DE2450618A1 - Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents
Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittelInfo
- Publication number
- DE2450618A1 DE2450618A1 DE19742450618 DE2450618A DE2450618A1 DE 2450618 A1 DE2450618 A1 DE 2450618A1 DE 19742450618 DE19742450618 DE 19742450618 DE 2450618 A DE2450618 A DE 2450618A DE 2450618 A1 DE2450618 A1 DE 2450618A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- group
- methyl
- carboxylic acid
- cephem
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title description 4
- HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 3-(acetyloxymethyl)-7-[(5-amino-5-carboxypentanoyl)amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)CCCC(N)C(O)=O)C12 HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- -1 alkali metal cation Chemical class 0.000 claims description 185
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 83
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 22
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- FZDRVLJSDYQRPO-HWZXHQHMSA-N (6r)-4-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 FZDRVLJSDYQRPO-HWZXHQHMSA-N 0.000 claims description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005307 thiatriazolyl group Chemical group S1N=NN=C1* 0.000 claims description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- GSRMDBZOGRTMOS-HWZXHQHMSA-N CC1[C@H]2SCC=C(N2C1=O)C(O)=O Chemical compound CC1[C@H]2SCC=C(N2C1=O)C(O)=O GSRMDBZOGRTMOS-HWZXHQHMSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical group NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 2
- 125000006323 alkenyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000033 alkoxyamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- CWMKZYCJCZVSHO-UHFFFAOYSA-N ethenethione Chemical group C=C=S CWMKZYCJCZVSHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims description 2
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 claims description 2
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 claims description 2
- LQPOOAJESJYDLS-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazinane Chemical compound C1CNCOC1 LQPOOAJESJYDLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical group [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 1
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 claims 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 7
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 7
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 6
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 5
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 5
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 4
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 2
- SMJRBWINMFUUDS-UHFFFAOYSA-N 2-thienylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CS1 SMJRBWINMFUUDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- ASEDUZDZDINHAR-UHFFFAOYSA-N tetrahydrate;hydrobromide Chemical compound O.O.O.O.Br ASEDUZDZDINHAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical group C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- YWHGQKUNQHHSHP-UHFFFAOYSA-N (2,4-dinitrophenyl) 2-phenoxyacetate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)COC1=CC=CC=C1 YWHGQKUNQHHSHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKKDJJVPJBJSOA-JLOHTSLTSA-N (6R)-3-[(diaminomethylidenehydrazinylidene)methyl]-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(=CC=C1)CC(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=NNC(N)=N)C(=O)O)C1=O QKKDJJVPJBJSOA-JLOHTSLTSA-N 0.000 description 1
- NHVZYCWHYPMYHF-FLHMCOGYSA-N (6r)-4-methyl-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H]2SC(C=C(N2C1=O)C(O)=O)C)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 NHVZYCWHYPMYHF-FLHMCOGYSA-N 0.000 description 1
- MDWJPFAIEGPWBZ-WQGVUGBDSA-N (6r)-4-methyl-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H]2SC(C=C(N2C1=O)C(O)=O)C)NC(=O)CC1=CC=CS1 MDWJPFAIEGPWBZ-WQGVUGBDSA-N 0.000 description 1
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- VTKCZXODCRDHIU-TVKKRMFBSA-N (6r)-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H]2SCC=C(N2C1=O)C(=O)O)NC(=O)CC1=CC=CS1 VTKCZXODCRDHIU-TVKKRMFBSA-N 0.000 description 1
- ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(2,2,2-trichloroethoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1OP(Cl)(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- QRAFJHXNLQTXQW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl hydrogen carbonate Chemical compound CC(C)COC(O)=O QRAFJHXNLQTXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CS1 AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100459319 Arabidopsis thaliana VIII-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical class [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical class ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISSIKGQWMOOEBT-UHFFFAOYSA-N N(NO)[N+](=O)[O-] Chemical compound N(NO)[N+](=O)[O-] ISSIKGQWMOOEBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical group C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000021190 leftovers Nutrition 0.000 description 1
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical group CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- SMPAPEKFGLKOIC-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCOC1 SMPAPEKFGLKOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- IUTCEZPPWBHGIX-UHFFFAOYSA-N tin(2+) Chemical class [Sn+2] IUTCEZPPWBHGIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M tin(4+) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Sn+4] GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Substances O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
11 Cephalosporinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung
und Arzneimittel "
Priorität: 25. Oktober.1973, Japan, Nr9 120 328/73
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzexchneten Gegenstand.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind breit-spektrale Antibiotika gegenüber gram-positiven und gram-negativen Bakterien,
insbesondere gegenüber Streptokokken, Diplokokken, Enterokokken,
Escherichia, Klebsieila, Proteus und.anderen Bakterien.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeuten die Reste
A und B jeweils ein Wasserstoffatom oder einen organischen oder anorganischen Acylrest oder A und B zusammen bedeuten einen Diacylrest,
der sich von einer mehrbasischen Säure ableitet. Der Acylrest A oder B schließt die sogenannten Seitenketten bekann-
5 09818/1185
ter Penicilline und Cephalosporine ein. Bevorzugte Acylreste für die Reste A und B sind:
(1) Reste der allgemeinen Formel ArCHpCO-, in der Ar eine ge-
durch / gebenenfalls durch einen inerten Rest, insbesondere/einen C1 „-
Alkyl— oder -Alkoxyrest, eine Hydroxyl- oder AminomethyIgruppe
durch/
oder/ein Halogenatom substituierte Phenyl-, Dihydrophenyl— oder monocyclisch^ heterocyclische aromatische Gruppe mit 1 bis h Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen als Heteroatome bedeutet}
oder/ein Halogenatom substituierte Phenyl-, Dihydrophenyl— oder monocyclisch^ heterocyclische aromatische Gruppe mit 1 bis h Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen als Heteroatome bedeutet}
(2) Reste der allgemeinen Formel Ar-L-CH9CO-, in der Ar
die vorstehende Bedeutung hat und L ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe bedeutet;
(3) Reste der allgemeinen Formel Ar-CH(W)-CO-, in der Ar die vorstehende Bedeutung hat und ¥ eine gegebenenfalls geschützte
Azido-, Hydroxyl-, Mercapto-, Carboxyl- oder Sulfogruppe oder ein Halogenatom bedeutet. Als Schutzgruppe kommen für die Hydroxyl-,
Mercapto-, Carboxyl- und Sulfogruppe beispielsweise Ester infrage.
(4) Reste der allgemeinen Formel Q-O-CO-, in der Q einen leicht entfernbaren, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest
bedeutet.Als GruppeQ kommt eine Aminoschutzgruppe infrage,
beispielsweise die 2,2,2-Trichloräthyl-, Isobornyl-, tert.-Butyl-,
1-Methylcyclohexyl-, 2-Alkoxy-tert.-butyl-, Benzyl-, p-Nitrobenzyl-
oder p-Methoxybenzylgruppe.
(5) · Alkanoylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie di·
Formyl-, Acetyl-, Butyryl- und Octanoy!gruppe;
509818/1185
(6) eine gegebenenfalls an der Carboxyl- oder Aminogruppe geschützte
UJ -Aminoadipoylgruppg,Beispiele für die Schutzgruppen
sind Ester- und Amidgruppen.
(7) Ein üiacylrest einer mehrbasischen Carbonsäure mit 1 bis
10 Kohlenstoffatomen;
(8) eine gegebenenfalls durch einen inerten Rest substituierte aromatische Sulfenylgruppe, wie eine o-Nitrophenylsulfenyl-
oder Phenylsulfenylgruppe; und
(9) eine Cyanaeetylgruppe0
Av
■ Bevorzugte Gruppen N- in den Verbindungen der
■ Bevorzugte Gruppen N- in den Verbindungen der
By
allgemeinen Formel I sind die Gruppen der allgemeinen Formel Ar-CH2CONH- und Ar-CH(w)-CONH-, in der Ar eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Hydroxyl-, Aminomethyl- oder Methylgruppe substituierte Furyl-, Thienyl-, Pyrryl-, Oxazolyl-, Oxadiazolyl-, Oxatriazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Thiatriazolyl-, Isothiazolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Triazinyl- oder Dihydrophenylgruppe bedeutet und W eine Hydroxylgruppe darstellt.
allgemeinen Formel I sind die Gruppen der allgemeinen Formel Ar-CH2CONH- und Ar-CH(w)-CONH-, in der Ar eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Hydroxyl-, Aminomethyl- oder Methylgruppe substituierte Furyl-, Thienyl-, Pyrryl-, Oxazolyl-, Oxadiazolyl-, Oxatriazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Thiatriazolyl-, Isothiazolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Triazinyl- oder Dihydrophenylgruppe bedeutet und W eine Hydroxylgruppe darstellt.
Wenn A und B Wasserstoffatome bedeuten, sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung
anderer Verbindungen der allgemeinen Formel I«
Y bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe, vorzugsweise
ein Wasserstoffatomo Wenn der Rest Y eine Methoxygruppe bedeutet, weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel I eine
509818/1185
höhere Aktivität gegenüber Indol bildenden Proteus-Arten auf.
Der Rest R bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest,
vorzugsweise ein Wasserstoffatom. Als niederer Alkylrest
ist die Methylgruppe besonders bevorzugt.
Der Rest Rf bedeutet ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallkation,
wie ein Lithium-, Natrium- oder Kaliumion, das Kation einer organischen Base, die sich z. B. von Triäthylamin, Dimethylaminoäthanol
oder Procain ableitet, oder eine leicht-entfernbare
Schutzgruppe. Für pharmazeutische Zwecke kommen solche Kationen infrage, die bei den verwendeten Dosen ungiftig sind. Wenn der
Rest R1 eine leicht-entfernbare Schutzgruppe darstellt, sind die
Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle Zwischenprodukte.
In einigen Fällen, beispielsweise als niedere AcyloxymethyI-ester
oder Phenacylester, sind sie wertvolle Arzneistoffe zur
oralen oder parenteralen Verabreichung. Typische Beispiele für leicht—entfernbare Schutzgruppen sind diejenigen Reste, die einen
Alkylester, beispielsweise einen Methyl- oder tert.-Butylester, Halogen-nieder-alkylester, beispielsweise den 2-Chloräthyl-
oder 2,2,2-Trichloräthylester, niederen Acyl-nieder-alkylester,
beispielsweise einen niederen Alkanoylmethyl-, 2-Acetylathyl-,
Phenacyl-, p-Bromphenacyl- oder Of-Benzoylbenzylester,
niederen Alkoxy-nieder-alkylester, beispielsweise den Methoxymethylester,
einen niederen Acyloxy-nieder-alkylester, beispielsweise
den Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, Ν,Ν-Dimethylglycyloxymethyl-
oder Benzoyloxymethylester, einen niederen 1,1-Dicarbo-nieder-alkoxyalkylester,
beispielsweise den Dicarbometh-
509818/1185
oxymethyl- oder Dicarbathoxymethylester, einen niederen Arylester,
beispielsweise einen gegebenenfalls durch einen inerten Rest, wie eine Nitro-, Methoxy- oder niedere Alkylgruppe substituierten
Phenyl- oder Pyridylester, einen Aralkyl erster, beispielsweise einen gegebenenfalls durch einen inerten Rest substituierten
Benzyl-, Benzhydryl-, Naphthylmethyl- oder Pyridylmethylester,
einen Ester mit einem Hydroxylamin- oder Oximderivat oder ihren Äquivalenten bilden.
m hat den Wert O oder 1. Die Sulfoxide (m = 1) sind wertvolle
Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der allgemei—
nen Formel I oder zur Stabilisierung der Doppelbindung in der 3-Stellung.
Der Rest Z ist eine gegebenenfalls substituierte Guanylhydra—
zonogruppe der vorgenannten Art. Wenn einer oder mehrere der. Re-
12 3 4
ste R , R , R und R Wasserstoffatome bedeuten, ist die Stellung der Doppelbindung vom Kohlenstoffatom zu den benachbarten Stickstoffatomen von einem zum anderen Stickstoffatom bewegliche Die Struktur der Produkte gibt die Gegenwart von Stellungsisomeren wieder. Die Struktur des hauptsächlichen oder einzigen Isomers hängt von der Art des Produkts und der Herstellungsmethode ab. Der Rest Z kann in Form von Salzen mit intra- oder intermolekularen Säuregruppen vorliegen. Bevorzugte Reste sind diejenigen,
ste R , R , R und R Wasserstoffatome bedeuten, ist die Stellung der Doppelbindung vom Kohlenstoffatom zu den benachbarten Stickstoffatomen von einem zum anderen Stickstoffatom bewegliche Die Struktur der Produkte gibt die Gegenwart von Stellungsisomeren wieder. Die Struktur des hauptsächlichen oder einzigen Isomers hängt von der Art des Produkts und der Herstellungsmethode ab. Der Rest Z kann in Form von Salzen mit intra- oder intermolekularen Säuregruppen vorliegen. Bevorzugte Reste sind diejenigen,
3.4
in denen R und/oder R ein Wasserstoffatom bedeuten und die
in denen R und/oder R ein Wasserstoffatom bedeuten und die
12
Gruppe -NR R folgende Reste darstellt:
Gruppe -NR R folgende Reste darstellt:
(i) Die Hydrazin-1-ylgruppe, eine 1-Alkylhydrazin-i-ylgruppe
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine 2-Alkylhydrazin-1-ylgruppe
509818/1185
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Nitroamino-, Hydroxyamine-
oder Alkoxyaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
(2) eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
oder eine Alkenylaminogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen;
(3) eine Arylaminogruppe mit 6 bis 9 Kohlenstoffatomen oder
eine Aralkylaminogruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen;
(4) eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
eine Dialkenylaminogruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Diaralkylaminogruppe mit 14 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine N-Alkyl-N-alkoxyamino-
oder N-Hydroxy-N-alkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine N-Alkyl-N-arylaminogruppe mit
7 bis 12 Kohlenstoffatomen;
(5) eine Gruppe der allgemeinen Formel
-H
in der L1 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Methylen-,
Imino- oder Acyliminogruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, n· und n" den ¥ert 0 haben oder ganze Zahlen sind, wobei
die Summe von n1 plus n" einen Wert von 2 bis 6 hat, X einen
Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Oxo- oder Oxygruppe oder ein Halogenatom darstellt und q den Wert 0, 1,2 oder
hat; ·
(6) eine Gruppe der allgemeinen Formel
(6) eine Gruppe der allgemeinen Formel
(CH2)n.-CH
< 4
^ (CH2) n'·—CH
509813/1185
in der X, q» η1 und η" die vorstehende Bedeutung haben. Bevorzugte
Reste -NR R sind die unter (5) und (6) aufgeführten Reste und die unter (k) genannten Dialkylaminogruppen mit 1 bis 3 Koh-
lenstoffatomen. Ein besonders bevorzugter Rest -NR R ist eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Morpholin-4-yl-,
Piperidin-1-yl- oder 1-Azacycloheptan-i-ylgruppe.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I haben die allgemeine
Formel I-a
Ar«-CH2CONH
Q-53- ~~~^z*^—-Un=K-Wn-U^Vr0J-P ~ . \^-"&)
in der Ar1 eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Hydroxyl-
oder Methylgruppe substituierte Furyl-, Thienyl-, Pyrryl-,
Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Oxadiazolyl-, Oxatriazolyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Thiatriazolyl-, Isothiazolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-,
Triazolyl-, Tetrazolyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Triazinyl- oder Dihydrophenylgruppe und
die Gruppe -NR R (1) eine Pyrrolidin-1-yl-, (2) Piperidin-1-yl-,
(3) 1-Azacycloheptan-1-yl-, (k) Pyrrolin-1-yl-, (5) Tetrahydropyridin-1-yl-,
(6) Morpholin-4-yl (Tetrahydro-1,4-oxazin-^-yl)-,
(7)Tetrahydro-1,2-oxazin-2-yl-, (8) Tetrahydro-1,3-oxazin-3-yl-»
(9) Tetrahydroisoxazol-2-yl-, (1O) Tetrahydrooxazol-3-yl-, (11)
Tetrahydroisothiazol-2-yl-, (12) Tetrahydrothiazol-3-yl-, (13)
Tetrahydro-l,3-thiazin-3-yl- oder (14) Thiamorpholin-4-yl (Tetrahydro-1,^-thiazin-^-yl)-Ringsystemgruppe
bedeutetj und ihre
1 2 Salze mit Basen· Die Ringsystemgruppe -NR R kann inerte Substi-
509818/1185
tuenten tragen, beispielsweise Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
Oxo-, Hydroxyl-, Carbalkoxy- oder Carbamoylgruppen oder Halogenatome. Die Verbindungen der allgemeinen Formel
I-a haben eine wesentlich stärkere antibiotische Aktivität gegenüber
Enterokokken als bekannte Cephalosporin-Antibiotikao
In den bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I-a bedeutet
der Rest Ar1 eine Furyl-, Thienyl-, Isoxazolyl-, Tetra-
u£&r 1 2
zolyl- oder Phenylgruppe/ die Ringsystemgruppe -NR R
eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Tetrahydro-
1,4-oxazin-4-ylgruppe, Diese Verbindungen zeichnen
sich durch eine starke antibiotische Aktivität gegenüber gramnegativen Bakterien, insbesondere gegenüber Cephalosporin re-
sistenten Stämmen von Escherichia coil aus. Verbindungen der all-
1 2
gemeinen Formel I—a, in denen der Rest -NR R eine Pyrrolidin-1-yl-,
Piperidin-1-yl- oder 1-Azacycloheptan-1-ylgruppe bedeutet,
haben eine starke antibiotische Aktivität gegenüber Indol
bildenden Proteus-Arten.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I-a sind folgende Verbindungen:
(1) Verbindungen der allgemeinen Formel I-a, in denen die
1 2
Gruppe -NR R eine Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl- oder 1-
Gruppe -NR R eine Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl- oder 1-
Azacycloheptan-1-ylgruppe bedeutet, wie
7-(2-Thienylacetamido)-3-(^»h-tetramethylenguanylhydrazono)-
methyl^-cephem-^-carbonsäure,
7-(2-Thienylacetamido)-3-(h,4-pentamethylenguanylhydrazono)-
methyl-3~cephem-4-carbonsäure,
509818/1185
7-(2-Thienylacetamido)-3-(4,4-hexamethylenguanylhydrazono)-meth.yl-3-cephen-4-carbonsäure,
7-Phonylacetamido-3-(4,4-pentamethylenguanylhydrazono)-methyl-3-ceph.en-4-carbonsa.ure
und Ihre Salze mit Basen;
(2) Verbindungen der allgemeinen Formel I-a, in denen die
12
Gruppe -NR R eine Pyrrolin-1-yl- oder Tetrahydropyridin-1-yl-
Gruppe -NR R eine Pyrrolin-1-yl- oder Tetrahydropyridin-1-yl-
gruppe bedeutet, wie
7-(2-Thienylacetamido)-3-/4,4-(but-2-en-1,4-diyl)-guanylhydrazonq7-methyl-3-cephem-4-carbonsäuref
7-(2-Thienylacetamido)-3-/4,4-(pent-2-en-1,5-diyl)-guanyl-
hydrazonq7-methyl-3-cephem-4-carbonsäure und ihre Salze mit Basen;
(3) Verbindungen der allgemeinen Formel I-a, in der die Grup—
pe-NR R eine Tetrahydro-1,4-oxazin-4-yl (Morpholin-4-yl)-gruppe
bedeutet, wie
7-(2-Thienylacetamido)-3-/4,4-(3-oxapentamethylen)-guanyl-
hydrazonqZ-methyl^-cephem^- carbonsäure,
7- ( 2-Thienylacetamido ) -3-/4,4- ( 1 -methyl-3-oxapentameth.ylen) -
guanylhydrazone^-me thyl^-cephem^-carbonsäure
7-(2-Thienylacetamido)-3-/4,4-(2-methyl-3-oxapentamethylen)-
guanylhydrazono/-methyl—3—cephem-4—carbonsäure,
7-(2-Thienylacetamido)-3-/4,4-(l,4-dimethyl-3-oxapentamethylen)-
guanylhydrazonq7-methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(2-Thienylacetamido)-3-/4,4-(2,4-dimethy1-3-oxapentamethylen)-
guanylhydrazone)/—methyl—3—cephem—4-carbonsäure, -
7-(2-Thienyiacetamido)-3-/4,4-(2-äthyl-3-oxapentamethylen)-
guanylhydrazonq/-methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
509818/1185
7-Phenylacetamido-3-/^»4-(3-oxapentamethylen)-guanylhydrazono/-methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(2-Furylacetamido)-3-/4,4-(3-oxapentamethylen)-guanylhydrazonq7-methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(3-Thienylacetamido)-3-/4,4-(3-oxapentamethylen)-guanylhydrazonq7-methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(3-1soxazolylacetamido)-3- [h,4-(3-oxapentamethylen)-guanylhydrazono7-methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(1-Tetrazolylacetamido)-3-/\,4-(3-oxapentamethylen)-guanylhydrazono7-methyl-3-cephem-4-carbonsäure
und ihre Salze mit Basen;
(4) Verbindungen der allgemeinen Formel I-a, in der die Grup-
1 2
pe -NR R eine Tetrahydro-1,2-oxazin-2-yl-, Tetrahydro-1,3-oxazin-3-yl-» Tetrahydrothiazin-4-yl-, Tetrahydrothiazol-3-yl-, Tetrahydroisoxazol-2-yl-, Tetrahydrooxazol-3-yl- oder Tetrahydroisothiazol-2-ylgruppe bedeutet, wie 7-(2-Thienylacetamido)-3-/4,4-(1-oxapentamethylen)-guanylhydrazonq7-methyl-3-cephem-4-carbonsäu3re, 7-(2-Thienylacetamido)-3-/4,4-(2-oxapentamethylen)-guanylhydrazonq7-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7-(2-Thienylacetamido)-3-/4,4-(3-thiapentamethylen)-guanylhydrazonq7methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7-(2-Thienylacetamido)-3-/4,4-(2-thiatetramethylen)-guanylhydrazonq7-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7-(2-Thienylacetamido)-3-/4,4-(1-oxatetramethylen)-guanylhydrazone^ -me thyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7-(2-Thienylacetamido)-3-/4,4-(2-oxatetraraethylen)-guanylhydrazonq7-methyl-3-cephem-4-carbonsäure
pe -NR R eine Tetrahydro-1,2-oxazin-2-yl-, Tetrahydro-1,3-oxazin-3-yl-» Tetrahydrothiazin-4-yl-, Tetrahydrothiazol-3-yl-, Tetrahydroisoxazol-2-yl-, Tetrahydrooxazol-3-yl- oder Tetrahydroisothiazol-2-ylgruppe bedeutet, wie 7-(2-Thienylacetamido)-3-/4,4-(1-oxapentamethylen)-guanylhydrazonq7-methyl-3-cephem-4-carbonsäu3re, 7-(2-Thienylacetamido)-3-/4,4-(2-oxapentamethylen)-guanylhydrazonq7-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7-(2-Thienylacetamido)-3-/4,4-(3-thiapentamethylen)-guanylhydrazonq7methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7-(2-Thienylacetamido)-3-/4,4-(2-thiatetramethylen)-guanylhydrazonq7-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7-(2-Thienylacetamido)-3-/4,4-(1-oxatetramethylen)-guanylhydrazone^ -me thyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7-(2-Thienylacetamido)-3-/4,4-(2-oxatetraraethylen)-guanylhydrazonq7-methyl-3-cephem-4-carbonsäure
509818/1185
und ihre Salze mit Basen.
Von den in den Beispielen beschriebenen Verbindungen der allgemeinen
Formel I sind folgende Verbindungen besonders wertvoll :
7-(2-Thienylacetamido)-3-(4-nitroguanylhydrazone)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(2-Thienylacetamido)-3-(4-aminoguanylhydrazono)-methyl-3-c
ephem-4-carb onsäure,
7- (2-Thienylacetamido ) -3- (4-methoxyguanylhydrazono ) ^-methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(2-Thienylacetamido)-3-(4-methylguanylhydrazono)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(2-Thienylacetamido)-3-(4-äthylguanylhydrazono)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(2-Thienylacetamido)-3-(4-allylguanylhydrazono)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(2-Thienylacetamido)-3-guanylhydrazonomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(2-Thienylacetamido)-3-(4,4-dimethylguanylhydrazono)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure
t
7-(2-Thienylacetamido)-3-(4,4-diäthylguanylhydrazono)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(2-Thienylacetamido)-3-(4,4-diallylguanylhydrazono)-methyl-3-cephem-4—carbonsäure,
7-(2-Thienylacetamido)-3-(3t 4-äthylenguanylhydrazono)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
509818/1 185
7-(2-Thienylacetamido)-3-/3» 4-( 1-oxoäthylen)-guajaylhydrazono7-
methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(2-Thienylacetamido)-3-/3,4-(1-thioxoäthylen)-guanylhydra-
zono_7-methyl-3-cephem-4-carbonsäure uiid ihre Salze mit Basen.
Andere wertvolle antibiotisch aktive Verbindungen und Zwischenprodukte
der allgemeinen Formel I mit üblichen Aminoschutzgruppen
an der Aminogruppe in der 7-Stellung sind folgende Verbindungen
:
7-tert.-Butoxycarbonylamino-3-/^,4-(3-oxapentamethylen)-guanylhydrazonq/-methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)-amino-3-/4»4-(3-oxapentamethylen)
-guanylhydrazonoJ7-methyl~3-cephem-4-carbonsäure,
7-(o-Nitrophenylsulfenyl)-amino-3-/4,4-(3-oxapentamethylen)-guanylhydrazonq7-methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Amino-3-/4,4-(3-oxapentamethylen)-guanylhydrazonqZ-methyl-3-cephem-4-carbonsäure
und ihre Salze und Ester.
und ihre Salze und Ester.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird nachstehend näher erläutert.
(1) Umsetzung einer Oxoverbindung der allgemeinen Formel II
(H) -C=O
COOR'
509818/1185
in der A, B, R, R1, Y und m die vorstehende Bedeutung haben,
oder ihrer reaktionsfähigen Derivate mit einer Hydrazinverbindung der allgemeinen Formel III
H2Z (III)
in der Z die vorstehende Bedeutung hat, oder ihrem reaktionsfähigen
Derivat.
Die verfahrensgemäß eingesetzten Oxoverbindungen der allgemeinen Formel II können beispielsweise durch Oxidation der entsprechenden
3-Oxymethylcephemverbindung hergestellt werden. Als reaktionsfähige
Derivate der Oxoverbindungen der allgemeinen Formel II kommen beispielsweise in. Frage die Acetale (Dialkylacetale,
Diacylacetale, Halbacetale, intramolekulare Halbacetallactone mit der Carboxylgruppe in der 4-Stellung) oder andere
Derivate, die die Hydrazonverbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzung mit einer Hydrazinverbindung der allgemeinen Formel
III oder ihrem reaktionsfähigen Derivat bilden. Die Hydrazinverbindungen der allgemeinen Formel III sind entweder bekannte
Verbindungen oder sie lassen sich aus bekannten Verbindungen in an sich bekannter Weise herstellen. Die reaktionsfähigen Derivate
der Hydrazinverbindungen der allgemeinen Formel III sind Salze mit Säuren, N-Acylderivate, Alkylidenderivate oder andere Derivate,
die durch Umsetzung mit der Oxoverbindung der allgemeinen Formel II oder ihrem reaktionsfähigen Derivat die Hydrazonverbindungen
der allgemeinen Formel III bilden können. Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel II oder ihres reaktionsfähigen
Derivats mit der Hydrazinverbindung der allgemeinen Formel III
509818/1185
oder ihrem reaktionsfähigen Derivat wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel
sind Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Äther, Ester, Alkohole, Carbonsäuren, Basen, Amide, Nitrile,
Nitrokohlenwasserstoffe, Sulfoxide, Wasser und andere übliche Lösungsmittel und ihre Gemische. Bevorzugte Lösungsmittel sind
Äther, wie Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran und Äthylenglykoldiraethyläther,
Amide, wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, Wasser und ihre Gemische.
Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur, erhöhter Temperatur oder in der Kälte durchgeführt werden. Zur Einstellung des pH-Werts
oder als Katalysator kann dem Reaktionsmedium eine Säure oder eine Base zugesetzt werden. Statt dessen kann auch das Salz
einer Hydrajzinverbindung der allgemeinen Formel III mit einer
Säure eingesetzt werden. Die Umsetzung verläuft unter neutralen oder schwach sauren Bedingungen rascher. Die Umsetzung kann unter
Rühren und unter einem Schutzgas und in homogener oder heterogener Phase durchgeführt werden. Die Umsetzung verläuft
über ein Zwischenprodukt, das entsprechende 3-( (X-Hydroxy-<X hydrazinoalkyl)-c
ephemderivat·
(2) Die übliche Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel I-b
(l-b)
in der R, R1, Y, Z und m die vorstehende Bedeutung haben, mit
KnQft1fi/t18S
einem Acylierungsmittel zur Einführung der entsprechenden Acylgruppe
A oder B.
Das Verfahrensgemäß eingesetzte Acylierungsmittel kann eine
Säure in Gegenwart eines Kondensationsmittels, ein Halogenid, Anhydrid, ein reaktionsfähiger Ester oder ein reaktionsfähiges
Amid oder ein Azid der Säure mit dem entsprechenden Acylrest A oder B sein.
(3) Der Acylrest A und/oder B in den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann in an sich bekannter ¥eise abgespalten
werden, beispielsweise durch Hydrolyse, Hydrogenolyse, Reduktion oder andere übliche Methoden unter Bildung einer Verbindung
der allgemeinen Formel I-b. Die Abspaltung eines Carbonsäureacyloder
SuIfenylrests erfolgt durch Behandlung mit
einer Säure, die Abspaltung der 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylgruppe
durch Reduktion mit einem Metall und die Abspaltung der Carbobenzoxygruppe durch Hydrogenolyse. Die Hydrolyse über den
Iminoäther oder das Iminohalogenid kann ebenfalls durchgeführt werden. . .
(4) ¥enn der Rest R1 in den Verbindungen der allgemeinen
Formel I eine Salzgruppe ist, kann sie durch herkömmlichen Kationenaustausch in ein anderes Salz oder die freie Säure
(r1 = Η) überführt werden. Dies kann durch Behandlung mit einer
Säure oder Base, einschließlich Ionenaustauscherharzen, oder durch Behandlung mit einem Salz einer starken Base und einer
schwachen Säure durchgeführt werden.
509818/1185
(5) Wenn der Rest R1 in den Verbindungen der allgemeinen
Formel I eine leicht-entfernbare Schutzgruppe darstellt, kann
sie in an sich bekannter Weise durch ein Wasserstoffatom ersetzt werden, beispielsweise durch Behandlung mit Trifluoressigsäure
und Anisol bei der Diphenylmethylgruppe, durch Hydrierung bei der Benzylgruppe, durch Reduktion mit Zink bei der
2,2,2-Trichloräthylgruppe oder durch Behandlung mit einer Säure
bei Salzen oder metallorganischen Estern.
(6) Wenn m in den Verbindungen der allgemeinen Formel I den
Wert O hat, können die Verbindungen in an sich bekannter Weise zu Verbindungen oxidiert werden, in denen m den Wert 1 hat. Als
Oxidationsmittel kommen Persäuren, ihre Salze, Wasserstoffperoxid, Ozon und andere Oxidationsmittel in Frage.
(7) Wenn m in den Verbindungen der allgemeinen Formel I den Wert 1 hat, können die Verbindungen in an sich bekannter Weise
zu den entsprechenden Verbindungen reduziert werden, in denen m den Wert O hat. Beispiele für verwendbare Reduktionsmittel
sind anorganische Salze, wie Thiosulfite, Jodide, Zinn(ll)-salze,
Eisen(ll)-salze und Phosphine sowie andere Reduktionsmittel.
(8) Einige Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich durch Einführung oder Abspaltung von Schutzgruppen in an sich
bekannter Weise in andere Verbindungen der allgemeinen Formel I überführen.
50 98 18/11,8 5
Die Reaktionsprodukte lassen sich beispielsweise durch. Extraktion,
Konzentrieren, Ausfällen, Adsorption, Eluieren, Umfallen, Umkristallisation, Chromatographie und Gegenstromverteilung
nach üblichen Methoden reinigen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Arzneistoffe für die Human- und Veterinärmedizin. Sie können in Form von Arzneipräparaten
äußerlich, oral oder parenteral zur Verhinderung oder Behandlung bakterieller Infektionen durch gram-positive
und gram-negative Bakterien, insbesondere Cephalosporin restistente Stämme von Escherichia, Indol positive und -negative Proteus-Arten
und Enterokokken eingesetzt werden. Ferner sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle Zwischenprodukte
zur Herstellung anderer Antibiotika. Die Arzneipräparate können übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder
Hilfsstoffe enthalten.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Die Abkürzung EtOH bedeutet
Äthanol und DMSO Dimethylsulfoxid. Nujol ist ein Paraffinöl.
Beispiel 1-1
Eine Lösung von 92,7 mg 3-Formyl-7-tert.-butoxycarbonylamino-3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrqbenzylester
in 4,6 ml Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 90 mg 4,4-(3-Oxapentamethylen)-guanylhydrazin-hydrobromid
in 1 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 16 1/2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und sodann
eingedampft. Der kristalline Rückstand wird abfiltriert,
509818/1185
mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 85 mg 3-/^-» ^-
( 3-Oxapentaniethylen) -guanylhydrazono_7-methyl-7-tert. -butoxycarbonylamino-3-c.ephem-4-carbonsäure-p-nitxObenzylester
vom
P. 180-1880C ( Zers. ) .Ausbeute: 725«. IR:
3435j 3300, 3175, 1797, 1728, 1650, 1609, 1500, 1350 cm'1
xEt0H 266nm (e=13400) 33Onnl (ε=ΐ8200). NMR:
(60 MHz) 1.41s9H, 3.2-3.8brlOH, 5.22(1(5Hz)IH, 5.46br-s2H,
5.4-5.7-1H, 7.70d(8Hz)2H, 8.02br2H, 8.24d(8Hz)2H, 8.52br-slH.
Auf die vorstehend beschriebene ¥eise werden folgende Verbindungen
aus den entsprechenden^-Formyl-cephem-^-carbonsäureestern
und Guanylhydrazinsalzen hergestellt:
(1) 3-/fy,4-(3-Oxapentame'thylen)-guanylhydrazono_7~methyl-7-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure--diphenylmethylestex>-
1-oxid-monohydrat vom
F. 185-1880C (Zers; ). IR: v^jo1 3440, 3305,
1781, 1710, 1665, 1600, 1573, 1500 cm"1. UV: \Et0H 384nm (ε=
in 8.x
22000). NMR: δ*>*""-$">"3ν» 3.2-4.0m4H, 3,84s2H, 4.68d( 5Hz)IH,
5.98d(5Hz)lH, 6.9-7.7ml4H, 8.6OsIH. [ct]^5 -416° (c=0.546, CHCl3
+CH3OH(I:!)).
(2) 3-/htk-(3-Oxapentamethylen)-guanylhydrazonqj-methyl-7-phthalimido-3-cephem-4-carbonsäuremethylester
vom
F. 247-2520C ( Zers. ).
IR: vNu:io1 3480, 3365, 1800, 1770, 1716, 1600, 1575 cm""1. UV:
XEt0H 220; 384nra (gesättigte Lösung in-Äthanol).
max
509818/1185
(3) 3-(4-Nitrοguanylhydrazone)-methyl-7-(2-thienylacetamido)
3-cephem-4~.carbonsäure-diphenylmethylester-monohydrat vom
1 F. 156-1680C
( Zers. ). IR: v^jo1 3440, 3306, 1786, 1722, 1670, 1620,
1565 cm""1. UV: λΕΐ0Η 35Onm (ε=33900). NMR: 6 d6~DMS0 ^ m^
3.80s2H, 5.28d(5Hz)lH, 5.9OralH, 6.8-7.7ml4H, 8.3OsIH, 8.7m3H,
9.17d( 8Hz) IH. [cc]JJ ' -65 ° (lanmittelbar nach dem Auflösen) ;
-45° (,na\j2i l.Std. ) (c=0.491 CHCl3).
3-/^» 4-(3-Oxapentainethylen)-guanylhydrazono_/-methyl-7-
acetamido-3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester vom
F. 226-2310C
(.Zers.-). IR- vNuDo1 3457, 3370, 3260, 1781, 1706, 1650, 1609,
- ' max '
1585, 1565, 1528, 1468 cm""1. UV: \Et?H 262; 378nm. NMR:
• * 7 J - ■ max.
6d6-DMSO (60 MHz) 1.93s3H, 3.53br-s2H, 4.07ABq(47;18Hz)2H,
5.19d( 5Hz)III, 5.41s2H, 5.7Oq(8.5; 5Hz)IH, 6.40br-s2H, 7.69d(9Hz)
211, 8.23d(9Hz)2H, 8.25slH, 8.82d(8.5HzjlH.
( 5 ) 3-/M- j 4- ( 3-Oxapentamethylen) -guanylhydrazono_7-methyl-7-tert,-butoxycarbonylamino-3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzyl^-
ester vom
F. 180-188°C (Zers. ). IR: v^13 3435, 3300, 3175, 1797,
1728, 1650, 1609, 1500, 1350 cm"1. UV: \f^H 266nm (e=13400):
ΙΠ UiX
33Onm (ε=18200). mi: 6d6-DMS0 (60 MIz) 1.41s9H, 3.2-3.8brlOH,
5.22d(5Hz)lH, 5.46brs2H, 5.4-5.7-1H, 7.70d(8Hz)2H, 8.02br2H,
5.24d(8Hz)2H, '8
5098 187 1 185
Beispiel 1-2
Eine Lösung eines 3-I>ormyl-7-acylamino-3-ceph.em-4-carbonsäurehalbacetal-lactons
(il) in einem organischen Lösungsmittel wird mit einer Lösung eines Guanylhydrazins (ill) und Säure oder
einem Salz des Guanylhydrazins (ill) in Wasser versetzt und
bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Der kristalline Rückstand wird
abfiltriert, mit Wasser und Äthylacetat oder Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Es wird die entsprechende Cephalosporinverbindung
(i) erhalten. Sofern beim Eindampfen des Reaktionsgemisches
kein Feststoff oder der erhaltene Feststoff nur in geringer Menge anfällt, wird das Reaktionsgemisch oder die
gewaschene Lösung mit Äthylacetat extrahiert, der Äthylacetatextrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der
Rückstand wird mit Diäthyläther oder Petroläther digeriert. Es wird die entsprechende Cephaiosporinverbindung (i) erhalten.
In Tabelle I und II sind die Reaktionsbedingungen und die physikalischen Konstanten der Produkte angegeben. Die Abkürzung
THF bedeutet Tetrahydrofuran und ON 15- bis iSstündige Umsetzung,
5098 18/1185
Reals- ^1 ^ (ill) Lsm. Zeit {J±
tion Acyl (mg) =Z (mg) (ml) (std.^fe
(141) =ΝΝ^-ίίΗ2 (74) g
NH2H2SO4 1/2 12+5 16 117 72 X
(211) ==NN=:C=.-NH-Br (111) THF+Ho0
. NHCH3 JwV« 147 58 ,2
(141) =NN=O-NH_HBr (l46)_JTHF+Hv,0
N(CH)2 4+1 ·■«■ 106 60·5 3
j2
(141) =ΝΝ=0-=ΝΗο·ΗΙ (221) THF+H'O
(141) =ΝΝ=0-=ΝΗο·ΗΙ (221) THF+H'O
I f 8·5 128
(Ϊ41) =NN=C--NH,-HI (155) THF+Ho0 "' ■
N(CH) 12+4 0N . 129 69'5 5
(142) X=NN=O-NHC2H5-HI THF+H20
N(C0H1.)- (240) 2.8+1 ON 157 71 6
(141) =NN=C=--XH2 (234) g
· 'HS-H-CH0CO- NHCH0CH=CH0* 7+1.5
HBr 2 2
. κ—f.
\A4^J ί=ηή=<—ΛΗ^/ϋ^·111 . IHJrH-H0U
11 Il P J \154) *■ njj 115·»
(141) =NN=C=-NH_*HI (226) THF+Ho0
N(CHCHCHJ2 12+4 - 0N 124 63'
„ (141) =NN=C=NH_ (147) THF+Ho0 ·
10 «AhC0 iHCHCH.HBr 7+1^ 22 176 81 10
(142) =ΝΝ·-ς=ΝΗΟΗ-·ΗΙ THF+Ho0
^J238) 2.8+1 0N
(176) =NN=C=NHO-HI (297) THF+Ho0
12 «AhC0 AlCH - 35+ll J 216 M 12
12 «AhC0 AlCH - 35+ll J 216 M 12
509818/1185
Reak- (Ί]Π (III) Lsm. Zeit
^ Acyl (mg) =Z (mg) (ml)(std )^gfe (^sbeute
(176) =ΝΝ^ΝΙΙ2·ΗΙ (231) THF+Ho0
„-_ (176) =ΝΝ^ΝΙΙ2·ΗΙ (231) THF+Ho0 .
13 O1CH2CO- L^CH3 3.5+1 17 23° 81*6 13
--__. (176) =NN=C=.-NH2-HI (250). THF+H .0
• 14 1W1CHCO- Al^rCOOCH 3.5+1 -20'5 256 80/5 14
^3
.CH.
tr, (352.3) Z=NN-C-Nn^ i VOL . . THF+H90 .
15 OcIICO NH, 65. ^440J 20+2 0N 36° 67
„ ι, (141) S=NN=CS=NHNH0 (50.2) THF+Ho0
16 OcH2CO-. . HCl L2 2 7+i?7 18 131 77'5 l6
(211) =NN=CteNHNHv HI THF+H_O ·
NHCH3 2 <152>
ll+325 16 171 . 65 17
(211) =NN--=C=-NH_-HBr(121) IHFfH9O
18 ILJU, ™ ,.„ Lr,r * . 21+6^ 19 189 67 18
(141) =NS=C:-NHCH,. (164) THF+H-0
HI W0CH3 8+2 40 »5 71 19
(141) =NN=CpNHo-HI (126) THF+H-0
20 OcHCO feoH2 7+l25 » 118 69·4 20
,, (141) =NN=C=NHO.HI (168) THF+Ho0
21 OcH2CO- NHOCH3 3.5+028 8*
--_, (211) S=NN=C-=NHNO0 (107) -— .-o-
22 OcH.CO- NH.+HC12 . . 20+529 6 242 89 22
. . lull tiiii-fz-n ι (188) THF+Ho0
23 OcH0CO- 8NH2WBr 13+2.^13 l62 58 23
. . (176) =NN=0-NHo«HI (202) THF+Ho0 ,
^ OcH2CO- φ' .3.5+l2 ·»: 178 64·224
(282) =NM=C-iT7| (286) THF+H.O
L-\r* ~.o2 ON 225 57.7 25
VMaV
509818/1185
'Α , (ΙΙ)Ύ \ 7 i)f y ^A/Mengelia
y (mg) (mg) (al)(Std.)<mgf Wj
„r» (352.3) =Ntf.^-NHo (402.3) THF+HJ) -
26 O1CH0CO- Y^ 20+2 0N 435 80 26
2 k^
„ (352.3) =ΝΝ·-γ-τΝΒ0· HI (425) ΤΗΡ+ΗΛ) "
27 OVcO- Λ 20+2 0N 588 "·° 27
, „ . (440) sNNrC-l/ ^O (563) THPh-H0O
28 1PcHCO 'M^r U+3 l6 412 60 28
(1000) =NJiTC-N 0(958.5) THP+Ho0
'J N—/ ■& 17 ro«; · A«; *>g
0- . NH2-HBr 15+4 A/ ö>° " *y
(704) =NK-C-N 0-HI THF+'H 0 -
30 lUJlfiti rn_ :iu V-^ (768) 16+3 2 40 683 61 30
(142) sNK-C-N O-HI ΤΗΡ+Ηο0
imnSr^ (250) 'ο., -4
31 ILJLnH rn_ WlT (250) ^8+1 Ä -4 148 65 31
(70.5) =NN=9^-NHO (143) THF+H.O"
„π () 9O ()
32 ÜWo r^ 2.8+0Γ716 74 68·432
„—π (105.7) =NN=C«NH„· HI (129) THF+H_O
33 U1CHCO C^ 4.2+lfl 14·5 118 68·433
33 U1CHCO C^ 4.2+lfl 14·5 118 68·433
ψπ (105.7)- =N»ä9=NH2· HI (135) THF+HjO
34 U-S-^HCO ^^ 4.2+1.1 20.5 128 72.5 34
34 U-S-^HCO ^^ 4.2+1.1 20.5 128 72.5 34
(141) ^NJT-C-N Ο f, -ς, ΤΗΡ+Ηο0
35 IL0]^tI Pn 1AiT κτ CHrJ ,^% 15 94 62 35
35 IL0]^tI Pn 1AiT κτ CHrJ ,^% 15 94 62 35
o0
36 lLQJlpWPo ΝΗ>ίί -7 5+2 l6 232 77a 36
36 lLQJlpWPo ΝΗ>ίί -7 5+2 l6 232 77a 36
(189) S=SSsC-N y (365) THP+Ho0
I2CO- NH2Vm · 7.5+2
(106) =NNH=C/-NH (163) THF+H-0
37 ILSJJ^M pn N-^ 4.2+lfl 16 125 75·5 37
37 ILSJJ^M pn N-^ 4.2+lfl 16 125 75·5 37
irn (141) =NN*C=NH HI (164) ΤΗΡ+Η,Ο' '
^sI1CHCO Al 12+4 0N
Al
509818/1185
,rt (141) =ΝΝ=0^Ν1ίο·ΗΙ (172) THF+H-0
39 1PcR5CO- f*| 12+4 0N 171 · 75
2 SL
(352) =NNH^j 2H0O (456) TIIF+Ho0
40 1CIcH2CO- ' I 20+2 . 0N 238- 46·3
„—π (200) =NNhC~]-HI (277) THF+H_O
41 McH2CO- "^0 17+6 m 19° 74.5
(69) t=NH-C-N O (100) THF+Ho0 .
42 H- ' k>liir 4+1 5 42 40
. . (36) =NN,-C~N<r~Np (34).THF+Ho0
.43 C6H5OCH2CO- Jn^ 2+of5 28 25 50
^TnH0CO- =NN=C-NH_ (20.9) THF+hI6 '
44 \p {ll2) Q.H 2 r 2+0 24 21 10 35.144
C,HqCHCO- (35) =NN-C-N \) (34) THF+Ho0
6 5' !» W ' 2 15 · 40 85
NH2 NH2-HBr 1+1 " 4U , 0^ 4:>
0,11.CIICO- (139) =N^-C-/\ (135) THF+Ho0
46 ST ™^ 56+If4 24
T 2
(35) =NN-C-N O' (34) THF+H,0
-^ W 2
47 C H5CH2CO- -^ W 2+0 2 5 28 19 41
(67.3) iNN=C--NH ·ΗΒγ (68) THF+H-0
Λ 2.8+0?7
48 McH2CO- Λ 2.8+0?7 23' 58·5 58·2
™ rn(70.5) =N»=9=NH -HBr (68) THF+H,O
H2CO- 2 2
N»=9=N
2.8+0723 66 .63 49
N=N (101) =NN-Y-NH2.HBr(l35) THF+H20
50 Nj^ Ji^n ηη **"">
5+2 ~
(30) =NN-C-/~~*J>
(31) THP+Η.α .
51 (CHj)3C-OCO- NH ^HBr 1.2+0.3 29 17 41
509818/1185
Reak- (u) (im Lsm. Zeit ~
52 Cl0CCH0OCO- —HJSt-Vi" v_/ - 4+1 19 96 -73 52
NH-- HBr ·
.S- * (38) -Mfcj-O (34) THP+H2° M P7 54 5,
53 l^No2 NH2-HBr 1.5+0.4 ?
(7a — CH3O Derivat)
„., ,, (38.2) SNHrC-ZjP (33.7) THF+H-0
54 WcH2CO- ' !NH >IiBr · / 5+^25 0N 27 53 54
O (36.6) S=NN-CNHNO0 +HCl THF+H-0
ph rn wn '18J 04-n ς 5 30 64 55
c6 ipn % ' ;i| I ' 2 19 99 42 3 56
56 1Ls^CH2CO- H2NCH3 7.2+1.8 19 " 42.3 56
,__- ' (105.7) S=NK-C-NOCH- (123) THF+Ho0
57 OU« co h"n ch 4 2+11 21·5 98 61 57
. ,—τι (142) =NN.-Q—NNH0HCl {ΆΛΛ THF+Ho0
58 OLH rn ^KvJ^S ' -1^71 ON 138 77 58
2 ir
50981871185
Tabelle II Aeyl-NH,
Verb. Nr.
Acyl
»Ζ
IR:· Kopplttngiskons tant en
Ol O CO OO
Ρ«.
,CO-
H2CO-
H2CO-
«NN-C^NH.
• NlU ' 208- 3465,3265,1792, 233(14000), 3.80.2H,3.90ABq(40;18H«)
2130C 1772,1665,1625, 321(23200). ;
(Zers.)l535. (CH3OH) j£*
(Zers.)l535. (CH3OH) j£*
+257.2°
,9.
HNCH
190-
, 196<>C ..'
ZerS, 1660,
,1536.
2.85br-s3H,3.80s2H,5.17d(5Hz)
%eX™\* lH,5.68dd(8;5Hz)lH,6.78-7.55m 0.304DMS0
ZOiOU). 3Hf8.95slH,9.1Od(8Hz)lH. ^Λ0Γ>-
+80.6°
0.30'
240C
1/2H2O 195 C
,R7 3400,3275,3183, 3.08s6H,3.82s2H,3.93ABcl(58. 5;
iakir 1798,1781,1722, 234(13900), 18. 5Hz) 2II,5.17d( 5Hz) III, 5.72dd ~
" \1661,1613,1543, 319(31600). (8:5Hz)IH,6.8O-7.5Om3H,7.83 "
1661
(Zers*) 1522. (8;5Hz)lH,6.8O-7.5Om3H,7.83
br-s2H,8.60slH,9.15d(8Hz)lH.
230C
NHC2H5.
=,^ς- 1.15t,<7Hz)3H,3.;78s2H,5.15d(5 . ..r ft0
iklir 3276,3200,1778, 225(13500), Hz) in", 5.67dd(8; 5Hz)IH,6.75- η οοίτ,^η
/·4 υ- xl670,1-628,1537. 320(22100). 7.50m3H,8,17brslH,ä.88slH,9.08 "'^OJJlliU
(Zers. ) d(8Hz)lH. ; ^
HI
1*1' 3250,3130,1781,
it n1647,1603,1528. 320(19500),
(Zers.) '
165-
, 3260,1785,1625, #)1595,153O.
=NN--CuNH_ 1/2ΙΠ5Γ 181- «,,, . _- .__.
|! 2 ' ικςοπ 3266,3176,1775,
NHCH2CH=CH2 , *°^J N1665,1625,1533.
3.83s2H,5.17d(5Hz)lH,5.73dd(8; -159.1° 5Hz)lH,6.8-7.5m3H,8.58slH,9.28 0.403DMS0
d(8Hz)lH. ■ 24.50C
l,15m9H,5.12mlH,5.62mlH,6.75- -159°
♦ 7.47m3H,7.87brlH,8.63slH,9.12m 0.314ÜMS0
' IH. ' , . 22.50C
• 3.78s2II,3.83-5.42m7H,6.75-7.50 +79.3°
' rr.3H,8.23brs2II,8.9SslH,9.12d(8 O.323DMSO
* Hz)IH. 210C
Veirb.
10
11
12
13
Acyl
H2CO-
H2CO-
H2CO-
CH2CO-
16 1O1CH2CO-
EtOH .
max
max
"Werte in () . -.. r
) -. '-.*■' . . .· ■'■ LajL
Kopplungskoristanten
1/2HI 170- „q 1?80
22(Zers#) 1611,1516.
22320100^
320(25800).
eNN-C--NH2
Ji(CH2CH=CH2
155- 3270,3190,1783, 225(17900l
) * (Zers ) 1535' ' 321 (229°°^'
1/2HBr 177- 3260,3171,1780,
-NN-T-NHCH3 1/2HI 169- 3175f 178j, f l66o ,
2.90brs3H,3.8Qs2H,4.95-*5.52si -238°
3H,5.52-6.03m2H,6.75-7.50m5H, O.290DMS0 8.63slH,9.13d(8Hz)lH. 22.50C
3.79s2H,6.8-7.5m3II,7.88brslH, 8.58slH,9.1Od(S5 5Hz)IH.
3.78s2H,5,15d(5Hz)lH,5.65dd(8j +40.0°
·■·■-- - - - - 0.33
240C
2.90s3II,5.12mlH,5.67mlH,6.8-. Ö1O3°
>.13brlH. .
, 5/2H,0 183-
\ * 1880C
5. (Zers.)
-NN-Cs-NIJ2.1/4HI 183-
^z^s 3 (zersi)
-NNaCwNH2 i/J
3.8Os2H,5.2Od(5Hz)lH,5.7Odd(8j +12.9°
5Hz)lII,6.8-.7.8m8H,9.17d(8Hz) O.459DMSO
lH,9.25slII. ·· · 210C ,
.5.16d(5Hz)lII,5.63dd_(8;5Hz)lH, +61.0°
220C
0 178- 3280,1778,1715,
/1840C .1662,1601,1535, 328(28200)."
3( Zers.) 1515.
3280,1780,1643, 225(19100),. 1608,1590. 324(25300).
(Zers.·)
HCl
I /iQX*S * /
3476,3276,1770, 235/satd.
!665,160.0,1535. 36<
!665,160.0,1535. 36<
3.7Ss2HJ5.15d(5nz)lir,5.67dd(8}
5Hz)lH,6.75-7.50m3H,9.30d2H.
| -92.1° | K> |
| O.515DMSO | -J>" |
| 230C | cn |
| -222.9° | CD |
| O.498DMSO | . CD |
| 250C | |
| +6-7.4 ° | |
- se* -
Verb,
• Nr.
Acyl
τζΖ
F-.
Werte i„ () [α]
lCopplungskons-fcanteri
(c)
17
18
O
CO
OO
cn 21
22
H2CO-
IH2CO-
H2CO-
H2CO-
NHCH
CH3NNH2
I:
NHCH3
NHOH
NiIOCK3:
■" NH
197~ 3230 1775 1665 224(17400^ 2.85br-s3H,3.78s2H,5.17d(5Hz) -217.5«
" 203«C ilS'iIoo'ifl?'· 322(216ΟθΓ *Η,5.67dd(8;5Hz)lH,6.78-7.56ra 0.323DMS0
(Zers.) 1^0.1000*152'' 322121600). 3H,8.62slH,9.13d(8Hz)lH. 240C
. 3.30br-a3H,3.78s2H,5.22d(5Hz) -147.3«
'» HI,5.73dd(8;5Hz)lH,6.77-7.55rn O.316DMSO
• 3H,8.60slH,9.17d(8Hz)lH. 240C
, f;c 3200,1777,1677,
/-■ \ 1630,1597,1540.
.(.Zers.) '3500^3260,3205;
1808,1774,1680,
) 1666J1612Ü542,
1808,1774,1680,
) 1666J1612Ü542,
181- 3490,3357,3275, 191°C 1757,1652,1623,
(Zers.)1532.
173- 3278,3198,1777, 1880C 1657,1630,1600,
»37 224/Satd.»
322vsoln.;
322vsoln.;
231
224(13800),
321(20500).
321(20500).
1.93s3H,2.90br-s3H,3.78s2H,
5.15d(5Hz)lH,5.65dd(8;5Hz)lH,
6.78-7.5Om3H,8.7OsIH,9.1Od(8
Hz)III. f
5.15d(5Hz)lH,5.65dd(8;5Hz)lH,
6.78-7.5Om3H,8.7OsIH,9.1Od(8
Hz)III. f
3.78s2H,5.13d(5Hz)lH,5.65-lH,
6.75-7.5m3H,8.93slH.
6.75-7.5m3H,8.93slH.
3.72s3II,3.78s2H,5.15d(5Hz)"lH,
5.68dd(8;5Hz)lKt6.75-7.5Om3H,
^SSlH^S^SlilH
5.68dd(8;5Hz)lKt6.75-7.5Om3H,
^SSlH^S^SlilH
234(13800) ,
266(7900),
348(34000).
3.78s2H,3.52-4.55AB<i (62; 18Hz)"
2H,5.22d(4Hz)lH,6.83-7.45ra3H,
8.33slH,8.38-8.88brlII,9.15d(8
Hz)lH,11.77br-slH,5.95ddlH.
2H,5.22d(4Hz)lH,6.83-7.45ra3H,
8.33slH,8.38-8.88brlII,9.15d(8
Hz)lH,11.77br-slH,5.95ddlH.
,,« 19Ä, 11Ä» . 1.92-3.42m4II,3.78s2II,5.13d(5
HlIr π fu 'ΐΑης- 235(13700), Hz)IH,5.63dd(8; 5Hz)IH,6.80-
224«C 1775,1663,1605, 32o(2900oj. 7.55m3II,7.60bris2Ii;8.62elHi
(Zers.) 1?^4· . 9.27d.(8Hz)lH.
(Zers.) 1?^4· . 9.27d.(8Hz)lH.
lllin 3280,3190,178I,
•(■Zers.)1655·1605»1537·
-223.6«
0.102DMS0 260C
-31.9°(0 min.) +66.9°(1O ains.)
0.329DMS0 23.50C
■-59.1° . ■ O.335DMSO
•21?C ;
-301.7°
0.306KiSO 230C ,
-462.9°
O.302DMS0 230C
,3.2-4.8m8E,5.07d(5 -341.3°
),5".62dd(8}5Hz)lHf6.8*7.5m O.531DMSO
3H,S.55slH,9.08d(8Hz)lH. 25.50C
Verb.
Nr.
Nr.
26
28
30
31
Acyl
IH2CO-
H2CO-
F.
""max «tec
)1. . _ · _■■ , - lh
Kopplungskonstanten
Λ«2
^iN-C-NH,
«=NN.=C-N p
i| N—•
i| N—•
NH
NHC
2H5
2°37r 3265,3205,1777,
(Zers. )1667,1600,1550.
2oqöc 3250,3190,1778,
. 2üy C.. 1655,1605.
(Zers.)
1^Op 3260,3180,1779,
(Zers.)1647'1603'1534·
n 2280C
(Zers.')1535'1492'
(Zers.')1535'1492'
J 2170C 1678,1643,1597,
' (Zers.) 1536.
(Zers.)
1^1On 3230,1780,1665,
(Zers.) '
1/2HBr
1/2H9O
1/2H9O
(Zers.)
3266,3186,1781, 1657,1609,1535.
3.78s2H,5.13d(9.5Hz)IH,5.94s -501.5°
2H,6.8-7.5m3H,7.67br-slH,8.68s 0.494I)MSO
IH,9. Hd(SHz) IH. 250C .
2.26brs2H,3.60brs2H,4.05brs2H,
235/satd.
·3θ1η.
·3θ1η.
321(29500).' 2H,6.78-7.50m3H,7.90brs2H,8.63
slH,9.Hd(7Hz)lH. —"" "
1.55brs8II,5.15d(5Hz)lH,5.7Obrs -189.5°
lH,6.82-7.58m3H,7.80brs2H,8.60 O.5O2DMSO
slIIf9.15d(8IIz)lH. 25.00C ·
3.63br-s8H,3.77s2H,3.92ABq(58; ,,, ,0
181Iz)21I,5.13d(5Ha)lH,5.07dd(8| ό 3O8DMSO
321(33200). 5Hz)lH,6.78-7.5m3H,7.95br-2H, "Χΐ"0^10"
8.57slH,9.O8d(81Iz)lII. ^ υ
3.67br-s4H,3.77s2H,5.08d(5Hz) . lH,5.62q(9;5Hz)lll,6.8-7.5m3H,
" 7.75br-s2H,8.633lH,9.07d(9Hz) ~"
IH.
3.63br-s8H,3.78s2H,3.95ABqL(58{ 226(18000), 18Hz)2H,5.15d(5Hz)lK,5.67dd(8} "
321(32200). 5Hz)IH16.8-7.5m3H,7.98brs2H,
8.5SsIIl, 9.1Od(SHz)IH.
230C
??7f?n^nnN 1.18t(7Hz)3H,5.12d(5Hz)lII,5.65 -249°
i9i)9;inn(' mlH,6.77-7.48m3H,8.60slH,9.08d 0.326DMS0
32512&700J. (8Hz)1H# 5-».ςοη;
23.50Cf-
■ 1.12d(6Hz)31I,3.78s2H,3.2-4.5m
235(19400), 9H,5.12d(5Hz)lII,5.65q(8;5Hz) 322(28000). IH,6.8-7.5m3H,T.Wbrsl-SI,8.58
. slH,9.08d(8Hz)HI.
Acyl
..[<<= te)
Kopplungskons t einten
33
,. 34
35
*m
36 ÖL· co S-^H2CO-
37
38
192- 3400,3258,3183, 1970C 1784,1641,1603,
(Zers.) 1529.
190- 3380,3260,3180,·
1950C 1783,1641,1601,
1950C 1783,1641,1601,
(Zers.) 1533·
204·- 3520,3290,1803,
2060C 1672,1662,1622,
(Zers.)159O,
1.23d(4Hz)3H,5.13d(5Hz)lH,5-68 -294.4°
brlH.6.8-7.5m3H,7.97brs2Hf8.57 0.481DMS0
sin,9.12d(l0Hz)lH. 24.50C
0. 9-1.4br6H,5.15d(4Hz)lH,6.8- -257.7°
7.5m3H,7.95br2II,8.55brslH,9.12 O.456DMSO
() 0
d(8Hz)lH.
1.1Od(5. 5Hz)611,5.08d(5Hz)IH,
5.60dd(8;5Hz)lH,6.85-7.45m3H,
8.62slH,9.03d(8Hzj
1.77br4H,3.3-4.3br8II,5.17d(4 H«)lUf3.70q(8i4H«)lH,6.8-7.5m
24.50C
-296°
O.O75CH,OH 24.50C; "
-197.3° 0.525UMSO
)fqi),
3II 7.7_8.2br2H,8.55slH,9.10dlH.24.5°C
, ν 1.4-2.01^211,3.2-4.3^811,4.8-
3255,1780,1648, 224(18500), 5.4br3U,5.5-5.8brlII,6.7-7.5m
()
1609,1533.
()
322(25500)
322(25500)
(Zero.)
inn 177S
1604 1S32 323(soln
1646,1604,1532. 323 soln.
1646,1604,1532. 323 soln.
, J180,
,1603,
,1603,
3H,7.8-8.2br2H,8.6br-slH,8.9-9.2brlH.
6.8-7.5:n3II,7.883lIi,8.633lH, ,
9.18d(8Hz)lH. ' .
-277.7° : 0,439DMSO
24.50C
5.13d(5Hz)lH,5.67dd(8;5Hz)lH, -270.7°
40
1/3HI
194- ' 3245 1774 1662 266(183001 5.15d(51ls) IH ,5-6Odd(5 ;8Hz)lH, +119.6'
° Ϊ2«;1774,1662, 266J18300J,. ^8-7.5m311,9.078lUf9.15d(8H«) O.52ODMSO
184~ 3240,1778,1690, 233(14000),
1900C 1598,1528, 327(17000).
.-C-^ \> 230- 3323,3180,1786,
42. H- "^i W 25.QOC 1661,1611,1547, 323(18500).
2 3 (Zers. ) 1453.
in-N 0 175- ο4ης 7ή1Λ ,,„,
Cl 43 C6H5OCH2CO- * W 185«c ?^ ;^0,1782, 322(20700).
O ^ (Zers.)
rix] χτ β mi .fin· =ii«—y—«"ο 189— «λ/γ ι-ΤΟΠ i^ce
44 *' " 2 *** (zlrs.)1613'1552.
^ C6H5SJJCO" =NÜ-C-N 0 225- ^20 », „ 17R„ 3.63br6H,5.O8brlH ,5.82brlH,
oo -45 2 'L·^-^ 235°C ^;"»^"'^"' 324(17700). 7.47s5H,8.13br2H,8.47brlH,9.58.
~ .· CP3COOH . .._ m2 . (Zers.:) 75' 9>
55 * , W 4(9ΗΪ)1Η.
CnH-CHCO- ■ =NN=C-N 0 227- 3320,1791,1696, ' ·
46' 03NIlCOp-. mw^~^ "· 23"50C 1664,1619,1522,322(20600)..
• tert-C4H^ .· Wii2. , "(Zers.)1497'1457*
eNK-C-/"^' 232- ,_„ 17n. ,,Ä.
47 C.H-CH-COr \L ^—^ 2360C fr|"'1^'1004' 321(28400).
1 (Zers.)
9, 200- 3380,3270,1779, . -558.6P"
48 UniVw rn f^t 21I9O 2080C 1664,1604,1543, 323(29000). : . -·
. O.531DMSO
2 I^ (Zers«)1507· . . . 22.50C
Verb.
Nr.
Acyl
T=Z
P."
max
max
¥ertein () r
Kopplungskonstanteri
CD
CD
OO
49 50
,CO-
«NN-C--NH,
gO- 3165,1776,1655, 210 C- 1606,1532.
51 (CH3J3C-OCO-52
Cl3CCH2OCO- '
53
=NN-C-
=NN.-C
^c-ίΤΛ
193- 3310,3210,1779, 1960C 1735,1685,1650,
,„ ν 1605.
(Zers.)
227- 3322,1779,1698, 2350C 1652,1605,1519,
(Zers.) "07.
200 3305,3205,1788,
212°C 1733,1651,1614, 212 L 1537,1460.
195- 3380,3185,1781, 2620C 1669,1632,1592,
(Zers.) 1513,1457.
231(14000), 321(28000).
328(17900). 321(22500). 323(18100).
-389.6° O.316DMSO
23 nC
(7a - CH3O.derivat' )1
Ί.?4
55
: NH
{ R m-CH3 )
ΝΗ
ff 3310,3190,1779,
, Xö*>ν 1648,1612.
(Zers^. )
170- 3325,3250,1803,
1850C 1739,1690,1620,
(Zers.)
-234(13900), 322(23800).
Verb.
Hr.
=z
F.
183- 3450,3270,3205, "5 15200 ,
1870C 1779,1664,1614, ?"A 01123M
(Zers.) 1578,1540. ln N^3
Werte in () Kopplungskonstanten
[ttJD («J
56
CH
-194.3e
0.492DMS0
23.50C
| cn | 57 IC | «=NN?.C-NOCH |
| O | fr | H2N CH3 |
|
(O
CO |
58 \ | »NN-.9,—NNH |
| CO | H | |
| ._» | ||
| CO | ||
| cn | Tt | |
| &Λ;Η2σο- | ||
| S-^CH2CO- | ||
(Zers.)
3246,1779,1663, 225(18200) 1632,1532. 318(23300)
220-» 3260,1780,1717', 240(16700
2350C 1667,1640,1550, 262(15800
(Zers.) 1495. 336(20800
3.58s2H,5.2Od(5Hz)IH,5.57dd(8; -205·
5Hz)IH,6.8-7.5m3H,8.5OsIH,9.17 0.308DMS0
d(8!Iz)lH,11.03slH. ; 250C
- 3k -
Beispiel I - 3
Gemäß Beispiel 1-2 werden folgende Verbindungen hergestellt:
O) 3-/^» 4- (3-Azapentamethylen)-guanylhydrazonq7-meth.yl-7-(2-thienylacetamido)
-O-cephem-^-carbonsäure,
(2) 3-/^»^-(3-Acetylazapentamethylen)-guanylhydrazonq/-methyl«
7—(2-thienylacetamido)-3—cephem-4-carbonsäure,
(3) 3-/^- 4-(2-Hydroxytotramethylen)-guanyIhydrazonq/-methyl-7-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure,
(k) 3-/k»^-(1-MethyIpentarnethylen)-guanyIhydrazonq7-methyl-7-(2-thienylacetamido)—3-cephem-4-carbonsäure,
(5) 3-/4,4-(4-Me thyl-3-oxapentamethyl en)-guany lhydrazono_7~
methyl-7—phenylacetamido—3-cephem-4-carbonsäure,
(6) 3-/4,4-(3-Thiapentamethylen)-guanylhydrazonq/-methyl-7—phenylacetamido—3-cephem—4-carbonsäure,
(7) 3-(4-Phenylguanylhydrazono)-methyl-7-(2-thienylacetamido
)-3-cephem-4-carbonsäure,
(8) 3-/3-Methyl-4,4-(3-oxapentamethylen)-guanylhydrazonq/-methyl-7-(2-thienylacetamido)-3rcephem-4-carbonsäure,
(9) 3-/^»4-Dimethyl-3,3-(3-oxapentamethylen)-guanyIhydrazonq/-methyl—7-phenylacetamido—3-cephem-4—carbonsäure,
(10) 3-(4,4-Diallylguanylhydrazono)-methyl-7-(2-thienylacetamido
)-3-cephem-4-carbonsäure,
(11) 3-/Jt 14-(3-Oxapentamethylen)-guanylhydrazono/-methyl-7-
(&-phenyl- <x-carboxyacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure,
( 12-) 3- ( 4-Nitroguanylhydrazono )-methyl-7- (1 -tetrazolylace t-
amido)-3-cephem-4-carbpnsäure,
(13) 3-/4,4-(3-Oxapentamethylen)-guanylhydrazonq/-methyl-7-
(13) 3-/4,4-(3-Oxapentamethylen)-guanylhydrazonq/-methyl-7-
(3-isoxazolylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure,
509818/1185
(14) 3-(4,4~Dimethylguajiylhydrazono)-methyl-7-mandelamido-3—eephem-4-carbonsäure
und
(15) 3-/4,4-(3-Oxapentamethylen)-guanylhydrazonc^-methyl-7-(
(V-sulf ο- £){-phenylacetamido)-3-cephenl-4-carbonsäure.
Beispiel II - 1
Eine Lösung von 35 mg 7-Amino-3-/4,4-(3-oxapentamethylen)-guanylhydrazonq7-methyl-3-cepheiii—4-carbonsäure
und 0,02 ml Tri— äthylamin in 5 ml Dirnethylsulfoxid wird mit 23 mg N—Carbäthoxyphthalimid
versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur·stehengelassen.
Sodann wird das Reaktionsgemisch mit einem Gemisch von Wasser und Äthylacetat vexxLünnt und die organische Phase abgetrennt«
Die wäßrige Lösung wird mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,5 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt
wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat digeriert und abfiltriert.
Man erhält die 3-/4,4-(3-Oxapentamethylen)-guanylhydrazone^
-methyl^-phthalimido^-cephem^-carbonsäure; IR-Absorptionsspektrum
v NuJo1 1790, 1730 cm"1.
max
Beispiel II - 2
Weise J
In an sich bekannter/ werden folgende Umsetzungen durchgeführt:
In an sich bekannter/ werden folgende Umsetzungen durchgeführt:
(1) 36 mg 7-Amino-3-/4,4-(3-oxapentamethylen)-guany!hydrazone^-.
methyl-3-cephem-4-carbonsäure werden mit 0,03 ml Triäthylamin
und einer Lösung von 2-Thienylacetylchlorid in Methylenchlorid
umgesetzt. Ausbeute 4o mg 3-A»4-(3-Oxapentamethylen)-guanylhydrazonoy-me
thyl-7- ( 2-thienylacetamido ) -3-cephem<«»4-carbonsäurehalbhydrat
vom F. 214 bis 218°C (Zerso). Ausbeute 83 Prozent der
509818/1185
- 36 Theorie.
(2) 78 mg 7~-Ajnino-3~/4, 4-(3-oxapentamethylen)-guanylhydrazonq/-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester-1-oxid
werden mit 23 mg 2-Thienylessigsäure und 33 mg Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid
in Tetrahydrofuran umgesetzt» Ausbeute 80 mg (81 Prozent
d. Th.) 3-Z^»^~(3-Oxapentamethylen)-guanylhydrazonq/-methyl-7-(2—thienylacetamido)—3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester-1-oxid-monohydrat
vom F, 185 bis 188°C (Zers.).
(3) 36 mg 7-Amino-3-/4, 4-(3-oxapentamethylen)-guanylhydrazono_7-methyl-3-cephem~4-carbonsäure
und 0,015 ml Triäthylamin werden mit einer Lösung von Phenoxyessigsäure-2,4-dinitrophenylester in
Methylenchlorid umgesetzt. Ausbeute 3I mg (63 Prozent d. Th.)
3-/4»4- ( 3-Oxapentajnethylen) -guanylhydrazono^-methyl-^-phenoxy-acetarnido-3-cephem-4-carbonsäure
vom F, 175 bis I85 C (Zers.).
(4) JO mg 7-Amino-3-/^»4-(3-oxapentamethylen)-guanylhydrazono_7-methyl-3-cephem-4-carbonsäure
und 0,05 ml Triäthylamin werden mit einer Lösung des gemischten Anhydrids von 2—Thienylessigsäure
und Isobutoxyameisensäure umgesetzt, Ausbeute 63 mg (65 Prozent
do Th.) 3-/4»4-(3-Oxapentamethylen)-guanylhydrazonq/-methyl-7-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure-halbhydrat
vom F. 215 bis 217°C (Zers.).
(5) 24 mg 7-Amino-3-/4»4-(3-oxapent'amethylen)-guanylhydrazonq/-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-benzylester
werden mit Pyridin und 11 Mikroliter Acetylchlorid umgesetzt,, Ausbeute 14 mg
509818/1185
(53»8 Prozent do Th.) 7-Acetamido-3-/4,4-(3-oxapentamethylen)-guanylhydrazonc»7-meth.yl-3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester
vom P, 226 bis 231°C (Zers.).
Beispiel II -3
Gemäß Beispiel II-2 werden die entsprechenden Verbindungen der
Beispiele 1-1 bis 1-3 aus den entsprechenden 7-Amino~3-guanylhydrazonomethyl—3—cephem—^-carbonsäurederivaten
hergestellt.
Beispiel III - 1
Ein Gemisch von 75 rag 3-/4,4-(3-Oxapentamethylen)-guanylhydrazone^
-methyl-7-tert. -but oxycarbonylamino^-cephem^-carbonsäure—
p-nitrobenzylester, 0,7 ml eiskalter Trifluoressigsäure und
Oj35 ml Anisol wird 35 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen.
Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand
in einem Gemisch von 1,5 ml Wasser und 4 ml Äthylacetat gelöst
und mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht. Sodann
wird die Lösung mit Äthylacetat extrahiert, der Äthylacetatextrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird aus.Methanol umkristallisiert. Ausbeute 26 mg
7~Amino-3-/4,4- ( 3-oxap ent ame thylen) -guanylhydrazonqZ-methyl^-
cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester.
F. n5~125°C/l42-152?C. (Zers.-,· J.Ausbeute/
41.7*. IR: v^3 3405, 3390, I7SO, 1731, I599, 1501, 1350 cnT1.
NMR: 6^Cl3+CI)3OD ,.^^^ 4#88d(^)1Hf 5.i5d(4H2)lH, 5.47s
2H, 7.68d(8Hz)2H, £.28d(8Hz)2H, 8.55slH. .
509818/1185
Beispiel III - 2
(1) Die Hydrolyse von 205 mg 3~/4,4-(3~Oxapentamethylen)-guanylhydrazono_7-methyl-7-(tert,-butoxycarbonyl)-amino-3-cephem-4-carbonsäure
mit 2 ml Trifluoressigsäure und 1 ml Anisol während 30 Minuten bei Raumtemperatur liefert 240 mg 7-Amino-3-/4,4-
^-oxapentamethylen^guanylhydrazonoj^-methyl^-ceph.em^-
carbonsäure-di-trifluoracetat vom F, 230 bis 250°C (^ers.).
Ausbeute 91»4 Prozent der Theorie.
(2) Die Hydrolyse von 45 mg des Natriumsalzes der 3-/4,4-
( 3-Oxapentamethylen) -guanylh.ydrazono_7-me thyl-7- ( o-nitrophenylsulfenyl)-amino-3-cephem-4-carbonsäure
mit 1 ml eines Gemisches von Salzsäure und Kaliumiodid in 75Prozentigem Dioxan bei einem
pH-Wert von 3 und bei Raumtemperatur liefert die 7-Amino-3-/4»4-(3-oxapentamethylen)-guanylhydrazono7-methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
(3) Durch reduzierende Spaltung von 30 mg 3-/4,4-(3-Oxapentamethylen)-guanylhydrazonqZ-methyl-7-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)-amino^-cephem^-carbonsäure-diphenylmethylester
mit 100 mg Zinkstaub in 1 ml 90prozentiger Essigsäure wird der 7-Amino-3-/4,4-(3-oxapentamethylen)-guanylhydrazonq7-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester
erhalten,
Beispiel IV -1
Eine Suspension von 333 mg 3-/4,4-(3-Oxapentamethylen)-guanylhydrazono^
-methyl-7-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäurehemihydrobromid-dihydrat
in 7»5 ml Wasser wird bei 0 C unter
509818/1185
Rühren mit· 0,7 ml 1 η Natronlauge bis zu einem pH-Wert von 10,5
versetzt» Nach dem Abfiltrieren von ungelösten Substanzen -wird
die Lösung gefriergetrocknet. Ausbeute 340 mg (98 Prozent d. Th.)
Natariumsalz der 3-/4, 4- ( 3-Oxapentamethylen) -guanylhydrazonq/-methyl-7-(2-thienylacetamido)~3~cephem-4-carbohsäure
vom P. 190 bis 215°C (Zers.). - .
B e i s ρ i e 1 IV - 2
Eine Lösung der Verbindungen der Beispiele 1-2 bis 1-3 (1 MoI-ä-Quivalent)
in 0,1 m " ■ Natriumbicarbonatlösung (1 Moläquivalent)
wird gofriergetrocknet. Es werden die entsprechenden
Natriumsalze erhalten, die in Wasser löslich sind und zur Bestimmung der antibiotisehen Aktivität verwendet werden. -
•Beispiel V - 1
Eine Lösung von 129 mg 3-/^»4-(3-Oxapentamethylen)-guanylhydrazono/-methyl-7~(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethy-lester
in einem Gemisch von 0,2 ml Anisol und 0,2 ml Trifluoressigsäure wird 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.
Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand in Diäthyläther digeriert. Die entstandenen Kristalle
werden abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 86 mg (96 Prozent
d. Th.) 3-/^i4-(3-Oxapentamethylen)-guanylhydrazonq7-methyl-7-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure-halbhydrat
vom F. 215 bis 217°C (Zers.).
Beispiel V - 2 .
Eine Lösung von 50 mg des Natriumsalzes der 3-^4,4—(3-Oxapenta-
5098 187 1 185
- 4ο -
methylen)-guanylhydrazone^-methyl-7-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure
in 2 ml Wasser wird mit 0,1 ml einer 0,1 η Salzsäure versetzt und 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur
stehengelassen. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser und wasserfreiem Diäthyläther gewaschen und getrocknet.
Ausbeute 47 mg (98 Prozent d. Th.) 3-/4,4-(3-Oxapentamethylen)-guanylhydrazone^-methyl-7-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure-h.albhydrat
vom F. 215 bis 217 C (Zers.).
Beispiel VI-1
Eine Lösung von 56 mg 3*-/^-»4-(3-"Oxapentamethylen)-guanylhydrazonq7-methyl-7—(2-thienylacetamido)-3—cephem-4—carbonsäure-diphenylmethylester
in 5 ml Dioxan wird mit 1 ml Phosphatpuffer
(pH 6) und 0,32 ml einer 0,25 m Natriumperjodatlösung versetzt
und 4 Stunden gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft,
der Rückstand in Äthylacetat gelöst und die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand
wird in Diäthyläther digeriert. Die Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 30 mg (52 Prozent d. Th.) 3-/Jl,4-(3-Oxapentamethylen)-guanylhydrazono7-methyl-7-(2-thienylacetamido)^-cephem-^-carbonsäure-diphenylmethylester-1-oxid
vom F. I85 bis 188 C (Zers.).
Beispiel VII - 1
Eine Lösung von 64 mg 3-/4,4-(3-Oxapentaraethylen)-guanylhydrazonoy'-methyl^-phthalimido^-cephem^-carbonsäuremethylester-ioxid
in 2 ml N,N-Dimethy1formamid, das 45 mg Zinn(ll)-chloriddihydrat
enthält, wird mit 0,1 ml Acetylchlorid versetzt und 2 Stunden unter Eiskühlung gerührt. Danach wird das Reaktionsge-
509818/1185
misch mit Eiswasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Natriumbicarbonatlösung und
Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch von Äthylacetat und Diäthyläther digeriert.
Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 50 mg (80 Prozent d. Th.) 3-/4,4-(3-Oxapenta
methylen)--guanylhydrazonq7-methyl-7-phthalimido-3-cephem-4-carbonsäuremethylester
vom F. 247 bis 252 C (Zers.).
Beispiel VIII - 1
Eine Lösung von 47 mg 3-/4,4-(3-Oxapentamethylen)-guanylhydrazonq7-methyl-7-(
(X -phenylglycyl)-amino-3-cephem-4-carbonsäure und 0,02 ml Triäthylamin in 0,2 ml Wasser wird mit einer Lösung
von 30 mg 0-tert.-Butyl-S-(4,6-dimethyl-2-pyrimidyl)-thiokohlensäureester
in 0,2 ml Dioxan versetzt. Das Gemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zur Abtrennung
des Dioxans eingedampft. Die zurückbleibende Lösung wird mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige
Lösung wird mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,5 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit
gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Diäthyläther digeriert. Die entstandenen
Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 43 mg (75 Prozent
d. Th.) 3-/4,4-(3-Oxapentamethylen)-guanylhydrazonq7-methyl-7-(
Oi -phenyl-N-tert.-butoxycarbonylglycyl)-amino-3-cephem-4-carbonsäure
vom F. 227 bis 235°C (Zers.).
509818/1185
- ka -
Beispiel VIII - 2
Eine Suspension von 111 mg 3-/i-»4-(3-Oxapentamethylen)-guanyl-·
hydrazonq7-methyl-7-(2-thienylacetaniido)-3-cephem-4-carbonsäurehemihydrobromid-dihydrat
in 2,5 ml Wasser wird bei O C mit 1 ml einer 0,1 η Natronlauge unter Rühren bis zu einem pH-Wert von
versetzt und 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.
Die entstandenen weißen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 100 mg (97 Prozent d.
Th.) 3-/4,4-(3-Oxapent ame thyl en)-guanylhydrazones/-me thyl-7-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure-halbhydrat
vom F. 215 bis 217°C (Zers.).
Beispiel VIII - 3
Eine Lösung von 56 mg 3-/^»4-(3-Oxapentamethylen)-guanylhydrazone/
-methyl-7- ( IK -phenyl-N-1ert. -butoxycarbonylglycyl) -amino-3-cephem-4-carbonsäure
in 0,6 ml Methylenchlorid wird mit 0,1 ml Anisol und 0,1 ml Trifluoressigsäure versetzt und 1 Stunde bei
Raumtemperatur stehengelassen. Nach 1 Stunde und nach 2 Stunden werden nochmals jeweils 0,2 ml Trifluoressigsäure zugegeben.
15 Minuten nach der letzten Zugabe wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand wird mit 1 ml Diäthyläther versetzt,
und die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Diäthyläther
gewaschen und getrocknet. Ausbeute 56 mg (98 Prozent d.
Th.) 3-/4,4-(3-Oxapentamethylen)-guanylhydrazone/-methyl-7-(W
-phenylglycyl)-amino-3-cephem-4-carbonsäure-trifluoracetat vom F. 225 bis 235°C (Zers.).
509818/1185
Beispiel VIII - k
Eine Lösung von 50 mg 3-/4,Λ-(3-Oxapentamettiylen)-guanylliydrazonq/-methyl-7-(
(X -phenylglycyl)-amino^-cephem-^-carbonsäuretrifluoracetat
in 0,5 ml Wasser wird in 0,5 ml einer 25prozentigen Lösung von Amberlite LA-1 in Methylisobutylketon gegeben.
Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach
werden die entstandenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser und Methylisobutylketon gewaschen und getrocknet« Ausbeute 45 mg
werden die entstandenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser und Methylisobutylketon gewaschen und getrocknet« Ausbeute 45 mg
3~/4,4-(3-Oxapentamethylen)-guanylhydrazonq7-methyl-7-(öir -phenylglycyl)-amino-3-cephem-4-carbonsäure;
IR-Absorptionsspektrum
325°» 1773>
509818/1185
Claims (1)
- Patentansprü eh. e1, Ceplialosporinverbindungen der allgemeinen Formel I(Din der A und B gleich oder verschieden sind und organische oder anorganische Acylreste bedeuten oder A und B zusammen einen Diacylrest einer mehrbasischen Säure darstellen, Y ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe, R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Allcylrest, R! ein Wasserst off atom, ein Alkalimetallkation oder das Kation einer organischen Base oder eine leicht-entfernbare Schutzgruppe bedeutet, m den Wert 0 oder 1 hat, und Z eine gegebenenfalls substituierte Guanylhydrazonogruppe dex- allgemeinen Formel1* 2R1NR*12 3 h
darstellt, in der R , R , R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkanoylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl-, Amino-, Nitro-, Carbamoyl-, Thiocarbamoyl- oder niedere Alkanoylaminogruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyl, Alkinyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Aralkenylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls durch ein Stickstoff-, Sauerstoff- und/ oder Schwefelbrückenatom unterbrochen und gegebenenfalls durch einen inerten Rest, wie einen Alkyl-, Carboxy-, Carbalkoxy-,50981871185- k5 -AUcanoylamino-, Alkanoyl-, Alkanoyloxy- oder Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Amino-, Nitro-, Hydroxyl-, Mercapto-, Oxo- oder Thioxogruppe oder ein Halogenatom substitu-1 2 3 hiert sind und mindestens 2 der Reste R , R , R und R miteinander verbunden sein können.2, Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der einer der Reste A und B ein Wasserstoffatom und der andere Rest die Gruppe der allgemeinen Formel(i) ArCH2CO-, (2) Ar-L-CH2CO-, (3) Ar-CH(¥)CO-, (4) Q-O-CO-, (5) ein Alkanoylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, (6) eine gegebenenfalls an der Carboxyl- oder Aminogruppe geschützte to-Aminoadipoylgruppe, (7) eine gegebenenfalls durch einen inerten Rest substituierte aromatische Sulfenylgruppe oder (8) eine Cyanacetylgruppe bedeutet oder A und B zusammen einen Diacylrest einer mehrbasischen Carbonsäure mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bilden, -wobei Ar eine gegebenenfalls durch einen inertendurch
Rest, insbesondere/einen C1 „-Alkyl- oder -Alkoxyrest, einedurchHydroxyl- oder Aminomethylgruppe oder/ein Halogenatom substituierte Phenyl-, Dihydrophenyl- oder monocyclische heterocyclische aromatische Gruppe mit 1 bis k Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen als Heteroatomeii, L ein Sauerstoffoder Schvefelatom oder eine Iminogruppe, ¥ eine gegebenenfalls geschützte Azido-, Hydroxyl-, Mercapto-, Carboxyl- oder SuIfogruppe oder ein Halogenatom und Q einen leicht-entfernbaren, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoff "rest bedeutet.509818/11853· Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der einer der Reste A und B ein Wasserstoffatom und der andere Rest die Gruppe der allgemeinen Formel Ar-CHpCONH- oder Ar-CH(W)-CONH- bedeutet, wobei Ar eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Hydroxyl-, Aminomethyl- oder Methylgruppe substituierte Furyl-, Thienyl-, Pyrryl-, Oxazolyl-, Oxadiazolyl-, Oxatriazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Thiatriazolyl-, Isothiazolyl-, Pyrazolyl-, ImidazoIyI-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl—, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Triazinyl- oder Dihydrophenylgruppe und W eine Hydroxylgruppe darstellt,h» Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der die Reste A und B Wasserstoffatome bedeuten.5. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der die Reste Y und R Wasserstoffatome bedeuten.6. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R' ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallkation bedeutet·7. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der m den Wert 0 hat08. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I,in der Z eine gegebenenfalls substituierte Guanylhydrazonogruppe der allgemeinen Formel509818/11851R21 2 bedeutet, in der -NR R(i) eine Hydrazin-1-yl- oder 1-Alky!hydrazin-1-ylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine 2-Alkylhydrazin-1-ylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Nitroamino-, Hydroxyamino- oder Alkoxyaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, (2) eine Amino- oder Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylaminogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, (3) eine Arylaminogruppe mit 6 bis 9 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylami— nogruppe mit 7 °is 10 Kohlenstoffatomen, (4) eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Dialkenylaminogruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Di arallcyl amino gruppe mit 14 bis 18 Kohlenstoffatomen oder eine N-Alkyl-N-alkoxyamino- oder N-Hydroxy-N-alkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine N-Alkyl-N-arylaminogruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, (5) eine Gruppe der allgemeinen Formel-Nin der L1 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Methylen-, Imino- oder Acylimxnogruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, n1 und n" den Wert 0 haben oder eine ganze Zahl bedeuten und die Summe von n1 plus n" den ¥ert 2 bis 6 hat, X einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Oxo- oder Oxygruppe oder ein Halogenatom darstellt und q den Wert 0 hat oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, oder (6) eine Gruppe der allgemeinen Formel50981871185- kB -(CH2)n,-CH·(CH2)n"—CHdarstellt, in der X, q, n1 und n" die vorstehende Bedeutung haben.9. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in1 2der die Gruppe-NR R die in Anspruch 8 (5) und (6) angegebeneBedeutung hat.10. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I,1 2in der die Gruppe -NR R eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Morpholin-4-yl-, Piperidin-4-yl- oder 1-Azacycloheptylgruppe bedeutet.11. Verbindungen der allgemeinen Formel I-aAr'-CH2CONHin der Ar1 eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Hydroxyl- oder Methylgruppe substituierte Furyl-, Thienyl-, Pyrryl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Oxadiazolyl-, Oxatriazolyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Thiatriazolyl-, Isothiazolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Triazinyl- oder Dihydro-1 2 phenylgruppe und -NR R(1) eine Pyrrolidin-1-yl-, (2) Piperidin-1-yl-, (3) 1-Azacyclo-50 98 1871185heptan-1-yl-, (4) Pyrrolin-1-yl-, (5) Tetrahydropyridin-1-yl-, (6) Morpholin-4-yl-, (7) Tetrahydro-1 ^-oxazin^-yl-, (8) Tetrahydro- 1,3-oxazin~3-yl-» (9) Tetrahydroisoxazol-2-yl-, (1O) Tetrahydrooxazol-3-yl-, (11) Tetrahydroisothiazol-2-yl-, (I2) Tetrahydrothiazol-3-yl-, (13) Tetrahydro-1,3-thiazin-3-yl- oder (i4) Tetrahydro-1,4-thiazin-4-ylgruppe bedeutet, und ihre Salze mit Basen.12. Verbindungen nach Anspruch 11 der allgemeinen Formel I-a, in der Ar1 eine Furyl-, Thienyl-, Isoxazolyl-, Tetrazolyl- oder Phenylgruppe bedeutet.13. Verbindungen nach Anspruch 11 der allgemeinen Formel I-a,12 ~in der -NR R eine Tetrahydro-1,4-oxazin-4-yl-Ringsystemgruppebedeutet.i4e Verbindungen nach Anspruch 13, nämlich7-(2-Thienylacetamido)-3-/4,4-(3-oxapentamethylen)-guanyl-hydrazonq7-methyl-3-cephem-4-carbonsäure,7-(2-Thienylacetamido)-3-/4,4-(1-methyl-3-oxapentamethylen)-guanylhydrazonq7-methyl-3-cephem-4-carbonsäure,7-(2-Thienylacetamido)-3-/4,4-(2-methyl-3-oxapentamethylen)-guanylhydrazonq7-methyl-3-cephem-4-carbonsäure,7-(2-Thienylacetamido)-3-/4,4-(i,4-dimethyl-3-oxapentamethylen)-guanylhydrazonol-methyl-3-cephem-4-carbonsäure,7-(2-Thienylacetamido)-3-/4,4-(2,4-dimethyl-3-oxapentamethylen)-guanylhydrazonq/—methyl-3-cephem-4-carbonsäure,7-(2-Thienylacetamido)-3-/4,4-(2-äthyl-3-oxapentamethylen)-509818/1185- 5ο -'guanylhydrazono_7-methyl-3-cephem-4-carbonsäuref7-Phenylacetamido-3-/4,4-(3-oxapentamethylen)-guanyIhydrazono7-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7-(2-Furylace fcamido)-3-/4,4-(3-oxapentamethylen)-guany1~ hydrazono7-methyl-3-cephem-4-carbonsäure,7-(3-Thienylacetamido)-3-/^,4-(3-oxapentamethylen)-guanyl-hydrazono_7-methyl-3-cephem-4-carbonsäure,7- ( 3-1 soxazolylac et amido ) -3-/4,4- (3-oxapentamethylen) ~guany 1-hydrazono/methyl-3-cephem-4-carbonsäure,7-(1-Tetrazolylacetamido)-3-/4»4-(3-oxapentamethylen)-guanyl-hydrazono7-methyl-3-cephem-4-carbonsäure und ihre Salze mit Basen.15· Verbindungen nach Anspruch 11 der allgemeinen Formel I-a,12
in der -NR R eine Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl- oder 1-Azacycloheptan-1-yl-Ringsystemgruppe bedeutet.16. Verbindungen nach Anspruch 15» nämlich7-(2-Thienylacetamido)-3-(4,4-tetramethylenguanylhydrazono)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure,7-(2-Thienylacetamido)-3-(4,4-pentamethylenguanylhydrazono)-niethyl-3-cephem-4-carbonsäure,7_(2-Thienylacetamido)-3-(4,4-hexamethylenguanylhydrazono)-methyl-3—cephem-4—carbonsäure,7-Phenylacetamido-3-(4,4-pentamethylenguanylhydrazono)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure und ihre Salze mit Basen.5 0 9 8 18/118517· Verbindungen nach Anspruch 11 der allgemeinen Formel I-a,1 2in der -NR R eine Pyrrolin-1-yl- oder Tetrahydropyridine-1-yl-Ringsystemgruppe bedeutet.18. Verbindungen nach Anspruch 17» nämlich 7-(2-Thienylacetamido)-3-/4,4-(but-2-en-1,3-diyl)-guanylhydrazono_7-methyl-3-cephem-4-carbonsäure,7- ( 2-Thienylac e tamidö ) -3-/4,4- (pent-2-en-1,5-diyl) -guanyl-hydrazono_7methyl-3-cephem-4-carbonsäureund ihre Salze mit Basen.19» Verbindungen nach Anspruch 11 der allgemeinen Formel I-a,12
in der -NR R eine Tetrahydro-r1,2-oxazin-2-yl-, Tetrahydro-1,3-oxazin-3-yl-» Tetrahydro-1,4-thiazin-4-yl-, Tetrahydrothiazol-3-yl-, Tetrahydro!soxazol-2-yl-, Tetrahydrooxazol-3-yl- oder Tetrahydroisothiazol-2-yl-Ringsystemgruppe bedeutet.20. Verbindungen nach Anspruch 19» nämlich7-(2-Thienylacetamido)-3-/4,4-(1-oxapentamethylen)-guanyl-h.ydrazono_7-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, ,7-(2-Thienylacetamidb)—3-/4,4-(2-oxapentamethylen)-guanyl-hydrazonq7-methyl-3-cephem-4-carbonsäure,7-(2-Thienylacetamido)-3-/4,4-(2-thiat etramethylen)-guanyl-hydrazonq7-methyl-3-cephem-4-carbonsäure,7-(2-Thienylacetamido)-3-/4,4-(3-thiapentamethylen)-guanyl-hydrazonq/-methyl-3-cephem-4-carbonsäure,7-(2-Thienylacetamido)-3-/4,4-(1-oxatetramethylen)-guanyl-hydrazonq/—methyl—3-cephem-4-carbonsäure,5 0 9 8 18/1185~ 5Z -7-(2-Thienylacetamido)-3-/^»^-(2-oxatetramethylen)-guanylhydrazone)/ -me thyl^-cephem-Jf-carbonsäure und ihre Salze mit Basen.21. Verbindungen nach Anspruch. 1 der allgemeinen Formel I,nämlich7-(2-Thienylacetamido)-3-(4-nitroguanylhydrazono)-methyl-3~ ceph.em-4-carbonsäure, 7- ( 2-Thienylac et amido ) -3- ( 4-amino guanylhydrazone ) -methyl-3-cephem-4-carbonsäure,7—(2—Thienylacetamido)-3—(4—methoxyguanylhydrazone)—methyl-3—cephem~4-carbonsäure,7-(2-Thienylacetamido)-3-(4-methylguanylhydrazono)~methyl-3-cephem-4—carbonsäure, 7- ( 2-Thieiiylace t amido ) -3- ( 4-äthylguanylhydrazono ) -methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7—(2—Thienylacetamido)—3-(4—allylguanylhydrazono)-methyl—3-cephem-4-carbonsäure t 7-(2-Thienylacetamido)-3~guanylhydrazonomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,7-(2-Thienylacetamido)-3-(h,4-dimethylguanylhydrazono)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure,7-(2-Thienylacetamido)-3-( ^-»4-diäthylguanylhydrazono)-methyl-3~cephem-4-carbonsäure,7-(2-Thienylacetamido)-3-(U,4-diallylguanylhydrazone)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure,7-(2-Thienylacetamido)-3-(3 »4-äthylenguanylhydrazono)-methy1-3—cephem-4-carbonsäure t50981 8/11857-(2-Thienylacetamido)-3-/3»^-0-oxoäthylen)-guanylhydrazone)/-methyl-3-cephem-4-carbonsäure,7-(2-Thienylacetamido)-3-/3»4-(1-thioxoäthylen)-guanylhydrazono/-methyl-3-cephem-4-carbonsäureund ihre Salze mit Basen.22. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, nämlich7-tert,-Butoxycarbonylamino-3-/4»4-(3-oxapentamethylen)-guanylhydrazonq7-methyl-3-cephem-4-carbonsäure,7-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)-amino-~5-ß\, 4- (3>-oxapenta-methylen)-guanylhydrazonqy-methyl^-cephem^-carbonsäure,7- ( ο-Nitrophenyl sulfenyl.) -amino-3-/4,4- ( 3-oxapentamethylen) guanylnyärazonoZ-methyl^-cephem^-carbonsäure,7-Amino-3-/4,4-(3-oxapentamethylen)-guanylhydrazonq7-methyl-3-cephem-4-carbonsäureund ihre Salze mit Basen.23« Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter tfeise eine Verbindung der allgemeinen Formel II(II)OOR1in der A, B, R, R1, Y und m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder ihr reaktionsfähiges Derivat mit einer509818/1185- 5h -Hydrazinverbindung der allgemeinen Formel IIIH2Z (III)in der Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt.24. Verfahren nach Anspruch 23 zur Herstellung von Verbin-A düngen der allgemeinen Formel I, in der die Gruppe „^rN- eine Acylaminogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A und B Wasserstoff atome bedeuten, mit einem Acylierungsmittel umsetzt.25« Verfahren nach Anspruch 23 zur Herstellung von Verbindüngen der allgemeinen Formel I, in der die Gruppe _^-N- eine Aminogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise die Acylgruppe abspaltet.26. Verfahren nach Anspruch 23 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Alkalimetallkation oder das Kation einer organischen Base ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einer basischen Alkalimetallverbindung oder organischen Base umsetzt.27· Verfahren nach Anspruch 23 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Salzgruppe oder eine leicht-abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, die Salz bildende509818/1185- 55 Gruppe oder Schutzgruppe abspaltet.28. Verfahren nach Anspruch 23 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der m den Wert 1 hat, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I1 in der m den Wert O hat, mit einem Oxidationsmittel behandelt.29« Verfahren nach Anspruch 23 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der m den Wert O hat, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der m den Wert 1 hat, mit einem Redulctionsmittel behandeltο30, Verfahren nach Anspruch 23 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, die eine Schutzgruppe aufweisen oder die keine Schutzgruppe enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß man in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die keine Schutzgruppe enthält, eine Schutzgruppe einführt oder aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Schutzgruppe enthält, die Schutzgruppe abspaltet,,31. Arzneipräparate, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe.509 8 187 1 185
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP48120328A JPS5093989A (de) | 1973-10-25 | 1973-10-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2450618A1 true DE2450618A1 (de) | 1975-04-30 |
Family
ID=14783524
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19742450618 Pending DE2450618A1 (de) | 1973-10-25 | 1974-10-24 | Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3997528A (de) |
| JP (1) | JPS5093989A (de) |
| CH (1) | CH608809A5 (de) |
| DE (1) | DE2450618A1 (de) |
| FR (1) | FR2248845B1 (de) |
| GB (1) | GB1460377A (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT402927B (de) * | 1994-04-25 | 1997-09-25 | Biochemie Gmbh | Neue cefalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2620094A1 (de) * | 1975-05-12 | 1976-12-02 | Takeda Chemical Industries Ltd | Cephalosporinverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4101658A (en) * | 1975-06-04 | 1978-07-18 | Shionogi & Co., Ltd. | Antibacterial hydrazono cephalosporins |
| JPS5941999B2 (ja) * | 1975-07-24 | 1984-10-11 | 武田薬品工業株式会社 | セフエムまたはベナム化合物の製造法 |
| IL51092A0 (en) * | 1976-12-10 | 1977-02-28 | Abic Ltd | Naphthyridine derivatives and their preparation |
| JPS53103493A (en) * | 1977-02-18 | 1978-09-08 | Takeda Chem Ind Ltd | Cephalosporin derivatives and process for their preparation |
| EP0339496A3 (de) * | 1988-04-26 | 1991-05-08 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Aminoguanidine Derivate |
| AT402929B (de) * | 1994-05-25 | 1997-09-25 | Biochemie Gmbh | Neue cephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| US5856474A (en) * | 1994-04-25 | 1999-01-05 | Biochemie Gesellschaft, M.B.H. | Cephalosporin synthesis |
| EP1221446B1 (de) * | 1995-05-11 | 2005-04-06 | Sandoz Ag | Antibakterielle Cephalosporine |
| US6693095B2 (en) * | 1997-04-01 | 2004-02-17 | Biochemie Gesellschaft M.B.H. | Antibacterial substituted 7-acylamino-3-(methylhydrazono) methyl-cephalosporins and intermediates |
| PE20040657A1 (es) * | 2002-07-15 | 2004-11-08 | Sandoz Ag | Cefalosporinas |
| CN113072567B (zh) * | 2021-03-26 | 2022-10-14 | 海南海灵化学制药有限公司 | 一种拉氧头孢钠合成工艺 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH527215A (de) * | 1967-04-15 | 1972-08-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Verfahren zur Herstellung von 3,7-disubstituierten Cephalosporinderivaten |
| JPS5116436B1 (de) * | 1971-05-31 | 1976-05-24 |
-
1973
- 1973-10-25 JP JP48120328A patent/JPS5093989A/ja active Pending
-
1974
- 1974-10-22 US US05/517,483 patent/US3997528A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-10-24 DE DE19742450618 patent/DE2450618A1/de active Pending
- 1974-10-24 FR FR7435764A patent/FR2248845B1/fr not_active Expired
- 1974-10-24 GB GB4611174A patent/GB1460377A/en not_active Expired
- 1974-10-25 CH CH7414358A patent/CH608809A5/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT402927B (de) * | 1994-04-25 | 1997-09-25 | Biochemie Gmbh | Neue cefalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2248845A1 (de) | 1975-05-23 |
| US3997528A (en) | 1976-12-14 |
| FR2248845B1 (de) | 1977-11-04 |
| GB1460377A (en) | 1977-01-06 |
| CH608809A5 (en) | 1979-01-31 |
| JPS5093989A (de) | 1975-07-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2462736C2 (de) | 7-Aminothiazolylacetamido-3-cephem-4-carbonsäuren und Verfahren zur Herstellung derselben | |
| DE3137854C2 (de) | ||
| CH634578A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen cephalosporinderivaten. | |
| EP0034760B1 (de) | Cephalosporinderivate, sie enthaltende pharmazeutische Präparate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CH630632A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer cephalosporinderivate. | |
| DE2805655C2 (de) | 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyaminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäuren, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CH638532A5 (de) | Verfahren zur herstellung der syn-isomere von 3,7-disubstituierten 3-cephem-4-carbonsaeuren. | |
| DE2450618A1 (de) | Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
| DE2304226C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Penicillinen und Cephalosporinen | |
| DE2539664C2 (de) | ||
| CH645904A5 (de) | Cephalosporansaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches mittel. | |
| DE3233377A1 (de) | Cephalosporinisochinoliniumbetaine und sie enthaltende pharmazeutische mittel | |
| CH669197A5 (de) | Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel. | |
| DE3789720T2 (de) | Cephalosporinverbindungen. | |
| DE69222599T2 (de) | Cephalosporin-Derivate | |
| DE2852538A1 (de) | Neue oximderivate der 3-substituierten 7-amino-thiazolyl-acetamido-cephalosporansaeure, verfahren zu deren herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen | |
| DE69418218T2 (de) | Chinolonylcarboxamidocephalosporin-derivate und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE69532820T2 (de) | 7-alkyliden cephalosporansäuren und deren verwendungen | |
| EP0049855B1 (de) | Neue Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Zwischenprodukte dafür sowie entsprechende pharmazeutische Präparate | |
| CH645116A5 (de) | Cephem-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antibakterielle pharmazeutische mittel. | |
| DE2538801A1 (de) | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2521063A1 (de) | Phenylacetamidocephalosporin- derivate | |
| DE2539411A1 (de) | Cephamycine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneipraeparate | |
| DE2715038A1 (de) | Neue antibakterielle verbindungen | |
| DE3035259A1 (de) | Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OHJ | Non-payment of the annual fee |