JP2012528102A - セフトビプロールメドカリルの製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、有機化合物、特に、(6R,7R)−7−[(Z)−2−(5−アミノ−[1,2,4]チアジアゾール−3−イル)−2−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ]−8−オキソ−3−[(E)−(R)−1’−(5−メチル−2−オキソ−[1,3]−ジオキソール−4−イルメトキシカルボニル)−2−オキソ−[1,3’]ビピロリジニル−3−イリデンメチル]−5−チア−1−アザ−ビシクロ[4.2.0]オクト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム(セフトビプロールメドカリル)の製造方法、ならびに一般式(1)および一般式(2)の化合物、化合物それ自体、および本発明に記載の製造工程における中間体に関する。
Description
本発明は、有機化合物、特に、(6R,7R)−7−[(Z)−2−(5−アミノ−[1,2,4]チアジアゾール−3−イル)−2−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ]−8−オキソ−3−[(E)−(R)−1’−(5−メチル−2−オキソ−[1,3]−ジオキソール−4−イルメトキシカルボニル)−2−オキソ−[1,3’]ビピロリジニル−3−イリデンメチル]−5−チア−1−アザビシクロ[4.2.0]オクト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム(セフトビプロールメドカリル)の製造方法、ならびに一般式(1)および一般式(2)の化合物、化合物それ自体、および本発明に従う製造における中間体に関する。セフトビプロールメドカリルは、顕著な抗菌性を有する非経口用セファロスポリンである。その全体像は、例えば、Current Opinion in Pharmacology 2006年、第6巻、480−485頁に示されている。
セフトビプロールメドカリルの製造方法は、それ自体公知である。既存技術により公知である方法は、7−アミノセファロスポラン酸から出発して、十分な純度を有する一般式(1)のセフトビプロールメドカリルを得るには、多数の中間段階を単離し、精製しなければならないという共通の特色を有する。
WO99/65920は、セフトビプロールメドカリルの製造方法の最後のステップとして、メドカリルプロドラッグ単位が一般式(2)の化合物に導入される反応を記載している。
EP1067131A1は、トルエンまたはトルエンおよび塩化メチレンの混合物中においてテトラヒドロフラン中のt−酪酸のアルカリ金属塩を添加することにより、イリドを形成させることを記載している。この方法により、塩基が溶液として添加可能である。反応温度−70℃での対応するアルデヒドとのイリドの反応が記載されている。
EP0841339A1は、セファロスポリン誘導体およびその製造方法を記載している。同様に、WO95/29182は、セファロスポリンの製造のための中間体生成物を開示している。
WO01/90111には、デアセチル−7−アミノセファロスポラン酸から出発して、N,N−ジメチルホルムアミド中において(Z)−(5−アミノ−[1,2,4]−チアジアゾール−3−イル)−トリチロキシイミノチオ酢酸S−ベンゾチアゾール−2−イルエステルでアシル化することにより、次いで、塩化メチレン中においてジフェニルジアゾメタンでin situエステル化を行って対応するベンズヒドリルエステルを得、ヘキサンを加えてこれを沈殿させ、単離する数段のステップで、セフトビプロールメドカリルを製造することがさらに記載されている。次のステップでは、この生成物は、塩化メチレン/水中においてTEMPO/NaOClで、またはテトラヒドロフラン/塩化メチレン中において二酸化マンガンで、対応するアルデヒドに酸化される。次の反応ステップは、塩化メチレン/トルエン/テトラヒドロフラン中において−78℃で、反応が実施される、3−ビニル置換誘導体を得るためのWittig反応を含む。粗生成物を撹拌してエタノールで抽出し、塩化メチレン/t−ブチルメチルエーテルから再結晶化させるかまたはクロマトグラフィーで精製する。WO01/90111に記載の方法に従い、Wittig反応は、塩化メチレン、トルエンおよびテトラヒドロフランの複雑な混合物中において−80から−70℃の低温で実施される。反応が製造スケールで行われる場合、使用する溶媒の再生が困難となるために、このことが顕著な欠点となる。
Current Opinion in Pharmacology 2006年、第6巻、480−485頁
既存の技術で公知の合成法の欠点は、一般式(2)または一般式(1)の化合物が、複雑な合成ステップを含む多段の工程を経由して製造され、全体としての収率が良くないことである。さらに、保護基を含む操作が必要となる。
驚くべきことに、一般式(1)および一般式(2)の化合物が、産業用スケールであっても少ないステップで実施できる方法を経由して製造し得ることが今般発見された。
明確に記述されない限り、それぞれの場合に、本発明の文脈における以下の記述は、前記化合物それ自体およびその薬学的に許容される塩に関する。
したがって、本発明は、一般式(1)の化合物の製造方法であって、
を、一般式(4)の化合物
驚くべきことに、Rが5−メチル−2−オキソ−[1,3]−ジオキソール−4−イルメチルカルボニル基である式(4)の化合物は、ステップ(a)に直接使用し得る。メドカリル基のエステル結合が、このステップの塩基性条件下で非常に不安定であろうことが予想され得る。
本発明に従う方法は、少なくともステップ(a)、(b)および場合により(c)を含む。さらに、本発明に従う方法は、それ以上のステップ、例えば、保護基操作をも含む。この点において、これらのそれ以上のステップが、ステップ(a)、(b)および(c)の前または後に実施されることが可能である。しかし、これらのそれ以上のステップを、ステップ(a)と(b)の間、またはステップ(b)と(c)の間で実施することも同様に可能である。
本発明に従う方法は、一般式(1)の化合物の製造を、簡単な方法で、高純度で行うことを可能とする。
本発明に従う方法は、ステップ(a)、すなわち、一般式(3)の化合物
本発明によれば、ステップ(a)に従う反応は、当業界に公知の方法で実施し得る。この反応では、一般式(3)の化合物を、一般式(4)のホスフォニウム塩と反応させる。反応は、塩基の存在下で本発明に従って実施され、一般式(5)の化合物を形成する。
適切な反応条件および溶媒系は、例えば、WO95/29182の26頁、第2段落から、27頁の最後の1段落まで、およびWO95/29182の42頁の実施例31に記載されている。
ステップ(a)に従う反応は、本発明に従い、例えば、シリル化剤および/またはエポキシドの存在下、特に、BSAおよび/またはプロピレンオキシドの存在下で実施され得る。
したがって、本発明は、ステップ(a)がシリル化剤およびエポキシドの存在下で実施される、一般式(1)の化合物の製造方法に関する。
好ましい実施形態によれば、本発明はまた、上述したように、シリル化剤がBSAでありまたはエポキシドがプロピレンオキシドである、一般式(1)の化合物の製造方法に関する。
さらに、本発明に従う方法は、ステップ(b)、すなわち、一般式(5)の化合物と一般式(6)の化合物
本発明に従う方法のステップ(b)によれば、一般式(5)の化合物は、一般式(6)の化合物でアシル化される。
本発明によれば、Yは、例えば、ハロゲン化物、適切なハロゲン化物は、例えば、J.Antibiotics、第37巻、557−571頁、1984年に開示されており、混合酸無水物、適切な混合酸無水物は、例えば、薬学雑誌、第110巻(9)、658−664頁、1990年に開示されており、または基(s)、(t)および(u)から選択される基などの活性化官能基である。
適切な反応条件および溶媒系は、例えば、EP37380A2の8頁の16行から9頁の5行までに記載されている。
本発明に従えば、ステップ(b)に従う反応のためには、一般式(5)の化合物をシリル化または塩形成により溶解することおよび一般式(6)の化合物でのアシル化の後に、保護基を一段のステップで除去することが好ましい。
この場合、本発明の文脈では、ステップ(b)は、中間的な単離操作なしでまたはワンポットの工程として実施され得る。
好ましい実施形態に従えば、本発明はまた、したがって、上述したように、ステップ(b)に従う反応のために、一般式(5)の化合物をシリル化または塩形成により溶解し、一般式(6)の化合物でのアシル化が実施された後に、保護基を一段のステップで除去する、一般式(1)の化合物の製造方法に関する。
さらなる実施形態に従えば、本発明はまた、したがって、上述したように、ステップ(b)が、中間的な単離操作なしでまたはワンポットの工程として実施される、一般式(1)の化合物の製造方法に関する。
本発明に従う方法はまた、ステップ(a)および(b)に加えて追加でステップ(c)を含み得る。ステップ(c)に従えば、適切な場合には、Q2がシリル基を表す場合、保護基の除去後に、一般式(1)の化合物への一般式(7)の変換が実施される。
驚くべきことに、本発明に従うこの方法により、一般式(1)の化合物、特に、セフトビプロールメドカリルの製造において、別々の中間段階の数を減らすことが可能であり、このことは、最終的には、全体の収率を高め、結果としてより好ましい製造コストをもたらすことが見出された。
本発明に従う方法により得られる化合物は、とりわけ、その純度が高いことにおいて際立っている。
さらなる態様に従えば、本発明はまた、上述した方法により得られる、一般式(1)の化合物に関する。
本発明はまた、新規な合成中間体に関する。さらなる態様によれば、本発明は、それゆえ、一般式(5)の化合物
およびその塩、特に、例えば、実施例3からのジシクロヘキシルアミン塩などの有機アミン塩、または特に、トリフルオロ酢酸塩、またはトシレートもしくはメシラートなどの有機の強酸との塩に関する。
本発明に従えば、Rは、5−メチル−2−オキソ−[1,3]−ジオキソール−4−イルメチルカルボニル基を表し得る。さらなる実施形態に従えば、それゆえ、本発明は、上述したように、Q1が、トリメチルシリル基または水素原子を表し、Q2が、トリメチルシリル基を表し、Rが、5−メチル−2−オキソ−[1,3]−ジオキソール−4−イルメチルカルボニル基を表す、一般式(5)の化合物に関する。
本発明はまた、上述したステップ(a)または(b)のうちの1つに従う反応により得られる、一般式(5)または一般式(7)の化合物に関する。
一般式(5)の化合物は、本発明に従う方法の必須の中間段階であり、本発明に従う方法の単純な合成シークエンスを可能とするものである。
それゆえ、本発明はまた、上述したように、一般式(1)の化合物の製造のための、一般式(5)の化合物の使用に関する。その上、本発明はまた、一般式(1)の化合物の製造のための、一般式(5)の化合物の使用に関する。
本発明を、実施例の助けを借りて以下に詳細に説明する。
(実施例)
(6R,7R)−7−アミノ−3[E−(R)−1’−(5−メチル−2−オキソ−[1,3]−ジオキソール−4−イルメトキシカルボニル)−2−オキソ−[1,3’]ビピロリジニル−3−イリデンメチル]−8−オキソ−5−チア−1−アザ−ビシクロ[4.2.0]オクト−2−エン−2−カルボン酸
重量:3.30g
1H−nmr(DMSO−d6) δ 2.03(m,2H)、2.14(s,3H)、2.8−3.2(m,2H)、3.2−3.6(m,6H)、3,82(ABq,J=17.4Hz,2H)、4.60(m,1H)、4.80(d,1H,J=5.0Hz)、4.90(s,2H)、5.00(d,1H,J=5.0Hz)、7.22(s,1H)
MS−ESI負イオンモード:519.0(M−H,70%)
IR(ゴールデンゲート、cm−1):1815、1782、1701、1674、1411、1365
1H−nmr(DMSO−d6) δ 2.03(m,2H)、2.14(s,3H)、2.8−3.2(m,2H)、3.2−3.6(m,6H)、3,82(ABq,J=17.4Hz,2H)、4.60(m,1H)、4.80(d,1H,J=5.0Hz)、4.90(s,2H)、5.00(d,1H,J=5.0Hz)、7.22(s,1H)
MS−ESI負イオンモード:519.0(M−H,70%)
IR(ゴールデンゲート、cm−1):1815、1782、1701、1674、1411、1365
(6R,7R)−7−アンモニウム−3−[E−(R)−1’−(5−メチル−2−オキソ−[1,3]−ジオキソール−4−イルメトキシカルボニル)−2−オキソ−[1,3’]ビピロリジニル−3−イリデンメチル]−8−オキソ−5−チア−1−アザ−ビシクロ[4.2.0]オクト−2−エン−2−カルボン酸p−トルエンスルホネート
重量:218mg
1H−nmr(DMSO−d6) δ 2.03(m,2H)、2.14(s,3H)、2.27(s,3H)、2.75−3.2(m,2H)、3.2−3.6(m,6H)、3.96(ABq,J=17.4Hz,2H)、4.60(m,1H)、4.91(s,2H)、5.20(d,1H,J=5.0Hz)、5.24(d,1H,J=5,0Hz)、7.10および7.46(AA’BB’m,4H)、7.28(s,1H)
MS−ESI負イオンモード:519.0(M−H,100%)
IR(ゴールデンゲート、cm−1):1785、1684、1629、1429、1369
1H−nmr(DMSO−d6) δ 2.03(m,2H)、2.14(s,3H)、2.27(s,3H)、2.75−3.2(m,2H)、3.2−3.6(m,6H)、3.96(ABq,J=17.4Hz,2H)、4.60(m,1H)、4.91(s,2H)、5.20(d,1H,J=5.0Hz)、5.24(d,1H,J=5,0Hz)、7.10および7.46(AA’BB’m,4H)、7.28(s,1H)
MS−ESI負イオンモード:519.0(M−H,100%)
IR(ゴールデンゲート、cm−1):1785、1684、1629、1429、1369
生成物はまた、p−トルエン酸の存在下でイソプロパノールを用いて脱シリル化して反応混合物から直接調製し得る。
(6R,7R)−7−アミノ−3[E−(R)−1’−(5−メチル−2−オキソ−[1,3]−ジオキソール−4−イルメトキシカルボニル)−2−オキソ−[1,3’]ビピロリジニル−3−イリデンメチル]−8−オキソ−5−チア−1−アザ−ビシクロ[4.2.0]オクト−2−エン−2−カルボン酸ジシクロヘキシルアンモニウム
1H−nmr(DMSO−d6) δ 1.0−1.4(m,10H)、1.4−1.8(m,6H)、1.8−2.1(m,6H)、2.14(s,3H)、2.7−3.15(m,4H)、3.15−3.68(m,6H)、3.68(ABq,J=16.8Hz,2H)、4.59(m,2H)、4.89(m,3H)、7.33(s,1H)
MS−ESI負イオンモード:519.0(M−H,50%)
IR(ゴールデンゲート、cm−1):2934、2859、1819、1756、1704、1674、1631、1575
(6R,7R)−7−[(Z)−2−(5−アミノ−[1,2,4]チアジアゾール−3−イル)−2−トリフェニルメチルオキシイミノアセチルアミノ]−8−オキソ−3−[(E)−(R)−2−オキソ−1’−(5−メチル−2−オキソ−[1,3]−ジオキソール−4−イルメトキシカルボニル)[1,3’]ビピロリジニル−3−イリデンメチル]−5−チア−1−アザ−ビシクロ[4.2.0]オクト−2−エン−2−カルボン酸
重量:0.93g
1H−nmr(DMSO−d6) δ 1.9−2.05(m,2H)、2.10(s,3H)、2.8−3.1(m,2H)、3.2−3.5(m,6H)、3.84(ABq,2H,J=17.8Hz)、4.55(m,1H)、4.86(s,2H)、5.22(d,1H,J=5.1Hz)、6.02(dd,1H,J1=5.1Hz,J2−8.8Hz)、7.1−7.3(m,16H)、8.08(br s,2H)、9.90(d,1H,J=8.8Hz)
IR(ゴールデンゲート、cm−1):1814、1781、1663、1619、1526
1H−nmr(DMSO−d6) δ 1.9−2.05(m,2H)、2.10(s,3H)、2.8−3.1(m,2H)、3.2−3.5(m,6H)、3.84(ABq,2H,J=17.8Hz)、4.55(m,1H)、4.86(s,2H)、5.22(d,1H,J=5.1Hz)、6.02(dd,1H,J1=5.1Hz,J2−8.8Hz)、7.1−7.3(m,16H)、8.08(br s,2H)、9.90(d,1H,J=8.8Hz)
IR(ゴールデンゲート、cm−1):1814、1781、1663、1619、1526
セフトビプロールメドカリル
重量:60mg
1H−nmr(DMSO−d6) δ 1.9−2.1(m,2H)、2.14(s,3H)、2.8−3.2(m,2H)、3.2−3.6(m,6H)、3.84(ABq,2H,J=18.9Hz)、4.60(m,1H)、4.90(s,2H)、5.16(d,1H,J=4.8Hz)、5.85(dd,1H,J1=4.8Hz,J2=8.5Hz)、7.22(s,1H)、8.05(br s,2H)、9.47(d,1H,J=8.5Hz)、11.91(s,1H)
IR(ゴールデンゲート、cm−1):1780、1664、1624、1527、1428、1366
1H−nmr(DMSO−d6) δ 1.9−2.1(m,2H)、2.14(s,3H)、2.8−3.2(m,2H)、3.2−3.6(m,6H)、3.84(ABq,2H,J=18.9Hz)、4.60(m,1H)、4.90(s,2H)、5.16(d,1H,J=4.8Hz)、5.85(dd,1H,J1=4.8Hz,J2=8.5Hz)、7.22(s,1H)、8.05(br s,2H)、9.47(d,1H,J=8.5Hz)、11.91(s,1H)
IR(ゴールデンゲート、cm−1):1780、1664、1624、1527、1428、1366
Claims (12)
- 一般式(1)の化合物の製造方法であって、
(a)一般式(3)の化合物
を、一般式(4)の化合物
と反応させて、一般式(5)の化合物
を得るステップ、
(b)一般式(5)の化合物と一般式(6)の化合物
とを反応させて、必要な場合には、Q1がシリル基の場合、保護基の除去の後に、一般式(7)の化合物
を得るステップ、ならびに、場合により、
(c)一般式(7)の化合物を一般式(1)の化合物に変換するステップ
を含む方法。 - ステップ(a)が、シリル化剤およびエポキシドの存在下で実施される、請求項1に記載の方法。
- シリル化剤が、BSAである、請求項2に記載の方法。
- エポキシドが、プロピレンオキシドである、請求項3に記載の方法。
- ステップ(b)に従う反応のために、一般式(5)の化合物が、シリル化または塩形成により溶解され、一般式(6)の化合物でのアシル化が実施される場合に、保護基が一段階で除去される、請求項1から4の一項に記載の方法。
- 一般式(1)の化合物が得られる、請求項1から5の一項に記載の方法。
- Q1がトリメチルシリル基を表し、Rが5−メチル−2−オキソ−[1,3]−ジオキソール−4−イルメトキシカルボニル基を表す、請求項8に記載の化合物。
- 有機アミンとの塩としてまたは酸付加塩として存在する、請求項8または9に記載の化合物。
- 請求項1から6の一項に記載のステップ(a)または(b)のうちの1つのステップに記載の反応により得られる、一般式(5)または(7)の化合物。
- 一般式(1)の化合物の製造のための、請求項8、9または10に記載の化合物の使用。
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