CN105601648A - 一锅法制备头孢吡普的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一锅法制备头孢吡普的方法，包括步骤：化合物Ⅰ和化合物Ⅱ在有机碱的催化下，经酰胺化反应1～2小时制备得到化合物Ⅲ，接着加入三苯基膦，在碘化钾催化作用下反应1～2小时制备得到季磷盐Ⅳ，然后加入化合物Ⅴ，室温条件(25℃)下发生维悌希反应，反应2～3小时，后处理即得头孢吡普。本发明的制备方法避免了使用特殊氧化剂，同时避免了官能团保护和脱保护反应，有效降低了工艺难度，生产成本低，能够高收率获得高纯度的头孢吡普，并且，有效避免了放大效应，特别适用于工业化生产。另外，本发明为一锅法反应，无需中间产物的提纯，步骤简单，室温条件反应即可，大大提高了生产效率。

Description

一锅法制备头孢吡普的方法
技术领域
本发明涉及一种制备方法，具体涉及一种一锅法制备头孢吡普的方法。属于医药技术领域。
背景技术
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)是临床常见的致病菌之一，已上市的头孢菌素类药物大多对其无效。由瑞士巴塞利亚公司(BasileaPharmaceutica)开发的全球首个抗MRSA头孢菌素类药物头孢吡普于2008年6月先后在加拿大和瑞士上市，被批准用于治疗复杂性皮肤及皮肤结构感染，包括糖尿病足的感染。头孢吡普的结构式如下：
头孢吡普为广谱头孢菌素类药物，其抗菌谱包括MRSA、万古霉素中度耐药金黄色葡萄球菌(VISA)和万古霉素耐药金黄色葡葡球菌(VRSA)等。头孢吡普是吡咯烷酮头孢菌素类药物，对革兰阳性菌、革兰阴性菌以及厌氧菌都有抗菌活性，是第一个对MRSA和VRSA有效的头孢菌素类药物，其应用前景广阔。与头孢吡肟比较，头孢吡普具有更广的革兰阳性菌抗菌谱，而革兰阴性菌抗菌谱相似。
与其他β-内酰胺类抗生素一样，头孢吡普也是通过作用于青霉素结合蛋白(PBPs)，抑制细菌细胞壁的合成而发挥其抗菌活性。头孢吡普与葡萄球菌属的PBP1a、PBP1b、PBP2x、PBP2a、PBP2b和PBP3均能结合，其中与MRSA耐药有关的PBP2a具有高度的亲和力，因而头孢吡普对MRSA具有良好的抗菌活性，这也是其区别于其他头孢菌素的主要特征。另外，头孢吡普还能与大肠埃希菌的PBP2、PBP3以及铜绿假单细胞菌的PBP1a、PBP1b、PBP2、PBP3和PBP4结合，从而发挥对这些细菌的抗菌活性。
现有的头孢吡普的制备方法需要使用特殊的氧化剂，增加了工艺难度；或者需要进行氨基或羧基保护，之后又要进行脱保护，步骤繁琐，生产成本高。而且，普遍产率不高，纯度也得不到保证。
发明内容
本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种一锅法制备头孢吡普的方法。
为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：
一锅法制备头孢吡普的方法，包括步骤：化合物Ⅰ和化合物Ⅱ在有机碱的催化下，经酰胺化反应1～2小时制备得到化合物Ⅲ，接着加入三苯基膦，在碘化钾催化作用下反应1～2小时制备得到季磷盐Ⅳ，然后加入化合物Ⅴ，室温条件(25℃)下发生维悌希反应，反应2～3小时，后处理即得头孢吡普；其中，化合物Ⅰ、化合物Ⅱ、三苯基膦和化合物Ⅴ的物质的量之比为1：1.1～1.2：1.1～1.2：1.1～1.2；其反应式如下：
优选的，后处理步骤为：加入与反应液同等体积的去离子水，并用5w.t.％碳酸氢钠溶液调节至中性，分离出有机相，干燥，减压浓缩至干，残余物用异丙醇重结晶即得白色固体头孢吡普。
优选的，所述有机碱为三乙胺。
优选的，化合物Ⅰ与有机碱的物质的量之比为1：0.03。
优选的，化合物Ⅰ与碘化钾的物质的量之比为1：1.3。
优选的，维悌希反应的溶剂为甲醇或异丙醇。
优选的，化合物Ⅰ与维悌希反应催化剂的物质的量之比为1：0.03。
进一步优选的，维悌希反应的催化剂为甲醇钠或叔丁醇钾。
本发明的有益效果：
本发明的制备方法避免了使用特殊氧化剂，同时避免了官能团保护和脱保护反应，有效降低了工艺难度，生产成本低，能够高收率获得高纯度的头孢吡普，并且，有效避免了放大效应，特别适用于工业化生产。
另外，本发明为一锅法反应，无需中间产物的提纯，步骤简单，室温条件反应即可，大大提高了生产效率。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。
本发明的反应路线如下：
实施例1：
一锅法制备头孢吡普的方法，包括步骤：化合物Ⅰ3.37g(0.01mol，M.W.337)和化合物Ⅱ2.728g(0.011mol，M.W.248)在三乙胺0.0303g(0.0003mol，M.W.101)的催化下，经酰胺化反应1小时制备得到化合物Ⅲ(M.W.419)，接着加入三苯基膦2.882g(0.011mol，M.W.262)，在碘化钾2.158g(0.013mol，M.W.166)催化作用下反应1小时制备得到季磷盐Ⅳ，然后加入化合物Ⅴ1.848g(0.011mol，M.W.168)，室温条件(25℃)下发生维悌希反应，甲醇作为反应溶剂，甲醇钠0.0162g(0.0003mol，M.W.54)作为催化剂，反应2小时，加入与反应液同等体积的去离子水，并用5w.t.％碳酸氢钠溶液调节至中性，分离出有机相，干燥，减压浓缩至干，残余物用异丙醇重结晶即得白色固体头孢吡普5.3g(M.W.534)，产率99.2％，纯度99.99％以上，总杂小于0.01％。
实施例2：
一锅法制备头孢吡普的方法，包括步骤：化合物Ⅰ3.37g(0.01mol，M.W.337)和化合物Ⅱ2.976g(0.012mol，M.W.248)在三乙胺0.0303g(0.0003mol，M.W.101)的催化下，经酰胺化反应2小时制备得到化合物Ⅲ(M.W.419)，接着加入三苯基膦3.144g(0.012mol，M.W.262)，在碘化钾2.158g(0.013mol，M.W.166)催化作用下反应2小时制备得到季磷盐Ⅳ，然后加入化合物Ⅴ2.016g(0.012mol，M.W.168)，室温条件(25℃)下发生维悌希反应，异丙醇作为反应溶剂，叔丁醇钠0.0288g(0.0003mol，M.W.96)作为催化剂，反应3小时，加入与反应液同等体积的去离子水，并用5w.t.％碳酸氢钠溶液调节至中性，分离出有机相，干燥，减压浓缩至干，残余物用异丙醇重结晶即得白色固体头孢吡普5.29g(M.W.534)，产率99.1％，纯度99.99％以上，总杂小于0.01％。
实施例3：
一锅法制备头孢吡普的方法，包括步骤：化合物Ⅰ33.7g(0.1mol，M.W.337)和化合物Ⅱ27.28g(0.11mol，M.W.248)在三乙胺0.303g(0.003mol，M.W.101)的催化下，经酰胺化反应1小时制备得到化合物Ⅲ(M.W.419)，接着加入三苯基膦28.82g(0.11mol，M.W.262)，在碘化钾21.58g(0.13mol，M.W.166)催化作用下反应1小时制备得到季磷盐Ⅳ，然后加入化合物Ⅴ18.48g(0.11mol，M.W.168)，室温条件(25℃)下发生维悌希反应，甲醇作为反应溶剂，甲醇钠0.162g(0.003mol，M.W.54)作为催化剂，反应2小时，加入与反应液同等体积的去离子水，并用5w.t.％碳酸氢钠溶液调节至中性，分离出有机相，干燥，减压浓缩至干，残余物用异丙醇重结晶即得白色固体头孢吡普53g(M.W.534)，产率99.2％，纯度99.99％以上，总杂小于0.01％。
实施例4：
一锅法制备头孢吡普的方法，包括步骤：化合物Ⅰ337g(1mol，M.W.337)和化合物Ⅱ272.8g(1.1mol，M.W.248)在三乙胺3.03g(0.03mol，M.W.101)的催化下，经酰胺化反应1小时制备得到化合物Ⅲ(M.W.419)，接着加入三苯基膦288.2g(1.1mol，M.W.262)，在碘化钾215.8g(1.3mol，M.W.166)催化作用下反应1小时制备得到季磷盐Ⅳ，然后加入化合物Ⅴ184.8g(1.1mol，M.W.168)，室温条件(25℃)下发生维悌希反应，甲醇作为反应溶剂，甲醇钠1.62g(0.03mol，M.W.54)作为催化剂，反应2小时，加入与反应液同等体积的去离子水，并用5w.t.％碳酸氢钠溶液调节至中性，分离出有机相，干燥，减压浓缩至干，残余物用异丙醇重结晶即得白色固体头孢吡普529g(M.W.534)，产率99.1％，纯度99.99％以上，总杂小于0.01％。
实施例5：
一锅法制备头孢吡普的方法，包括步骤：化合物Ⅰ3370g(10mol，M.W.337)和化合物Ⅱ2728g(11mol，M.W.248)在三乙胺30.3g(0.3mol，M.W.101)的催化下，经酰胺化反应1小时制备得到化合物Ⅲ(M.W.419)，接着加入三苯基膦2882g(11mol，M.W.262)，在碘化钾2158g(13mol，M.W.166)催化作用下反应1小时制备得到季磷盐Ⅳ，然后加入化合物Ⅴ1848g(11mol，M.W.168)，室温条件(25℃)下发生维悌希反应，甲醇作为反应溶剂，甲醇钠16.2g(0.3mol，M.W.54)作为催化剂，反应2小时，加入与反应液同等体积的去离子水，并用5w.t.％碳酸氢钠溶液调节至中性，分离出有机相，干燥，减压浓缩至干，残余物用异丙醇重结晶即得白色固体头孢吡普5290g(M.W.534)，产率99.1％，纯度99.99％以上，总杂小于0.01％。
实施例6：
一锅法制备头孢吡普的方法，包括步骤：化合物Ⅰ337kg(1000mol，M.W.337)和化合物Ⅱ272.8kg(1100mol，M.W.248)在三乙胺3.03kg(30mol，M.W.101)的催化下，经酰胺化反应1小时制备得到化合物Ⅲ(M.W.419)，接着加入三苯基膦288.2kg(1100mol，M.W.262)，在碘化钾215.8kg(1300mol，M.W.166)催化作用下反应1小时制备得到季磷盐Ⅳ，然后加入化合物Ⅴ184.8kg(1100mol，M.W.168)，室温条件(25℃)下发生维悌希反应，甲醇作为反应溶剂，甲醇钠1.62kg(30mol，M.W.54)作为催化剂，反应2小时，加入与反应液同等体积的去离子水，并用5w.t.％碳酸氢钠溶液调节至中性，分离出有机相，干燥，减压浓缩至干，残余物用异丙醇重结晶即得白色固体头孢吡普530kg(M.W.534)，产率99.2％，纯度99.99％以上，总杂小于0.01％。
上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。

Claims (8)

1.一锅法制备头孢吡普的方法，其特征在于，包括步骤：化合物Ⅰ和化合物Ⅱ在有机碱的催化下，经酰胺化反应1～2小时制备得到化合物Ⅲ，接着加入三苯基膦，在碘化钾催化作用下反应1～2小时制备得到季磷盐Ⅳ，然后加入化合物Ⅴ，室温条件下发生维悌希反应，反应2～3小时，后处理即得头孢吡普；其中，化合物Ⅰ、化合物Ⅱ、三苯基膦和化合物Ⅴ的物质的量之比为1：1.1～1.2：1.1～1.2：1.1～1.2；其反应式如下：
2.如权利要求1所述的一锅法制备头孢吡普的方法，其特征在于，后处理步骤为：加入与反应液同等体积的去离子水，并用5w.t.％碳酸氢钠溶液调节至中性，分离出有机相，干燥，减压浓缩至干，残余物用异丙醇重结晶即得白色固体头孢吡普。
3.如权利要求1所述的一锅法制备头孢吡普的方法，其特征在于，所述有机碱为三乙胺。
4.如权利要求1或3所述的一锅法制备头孢吡普的方法，其特征在于，化合物Ⅰ与有机碱的物质的量之比为1：0.03。
5.如权利要求1所述的一锅法制备头孢吡普的方法，其特征在于，化合物Ⅰ与碘化钾的物质的量之比为1：1.3。
6.如权利要求1所述的一锅法制备头孢吡普的方法，其特征在于，维悌希反应的溶剂为甲醇或异丙醇。
7.如权利要求1所述的一锅法制备头孢吡普的方法，其特征在于，化合物Ⅰ与维悌希反应催化剂的物质的量之比为1：0.03。
8.如权利要求1或7所述的一锅法制备头孢吡普的方法，其特征在于，维悌希反应的催化剂为甲醇钠或叔丁醇钾。
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