JPS606623A - 塩酸塩の製造方法 - Google Patents

塩酸塩の製造方法

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の分野） この発明は、塩酸塩、例えば塩酸と共に形成される酸付
加塩、特にプロトン化可能な窒素原子を含有する化合物
の塩の製造のためのｔｌ＋規な方法に関する。
（発明の背景） プロトン化可能な窒素原子を合宿する化合物の塩酸塩は
、実際の多くの分野において、例えは医療、グラスチッ
クの製造、植物保膜もしくは色素において、又は分析試
薬等として広く使用されている極性水溶性化合物である
。塩酸塩の広範囲の使用は、メルクインデックス（第９
刷＋Ｍ、ＷｉｎｄｈｏｌＺ編、メルク、ラーウエイ、米
国、１９７６年）に記載されている薬剤の約１０％、す
なわち約９００化合物が塩酸塩の形で医療的に使用され
ることによシよく特徴付けられる。
塩酸塩を製造するための出発物質は一般に、プロトン化
可能な窒素原子を含有し、そして塩基性又は両性の物質
である。但し、窒素原子含有酸性化合物、例えば尿素も
また塩酸塩を形成することができる。
（従来技術） 一般に、これら゛の化合物の塩酸塩は、化合物を水中、
又は水と有機溶剤、主としてアルコールとの混合物中で
塩酸で処理することによシ製造される。この方法は、オ
キシテトラサイクリン（ＯＴＣ）について、英国特許明
細書記７１８，０２０号及び第７１８，０３２号に記載
されている。塩酸塩を製造するための他の可能性は出発
化合物を有機溶剤例えばアルコール中に溶解又は懸濁し
、そしてこの溶液又は懸濁液中に気体状塩化水素を祷入
する方法である。さらに、あらかじめ溶解した気体状塩
化水素を含有する有機溶剤、主としてアルコールを用い
て塩酸塩を製造することができる。上記のＯＴＣ塩酸塩
は、例えばベルギー特許明細書第６３８，８８１号又は
ハンがリー將許明細書第１４３，９１１号に従ってこの
方法にょシ製造される。この後者の方法の場合、出発物
質素及び／又は目的生成物の溶解度がメタノール性塩化
カルシウム溶液によシ影響される（　Ｊ、Ａｍ＊Ｃｈｅ
ｍ、５−ｏｃ。
７３．４２１２（１９５１）：米国府許明細有第２，６
５８，０７８号及び第２，９１５，５５５号）。
原理的には、塩酸塩は他の有機又は無機塩酸塩との相互
作用、すなわち複分解反応によっても製造することがで
きる。しかしながら、塩酸塩は最も可溶性の塩でＬＪ）
、従って複分解反応後に沈澱又は結晶化によシ簡単に分
離することができないので、これらの方法が実際にしば
しば使用されることはない。
塩酸塩の形成はまた、塩化水素の解離によって生じた陽
子が無水塩基の窒素原子の孤立電子対によシ結合される
場合には、非プロトン溶剤中で、あるいは溶剤の非存在
下においてさえ行うことができる（Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍ１ｎ。
Ｇｒｏｕｐ”＊　Ｓ、　Ｐａｔａｉ編、インターサイエ
ンス、ロンドン）。
幾つかの塩酸塩が水和水と共に結晶化することが知られ
ている。例えばＯＴＣの結晶格子は、水の量が十分であ
る場合、３分子の水を含んで形成される（ハンがリー特
許明細書第１４３．９１１号）。
これらの塩酸塩の有機溶剤、例えばアルコール中での溶
解性は、水の存在下よりも無水条件下において有意に高
い。この性質は、例えばＯＴＣ塩酸塩の製造のために使
用され、この方法においては、塩酸塩の形成のために使
用される出発物質を無水条件下で気体状塩化水素のメタ
ノール性溶液で処理し、こうして形成された塩酸塩溶液
から濾過によって固体不純物を除去し、そして次に水性
濃塩酸を加えて公知の方法によシ結晶性６ＴＣ塩酸塩を
得る（ベルギー特許明細書第６３８，８８１号）。
水溶液を取扱う場合、塩酸塩は、ロスを回避するために
溶液の濃縮又は蒸発によシ回収される。
そして、感受性有機塩酸塩は分解の結果として汚染化学
物質を含有するであろう。溶液の凍結乾燥は、高価な装
置を必要とするエネルギー消費操作である。溶剤に乾燥
塩化水素がスをＱ６ｊ人することによシ、又は乾燥塩化
水素がスを含有する溶剤。
例えばエタノール性塩酸を用いることによシ高い収率が
達成される。しかしながら、乾燥気体状塩化水素の調製
及び使用が工業的規模において十分に達成されるとは考
えられない。
複分解、すなわち他の塩酸塩との相互作用による実施は
また、反応媒体として水性溶剤を使用しなければならな
いので不利である。
この発明は、特にプロトン化可能々窒素原子を含有する
化合物の塩酸塩を、高収率で、非常に純粋な状態で、そ
して現在知られている方法に比べて簡単且つ経済的な方
法で製造するだめの塩酸塩の新規な製造方法を提供する
ことを目的とする。
この発明は、次の式、 Ｑ　−５ｏ２−Ｃ１ （式中、Ｑはヒドロキシ基、炭素原子数１〜４個のアル
キル基、又はアリール基であり、このアリール基は場合
によっては炭素原子数１〜４個のアルキル基によ多置換
されている。） で表わされる化合物から、アルコールの添加により塩化
水素が遊離し、そＩ−そこの反応は適切に選択された溶
剤中での塩酸塩の形成に有用であるという発見に基いて
いる。
（発明の構成） すなわち、この発明は、塩酸塩の製造方法であって、塩
酸塩の形成のために有用であり、そしてプロトン化可能
な窒素原子を含有する誘導体の形又は塩の形でおる化合
物を、次の式、 Ｑ　−５Ｏ２−Ｃｔ （式中、Ｑはヒドロキシ基、炭素原子数１〜４個のアル
キル基又はアリール基であシ、このアリール基は場合に
よっては炭素原子数１〜４個のアルキル基によ多置換さ
れている。） で表わされるスルホニル化合物と、溶剤中、アルコール
の存在下で反応せしめ、そして得られた塩酸塩を公知の
方法によシ回収することを含んで成る方法に関する。
（構成の具体的な記載） 弐Ｑ　−５ｏ２−Ｃｔの化合物はアルコールと反応して
塩化水素及び硫酸中間体のモノエステルを生成せしめ、
この両者は使用した過剰のアルコールに溶解して残る。
クロロスルホン［（Ｑ＝ＯＨ）ｔ”アルコール成分とし
てのアルコールと一緒に使用することにより、硫酸水素
アルキルが生ずるであろう。この後者は酸性陽子を含有
するが、このものは酸として塩酸よシ１オーダー弱い。
メタンスルホニルクロリド（Ｑ＝ＣＨ３）　又ハｐ　−
　）ルエンスルホニルクロリド（Ｑ＝ｐ　−　ＣＨ，−
　Ｃ６Ｈ４）を使用する場合にそれぞれ生成するアルキ
ルメタンスルホネート及ヒアルキルｐ−）ルエンスルホ
，ｔ−−）Ｕ、アルカノールと一緒になって酸性を呈し
ない。適当なアルコール及びスルホニルクロリド誘導体
、並びに溶剤を選択することによシ、すべての場合にお
いて、塩酸塩が沈澱し、生成したモノエステルが溶液中
に残留することが保証される。
上記スルホニルクロリド誘導体が式Ｑ−８０２−ＣＬの
化合物の好ましい代表例である。
適当なアルコール成分は、例えば脂肪族アルコール、例
えばメタノール、エタノール又はプロ・母ノール：脂肪
族ジオール又はトリオール、例えばエチレングリコール
；脂３１ｉｔ族アルコールシクロヘキサノール；芳香族
アルコール、例，ｊ　ハペンジルアルコール；あるいは
これらのアルコールの混合物である。
塩酸塩の形成に適する化合物は、例えばアミン、例えば
脂肪族、芳香族、脂環族、芳香脂肪族、ヘテロシクロア
ルキル、又はヘテロ芳香族アミン；トリアゼン及びその
誘導体；ヒドロキシルアミン及びその誘導体；ヒドラジ
ン及びその誘導体；〃ルボン酸イミデート及びイミジン
；カルノ々シト；セミカルバジド；グアニジン；アミノ
酸；アミノ糖及びその誘導体；１個又は複数個の窒素原
子及び゛場合によってはさらに他のへテロ原子を含有す
る５員芳香族又は部分的もしくは完全飽和環式化合物、
例えばピロール、オキサゾール、インキサゾール、チア
ゾール、インチアゾール、イミダゾ又は複数個の窒素原
子を含有し、場合によってはさらに他のへテロ原子を含
有する６員芳香族又は部分的もしくは完全に飽和した環
式化合物、例えばピリジン、ピリダジン、ピリミジン、
ピラジン、オキサジアジン、チアジアジン、トリアジン
、テトラジン、及びこれらの誘導体；１又は複数個の窒
素原子を含有する３員又Ｉｒ１４員不飽和又は飽和環状
化合物、例えばアジリン、ジアジリン、゛アゼート、ジ
アゼート、トリアゼート及びこれらの誘導体；１又は複
数個の窒素原子を含有する７〜１０員飽和又は不飽和複
素環化合物、例えばアゼビスオキサゼピン、チアゼピン
、ジアゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゼピン、ア
ゾシン、アゾシン、アゼシン、アクリジン、及びこれら
の誘導体；アルカロイド；ステロイド；塩基性又は両性
色気及びこれらの誘導体；塩基性又は両性抗生物質、例
工Ｉｄ／’）ンダマイシン、ストレゾロマイシン、ネオ
マイシン、トブラマイシン；β−ラクタム環含有抗生物
質、例えばビパムピシリン、セファレキシン；テトラサ
イクリン、例えばオキシテトラサイクリンもしくはオキ
シテトラサイクリン錯体、クロロテトラサイクリン、テ
トラサイクリン、ドキシサイクリン；アンスラサ゛イク
リン、例えはダウンマイシン、アドリアマイシン、アク
ラビノン；シクロヘソチド、例えばエンドウラジジン；
マクロライド、例工ばエリスロマイシン、ナイスタチン
、オレアンドマイシン及びこれらの誘導体等である。
この発明の方法は、溶剤又は溶剤混合物中で行う。使用
される過剰１・のアルコールは溶剤として機能するであ
ろうが、適当な溶剤は他のアルコール、エステル、ケト
ンもしくけエーテル、又は場合によっては水を含有する
これらの溶剤の混合物である。
この発明忙従えは、製造すべき塩酸塩の溶解度は使用す
る不活性溶剤又は溶剤混合物中少なくとも０．１重１チ
であるべきである。弐〇−８ｏ２−Ｃ１の化合物は反応
体として使用されるアルコ−□ル中に溶解する。この後
者の溶液の濃度は一般に０．１〜１０、好ましくは０．
５〜２モル／ｌである。
この発明の方法を用いることによシ、高収率で、非常に
純粋な状態で、そして工業的規模で容易に実施すること
ができる簡単な方法で、塩酸塩を得ることができる。
次に、例によシこの発明をさらに詳細に説明する。但し
これによってこの発明の範囲を限定するものではない。
例１゜ １５９ｍ１のメタノール及び５０Ｈの０ＴＣ−珪酸カル
シウム錯体（２５ｇのＯＴＣを含有）の混合物を室温に
て０．５時間攪拌した後、１００ｍ１のメタノール中１
５ｇの無水塩化カルシウムを３０分間にわたって加えた
。混合物を３０分間攪拌し、そしてメタノール中１．５
モル／１濃度のクロロスルホン酸の溶液を、ｐＨが３．
５　Ｋなるまで加えた（ｆｆラス電極で作動するｐＨメ
ーターのコントロールのもとてこの溶液３４ｄを加えた
）。１ｇの活性炭を加え、次に混合物を３０分間攪拌し
、濾過し、そして５０ｍ１のメタノール中塩化カルシウ
ム溶液（３，７５ｇの無水塩化カルシウムを含有）で洗
浄した。−緒にしたｒ液に、攪拌及び冷却を行いながら
１５分間にわたって濃塩酸を加え、ｐＨ値を０．４０と
した。この間、ｐＨ１，５におｈて０．２ｇの純ＯＴＣ
塩酸塩を加えることによシ直接的結晶の開始を誘導した
。この混合物をさらに３０分間攪拌し、濾過し、そして
回収された針状結晶を、２．５ｍｌの濃塩酸を含有する
２５ｄのメタノールに懸濁し、１ｏＩＩＩｌずつのメタ
ノールで２回洗浄し、２５ｄの冷メタノールに再懸濁し
、濾過し、１０−ずつのメタノールで２回再洗浄し、濾
過し、そして５０℃忙加熱した空気によシ乾燥した。こ
うして、２３、４　ｇの結晶ＯＴＣ塩酸塩を、９０％の
ＯＴＣ塩酸塩及び７チの水を含有する黄色針状結晶とし
て得た。　、 例２゜ ２０ｇの乾燥ＯＴＣ塩酸塩（１８，６ｇのＯＴ鳴酸塩を
含有する針状結晶）、３７Ｗ１１の０．１モル塩酸及び
５６ｍ１のメタノールを、１ｇの砧１生版素で処理し、
そして数分間攪拌した後に濾過した。このｔ４液に、ク
ロロスルホン酸を１．６３モノグｔの濃度で含有するメ
タノール性溶液１０８ｉ／を、攪拌しそして５〜１０℃
に冷却しながら加え、純粋なＯＴＣ塩酸塩を結晶化せし
めた。混合物を同じ湿度にて３０分間攪拌し、生成物を
濾過し、２０ｒｎｌの冷却した希メタノール性塩酸溶液
中に懸濁し、濾過ヒーそして１０ゴのメタノールで洗浄
し、２０ｍ１の冷メタノール中に再懸濁し、濾過し、そ
して１０ｍ１のメタノールで再洗浄し、そして最後に５
０℃に加熱した空気で乾燥した。こうして、９１俤のＯ
ＴＣ塩酸塩及び８俤の水を含有する１６．７６ｇ（８２
％）の黄色結晶ＯＴＣ塩酸塩を得た。
例３゜ ２０ｇの粗ＯＴＣ塩基二水和物（１７ｇのＯＴＣ塩基を
含有する）、３７ｍ／の２Ｍ塩酸及び５６ｍ／のメタノ
ールを含有する溶液を例２の方法に従って処理し、９１
チのＯＴＣ塩酸塩及び８俤の水を含有する１５．１３ｇ
（８１％）の黄色結晶ＯＴＣ塩酸塩例４゜ ８ｍｌ！の水中に１０ｇのベタイン（カルボキシメチル
トリメチルアンモニウムクロリド）を含有する溶液を沢
過し、そしてクロロスルホン酸を／ １．５モル／ｌの濃度で含有するエタノール性溶液５　
Ｑ　ＴＬｌを、室温にて攪拌しながら加えた。結晶性沈
澱を含有する混合物を０℃に冷却し、この湿度で１時間
攪拌し、そして結晶を濾過し、ｎ−グロＡ？ノールで洗
浄し、そして乾燥することによシ１１．２ｇ（８６％）
のベタイン＋４酸塩を白色結晶として得た。融点２３１
℃〜２３２℃。
例５゜ ５０　ｍｌｏ　エチ／Ｉ／　エーテル中に９．８ｍＡ’
（１０，８ｇ）のフェニルヒドラジンを含有する溶液を
、債拌しながう、メタンスルホニルクロリドを４モル／
１の濃度で含有するエタノール性溶液２７ｍ１で処理し
た。結晶性沈澱を含有する混合物を、室温にて３０分間
攪拌し、そして生成物を濾過し、エチルエーテルで洗浄
し、そして乾燥することＫよシｔａ、ｓｇ（９４１）の
フェニルヒドラジン塩酸塩を得た。融点２４５〜２４６
℃。
例６゜ ４０ｍ／の８（ｌメタノール中に９．７ｇのトブラマイ
シン塩基を含有する溶液を濾過し、そしてｆ液を、メタ
ンスルホニルクロリドを０．５モル／ｌの濃度で含有す
るメタノール性溶液によシ攪拌下で処理した。白色沈澱
物が生成した。混合物を１５分間攪拌し、生成物を濾過
し、メタノールで洗浄し、そして減圧下６０℃にて乾燥
することによ）、９８チの活性成分を含有する１３．１
ｇのトブラマイシン塩酸塩を得た。このものはｉ、層ク
ロマトグラフィーにおいて標準試料と同じ０．３４０Ｒ
，値を有していた。この薄層クロマトグラフィーは、メ
ルク６０Ｆ２５４シリ力ｆル層２０Ｘ２０ｃｍ上で、３
０俤エタノール中２．５１Ｍ塩化ナトリウム溶液で展開
し、そして次亜塩素酸ナトリウム０．５１水溶液を噴霧
し、乾燥した後エタノールを噴霧し、そして再度乾燥し
た後１．１−のヨウ化ナトリウム及び１．５　％の澱粉
（アミロース）を含有する溶液によシ検出することによ
シ行った。
Ｊ ５Ｑｍのエチルエーテル中に１５．３　ｇのドー／母ミ
ン（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチルアミ
ン〕を含有する混合物に、ｐ−）ルエンスルホニルクロ
リドを２モノＬ／ｌの濃度で含有する５５ゴのメタノー
ル性溶液を、窒素雰囲気下で攪拌しながら滴加した。混
合物を室温にて１時間にわたって攪拌し、沈澱した結晶
を沢過し、エーテルで洗浄し、そして乾燥するどとによ
り　１７．３　ｇ（９１％）のドーノＪ？ミン塩酸塩を
得た。融点２４０℃〜２４１℃。
例８゜ ｐ−）ルエンスルホニルクロリドを２モル／ｌの濃度で
含有する３０ｍｚのエタノール性溶液を、３０ｄの８０
チエタノール中に１５．２ｇのモルホリン塩基を含有す
る混合物に、室温にて滴加した。混合物を２時間攪拌し
、次に５℃にて３０分間攪拌した。結晶生成物を濾過し
、２−プロパツールで洗浄し、そして乾燥することによ
ｆｉ　１８．２　ｇ（９７％）のモルホリン塩酸塩を得
た。融点１９８℃〜２００℃。
〔α］、＝−１１３．５°（ｃ　＝　２．２　’／６無
水塩基として）。
水溶液中〕。
例９．〜３１゜ 次の表に挙げる化合物を、例４〜８に記載した方法と同
材にして製造した。使用した反応体、溶剤、反応条件、
収率及び融点は次の略号及び記号を用いて示す。
以下余白 滝　例の番号 人　目的生成物 Ｂ　出発物質のタイプ Ｃ１塩形成媒体 Ｄ　Ｑ−８ｏ２−ＣＩ（さらに下記参照のこと）Ｅ　Ｑ
−８ｏ□−ＣＩと反応するアルコール成分Ｆ　塩酸塩の
収率（チ） Ｇ　塩酸塩の融点（ｏｃ） ■　塩酸塩の比旋光度〔α〕。
ＭｅＯＨ＝メタノール １−ＰｒｏＨ＝ｎ−プロパノール １−ＲｕＯＨ＝　ｎ−ブタノール ＥｔＯＨ＝　エタ　ノ　−ル ２−Ｐｒ０Ｈ＝２−プロノ４／−ル（イソプロノやノー
ル）ＡｅＯＥｔ　＝酢酸エチル Ｍｌ！２ＣＯ＝アセトン Ｅｔ２０　＝エチルエーテル ＣＳ　＝クロロスルホン酸 ＭｓＣｌ　＝メタンスルホニルクロリドＴｓＣ１”ｐ−
クロロスルホニルクロリト第１頁、の続き ０発　明　者　エニバー・ホルバーツ ハンガリー国１０１６ブダペスト・ ナフエジエ・ウッツア３３２５ ０発　明　者　ラースロー・チェーケ ハンガリー国４０４２デブレツェン ・ハヨー・ウッツア４ ０発　明　者　ヤーノシュ・バーリントハンガリー国４
０４２デブレツェン ・ペーチイ・ウツツア５ Ｍ−明　者　フエレンツェーファービアーンハンガリー
国４０４２デブレツェン ・ホツローΦイエ・ウツツア４ ０発　明　者　ラヨシュ・クン ハンガリー国４０４２デブレツェン ・セグフイ・ウッツア６　゛

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、塩酸塩の製造方法であって、塩酸塩の形成のために
    有用でアル、そしてプロトン化可能な窒素原子を含有す
    る誘導体の形又は塩の形である化合物を、次の式、 Ｑ　−８０２−Ｃｔ （式中、Ｑはヒドロキシ基、炭素原子数１〜４個のアル
    キル基、又はアリール基であシ、このアリール基は場合
    によっては炭素原子数１〜４個のアルキル基忙よ多置換
    されていム） で表わされるスルホニル化合物と、溶剤中、アルコール
    の存在下で反応せしめ、そして得られた塩酸塩を公知の
    方法によシ回収することを含んで成゛　る方法。 ２、塩酸塩を製造するための出発物質として、アミン、
    ヒドロキシルアミン、ヒドラジン、アミノ亀、アミノ糖
    、３〜１２員複素禦化合物、抗生物質、又はこれらの類
    の化合物の誘導体を使用する特許請求の範囲第１項記載
    の方法。 ３、塩酸塩を製造するための出発物質としてアミノシク
    リトール型抗生物質、β−ラクタム抗生物質、テトラサ
    イクリン、アントラサイクリン、ンクｃＩｄ　７’チド
    、又はマクロライドを使用する特許請求の範囲第１項又
    は第２項記載の方法。 ４、溶剤として過剰量のアルコールを使用する特許請求
    の範囲第１〜第３項のいずれか１項に記載の方法。 ５、溶剤として、採用するアルコールと、エーテル、ケ
    トン、エステル、他のアルコール及ヒ／又は水との混合
    物を使用する特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれか
    １項に記載の方法。 ６、式Ｑ　−５ｏ２−Ｃ１の化合物としてクロロスルホ
    ン酸、メタンスルホニルクロリド、又ｕｐ−）ルエンス
    ルホニルクロリドを使用する特許請求の範囲第１項記載
    の方法。 ７、　アルコール成分として、脂肪族アルコ−へ脂環族
    アルコール、芳香族アルコールもしくは多価アルコール
    、又はこれらの混合物を使用する特許請求の範囲第１項
    〜第６項のいずれた１項に記載の方法。 ８、　アルコール中０．１〜１０モル／ｌの濃度の式Ｑ
    　−５Ｏ２−Ｃｔの化合物の溶液を調製し、そしてこの
    溶液を塩酸塩の形成のために有用な化合物と反応せしめ
    ることを含んで成る特許請求の範囲第１項〜第７項のい
    ずれか１項に記載の方法。
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