CN102448967A - 生产头孢托罗酯的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种生产有机化合物，尤其是(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-(R)-1′-(5-甲基-2-氧代-[1，3]-二氧杂环戊烯-4-基甲氧羰基)-2-氧代-[1，3′]联吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠(头孢托罗酯)。本发明还涉及一种生产通式(1)和通式(2)的化合物的方法，这些化合物本身以及在本发明生产过程中的中间体。

Description

生产头孢托罗酯的方法
本发明涉及一种生产有机化合物，尤其是(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-(R)-1′-(5-甲基-2-氧代-[1，3]-二氧杂环戊烯-4-基甲氧羰基)-2-氧代-[1，3′]联吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠(头孢托罗酯(CeftobiproleMedocaril))以及通式(1)和通式(2)的化合物的方法，这些化合物本身和在本发明生产中的中间体。头孢托罗酯是具有优异抗菌性能的胃肠外头孢菌素。综述例如给于Current Opinion in Pharmacology 2006，6，480-485中。
生产头孢托罗酯的方法本身已知。由现有技术已知的方法共同的特征是由7-氨基头孢烷酸开始必须在大量中间段中分离和提纯以便以足够纯度获得通式(1)的头孢托罗酯。
Figure BDA0000112337800000011
通式(1)的化合物本身已知且例如描述于WO 99/65920中。它可以用于治疗和预防细菌传染性疾病，尤其是由耐甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)菌株引起的传染性疾病。
WO 99/65920描述了其中将Medocaril前药单元引入通式(2)的化合物中的反应作为头孢托罗酯生产方法的最后一步。
Figure BDA0000112337800000012
通式(2)的化合物同样本身已知且例如描述于EP 0 849 269 A1中。根据EP 0 849 269 A1，通式(2)的化合物的生产由(2R，6R，7R)-叔丁氧羰基氨基-3-甲酰基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯开始通过与(1′-烯丙氧羰基-2-氧代-[1，3′]联吡咯烷-3-基)-三苯基溴化
Figure BDA0000112337800000021
的Wittig反应进行。通过磺化氧化并随后还原将在该反应中形成的Δ2反应产物异构化回到所需Δ3异构体，然后用三氟乙酸由该二苯甲基酯解保护。在7位的酰化通过与(Z)-(5-氨基-[1，2，4]-噻二唑-3-基)-三苯甲氧基亚氨基硫代乙酸S-苯并噻唑-2-基酯反应而进行。随后通过裂解保护基团而得到通式(2)的化合物。
EP 1 067 131 A1描述了通过加入在四氢呋喃中的碱金属叔丁醇盐—借此可以将该碱作为溶液加入—而在甲苯或甲苯和二氯甲烷的混合物中形成内盐。描述了该内盐与对应醛在-70℃的反应温度下的反应。
EP 0 841 339 A1涉及头孢菌素衍生物及其生产方法。WO 95/29182同样公开了生产头孢菌素的中间产物。
WO 01/90111描述了由脱乙酰-7-氨基头孢烷酸开始以几个步骤进一步合成头孢托罗酯，其中用(Z)-(5-氨基-[1，2，4]-噻二唑-3-基)-三苯甲氧基亚氨基硫代乙酸S-苯并噻唑-2-基酯在N，N-二甲基甲酰胺中酰化，然后在二氯甲烷中用二苯基重氮甲烷就地酯化而得到对应的二苯甲基酯，通过加入己烷沉淀并分离该酯。在接下来的步骤中，将该产物用TEMPO/NaOCl在二氯甲烷/水中氧化或用二氧化锰在四氢呋喃/二氯甲烷中氧化，得到对应的醛。接下来的反应步骤包括Wittig反应得到3-乙烯基取代的衍生物，其中该反应在二氯甲烷/甲苯/四氢呋喃中于-78℃下进行。粗产物通过用乙醇搅拌而萃取并由二氯甲烷/叔丁基甲基醚重结晶或通过层析提纯。根据WO01/90111中所公开的方法，Wittig反应在-80℃至-70℃的低温下在二氯甲烷、甲苯和四氢呋喃的复合溶剂混合物中进行。当该反应以生产规模进行时，这导致显著的缺点，因为工艺溶剂的再生困难。
由现有技术已知的合成方法的缺点是通式(2)或通式(1)的化合物经由多步方法生产，该方法包括复杂的合成步骤且得到不良总收率。此外，所涉及的保护基团操作是必需的。
惊人的是，现已发现通式(1)和通式(2)的化合物可以经由一种甚至可以在工业规模上以几个步骤实施的方法生产。
除非明确描述，在本发明上下文中的下列说明在每种情况下涉及所述化合物本身及其可药用盐。
因此，本发明涉及一种生产通式(1)化合物的方法：
至少包括下列步骤(a)、(b)和(c)：
(a)使通式(3)的化合物与通式(4)的化合物反应：
Figure BDA0000112337800000032
其中Q1和Q2相互独立地表示氢原子或甲硅烷基，尤其是其中Q1和Q2相互独立地表示甲硅烷基或者其中Q1表示氢原子且Q2表示甲硅烷基，
其中R表示5-甲基-2-氧代-[1，3]-二氧杂环戊烯-4-基甲氧羰基，
得到通式(5)的化合物：
Figure BDA0000112337800000034
其中Q1、Q2和R如上所定义；
(b)使通式(5)的化合物与通式(6)的化合物反应：
Figure BDA0000112337800000041
其中R1表示羟基保护基团且Y表示活化官能团，
合适的话在除去保护基团之后，若Q1表示甲硅烷基的话，
得到通式(7)的化合物：
Figure BDA0000112337800000042
其中R1、Q2和R如上所定义；和
(c)将通式(7)的化合物转化成通式(1)的化合物。
惊人地发现其中R表示5-甲基-2-氧代-[1，3]-二氧杂环戊烯-4-基甲氧羰基的式(4)化合物可以直接用于步骤(a)中。预期Medocaril基团的酯键在该步骤的碱性条件下将显示出更大的不稳定性。
本发明方法至少包括步骤(a)、(b)和任选地(c)。本发明方法此外还可以包括其他步骤，例如保护基团操作。就此而言，根据本发明可以在步骤(a)、(b)和(c)之前或之后进行这些其他步骤。然而，同样可以在步骤(a)和(b)之间或在步骤(b)和(c)之间进行这些其他步骤。
本发明方法使得可以以简单方式和高纯度制备通式(1)的化合物。
本发明方法包括步骤(a)，即使通式(3)的化合物与通式(4)的化合物反应：
Figure BDA0000112337800000043
其中Q1和Q2相互独立地表示氢原子或甲硅烷基，尤其是其中Q1和Q2相互独立地表示甲硅烷基或者其中Q1表示氢原子且Q2表示甲硅烷基，
Figure BDA0000112337800000051
其中R表示5-甲基-2-氧代-[1，3]-二氧杂环戊烯-4-基甲氧羰基(DMDO)，得到通式(5)的化合物：
Figure BDA0000112337800000052
其中Q1、Q2和R如上所定义。
根据本发明，步骤(a)的反应可以以本领域熟练技术人员已知的任何方式进行。在该反应中，使通式(3)的化合物与通式(4)的盐反应。该反应根据本发明在碱存在下进行，形成通式(5)的化合物。
合适的反应条件和溶剂体系例如描述于WO 95/29182第26页第2自然段至第27页倒数第2自然段以及WO 95/29182第42页的实施例31中。
步骤(a)的反应根据本发明例如可以在甲硅烷基化剂和/或环氧化物存在下，尤其是在BSA和/或氧化丙烯存在下进行。
因此，本发明还涉及一种生产如上所述的通式(1)的化合物的方法，其中步骤(a)在甲硅烷基化剂和环氧化物存在下进行。
根据优选实施方案，本发明还涉及一种生产如上所述的通式(1)的化合物的方法，其中甲硅烷基化剂为BSA或者其中环氧化物为氧化丙烯。
此外，本发明方法还包括步骤(b)，即使通式(5)的化合物与通式(6)的化合物反应：
其中R1表示羟基保护基团且Y表示活化官能团，
合适的话在除去保护基团之后，若Q1表示甲硅烷基的话，
得到通式(7)的化合物：
Figure BDA0000112337800000061
其中R1、Q2和R如上所定义。
根据本发明方法的步骤(b)，将通式(5)的化合物用通式(6)的化合物酰化。
根据本发明，Y为活化官能团，例如卤化物，合适的卤化物例如公开于J.Antibiotics 37：557-571，1984中，混合酸酐，合适的混合酸酐例如公开于Yakugaku Zasshi 110(9)658-664，1990中，或者选自基团(s)、(t)和(u)的基团：
Figure BDA0000112337800000062
就此而言，根据本发明方法步骤(b)的反应原则上可以以本领域熟练技术人员已知的任何方式进行。
合适的反应条件和溶剂体系例如描述于EP 37380 A2第8页第16行至第9页第5行。
根据本发明，对于步骤(b)的反应优选的是在一个步骤中通过甲硅烷基化或形成盐使通式(5)的化合物溶解并且在用通式(6)的化合物酰化之后裂解保护基团。
在这种情况下，在本发明上下文内步骤(b)可以在没有中间体分离下或以一釜方法进行。
因此，根据优选实施方案，本发明还涉及一种生产如上所述的通式(1)的化合物的方法，其中对于步骤(b)的反应，在一个步骤中通过甲硅烷基化或形成盐使通式(5)的化合物溶解并且在用通式(6)的化合物酰化之后裂解保护基团。
根据另一实施方案，本发明还涉及一种生产如上所述的通式(1)的化合物的方法，其中步骤(b)在没有中间体分离下或以一釜方法进行。
除了步骤(a)和(b)外，本发明方法还可以额外包括步骤(c)。根据步骤(c)，将通式(7)的化合物转化成通式(1)的化合物，合适的话在除去保护基团之后，若Q2表示甲硅烷基的话。
惊人地发现借助本发明方法可以在通式(1)的化合物，尤其是头孢托罗酯的生产中降低中间分离段的数目，这最终导致更高的总收率并因此导致更有利的生产成本。
由本发明方法得到的化合物的特征尤其在于高纯度。
根据另一方面，本发明还涉及通式(1)的化合物：
Figure BDA0000112337800000071
其中该化合物可以通过如上所述的方法得到。
本发明还涉及该合成的新型中间体。根据另一方面，本发明因此涉及通式(5)的化合物：
Figure BDA0000112337800000072
其中Q1和Q2相互独立地表示氢原子或甲硅烷基且R表示5-甲基-2-氧代-[1，3]-二氧杂环戊烯-4-基甲氧羰基，尤其是其中Q1和Q2相互独立地表示甲硅烷基或者其中Q1表示氢原子且Q2表示甲硅烷基，以及它们的盐，尤其是有机胺盐，如来自实施例3的二环己基胺盐，或者尤其是与强有机酸如三氟乙酸的盐或甲苯磺酸盐或甲磺酸盐。
根据本发明，R可以表示5-甲基-2-氧代-[1，3]-二氧杂环戊烯-4-基甲氧羰基。根据另一实施方案，本发明因此涉及如上所述的通式(5)的化合物，其中Q1表示三甲基甲硅烷基或氢原子且Q2表示三甲基甲硅烷基以及R表示5-甲基-2-氧代-[1，3]-二氧杂环戊烯-4-基甲氧羰基。
本发明还涉及可以通过如上所述的步骤(a)或(b)之一的反应得到的通式(5)或通式(7)的化合物。
通式(5)化合物为本发明方法的必要中间段且使得本发明方法的合成程序简单。
因此，本发明还涉及如上所述的通式(5)的化合物在生产通式(1)的化合物中的用途。此外本发明还涉及如上所述的通式(5)的化合物在生产通式(1)的化合物中的用途。
本发明借助实施例在下文更详细解释。
实施例
实施例1：(6R，7R)-7-氨基-3[E-(R)-1′-(5-甲基-2-氧代-[1，3]-二氧杂环戊烯-4-基甲氧羰基)-2-氧代-[1，3′]联吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸
Figure BDA0000112337800000081
将1.95g 7-氨基-3-甲酰基头孢-3-烯-4-甲酸盐溶于13.0ml二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺和23ml氧化丙烯中。然后在1℃下分批缓慢计量加入6.8g(1R/S，3′R)-(1′-(5-甲基-2-氧代-[1，3]-二氧杂环戊烯-4-基甲氧羰基)-2-氧代-[1，3′]联吡咯烷-3-基)-三苯基溴化
Figure BDA0000112337800000082
然后将该混合物在1℃下搅拌直到原料反应，然后将反应混合物搅入80ml异丙醇中。滤出沉淀并用异丙醇和甲醇洗涤。在真空干燥之后，以粉末形式获得所需产物。
重量：3.30g
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.03(m，2H)，2.14(s，3H)，2.8-3.2(m，2H)，3.2-3.6(m，6H)，3.82(ABq，J＝17.4Hz，2H)，4.60(m，1H)，4.80(d，1H，J＝5.0Hz)，4.90(s，2H)，5.00(d，1H，J＝5.0Hz)，7.22(s，1H)
MS-ESI，负模式：519.0(M-H，70％)
IR(金栅极，cm-1)：1815，1782，1701，1674，1411，1365
实施例2：(6R，7R)-7-铵基-3[E-(R)-1′-(5-甲基-2-氧代-[1，3]-二氧杂环戊烯-4-基甲氧羰基)-2-氧代-[1，3′]联吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸对甲苯磺酸盐
Figure BDA0000112337800000091
将200mg(6R，7R)-7-氨基-3[E-(R)-1’-(5-甲基-2-氧代-[1，3]-二氧杂环戊烯-4-基甲氧羰基)-2-氧代-[1，3’]联吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸溶于3ml甲醇中并加入95mg对甲苯磺酸一水合物，通过加入12ml异丙醇使其沉淀。滤出沉淀并用异丙醇洗涤。
重量：218mg
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.03(m，2H)，2.14(s，3H)，2.27(s，3H)，2.75-3.2(m，2H)，3.2-3.6(m，6H)，3.96(ABq，J＝17.4Hz，2H)，4.60(m，1H)，4.91(s，2H)，5.20(d，1H，J＝5.0Hz)，5.24(d，1H，J＝5.0Hz)，7.10和7.46(AA’BB’m，4H)，7.28(s，1H)
MS-ESI，负模式：519.0(M-H，100％)
IR(金栅极，cm-1)：1785，1684，1629，1429，1369
该产物也可以通过在对甲苯磺酸存在下用异丙醇脱甲硅烷基化而直接由反应混合物制备。
实施例3：(6R，7R)-7-氨基-3[E-(R)-1′-(5-甲基-2-氧代-[1，3]-二氧杂环戊烯-4-基甲氧羰基)-2-氧代-[1，3′]联吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二环己基铵
Figure BDA0000112337800000092
将200mg(6R，7R)-7-氨基-3[E-(R)-1′-(5-甲基-2-氧代-[1，3]-二氧杂环戊烯-4-基甲氧羰基)-2-氧代-[1，3′]联吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸溶于3ml甲醇中并加入95mg对甲苯磺酸一水合物，通过加入12ml异丙醇使其沉淀。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.0-1.4(m，10H)，1.4-1.8(m，6H)，1.8-2.1(m，6H)，2.14(s，3H)，2.7-3.15(m，4H)，3.15-3.68(m，6H)，3.68(ABq，J＝16.8Hz，2H)，4.59(m，2H)，4.89(m，3H)，7.33(s，1H)
MS-ESI，负模式：519.0(M-H，50％)
IR(金栅极，cm-1)：2934，2859，1819，1756，1704，1674，1631，1575
实施例4：(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-三苯基甲氧亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-(R)-2-氧代-1’-(5-甲基-2-氧代-[1，3]-二氧杂环戊烯-4-基甲氧羰基)-[1，3′]联吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸
Figure BDA0000112337800000101
在0℃下将0.5g(6R，7R)-7-氨基-3[E-(R)-1′-(5-甲基-2-氧代-[1，3]-二氧杂环戊烯-4-基甲氧羰基)-2-氧代-[1，3′]联吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸溶于20ml二氯甲烷中。然后加入0.7ml二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺并分批计量加入0.46g 2-三苯甲氧基亚氨基-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰氯盐酸盐(J.Antibiotics 37：557-571，1984)。将该混合物倾于15ml水/15ml MeOH上并分离各相。将水相再次用15ml二氯甲烷洗涤，将合并的有机相在硫酸钠上干燥并真空浓缩。
重量：0.93g
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.9-2.05(m，2H)，2.10(s，3H)，2.8-3.1(m，2H)，3.2-3.5(m，6H)，3.84(ABq，2H，J＝17.8Hz)，4.55(m，1H)，4.86(s，2H)，5.22(d，1H，J＝5.1Hz)，6.02(dd，1H，J1＝5.1Hz，J2-8.8Hz)，7.1-7.3(m，16H)，8.08(br s，2H)，9.90(d，1H，J＝8.8Hz)
IR(金栅极，cm-1)：1814，1781，1663，1619，1526
实施例5：头孢托罗酯
将90mg(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-三苯基甲氧亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-(R)-2-氧代-1’-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲氧羰基)-[1，3’]联吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸溶于10ml二氯甲烷、0.5ml三乙基硅烷和2ml三氟乙酸中并在室温下搅拌。在30分钟之后将该混合物滴加入150ml乙醚中。将沉淀滤出，用乙醚洗涤并真空干燥。
重量：60mg
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.9-2.1(m，2H)，2.14(s，3H)，2.8-3.2(m，2H)，3.2-3.6(m，6H)，3.84(ABq，2H，J＝18.9Hz)，4.60(m，1H)，4.90(s，2H)，5.16(d，1H，J＝4.8Hz)，5.85(dd，1H，J1＝4.8Hz，J2＝8.5Hz)，7.22(s，1H)，8.05(br s，2H)，9.47(d，1H，J＝8.5Hz)，11.91(s，1H)
IR(金栅极，cm-1)：1780，1664，1624，1527，1428，1366

Claims (12)

1.一种生产通式(1)的化合物的方法：
Figure FDA0000112337790000011
至少包括下列步骤(a)和(b)：
(a)使通式(3)的化合物与通式(4)的化合物反应：
Figure FDA0000112337790000012
其中Q1和Q2相互独立地表示氢原子或甲硅烷基，
其中R表示5-甲基-2-氧代-[1，3]-二氧杂环戊烯-4-基甲氧羰基，
得到通式(5)的化合物：
Figure FDA0000112337790000014
其中Q1、Q2和R如上所定义；
(b)使通式(5)的化合物与通式(6)的化合物反应：
Figure FDA0000112337790000015
其中R1表示羟基保护基团且Y表示活化官能团，
合适的话在除去保护基团之后，若Q1表示甲硅烷基的话，
得到通式(7)的化合物：
Figure FDA0000112337790000021
其中R1、Q2和R如上所定义；以及任选地，
(c)将通式(7)的化合物转化成通式(1)的化合物。
2.如权利要求1所要求的方法，其中步骤(a)在甲硅烷基化剂和环氧化物存在下进行。
3.如权利要求2所要求的方法，其中所述甲硅烷基化剂为BSA。
4.如权利要求3所要求的方法，其中所述环氧化物为氧化丙烯。
5.如权利要求1-4中任一项所要求的方法，其中对于步骤(b)的反应，在一个步骤中通过甲硅烷基化或形成盐使通式(5)的化合物溶解并且在已经用通式(6)的化合物酰化时裂解保护基团。
6.如权利要求1-5中任一项所要求的方法，其中得到通式(1)的化合物。
7.通式(1)的化合物：
Figure FDA0000112337790000022
其中所述化合物可以通过如权利要求1-6中任一项所要求的方法得到。
8.通式(5)的化合物：
Figure FDA0000112337790000023
其中Q1和Q2相互独立地表示氢原子或甲硅烷基且R表示5-甲基-2-氧代-[1，3]-二氧杂环戊烯-4-基甲氧羰基。
9.如权利要求8所要求的化合物，其中Q1表示三甲基甲硅烷基且R表示5-甲基-2-氧代-[1，3]-二氧杂环戊烯-4-基甲氧羰基。
10.如权利要求8或9所要求的化合物，其中所述化合物作为与有机胺的盐或作为酸加成盐存在。
11.可以通过根据如权利要求1-6中任一项所要求的步骤(a)或(b)之一的反应得到的通式(5)或(7)的化合物。
12.如权利要求8、9或10所要求的化合物在生产通式(1)的化合物中的用途。
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