CZ20023395A3 - Nový způsob přípravy meziproduktu torsemidu - Google Patents

Nový způsob přípravy meziproduktu torsemidu Download PDF

Info

Publication number
CZ20023395A3
CZ20023395A3 CZ20023395A CZ20023395A CZ20023395A3 CZ 20023395 A3 CZ20023395 A3 CZ 20023395A3 CZ 20023395 A CZ20023395 A CZ 20023395A CZ 20023395 A CZ20023395 A CZ 20023395A CZ 20023395 A3 CZ20023395 A3 CZ 20023395A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
ammonia
pyridine
chloro
added
sulfonamide
Prior art date
Application number
CZ20023395A
Other languages
English (en)
Inventor
Marco Kordova
Original Assignee
Teva Pharmaceutical Industries Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teva Pharmaceutical Industries Ltd. filed Critical Teva Pharmaceutical Industries Ltd.
Publication of CZ20023395A3 publication Critical patent/CZ20023395A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Látka, kterou je l-isopropyl-3-[(4-m-toluidino-3-pyridyl)sulfonyl]močovina, má chemický vzorec
a je schválena pod ochranou DEMADEXO Státní správou USA pro potraviny a léčiva pro léčení vysokého tlaku a edémů spojených s kongestivním selháním srdce, chorob ledvin a jater. Uvedený úřad (USÁN) schválil jako generický název této sloučeniny termín „torsemid, ale tato sloučenina se někdy rovněž označuje jako „torasemid. Torsemid je cyklické diureticum, které je velmi účinné při léčení edémů spojených s chronickými chorobami ledvin.
Příprava torsemidu, jeho meziproduktů a derivátů je popsána v následujících publikacích: Delarge, Ann. Pharm. Fr. 31, 467474 (1973); Delarge, Mem. Acad. R. Med. Belg. 47(3), 131-210 (1974); E. Koenigs a kol., Chem. Ber. 57, 2080-2082 (1924); L. Thunus, Ann. Pharm. Fr. 33, 487-494 (1975); Kondo a kol., Iyakuhin Kenkyu 25 (9), 734-50 (1994); EP 618,209 a v americ-
kých patentech 2 516 025; 6 674 794; 4 244 950 a Re. 30 633, které jsou zde všechny uvedeny jako odkazy.
Způsob přípravy meziproduktů torsemidu, kterými jsou (3-sulfonamid-4-chlor)pyridin, 3-sulfonamid-4-(3-methylfenyl)aminopyridin, a torsemidu popisuje schéma 1.
Schéma 1
SO2CI
Ν'
Cl
SO2NH2
4-hydroxy-3-pyridinsulfonová kyselina SAHPY I (3-sulfonylchlorid4-chlor)pyridin SCCPY II (3-sulfonamid4-chlor)pyridin SAMCPY III
Cl
SO2NH2
Torsemid (3-sulfonamid4-chlor)pyridin III
3-sulfonamid-4-(3methylfenyl)aminopyridin
IV
Ve známých postupech, kdy se (3-sulfonamid-4-chlor)pyridin připravuje z (3-sulfonylchlorid-4-chlor)pyridinu (SCCPY -> SAMPCY) se reakce provádí v polárním rozpouštědle, jako je aceton nebo dioxan nebo v tavenině v přítomnosti velkého přebytku hydroxidu amonného. Při těchto zámých postupech se do vodného roztoku hydroxidu amonného po kapkách přidá (3-sulfonamid-4-chlor)py·· • · · ·
• · ridin (SCCPY). Pomalé přidání (3-sulfonamid-4-chlor)pyridinu do přebytku hydroxidu amonného je způsob, jak minimalizovat kondenzaci (3-sulfonamid-4-chlor)pyridinu s nově vzniklým požadovaným produktem, což je (3-sulfonamid-4-chlor)pyridin (SAMPCY). Tyto reakční podmínky ale vyžadují obtížné čištění výsledného produktu a ekologickou likvidaci odpadů spojenou s neutralizací velkých objemů koncentrovaných bázických roztoků. Silně bazické podmínky s použitím velkého přebytku báze jsou velmi nákladné. Navíc při těchto podmínkách vzniká požadovaný (3-sulfonamid-4chlor)pyridin v nízkém výtěžku kolem 50 % a získá se s vysokým podílem nečistot, což vyžaduje další čištění. Proto existuje potřeba způsobu výroby (3-sulfonamid-4-chlor)pyridinu bez jeho kondenzace se (3 -sulfonamid-4-chlor)pyridinem. Zároveň existuje potřeba způsobu přípravy (3-sulfonamid-4-chlor)pyridinu, který poskytne vysoký výtěžek a vysokou čistotu produktu a který je vhodný pro výrobu ve velkém měřítku.
Známé postupy přípravy torsemidu z 3-sulfonamid-4-(3'-methylfenyl)aminopyridinu využívají reakci v dioxanu nebo dichlormethanu v přítomnosti triethylaminu a isopropylisokyanátu. Za těchto podmínek vzniká torsemid v malém výtěžku a s vysokým podílem nečistot, což vyžaduje další čištění. Výtěžky těchto postupů jsou nízké a velmi proměnlivé a nevhodné pro výrobu v průmyslovém měřítku. Je proto žádoucí nalézt způson výroby torsemidu, který by poskytoval vysoké výtěžky a vysokou čistotu, využívající rozpouštědla, která by byla vhodná pro způsoby výroby v průmyslovém měřítku.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká způsobu výroby sloučeniny obecného vzorce
X1 zahrnujícího kroky:
X* / ^SOjX?
(a) přidání sloučeniny vzorce do organického rozpouštědla;
(b) přidání hydroxidu amonného v množství asi 1,75 až 2,25 molárních ekvivalentů; a (c) izolaci sloučeniny vzorce
SO2NH2 kde X1 a X2 jsou každá nezávisle na sobě atom chloru, atom fluoru nebo atom bromu.
Ve výhodném provedení podle předkládaného vynálezu X1 a X2 jsou obě atom chloru.
• ·· ·· ··
...... · • · · · • · · · · · • · · · · ,κ ···· ·· ···
V dalším výhodné provedení podle předkládaného vynálezu je organické rozpouštědlo vybráno ze skupiny, kterou tvoří tbutyl-methylether, toluen, aceton, methylisobutylketon, ethylmethylketon, aceton, benzen, xylen, ethanol a isopro
V dalším výhodném provedení podle předkládaného vynálezu je organickým rozpouštědlem t-butylmethylether.
V dalším výhodném provedení podle předkládaného vynálezu je amoniakem vodný roztok amoniaku.
V dalším provedení podle předkládaného vynálezu se amoniak přidá k roztoku v kroku (a).
V dalším provedení podle předkládaného vynálezu se amoniak přidá v množství 1,75 až 2,25 molárních ekvivalentů.
Předkládaný vynález se také týká způsobu výroby (3-sulfonamid4-chlor)pyridinu zahrnujícího kroky: (a) přidání (3-sulfonylchlorid-4-chlor)pyridinu k organickému rozpouštědlu; (b) přidání amoniaku; izolaci (3-sulfonamid-4-chlor)pyridinu.
Ve výhodném provedení podle předkládaného vynálezu je organické rozpouštědlo vybráno ze skupiny, kterou tvoří t-butyl-methylether, toluen, acetonitril, methylisobutylketon, ethylmethylketon, aceton, benzen, xylen, ethanol a isopropanol. V jiném provedení podle předkládaného vynálezu je organickým rozpouštědlem t-butylmethylether. V jiném provedení podle předkládaného vynálezu se amoniak přidá jako vodný roztok. V jiném provedení podle předkládaného vynálezu se amoniak přidá k roztoku v kroku (a). V jiném provedení podle předkládaného vynálezu se amoniak přidá v množství 1,75 až 2,25 molárních ekvivalentů .
• *
Předkládaný vynález se také týká způsobu přípravy tosemidu, který zahrnuje krok reakce 3-sulfonylamin-4-(3'-methylfenyl)aminopyridinu s isopropylisokyanátem v přítomnosti triethylaminu v rozpouštědle vybraném ze skupiny, kterou tvoří acetonitril, toluen, aceton, ethylacetát a butylacetát a jejich směsi. Ve výhodném provedení podle předkládaného vynálezu je rozpouštědlem aceton. V jiném výhodném provedení podle předkládaného vynálezu je rozpouštědlem acetonitril.
Podrobný popis vynálezu
Předkládaný vynález se týká nového způsobu výroby meziproduktu tosemidu (3-sulfonamid-4-chlor)pyridinu. Způsob podle předkládaného vynálezu poskytuje syntézu (3-sulfonamid-4-chlor)pyridinu ve značně vysokém výtěžku a vyšší čistotě, než bylo popisováno dříve. Meziprodukt (3-sulfonamid-4-chlor)pyridin se může připravit z 4-hydroxy-3-pyridinsulfonové kyseliny pomocí způsobů, které jsou odborníkům v této oblasti známé, včetně způsobů popsaných v kanadském patentu číslo 1,051,888 aj . Am. Chem., 36, 3211-3213, 1993, jejichž obsah zde uvádíme jako odkaz.
Pomocí způsobu podle předkládaného vynálezu se sloučenina vzorce II, kde X1 a X2 jsou každá nezávisle na sobě atom chloru, atom fluoru nebo atom bromu, přidá do vhodného organického rozpouštědla (schéma II). S výhodou je X1 a X2 atom chloru. Mezi vhodná rozpouštědla patří acetonitril, ethery, jako je t-butylmethylether (MTBE), alkoholy, jako je ethanol a isopropanol, ketony, jako je methyl-isobutylketon (MIBK), ethylmethylketon a aceton; a substituovaná nebo nesubstituovaná aromatická rozpouštědla, jako je benzen a xylen. Výhodným rozpouštědlem je t-butylmethylether. Potom se ke směsi přidá
amoniak, který může způsobit, že směs zvýší teplotu. S výhodou se přidají asi 2 molární ekvivalenty amoniaku. Amoniak se může přidat ve formě plynného amoniaku nebo hydroxidu amonného a výhodněj i vodného roztoku hydroxidu amonného. S výhodou se hydroxid amonný přidá jako 25% vodný roztok. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a míchá se, dokud není reakce v podstatě dokončená, například 1 až 1,5 hodiny, s výhodou jednu hodinu. Dokončení reakce se může monitorovat například pomocí pH; pomocí kterého se zjistí, kdy pH přestalo klesat a stabilizovalo se. pH roztoku se upraví asi na 8 ± 0,1 přidáním hydroxidu amonného, čímž se vyvolá srážení krystalů sloučeniny vzorce III. Sloučenina vzorce III, kde X1 je atom chloru, atom fluoru nebo atom bromu se izoluje pomocí filtrace a následujícího sušení (schéma II) . S výhodou je X1 atom chloru.
Schéma II
X1
SO2X2
X1
J\.SO2NH2
NT (I) (II) (111Ό
V provedení podle předkládaného vynálezu se sloučenina vzorce II, (3-sulfonylchlorid-4-chlor)pyridin, přidá k organickému rozpouštědlu. Mezi vhodná organická rozpouštědla patří acetonitril, ethery, jako je t-butylmethylether (MTBE), alkoholy, jako je ethanol a isopropanol, ketony, jako je methyl-isobutylketon (MIBK), ethylmethylketon a aceton; a substituovaná nebo nesubstituovaná aromatická rozpouštědla jako je benzen a xylen. Výhodným rozpouštědlem je t-butylmethylether. Potom se k roz·· ··
I ♦ »
I · <
« · · · • · « • ·♦·· ·· toku přidá asi 1,75 až 2,25 molárního ekvivalentu amoniaku. S výhodou se přidá 2,15 molárního ekvivalentu amoniaku. Amoniak se může přidat ve formě plynného amoniaku něho ve formě hydroxidu amonného a výhodněji vodného roztoku hydroxidu amonného. S výhodou se hydroxid amonný přidá jako 25% vodný roztok. Přidání amoniaku může způsobit, že teplota vzroste. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a míchá se, dokud není reakce v podstatě dokončená, například 1 až 1,5 hodiny, s výhodou jednu hodinu. Dokončení reakce se může monitorovat například pomocí pH; pomocí kterého se zjistí, kdy pH přestalo klesat a stabilizovalo se. pH roztoku se upraví asi na 8 ± 1 přidáním hydroxidu amonného, čímž se -vyvolá srážení krystalů (3-sulfonamid-4-chlor)pyridinu, což je sloučenina III. (3-Sulfonamid-4chlor)pyridin, tedy sloučenina III, se izoluje filtrací roztoku a sušením. (3-sulfonamid-4-chlor)pyridin se izoluje ve vysokém výtěžku asi 74 %. Pomocí způsobu podle předkládaného vynálezu se (3-sulfonamid-4-chlor)pyridin izoluje v neočekávaně vysoké čistotě asi 93 až 97 %.
Způsob podle předkládaného vynálezu tedy překvapivě poskytuje způsoby přípravy velice čistého (3-sulfonamid-4-chlor)pyridinu za použití vysoce koncentrované výchozí látky, (3-sulfonylchlorid-4-chlor)pyridinu. Na rozdíl od známých způsobů způsob podle předkládaného vynálezu překvapivě poskytuje (3-sulfonamid-4chlor)pyridin v podstatě prostý vedlejších produktů vznikajících kondenzací výchozí látky a produktu, (3-sulfonylchlorid-4chlor)pyridinu a (3-sulfonamid-4-chlor)pyridinu, ke které dochází při známých způsobech.
···· ·· ·* ·· « · ♦ • · · «
9·· ·
9 9 9 • 9999 ·· ···«
Schéma III
Cl
X^sojci u
^L^SOzNHz (3 -sulfonylchlorid- (3 -sulfonamin-4-chlor)pyridin -4-chlor)pyridin
SCCPY SAMPCY (II) (III)
Předkládaný vynález tedy poskytuje nový způsob s vysokými výtěžky a vysokou čistotou, který je vhodný pro použití při reakcích ve velkém měřítku. Vysoká čistota také snižuje potřebu dalších kroků čištění.
Předkládaný vynález se také týká nového způsobu výroby torsemidu z 3-sulfonamid-4-(3-methylfenyl)aminopyridinu. 3-sulfonamid-4-(3-methylfenyl)aminopyridin se může připravit z (3sulfonamid-4-chlor)pyridinu způsoby, které jsou odborníkům v této oblasti známé, včetně způsobu popsaného v US patentu číslo 3,904,636, jehož obsah zde uvádíme jako odkaz.
Způsobem podle předkládaného vynálezu se sloučenina vzorce IV, 3-sulfonamid-4-(3-methylfenyl)aminopyridin, přidá k triethylaminu (TEA) a organickému rozpouštědlu (schéma IV) . Vhodnými rozpouštědly jsou acetonitril, toluen, aceton, ethylacetát a butylacetát a jejich směsi. Výhodnými rozpouštědly jsou acetonitril a aceton. Výhodnějším rozpouštědlem je acetonitril. K roztoku se potom přikape isopropylisokyanát (IPIC) a roztok se zahřívá na 40 °C. Vznikající směs se potom míchá při teplotě
999 9
999 9999 asi 38 °C až 42 °C dokud se nedokončí rozpouštění všech reaktantů, asi 45 až 90 minut. Směs se potom ochladí na teplotu místnosti a míchá se vhodnou dobu, asi 1,5 až 2,5 hodiny, a s výhodou 2 hodiny. pH směsi se potom upraví na 4,3 ± 0,3, s výhodou 4,3 za zvýšení teploty na 35 °C. pH se může snížit pomocí kyseliny chlorovodíkové. Směs se ochladí na teplotu místnosti, potom se filtruje a promyje. Vlhký surový produkt se trituruje, potom se suší za vzniku surového torsemidu. Výtěžek izolovaného surového torsemidu je asi 81,5 %. Čistota izolovaného surového torsemidu je asi 98 až 99,9 %, což je značné zlepšení oproti způsobům podle dosavadního stavu techniky.
Schéma IV
Torsemid
3-sulfonamid-4- (3'-methyl-fenyl)aminopyridin (IV) (V) ·«·· ♦ : ’ ; . . · · ,ι, : ··· ·»·« ·» ····
Příklady provedení vynálezu
Předkládaný vynález bude dále vysvětlen pomocí následující příkladů. Vynález však není těmito příklady v žádném ohledu omezen. Odborníkovi v této oblasti bude zřejmé, jak změnit přípravu uvedenou v příkladech za získání požadovaných výsledků.
Příklad 1
Syntéza (3-sulfonamid-4-chlor)pyridinu
Do lOOml tříhrdlé baňky opatřené magnetickým míchadlem, chladičem, teploměrem a přikapávací nálevkou se při teplotě místnosti suspenduje 10 g (1 ekvivalent, 46,7 mmol) (3-sulfonylchlorid-4-chlor)pyridinu v 30 ml MTBE. Do suspenze se přikape
13,5 ml (2,13 ekvivalentu) 25% roztoku hydroxidu amonného takovou rychlostí, aby teplota vzrostla na asi 22 až 26 °C. Tato teplota se udržuje dokud se nepřipdá všechen hydroxid amonný. Suspenze se potom ochladí na teplotu místnosti a míchá se jednu hodinu. pH suspenze se upraví na 8 ± 0,1 přidáním několika kapek 25% roztoku hydroxidu amonného. Suspenze se filtruje a promyje se dvakrát 10 ml vody a asi 8 g vlhkého produktu se suší při 40 °C ve vakuu 1 mm Hg. Izoluje se 6,7 g (74,4 %) (3-sulfonamid-4-chlor)pyridinu.
Příklad 2
Syntéza torsemidu lOOml tříhrdlá baňka opatřená mechanickým míchadlem, teploměrem a chladičem se naplní 15 ml acetonitrilu, 5 g 3-sulfonamid-4(3-methylfenyl)aminopyridinu a 5,3 ml triethylaminu (TEA). Během 10 minut se přikape 1,87 ml isopropylisokyanátu a celá
4444 • 4444 • ♦ « • 4 · · · · ·· 44·· směs se míchá při teplotě 40 ± 2 °C do dokončení rozpouštění. Směs se ochladí na teplotu místnosti a míchá se další 2 hodiny. pH směsi se upraví na 4,3 za vzrůstu teploty na asi 35 °C. Směs se znovu ochladí na teplotu místnosti, filtruje se a promyje se 10 ml směsi acetonitril:voda 1:1. Vlhký produkt se trituruje 13 ml směsi acetonitril:voda (5:1) při 60 °C půl hodiny, filtruje se a promyje se dvakrát 7 ml směsi acetonitril:voda (5:1). Triturovaný produkt se potom suší za -vysokého vakua (3 mm Hg) při 50 °C 6 hodin a získá se 5,4 g surového torsemidu (výtěžek
81,5 % surové látky).
Ačkoli byla popsána některá výhodná provedení podle předkládaného vynálezu, odborníkům pracujícím v této oblasti bude zřejmé, že je možné provést určité úpravy a modifikace popsaného provedení, aniž by došlo k překročení myšlenky rozsahu předkládaného vynálezu. Předpokládá se tedy, že rozsah vynálezu bude omezen pouze obsahem připojených patentových nároků a pravidly platnými podle zákona.
Μ ·♦ *· • · · ♦ · • · ♦ « ? · « · · • 9 9 9 • 99 99 ** ··♦·
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob přípravy sloučeniny vzorce u^scwt, u
    vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:
    (a) přidání sloučeniny vzorce
    X1
    Á ^SOjX2 do organického rozpouštědla;
    (b) přidání amoniaku; a (c) izolace sloučeniny vzorce X1 Λ XSO2NH2 kde X1 a X2 jsou každá nezávisle na sobě atom chloru
    , atom fluoru nebo atom bromu.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tí X1 a X2 j sou obě atom chloru.
    ·»·« ·* «
    ···«··· « · · *» «»··
  3. 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo je vybráno ze skupiny, kterou tvoří tbutyl-methylether, toluen, acetonitril, methyl-isobutylketon, ethyl-methylketon, aceton, benzen, xylen, ethanol a isopropanol.
  4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se organickým rozpouštědlem je t-butyl-methylether.
    tím, že
  5. 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím amoniakem je vodný roztok.
    v ze
  6. 6. Způsob amoniak se podle nároku 1, vyzná k roztoku přidá v kroku č u j ící (a) .
    tím v
    ze
  7. 7. Způsob výroby (3-sulfonamid-4-chlor)pyridinu, čující se tím, že zahrnuje kroky:
    vyzná(a) přidání (3-sulfonylchlorid-4-chlor)pyridinu k organickému rozpouštědlu;
    (b) přidání amoniaku; a (c) izolace (3-sulfonamid-4-chlor)pyridinu.
  8. 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo je vybráno ze skupiny, kterou tvoří tbutyl-methylether, toluen, acetonitril, methylisobutylketon, ethylmethylketon, aceton, benzen, xylen, ethanol a isopropanol.
  9. 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že organickým rozpouštědlem je t-butylmethylether.
  10. 10. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že amoniak se přidá jako vodný roztok.
    «♦*·
    4 4 4
    4 · • 4·
    4 ·
    4 4···
  11. 11. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že amoniak se přidá k roztoku v kroku (a).
  12. 12. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že amoniak se přidá v množství přibližně 1,75 až 2,25 molárního ekvivalentu.
  13. 13. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že amoniak se přidá v množství přibližně 1,75 až 2,25 molárního ekvivalentu.
  14. 14. Způsob přípravy torsemidu, vyznačující se tím, že zahrnuje krok reakce 3-sulfonylamid-4-(3-methylfenyl)aminopyridinu s isopropylisokyanátem v přítomnosti triethylaminu v rozpouštědle vybraném ze skupiny, kterou tvoří acetonitril, toluen, aceton, ethylacetát a butylacetát a jejich směsi.
  15. 15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je aceton.
  16. 16. Způsob podle nároku 14, vyznačuj že rozpouštědlem je acetonitril.
CZ20023395A 2000-03-20 2001-03-20 Nový způsob přípravy meziproduktu torsemidu CZ20023395A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19065000P 2000-03-20 2000-03-20
US21151000P 2000-06-14 2000-06-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20023395A3 true CZ20023395A3 (cs) 2003-04-16

Family

ID=26886305

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023395A CZ20023395A3 (cs) 2000-03-20 2001-03-20 Nový způsob přípravy meziproduktu torsemidu

Country Status (15)

Country Link
US (2) US6635765B2 (cs)
EP (1) EP1284733A4 (cs)
JP (1) JP2003527425A (cs)
KR (1) KR20020081482A (cs)
CN (2) CN1623987A (cs)
AU (2) AU2001247592B2 (cs)
CA (1) CA2403382A1 (cs)
CZ (1) CZ20023395A3 (cs)
HR (1) HRP20020819A2 (cs)
HU (1) HUP0300241A3 (cs)
IL (1) IL151837A0 (cs)
NZ (1) NZ521852A (cs)
PL (1) PL370039A1 (cs)
SK (1) SK14802002A3 (cs)
WO (1) WO2001070226A1 (cs)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003527319A (ja) * 1999-08-11 2003-09-16 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド トルセミド多形体
IL149771A0 (en) * 2002-05-21 2002-11-10 Fintech Lab Ltd Process for preparation of torsemide
ITMI20022749A1 (it) * 2002-12-23 2004-06-24 Cosma S P A Nuovo procedimento per la sintesi della tosemide, in particolare della forma ii pura e stabile.
US7378527B2 (en) * 2004-03-16 2008-05-27 Daqing Che Process for the preparation of torsemide and related intermediates
DE102009005095A1 (de) * 2009-01-19 2010-07-22 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Verfahren zur Herstellung von Carbonitriden über Polykondensations- bzw. Sol-Gel-Verfahren unter Verwendung Wasserstoff-freier Isocyanate
CN102432532B (zh) * 2011-11-10 2014-06-18 天津市汉康医药生物技术有限公司 高纯度托拉塞米化合物
CN104370805B (zh) * 2013-08-13 2016-09-07 天津汉瑞药业有限公司 托拉塞米化合物
SG10201913525QA (en) * 2015-10-29 2020-02-27 Aska Pharmaceutical Co Ltd Pyrimidine derivative
CN110054647B (zh) * 2019-05-23 2021-06-15 上海勋和医药科技有限公司 托拉塞米磷酸酯类前药、其制备方法及组合物
GB202102575D0 (en) 2021-02-23 2021-04-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Fixed-dose pharmaceutical compositions
CN115010659A (zh) * 2022-06-22 2022-09-06 南京正科医药股份有限公司 一种托拉塞米新杂质对照品及其制备方法
CN115417810B (zh) * 2022-09-22 2023-10-10 南京正科医药股份有限公司 一种托拉塞米晶型ⅰ的精制方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2516025A (en) 1947-03-27 1950-07-18 Westinghouse Electric Corp Ground-relay transmission-line protection
BE758749A (fr) 1969-11-12 1971-05-10 Ciba Geigy Procede de preparation de nouveaux acides pyridine-sulfoniques
US3674794A (en) * 1970-03-18 1972-07-04 Ciba Geigy Corp Certain-3-pyridine-sulfonamide derivatives
US3787573A (en) 1970-03-18 1974-01-22 R Mizzoni Pyridine sulfonic acids as diuretics
US3824241A (en) 1970-08-26 1974-07-16 Ciba Geigy Corp Pyridinesulfonic acids
GB1368948A (en) 1970-11-11 1974-10-02 Manuf Prod Pharma Pyridine derivatives
US3904636A (en) 1971-11-09 1975-09-09 Christiaens Sa A 3-sulfonamido-4-phenyl aminopyridines and derivatives
ES436109A1 (es) 1974-04-04 1977-01-01 Christiaens Sa A Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de pi-ridina.
GB1477664A (en) * 1974-04-17 1977-06-22 Christiaens Sa A Pyridine derivatives
US4055650A (en) 1974-04-17 1977-10-25 A. Christiaens Societe Anonyme Certain 4-phenoxy(or phenylthio)-3-n-acylated-sulfonamido-pyridines
US4042693A (en) 1975-04-14 1977-08-16 A. Christiaens Societe Anonyme Derivatives of 1,2,4-thiadiazine
GB1593609A (en) 1978-01-31 1981-07-22 Christiaens Sa A Pyridine sulfonamides
DE3529529A1 (de) 1985-08-17 1987-02-19 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur herstellung einer stabilen modifikation von torasemid
DE3623620A1 (de) 1986-07-12 1988-01-21 Boehringer Mannheim Gmbh Spritzfertige, waessrige, alkalische injektionsloesungen von torasemid und verfahren zu ihrer herstellung
FR2703051B1 (fr) 1993-03-26 1995-04-28 Adir Nouvelles pyridothiadiazines, leurs procédés de préparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5914336A (en) 1998-06-02 1999-06-22 Boehringer Mannheim Gmbh Method of controlling the serum solubility of orally administered torasemide and composition relating thereto

Also Published As

Publication number Publication date
US20020019537A1 (en) 2002-02-14
HUP0300241A2 (hu) 2003-06-28
HUP0300241A3 (en) 2005-11-28
IL151837A0 (en) 2003-04-10
CN1203059C (zh) 2005-05-25
US20030212277A1 (en) 2003-11-13
JP2003527425A (ja) 2003-09-16
PL370039A1 (en) 2005-05-16
AU2001247592B2 (en) 2005-08-18
US6635765B2 (en) 2003-10-21
AU4759201A (en) 2001-10-03
CN1623987A (zh) 2005-06-08
US6670478B2 (en) 2003-12-30
KR20020081482A (ko) 2002-10-26
EP1284733A1 (en) 2003-02-26
HRP20020819A2 (en) 2004-12-31
WO2001070226A1 (en) 2001-09-27
CA2403382A1 (en) 2001-09-27
CN1423558A (zh) 2003-06-11
NZ521852A (en) 2004-10-29
EP1284733A4 (en) 2003-07-16
SK14802002A3 (sk) 2003-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO339647B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av 4-{4-[({[4-kloro-3-(trifluorometyl)-fenyl]amino}karbonyl)amino]fenoksy}-N-metylpyridin-2-karboksamid og dets tosylatsalt
TWI662032B (zh) 製備噻蟲嗪的方法
CZ20023395A3 (cs) Nový způsob přípravy meziproduktu torsemidu
US4546191A (en) Trifluoromethyl-2-pyridinone or pyridinthione compounds and process for the preparation of the same
JP3268461B2 (ja) ニトログアニジン誘導体の製造方法
CA2220094C (en) Process for producing guanidine derivatives, intermediates therefor and their production
NZ521930A (en) Method for obtaining derivatives of [[(pyridil substituted)methyl]thio]benzimidazol
AU2001247592A1 (en) Novel processes for preparing torsemide intermediate
JPH02184671A (ja) 置換された‐２‐クロロ‐ピリジン類の製造方法
EP2142507A1 (en) Process for the preparation of sorafenib and salts thereof
RU2403238C2 (ru) Способ получения сульфамат-карбоксилатных производных
CA2395407C (en) Method for producing 4-(heteroaryl-methyl)-1(2h)-phthalazinones
CZ20013691A3 (cs) Způsob přípravy substituovaných pyrimidinů
JP2014525422A (ja) ［３−［（６−クロロ−３−ピリジニル）メチル］−２−チアゾリジニリデン］シアナミドを製造する方法
EP1741429A2 (en) Processes for preparing torsemide
JP5147757B2 (ja) １，３−ジ置換２−ニトログアニジンを製造するための方法
KR20020067580A (ko) 헤테로사이클릭 화합물의 제조방법
JPH0967342A (ja) グアニジン誘導体の製造法、新規中間体およびその製造法
JP2000229949A (ja) 含窒素ヘテロ環誘導体
JPH0146500B2 (cs)
KR100479019B1 (ko) 캐테콜히드라존유도체,이의제조방법및그를함유한약제학적조성물
JPH075555B2 (ja) ピリドン−３−カルボキサミドの製法
AU2005203389A1 (en) Novel processes for preparing torsemide intermediate
JPS6248681A (ja) ニトロメチレン誘導体の製造方法
KR20120107734A (ko) ((2Ｚ)-3-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸-1,3-티아졸리딘-2-이리덴]시아나미드, 티아클로프리드(Ｔｈｉａｃｌｏｐｒｉｄ))의 제조방법