成方法有以下优点:
(1)采用硫酸二甲酯直接对酚羟基和羧基进行甲基化,为防止硫酸二甲酯完成第一次甲基化反应后生成的硫酸氢甲酯活性降低而影响第二次甲基化反应,采用缓慢滴加硫酸二甲酯的方法,使其不断添加到反应体系中,既保证了反应正向进行的速率,同时防止硫酸二甲酯用量太大和氨基发生副反应,从而避免了分步甲基化路线长、投入多、产率低的缺点。
(2)该工艺方法路线设计合理简单,易于工业化操作,原料与设备投入成本低廉,产率及产品质量高,能有效降低其生产成本,为以4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸作为中间体的必利类药物提供了一种新的工业化生产思路。
附图说明
图1为本发明实施例1目标产物的氢谱图。
具体实施方式
本发明的整个合成路线如下:
实施例1:
(1)在四口瓶中加入2千克(13.06mol)对氨基水杨酸和2.3千克(40.10mol)碾碎的氢氧化钾,再加入6升丙酮溶液,并强烈搅拌。将温度降至25℃,开始逐步滴加3升(31.68mol)硫酸二甲酯。滴加完毕后,继续反应5.5个小时。反应结束后旋蒸去除溶剂,并加入8升水进行溶解,再用25升乙酸乙酯萃取三次,最后合并乙酸乙酯,旋蒸烘干2.18千克4-氨基-2-甲氧基-苯甲酸甲酯,收率为92.1%。
(2)将上述所得4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯和N-氯代琥珀酰亚胺按摩尔比1:1在70℃的DMF溶液中进行搅拌3个小时后,趁热倒入冰水中析出固体,过滤烘干得到2.28千克4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯,收率为87.5%。
(3)将上述所得4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯和氢氧化钾按摩尔比1:2.2在7升甲醇和水(体积比为5:2)的混合溶液中回流搅拌2个多小时,然后加入活性炭进行脱色回流30分钟,紧接着趁热过滤去掉活性炭,再把溶剂旋蒸掉,并加入水成为水溶液,滴加3mol/L的盐酸调节PH值至5,白色固体从水溶液中析出,过滤烘干得到1.93千克4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸,其氢谱图见图1,收率为91.4%。
实施例2:
(1)在四口瓶中加入1.5千克(9.79mol)对氨基水杨酸和1.25千克(31.25mol)碾碎的氢氧化钠,再加入4.5升丙酮溶液,并强烈搅拌。将温度降至25℃,开始逐步滴加2.3升(24.29mol)硫酸二甲酯。滴加完毕后,继续反应5.5个小时。反应结束后旋蒸去除溶剂,并加入6升水进行溶解,再用20升乙酸乙酯萃取三次,最后合并乙酸乙酯,旋蒸烘干1.61千克4-氨基-2-甲氧基-苯甲酸甲酯,收率为90.8%。
(2)将上述所得4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯和N-氯代琥珀酰亚胺按摩尔比1:1在70℃的DMF溶液中进行搅拌3个小时后,趁热倒入冰水中析出固体,过滤烘干得到1.70千克4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯,收率为88.3%。
(3)将上述所得4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯和氢氧化钠按摩尔比1:2.2在5.3升甲醇和水(体积比为5:2)的混合溶液中回流搅拌2个多小时,然后加入活性炭进行脱色回流30分钟,紧接着趁热过滤去掉活性炭,再把溶剂旋蒸掉,并加入水成为水溶液,滴加3mol/L的盐酸调节PH值至5,白色固体从水溶液中析出,过滤烘干得到1.43千克4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸,收率为90.8%。
Claims (4)
1.一种4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)将对氨基水杨酸和氢氧化钾混合于丙酮溶液中搅拌,降温至20-30℃,逐步滴加硫酸二甲酯后,继续反应,反应结束后,旋蒸去除溶剂,并用水溶解,再使用乙酸乙酯萃取,最后旋蒸得到固体,干燥,得到4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯;
(2)将4-氨基-2-甲氧基-苯甲酸甲酯与N-氯代琥珀酰亚胺在65-75℃的DMF溶液中进行搅拌反应后,趁热倒入冰水中析出固体,过滤烘干得到4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯;
(3)将5-氯-4-氨基-2-甲氧基-苯甲酸甲酯与氢氧化钾在甲醇和水的混合溶液中搅拌并回流反应,再加入活性炭进行脱色回流20-40分钟,结束后过滤去掉活性炭,并把旋蒸去除溶剂,再加入水,调节PH值至5±0.2,白色固体从水溶液中析出,过滤,得到最终产物4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸。
2.如权利要求1所述的4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,反应时间为5-6个小时。
3.如权利要求1所述的4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,4-氨基-2-甲氧基-苯甲酸甲酯与N-氯代琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1,搅拌反应时间为3-4个小时。
4.如权利要求1所述的4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,5-氯-4-氨基-2-甲氧基-苯甲酸甲酯与氢氧化钾的摩尔比为1:2.2,甲醇和水的混合溶液中甲醇和水的体积比为5:2,回流反应时间为2-3小时,调节PH值采用滴加3mol/L稀盐酸。
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