CN108218886B - 一种大观霉素衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种大观霉素衍生物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种新型大观霉素衍生物及其制备方法和应用。针对大观霉素分子在抗结核杆菌效果较差等现有技术的不足，为提高对结核细胞的靶向性、增强药物的溶解性和稳定性、缓解药物对正常细胞的毒性，本发明通过将具有良好的生物相容性与亲和性的非天然氨基酸作为载体，通过大观霉素的氨基保护、羰基还原、酰胺化、脱保护的制备方法将其引入到大观霉素分子中，形成一类新型的大观霉素衍生物。实验证明，该大观霉素衍生物对结核杆菌的抗菌活性得到提高，并且抗结核作用时间得到延长。由于该类大观霉素衍生物具有较优的抗结核杆菌活性，因此其在抗结核药物中具有较好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种大观霉素衍生物及其制备方法和应用，特别涉及一种以大观霉素为母体，在A环上羰基的新取代基的大观霉素衍生物。
背景技术
大观霉素(spectinomycin)又称奇放线菌素或壮观菌素(actinospectacin)，是一种碱性水溶性抗生素。最初报道将它归属为氨基环醇类抗生素(aminocyclitol)，八十年代后重新划分为氨基糖苷类抗生素(aminoglycoside)。这是一族由氨基环醇为主体和氨基糖类以苷键结合而成的抗生素。所以也有学者特别指出该类抗生素严格定义应为氨基环醇-氨基糖苷类抗生素。中国药典2000年版，英国药典2000版和美国药典24版均收录了该药物。1960年，美国Abbott实验室和Upjohn公司的Mason等人第一次从大观链霉菌中提取出大观霉素。大观霉素肌注吸收快，难于肠道吸收，一般制成无菌悬浮注射剂。临床使用采用大观盐的形式。最初为硫酸盐，分子式为C14H24N2O7·H2SO4·4H2O，七十年代研制出更适合于悬浮注射的溶解度更大的盐酸盐。盐酸大观霉素为米白色晶体，分子式C14H24N2O7·2HCl·5H2O，分子量495.35。大观霉素是一种广谱抗生素，对革兰氏阴性和革兰氏阳性菌均有抗菌作用。临床上它专用于治疗奈瑟氏淋球菌(Neisseria gonorrhoeae)引起的感染，对于结核杆菌具有一定抗菌作用，但对其抗菌效果较差。
氨基酸是构成生物体蛋白质并同生命活动有关的最基本物质。氨基酸衍生物已广泛用作为抗菌素类药物。炎症细胞对某些氨基酸的需求量比正常细胞大，尤其是结核感染的细胞。通过特殊的氨基酸饮食或输液配方，能达到改善机体营养状况，增强机体免疫功能，抑制结核细胞生长，提高对疾病的抵抗能力。氨基酸作为生命的内源物质将其引入药物分子，可促进细胞对药物的吸收，同时降低药物的毒性，为寻求高效、低毒的抗结核药物开辟途径。
氨基酸包括蛋白氨基酸和非蛋白氨基酸，其中，非蛋白氨基酸是指除组成蛋白质的20种常见天然氨基酸以外的含有氨基和羧基的化合物。非蛋白氨基酸多为基本氨基酸的类似物或取代衍生物，如甲基化、磷酸化、羟化、糖苷化、交联等等。除此之外，还包括β,γ,δ氨基酸及D-氨基酸。非蛋白氨基酸多以游离态或小肽的形式存在于生物的各种细胞或组织。由于非蛋白氨基酸不是构成机体的结构物质，不会像蛋白氨基酸，与生物体生长发育直接相关，而且由于它含量少、发现晚、很长一段时间被误以为没有什么生理功能。但是近二十几年来，随着研究的深入，人们发现很多非蛋白氨基酸具有独特的生物学功能和应用价值。
非蛋白氨基酸可以作为：合成其它含氮物质的前身，如激素、抗生素、生物碱、色素等；还可以作为组成细菌细胞壁的成分；还可参与储能，起到生物物种的保护作用，充当神经递；还参与跨膜离子通道的形成。
随着对其构效关系及作用机制的不断研究，氨基酸类抗结核药物在抗结核药物中的具有广阔的应用前景。
发明内容
针对大观霉素分子在抗结核杆菌效果较差等现有技术的不足，本发明通过将具有上述特点的非蛋白氨基酸作为载体，将其引入到大观霉素分子中，提高对结核细胞的靶向性、增强药物的溶解性和稳定性、缓解药物对正常细胞的毒性。
本发明的第一个目的在于提供一种大观霉素衍生物，该目的是通过如下技术方案实现的：该大观霉素衍生物，结构式如式(I)，是将非天然氨基酸(结构通式为AA-OH)分别引入到大观霉素分子的A环羰基上。
所述大观霉素衍生物，结构通式如式(I)：
所述大观霉素分子，化合物23，结构式如式(II)：
更进一步地，所述非天然氨基酸为鸟氨酸、赖氨酸、色氨酸、络氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、丝氨酸、缬氨酸、δ-羟基-γ-氧代缬氨酸、3-(N,N-二甲基氨基)-D-丙氨酸、1.4环己二烯丙氨酸、畜群霉素、苯甘氨酸、高精氨酸、蒜氨酸、瓜氨酸、南瓜子氨酸、使君子氨酸、含羞草氨酸、鹅膏氨酸，其结构如下，所述大观霉素衍生物为化合物1～20。
所述大观霉素衍生物为化合物1～20，其具体结构式如下：
本发明的第二个目的在于提供一种大观霉素衍生物的制备方法，该目的是通过如下技术方案实现的：
一种大观霉素衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(1)大观霉素的氨基保护；
(2)步骤(1)氨基保护产物的羰基还原；
(3)酰胺化：在有机溶剂中，加入步骤(2)羰基还原产物和氨基保护的非天然氨基酸，所述步骤(2)产物和氨基保护的非天然氨基酸的摩尔比为1:1～2，在缩合剂的催化下，反应1～48小时，得到酰胺化产物，化合物24～43；
(4)酰胺化产物脱保护得到大观霉素衍生物。
进一步地，所述步骤(1)，在10～20℃条件下，将大观霉素盐酸盐溶解于水中，反应体系pH为2～4，加入碱，将CbzCl加入有机溶液中搅拌均匀，随后加入反应体系，在25～50℃条件下反应1～48h，所述大观霉素盐酸盐化合物与CbzCl的摩尔比为1:1～3，通过酸调节pH至6.5～7.5，经处理步骤获得氨基保护产物化合物22。
所述步骤(2)，在有机溶剂中，加入步骤(1)所述的氨基保护产物与硝酸铵，所述氨基保护产物与硝酸铵的摩尔比为1:10～15，在酸催化下，室温搅拌反应至澄清，将硼试剂分批加入反应体系中，所述氨基保护产物与硼试剂的摩尔比为1:0.5～1.5，20～40℃下，搅拌反应1～2h，经处理步骤得到羰基还原产物化合物21。
所述步骤(4)，在酸性有机溶液中，加入步骤(3)所述酰胺化产物，在10～50℃下水解反应1～48h，经处理步骤得到，得到大观霉素衍生物。
进一步地，所述缩合剂为o-(7-氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三唑-1-四甲基六氟磷酸酯(HBTU)、N-N’-二异丙基碳二亚胺(DIC)中的任意一种。
进一步地，所述碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、一乙胺、二乙胺、三乙胺或N，N-二甲基苯胺中的任意一种。
进一步地，所述酸为有机酸或无机酸；所述有机酸为甲酸、乙酸、草酸、酒石酸、乳酸、枸橼酸或苯甲酸中任意一种；所述无机酸为盐酸、硫酸、硝酸或磷酸中的任意一种。
进一步地，所述酸的浓度范围1～6mol/L。
进一步地，所述硼试剂为硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化锌、9-硼-双环[3.3.1]壬烷二聚体、硼烷-吡啶、硼烷-甲基吡啶、硼烷-甲硫醚或硼烷-四氢呋喃中的任意一种或多种。
进一步地，所述处理步骤为重结晶方法进行分离或用柱层析分离法。
本发明所述的有机溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、叔丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六烷、苯、甲苯、丙酮、乙氰、二甲亚砜、或N，N-二甲基甲酰胺。
本发明的第三个目的在于提供一种大观霉素衍生物在抗结核药物中的应用。对结核菌H37Rv活性考察以及抗生素稳定性结果表明：非天然氨基酸的引入，使得大观霉素衍生物对结核杆菌的抗菌活性得到提高，并且抗生素稳定性得到增强。
本发明的增益效果如下：
1、本发明提供了一种大观霉素衍生物，该大观霉素衍生物是将非天然氨基酸作为取代基引入至大观霉素分子中。
2、本发明提供的大观霉素衍生物合成反应方法简单、反应条件温和、容易操作，试剂绿色环保，适宜工业生产。
3、本发明大观霉素衍生物经药效学试验证实：具有与大观霉素酰胺衍生物相似的抗结核作用，大观霉素衍生物具有比大观霉素酰胺衍生物更好的稳定性、更低的毒性和更显著的药效作用。
4、大观霉素衍生物可应用于制备抗结核的药物。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
步骤(1)大观霉素的氨基保护；
1mol大观霉素盐酸盐加入400mL水中，将体系温度降至10℃后，反应体系pH为2～4，加入一乙氨搅拌溶解。将1mol CbzCl加入250mL丙酮中搅拌均匀后，加入反应体系，在小于20℃下反应0.5，升至25℃后继续反应0.5h。使用1mol/L硫酸调节体系pH至6.5。将350mL乙酸乙酯加入体系，静置分层。水相再用250mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，将有机溶剂蒸干，柱层析纯化，使用油泵干燥5h，得到化合物22，收率90.30％。
lH-NMR(DMSO-d6)δ7.32(m,10H),5.10(m,4H),4.69(8,2H),4.61(m,1H),4.49(m,1H),4.37(m,1H),4.16(m,1H),4.00(m,1H),3.36(m,2H),3.07(s,3H),2.97(s,3H),2.80(m,2H),2.41(d,J＝14Hz,2H),1.36(d,J＝6Hz,3H).
13C NMR(DMSO-d6)δ156.3(s),136.7(s),128.2(d),127.9(d),127.8(d),127.7(d),100.7(a),92.2(d),89.2(s),78.9(s),73.5(d),67.9(d),66.9(t),64.2(t),60.0(d),56.3(d),31.5(q),31.0(q),25.8(9).
步骤(2)：步骤(1)产物的羰基还原
将1mol的化合物22和10mol硝酸铵加入1L酒石酸的正丁醇溶液中，室温搅拌至澄清，将0.5mol硼氢化锌分三批加入反应体系中，室温搅拌1h，旋干溶剂，使用乙酸乙酯萃取，干燥，柱层析分离，得到化合物21。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.46-7.19(m,10H),5.30-4.98(m,4H),4.91(s,1H),4.53(t,J＝10.5Hz,1H),4.24-3.82(m,7H),3.18-3.01(m,6H),1.92-1.77(m,1H),1.68-1.61(m,1H),1.25(d,J＝5.9Hz,3H).
MS-ESI:m/z 602(M++H).
步骤(3)：酰胺化
将1mol化合物21以及1mol氨基保护的鸟氨酸加入二氯甲烷中，加入缩合剂1molHBTU，在20℃下搅拌反应48h。有机溶剂萃取，水洗，干燥，柱层析，得到化合物24。
步骤(4)：脱保护得到大观霉素衍生物
将化合物24，加入苯甲酸/MeOH中，在10℃下水解48h，浓缩，柱层析，重结晶，得到大观霉素衍生物，化合物1，收率60％。
lH-NMR(DMSO-d6)δ8.76(s,2H),8.14(s,1H),5.52(s,2H),5.41(s,1H),5.37(s,1H),4.62(s,1H),4.37(s,1H),3.90(m,1H),3.70(m,1H),3.69(m,1H),3.44～3.39(m,3H),3.26(s,6H),3.21(m,1H),2.77(m,1H),2.63～2.57(m,3H),1.89～1.50(m,8H),1.24(m,3H).
13C NMR(DMSO-d6)δ170.7,116.0,104.6,88.9,78.5,72.2,65.1,64.1,62.2,59.1,54.3,49.9,41.3,34.6,27.4,25.3,23.1,21.3.
实施例2
步骤(1)大观霉素的氨基保护；
1mol大观霉素盐酸盐加入400mL水中，将体系温度降至15℃后，反应体系pH为2～4，加入吡啶搅拌溶解。将3mol CbzCl加入250mL乙醇中搅拌均匀后，加入反应体系，在小于20℃下反应12h，升至50℃后继续反应12h。用盐酸调节体系pH至7。将350mL乙酸乙酯加入体系，静置分层。水相再用150mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，将有机溶剂蒸干，柱层析纯化，使用油泵干燥5h，得到产品22，收率91％。
步骤(2)：步骤(1)产物的羰基还原
将1mol的化合物22和15mol硝酸铵加入1L硝酸丙酮溶液中，室温搅拌至澄清，将1mol 9-硼-双环[3.3.1]壬烷二聚体分四批加入反应体系中，20℃下搅拌反应2h，旋干溶剂，使用乙酸乙酯萃取，干燥，柱层析分离，得到化合物21。
步骤(3)：酰胺化
将1mol化合物21以及2mol氨基保护的赖氨酸加入二氯甲烷中，加入缩合剂1molHATU，在30℃下搅拌反应12h。有机溶剂萃取，水洗，干燥，柱层析，得到化合物25。
步骤(4)：脱保护得到大观霉素衍生物
化合物25，加入草酸/异丙醇中，在50℃下水解1h，浓缩，柱层析，重结晶，得到大观霉素衍生物，化合物2，收率72％。
lH-NMR(DMSO-d6)δ8.70(s,2H),8.15(s,1H),5.58(s,1H),5.50(s,1H),5.47(s,1H),5.37(s,1H),4.62(s,1H),4.37(s,1H),3.90(m,1H),3.70(m,1H),3.69(m,1H),3.44～3.39(m,3H),3.26(m,6H),3.21(m,1H),2.77～2.69(m,3H),2.57(m,1H),1.89～1.50(m,8H),1.25～1.24(m,5H).
13C NMR(DMSO-d6)δ170.7,116.0,104.6,88.9,78.5,72.2,65.1,64.1,62.2,59.1,54.6,49.9,42.0,34.6,28.6,27.4,22.3,21.3.
实施例3
步骤(1)大观霉素的氨基保护；
1mol大观霉素盐酸盐加入400mL水中，将体系温度降至10℃后，反应体系pH为2～4，加入N，N-二甲基苯胺搅拌溶解。将2mol CbzCl加入250mL甲基异丁酮中搅拌均匀后，加入反应体系，在15℃下反应2h，升至35℃后继续反应10h。用盐酸调节体系pH至7.5。将350mL乙酸乙酯加入体系，静置分层。水相再用150mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，将有机溶剂蒸干，柱层析纯化，使用油泵干燥16小时，得到产品22，收率88％。
步骤(2)：步骤(1)产物的羰基还原
将1mol的化合物22和12mol硝酸铵加入1L枸橼酸-甲基乙基酮溶液中，室温搅拌至澄清，将0.5mol硼烷-甲基吡啶分批加入反应体系中，40℃下搅拌反应1.5h，旋干溶剂，使用乙酸乙酯萃取，干燥，柱层析分离，得到化合物21。
步骤(3)：酰胺化
将1mol化合物21以及1.5mol氨基保护的氨羰丙氨酸加入DMF中，加入缩合剂1molDIC，在40℃下搅拌反应1h。有机溶剂萃取，水洗，干燥，柱层析，得到化合物26。
步骤(4)：脱保护得到大观霉素衍生物
化合物26，加入酒石酸/乙腈中，在30℃下水解12h，浓缩，柱层析，重结晶，得到大观霉素衍生物，化合物3，收率68％。
lH-NMR(DMSO-d6)δ10.79(s,1H),8.14(s,1H),7.39(m,1H),7.33(m,1H),7.20(s,1H),7.06～6.98(m,2H),5.52(s,1H),5.50(s,1H),5.41(s,1H),5.37(s,1H),4.92(m,1H),4.62(s,1H),4.37(s,1H),3.90(m,1H),3.70～3.69(m,2H),3.44～3.06(m,11H),2.77(m,1H),2.57(m,1H),1.89～1.64(m,2H),1.42(m,9H),1.24(s,3H).
13C NMR(DMSO-d6)δ171.4,155.9,136.5,127.4,123.0,121.7,119.8,118.8,116.0,111.1,109.7,104.6,88.9,79.5,78.5,72.2,65.1,64.1,62.2,60.2,59.1,49.9,34.6,28.4,27.4,21.3.
实施例4
与实施例1步骤相类似，不同在于步骤(3)中加入不同的非天然氨基酸，得到大观霉素衍生物，化合物1～20。化合物1～20的产率、表征数据如下：
化合物1
收率58％。
lH-NMR(DMSO-d6)δ8.76(s,2H),8.14(s,1H),5.52(s,2H),5.41(s,1H),5.37(s,1H),4.62(s,1H),4.37(s,1H),3.90(m,1H),3.70(m,1H),3.69(m,1H),3.44～3.39(m,3H),3.26(s,6H),3.21(m,1H),2.77(m,1H),2.63～2.57(m,3H),1.89～1.50(m,8H),1.24(m,3H).
13C NMR(DMSO-d6)δ170.7,116.0,104.6,88.9,78.5,72.2,65.1,64.1,62.2,59.1,54.3,49.9,41.3,34.6,27.4,25.3,23.1,21.3.
化合物2
收率58％。
lH-NMR(DMSO-d6)δ8.70(s,2H),8.15(s,1H),5.58(s,1H),5.50(s,1H),5.47(s,1H),5.37(s,1H),4.62(s,1H),4.37(s,1H),3.90(m,1H),3.70(m,1H),3.69(m,1H),3.44～3.39(m,3H),3.26(m,6H),3.21(m,1H),2.77～2.69(m,3H),2.57(m,1H),1.89～1.50(m,8H),1.25～1.24(m,5H).
13C NMR(DMSO-d6)δ170.7,116.0,104.6,88.9,78.5,72.2,65.1,64.1,62.2,59.1,54.6,49.9,42.0,34.6,28.6,27.4,22.3,21.3.
化合物3
收率58％。
lH-NMR(DMSO-d6)δ10.79(s,1H),8.14(s,1H),7.58(s,1H),5.50(s,1H),5.41(s,1H),5.37(s,1H),4.62(s,1H),4.37(s,1H),3.90(m,1H),3.70(m,1H),3.69(m,1H),3.44～3.39(m,3H),3.26(m,6H),3.21(m,1H),2.77～2.69(m,3H),2.57(m,1H),1.89～1.50(m,8H),1.25～1.24(m,4H).
13C NMR(DMSO-d6)δ170.7,116.0,104.6,88.9,78.5,72.2,65.1,64.1,62.2,59.1,54.6,49.9,42.0,34.6,28.6,27.4,22.3,21.3.
化合物4
收率45％。
lH-NMR(DMSO-d6)δ9.06(s,1H),8.86(s,2H),8.14(s,1H),6.96(m,2H),6.68(m,2H),5.52(s,1H),5.50(s,1H),5.41(s,1H),5.37(s,1H),4.62(s,1H),4.37(s,1H),3.95～3.90(m,3H),3.70～3.69(m,2H),3.44～3.19(m,11H),2.77(m,1H),2.57(m,1H),1.89～1.64(m,2H),1.24(m,3H).
13C NMR(DMSO-d6)δ171.4,155.7,130.2,129.2,116.0,115.8,104.6,88.9,78.5,72.2,65.1,64.1,62.2,59.1,56.3,49.9,38.7,34.6,27.4,21.3.
化合物5
收率37％。
lH-NMR(DMSO-d6)δ8.86(s,2H),8.14(s,1H),7.19～7.14(m,5H),5.52(s,1H),5.50(s,1H),5.41(s,1H),5.37(s,1H),4.62(s,1H),4.36(s,1H),3.95～3.90(m,3H),3.70～3.69(m,2H),3.44～3.19(m,11H),2.78(m,1H),2.58(m,1H),1.89～1.64(m,2H),1.26(m,3H).
13C NMR(DMSO-d6)δ171.4,136.6,128.6,127.7,125.9,116.0,104.6,88.9,78.5,72.2,65.1,64.1,62.2,59.1,56.3,49.9,38.7,34.6,27.4,21.3.
化合物6
收率62％。
lH-NMR(DMSO-d6)δ13.00(s,1H),8.86(s,2H),8.73(m,1H),8.14(s,1H),7.66(s,1H),5.52～5.37(m,4H),4.62(s,1H),4.37(s,1H),3.95～3.69(m,4H),3.44～2.57(m,13H),),1.89～1.64(m,2H),1.24(m,3H).
13C NMR(DMSO-d6)δ171.4,136.2,131.3,117.9,116.0,104.6,88.9,78.5,72.2,65.1,64.1,62.2,59.1,54.1,49.9,34.6,32.2,27.4,21.3.
化合物7
收率63％。
lH-NMR(DMSO-d6)δ8.96(s,2H),8.14(s,1H),5.52(s,1H),5.50(s,1H),5.41～5.37(m,2H),4.94(s,1H),4.62(s,1H),4.37(s,1H),4.16～3.90(m,3H),3.70～3.26(m,12H),2.77～2.57(m,2H),1.89～1.66(m,2H),1.20(m,3H).
13C NMR(DMSO-d6)δ171.4,116.0,104.6,88.9,78.5,72.2,65.1,64.1,62.2,61.6,59.1,54.6,49.9,34.6,28.6,27.4,21.3.
化合物8
收率50％。
lH-NMR(DMSO-d6)δ8.76(s,2H),8.14(s,1H),5.58(s,1H),5.50(s,1H),5.41(s,1H),5.37(s,1H),4.62(s,1H),4.37(s,1H),3.90(m,1H),3.70～3.69(m,2H),3.44～3.26(m,10H),2.77(m,1H),2.57(m,1H),2.06～1.64(m,3H),1.24(m,3H),0.96(m,6H).
13C NMR(DMSO-d6)δ170.7,116.0,104.6,88.9,78.5,72.2,65.1,64.1,62.2,59.1,49.9,42.0,34.6,31.7,27.4,21.3,18.5.
化合物9
收率34％。
lH-NMR(DMSO-d6)δ8.76(s,2H),8.14(s,1H),5.53(s,1H),5.52(s,1H),5.41(s,1H),5.37(s,1H),4.91(s,1H),4.69(s,2H),4.62(s,1H),4.37(s,1H),3.90～3.69(m,4H),3.44～3.26(m,9H),3.08～2.77(m,3H),2.57(m,1H),1.89～1.64(m,2H),1.24(m,3H).
13C NMR(DMSO-d6)δ207.3,171.4,116.0,104.6,88.9,78.5,72.2,67.8,65.1,64.1,62.2,59.1,49.9,48.6,41.6,34.6,27.4,21.3.
化合物10
收率86％。
lH-NMR(DMSO-d6)δ8.76(s,2H),8.15(s,1H),5.56(s,1H),5.52(s,1H),5.47(s,1H),5.37(s,1H),4.62(s,1H),4.37(s,1H),3.90(m,1H),3.70(m,1H),3.69(m,1H),3.52～3.39(m,4H),3.26(s,6H),2.98～2.57(m,4H),2.25(m,6H),1.89～1.64(m,2H),1.24(m,3H).
13C NMR(DMSO-d6)δ171.4,116.0,104.6,88.9,78.5,72.2,65.6,65.1,64.1,62.2,59.1,58.3,49.9,46.3,34.6,27.4,21.3.
化合物11
收率17％。
lH-NMR(DMSO-d6)δ8.76(s,2H),8.14(s,1H),5.72～5.70(m,2H),5.53(s,1H),5.50(s,1H),5.41～5.37(m,2H),5.16(m,1H),4.62(s,1H),4.37(s,1H),3.90(m,1H),3.70～3.39(m,6H),3.26(s,6H),3.21(m,1H),2.77～2.34(m,8H),1.89～1.64(m,2H),1.24(m,3H).
13C NMR(DMSO-d6)δ171.4,134.0,124.5 120.5,116.0,104.6,88.9,78.5,72.2,65.1,64.1,62.2,59.1,52.9,49.9,42.8,34.8,34.6,28.2,27.4,21.3.
化合物12
收率37％。
lH-NMR(DMSO-d6)δ8.76(s,2H),8.14(s,1H),5.53(s,1H),5.50(s,1H),5.41～5.37(m,2H),4.62(s,1H),4.37(s,1H),3.90(m,1H),3.70～3.69(m,2H),3.44～3.26(m,9H),2.77(m,1H),2.57(m,1H),2.31(m,2H)1.89～1.64(m,2H),1.24(m,3H).
13C NMR(DMSO-d6)δ170.7,116.0,104.6,88.9,78.5,72.2,68.5,65.1,64.1,62.2,59.1,46.6,45.1,34.6,27.4,21.3.
化合物13
收率50％。
lH-NMR(DMSO-d6)δ8.77(s,2H),8.14(s,1H),7.31～7.27(m,5H),5.53(s,1H),5.50(s,1H),5.41～5.37(m,2H),4.85(s,1H),4.62(s,1H),4.37(s,1H),3.90(m,1H),3.70～3.69(m,2H),3.44～3.26(m,9H),2.77(m,1H),2.57(m,1H),1.89～1.64(m,2H),1.24(m,3H).
13C NMR(DMSO-d6)δ168.9,133.6,129.6 127.6,116.0,104.6,88.9,78.5,72.2,65.1,64.1,62.2,59.1,57.9,49.9,34.6,27.4,21.3.
化合物14
收率43％。
lH-NMR(DMSO-d6)δ8.76(s,2H),8.14(s,1H),7.84(s,1H),6.63(s,2H),5.53(s,1H),5.50(s,1H),5.41～5.37(m,2H),4.62(s,1H),4.37(s,1H),3.90(m,1H),3.70～3.21(m,14H),2.77(m,1H),2.57～2.50(m,2H),1.89～1.24(m,11H).
13C NMR(DMSO-d6)δ170.7,158.0,116.0,104.6,88.9,78.5,72.2,65.1,64.1,62.2,59.1,54.6,49.9,41.9,34.6,34.2,29.6,27.4,22.3,21.3.
化合物15
收率16％。
lH-NMR(DMSO-d6)δ8.76(s,2H),8.14(s,1H),5.84(m,1H),5.52～5.37(m,5H),5.07(m,1H),4.62(s,1H),4.37(s,1H),3.90(m,1H),3.70～2.77(m,17H),2.57(m,1H),1.89～1.64(m,11H),1.24(m,3H).
13C NMR(DMSO-d6)δ171.4,125.2,124.4,116.0,104.6,88.9,78.5,72.2,65.1,64.1,62.2,59.1,56.9,54.8,49.9,34.6,34.2,29.6,27.4,21.3.
化合物16
收率43％。
lH-NMR(DMSO-d6)δ8.76(s,2H),8.14(s,1H),6.02(s,1H),5.52～5.37(m,6H),4.62(s,1H),4.37(s,1H),3.90(m,1H),3.70～3.69(m,2H),3.44～3.14(m,12H),2.77(m,1H),2.57(m,1H),1.89～1.53(m,6H),1.24(m,3H).
13C NMR(DMSO-d6)δ170.0,160.8,116.0,104.6,88.9,78.5,72.2,65.1,64.1,62.2,59.1,54.3,49.9,39.2,34.6,27.4,24.9,23.4,21.3.
化合物17
收率41％。
lH-NMR(DMSO-d6)δ8.52(s,2H),8.14(s,1H),5.52(s,1H),5.50(s,1H),5.41～5.37(m,2H),4.62(s,1H),4.37(s,1H),3.90(m,1H),3.70～3.69(m,2H),3.44～3.09(m,11H),2.80～2.57(m,4H),2.17～1.64(m,5H),1.24(m,3H).
13C NMR(DMSO-d6)δ174.0,116.0,104.6,88.9,78.5,72.2,65.1,64.1,62.2,59.1,57.3,50.2,43.7,40.5,34.6,27.4,21.3.
化合物18
收率57％。
lH-NMR(DMSO-d6)δ12.11(s,1H),8.76(s,2H),8.14(s,2H),5.52～5.37(m,4H),4.62(s,1H),4.37(s,1H),4.19(m,1H),3.90～3.39(m,8H),3.26(s,6H),2.77(m,1H),2.57(m,1H),1.89～1.64(m,2H),1.24(m,3H).
13C NMR(DMSO-d6)δ171.4,157.3,153.5,116.0,104.6,88.9,78.5,72.2,65.1,64.1,62.2,59.1,55.9,54.1,49.9,39.2,34.6,27.4,21.3.
化合物19
收率65％。
lH-NMR(DMSO-d6)δ10.68(s,1H),8.61(m,1H),8.14(s,1H),7.98(s,1H),6.62(m,1H),5.52(s,1H),5.50(s,1H),5.41～5.37(m,2H),4.62(s,1H),4.37(s,1H),4.19(m,1H),3.90～3.26(m,15H),2.77(m,1H),2.57(m,1H),1.89～1.64(m,2H),1.24(m,3H).
13C NMR(DMSO-d6)δ181.2,171.4,163.3,138.8,121.0,117.2,116.0,104.6,88.9,78.5,72.2,65.1,64.1,62.2,60.9,59.1,49.9,34.6,27.4,21.3.
化合物20
收率72％。
lH-NMR(DMSO-d6)δ8.61(s,2H),8.14(s,1H),7.20(s,1H),6.57(s,1H),5.52(s,1H),5.50(s,1H),5.41～5.37(m,2H),4.62(s,1H),4.37(s,1H),4.25(s,1H),3.90(m,1H),3.70～3.69(m,2H),3.44～3.26(m,9H),2.77(m,1H),2.57(m,1H),1.89～1.64(m,2H),1.24(m,3H).
13C NMR(DMSO-d6)δ192.8,170.7,160.9,116.0,104.6,88.9,87.1,78.5,72.2,66.5,65.1,64.1,62.2,,59.1,50.0,34.6,27.4,21.3.
实施例5
结核菌H37Rv活性考察以及抗生素稳定性实验，试验方法参见ACS Infect.Dis.,Just Accepted Manuscript·DOI:10.1021/acsinfecdis.6b00158。实验结果见下表1。
表1对结核菌H37Rv活性考察以及抗生素稳定性研究
大观霉素衍生物经药效学试验结果表明：具有与大观霉素酰胺衍生物相似的抗结核作用，20个非天然氨基酸引入的大观霉素衍生物对结核杆菌的抗菌活性得到提高，并且抗生素稳定性得到增强。本发明的大观霉素衍生物具有比大观霉素酰胺衍生物更低的毒性和更显著的药效作用。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种大观霉素衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)大观霉素的氨基保护；
(2)步骤(1)氨基保护产物的羰基还原：在有机溶剂中，加入步骤(1)所述的氨基保护产物与硝酸铵，所述氨基保护产物与硝酸铵的摩尔比为1:10～15，在酸催化下，室温搅拌反应至澄清，将硼试剂分批加入反应体系中，所述氨基保护产物与硼试剂的摩尔比为1:0.5～1.5，20～40℃下，搅拌反应1～2h，经处理步骤得到羰基还原产物；其中，所述硼试剂为硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化锌、9-硼-双环[3.3.1]壬烷二聚体、硼烷-吡啶、硼烷-甲基吡啶、硼烷-甲硫醚或硼烷-四氢呋喃中的任意一种或多种；
(3)酰胺化：在有机溶剂中，加入步骤(2)所述羰基还原产物和氨基保护的氨基酸，所述步骤(2)羰基还原产物和氨基保护的氨基酸的摩尔比为1:1～2，在缩合剂的催化下，反应1～48小时，得到酰胺化产物；
(4)酰胺化产物脱保护得到大观霉素衍生物产物；
所述大观霉素衍生物为如下化合物：
2.如权利要求1所述的大观霉素衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)，在10～20℃条件下，将大观霉素盐酸盐溶解于水中，反应体系pH为2～4，加入碱，将CbzCl加入有机溶液中搅拌均匀，随后加入反应体系，在25～50℃条件下反应1～48h，所述大观霉素盐酸盐与CbzCl的摩尔比为1:1～3，通过酸调节pH至6.5～7.5，经处理步骤获得氨基保护产物。
3.如权利要求1所述的大观霉素衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)，在酸性有机溶液中，加入步骤(3)所述酰胺化产物，在10～50℃下水解反应1～48h，经处理步骤得到大观霉素衍生物。
4.如权利要求1所述的大观霉素衍生物的制备方法，其特征在于，所述缩合剂为o-(7-氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三唑-1-四甲基六氟磷酸酯(HBTU)、N-N’-二异丙基碳二亚胺(DIC)中的任意一种。
5.如权利要求2所述的大观霉素衍生物的制备方法，其特征在于，所述碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、一乙胺、二乙胺、三乙胺或N，N-二甲基苯胺中的任意一种。
6.如权利要求2所述的大观霉素衍生物的制备方法，其特征在于，所述酸为有机酸或无机酸，所述有机酸为甲酸、乙酸、草酸、酒石酸、乳酸、枸橼酸或苯甲酸中任意一种，所述无机酸为盐酸、硫酸、硝酸或磷酸中的任意一种。
7.如权利要求2所述的大观霉素衍生物的制备方法，其特征在于，所述酸的浓度范围为1～6mol/L。
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| DE2851953A1 (de) * | 1978-12-01 | 1980-06-19 | Thomae Gmbh Dr K | Neue spectinomycylamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltenden arzneimittel |
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