PL113033B1 - Process for manufacturing derivatives of 4/5/-mercapto-methyloimidazole - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: 20.02.1982 113033 Int. CL* C07D 233/64 Twórca wynalazku — Uprawniony z patentu CRC Compagnia di Ricerca Chimica S.A., Chias- so (Szwajcaria) Sposób wytwarzania pochodnych 4/5/-merkaptometyk-imidazoht Przedmiotem wymalaiziku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych ^S/^mei^kapitoimjeitylo-ijrn^dazolu droga alkilowania za pomoca pocLhodaiyidh azyry- dyaiy, przy czym otrzymuje sie wartosciowe, bio¬ logicznie czynne zwiazki o wzorze 1 lulb la, w których to wzorach R oznacza rodnik afllkilowy za¬ wierajacy najiwyzej 3 atomy wegla w lancuchu, to jest rodnik metylowy, etylowy, propylowy lub izopropylowy.Zwiazki o wzorze l wytwarzano dotychczas we¬ dlug trzech róznych metod (Drugs of the Fuiture I, 1976, Nr 1, str. 13), a mianowicie wedlug przed¬ stawionego na rysumiku schematu. Metody te opi¬ sane sa miedzy innymi w opisie RFN DOS nr 2 344 779 i w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3 876 647 (lewa strona schematu) oraz w fran¬ cuskim opisie paitenitowym nr 2199 467 (pionowa czesc schematu) i holenderskim opisie patento¬ wym nr 73. 12198 (praiwa strona schematu).Wedlug wynalazku zwiaizki o wzorze 1 oraz ich tautomery o wzorze la otaymiuje ,siQ droga alki¬ lowania zwiazlków o wzorze 2 lub 2a, które moga wystepowac w postaci wolnej zasady lub w po¬ staci soli. Z gospodarczego punktu widzenia ko¬ rzystnie stosuje sie sole kwasów chlorowcowodo- rowych op. chloirowodorek lulb bromowodorek.Mozna stosowac równiez inne sole, np. siarczany lub pikrysuany, co Jednak utrudnia wyodrebnia¬ lo 15 nie czystych zwiazków o wizonze 1 lub la. Zwiazki o wzorze 2 wzglednie 2a sa nowe.Zwiazki o wzorze 1 i 2 wystejpuja na ogól za¬ wsze w mieszaninie z odpowiednimi zjwiazlkami tautomeryoznymi o wzorze la lulb 2a. Jezeli w niniejszym opisie jest mowa o jedrnej lub drugiej postaci taultomerycznej, to pod tym pojeciem na¬ lezy rozumiec mieszanine.Alkilowanie zwiazku o wzorze 2 sposobem we¬ dlug wynalazku prowadzi sie za pomoca pochod¬ nych -azyrydyny o wzorze 3 w kitórym R ma zna¬ czenie wyzej podane. Realkicje prowadzi sie ko¬ rzystanie w polarnym ro^pusaczailnilku, takim jak nizsze alkohole, suOffiótlenek ,dwiumetyflGwy dwmme- tyloformamid, aoe&onitryl lulb HMPTA (szesciome- tylotrójamid kwasu fosforowego). Korzystny z go- spodaTczego punktu widzenia okazal sie metanol, etanol i sulfotlenek dwomejtylowy. Reakcje pro¬ wadzi sie w temperaturze 0—8Q°C, korzystnie 0— 20°C.Nukfleofiilowe otwarcie pierscienia aizyrytdymy na¬ stepuje na ogól korzystanie w srodowiskiu kwasnym (kwasy protonowe lub kwasy Lewisa jako katali¬ zatory).W przypadku stosowania wolnej zasady zwiazku o wzorze 2 reakcje prowadzi sie korzystnie r do¬ datkiem kwaou Lewisa, zwlaszcza awiajztou kom¬ pleksowego trójfluorku boru z eterem dwiuetylo- wym. Reakcje prowadzi sie korzystnie w aprotycz- 113 033113 033 nym rozpuszczalniku, zwlaszcza takimi jak aceto- nitryl, chlorek metylenu, czterowodorofuTan lub dio&san.Stwierdzono jednak, ze reakcja Twiazków o wzo¬ rze 3 ze zwiazkami o wzorze 2 przebiega z jeszcze lepsza wydajnoscia w srodowisku zasadowymi, to jest w. srodowisku, w którymi tworza sie amiomy siarczkowe zwitku o wzorze 2.Stwierdzono nieoczekiwanie, ze tworzenie anio¬ nów zwiazków o wzorze 2 zachodzi najkorzystniej przez dzialanie roztworu alkoholanu metalu alka¬ licznego. Najlepsze wyniki uzyskuje sie przez dzia¬ lanie metanoilanu sodu w roztworze metamollowyim.Stwierdzono, ze pochodne azyrydyny o wzorze 3 zostaja aktywowane do otwarcia pierscienia przez grupe cyjanometyloiminowa, a aniom siarczkowy, najsilniejszy nultóleofil w roztworze, powoduje ja¬ ko czynnik najbardziej reaktywny otwarcie pier¬ scienia aizyrydymy.Wydajnosc zwiazków o wzorze 1 wynosi przy wytwarzaniu w srodowisku kwasnym 70—©()•/•, a w srodowisku zasadowym 94—'98M, czyli wydaj¬ nosci sa praktycznie idosciowe. W obydwu proce¬ sach wydajnosci sa wyz&ze niz we wispomnianych na wstepie znanych sposobach. Ponadto sposób we¬ dlug wynallazfcu jest o wiele bardziej ekonomicz¬ ny, poniewaz w znanych metodach stosuje sie chlorowodorek cysteaminy (HS—OH2CH2—NH2 • • HC1), który jest produktem stosunkowo dro¬ gim.Na podstawie doswiadczen stwierdzono, ze wy¬ dajnosci w reakcjach zgodnie z pionowa i prawa strona scliemaitu sa znacznie nizsze, niz wydajnosci w reakcjach zgodnie z lewa strona schematu, w zwiazfcu ^ czyim danych tydh nie podaje sie. Wy¬ dajnosci te nie sa równiez podane w wymienionych patentach.W przeciwienstwie do tego wydajnosc sposobu wedlug wynalazku przeliczona na 4C5)^tiometylo- -5<4)-niety(lo-iniiidazo(l wynosi do okolo 94—'98*/e, przy czym zamiast -drogiego chlorowodorku cyste¬ aminy stosuje sie bardzo tania etanoloamine lub etylenoiimine.Nowy sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 lub la wedlug wynalazku wychodzi z nowych, nieopisanych dotychczas i laitwo dostepnych zwiaz-_ ków i jest o wiele ekonomiczniejszy od znanych sposobów, poniewaz oszczedza sie jednego etapu reakcji, stosuje sie tanie 1 tanio uzyskiwane sklad¬ niki reakcji i osiaga wyzisze wydajnosci zadanego produflritu.Zwiatzki o wizarze 1 stosuje sie w medycynie ja¬ ko srodki bHokujace H2Hreceptory, to znaczy do leczenia wrzodów zoladka i dwunastnicy.W nastepujacych przykladach blizej wyjasnia sie sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. Ohflorowodorfclk 4<5)-(metylo^5<4)- Hmerkap»tonietylo-;imidazolu.Sporzadza sie 4,5*/§ roztwór KHS w albsolutnym ertamolu, wprowadzajac suchy dwuisiarczek wegla do alkoholowego roztworu etanolami potasu. Roz¬ twór ten wkrapla sie do roztworu 15 g (0,09 mo¬ la) oMorowodorku 4(5)-met34o^4)HcMorornietylo-i- midazoiu w 140 ml absolutnego etanolu w tempe- 10 15 25 30 40 45 50 55 60 65 raturze fr-^5°C, stosujac mieszanie. Nastepnie mie¬ sza sie w ciagu 2 godzin i nastepnie dodaje roz¬ twór chlorowodoru w izopropanodu w celu uzyska¬ nia wartosci pH okolo 1. Wydzielone sole nieor^ ganiczne odsacza sie, przesacz odparowuje do su¬ cha, a pozostalosc ogrzewajac rozpuszcza w 300 ml etanolu.Po dodaniu wegla aktywnego saczy sie i po¬ nownie odparowuje do sucha, przy czym wyikry- stalizowuje surowy produkt o temperaturze top¬ nienia 283—285°C w ilosci 14,5 g. Po przekrysta- lizowaniu z 60 rril izopropamolu otrzymuje sie 11,2 g czystego produktu o temperaturze topnienia 290—291°C. Widmo w podczerwieni (KBr): 2800— 3200 (szerokiej 1640, 1530, 1480, 1440, 1095, 815 cm-1.Przyklad II. N/rHcyjano-N-imetylo-N-{2-[/5- -mety dyna.Do 1,64 g (10 milliimoli) chlorowodorku 4(5)^mety- lo-4<5)-mierikaptometylo-imidazo|lu w metanolu wprowadza sie roztwór 1,48 g (12 mi/liimoli) N"-cy- jano-N- tanolu, mieszajac,, w temperaturze 0°C.Po 6 godzilnach mieszania dodaje sie 10 ma me¬ tanolowego roztworu amoniaku, odparowuje roz¬ puszczalnik i pozostalosc przekrystaliizowurje z 1- zopropanolu. Otrzymuje sie zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 141—il43°C z wydajnoscia 75-^80V».Przyklad III. N^ncyjano-^-metylo-N-la-f/S- ^metylo-lH--iimidazoa-4-iilo/-Mmetyflo]Htioetytto}Hguani- dyna.Postepuje sie, jak opisano w przykladzie II, sto¬ sujac jednalk jako rozpuszczalnik sultfotlemek dwu- metylowy zamiast metanolu. Reakcje prowadzi sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 20°C, po czym. rozpuszczalnik odparowuje do sucha pod obnizo¬ nym cisnieniem.Pozostalosc przekrystallizowuje sie z izopropamo- lu/acetomitryflu, otrzymujac czysty zwiazek tytulo¬ wy o temperaturze topnienia 141—.143°C z 70—75^0 wydajnoscia.Przyklad tv. N/r-cyjano-N/-etyflo-N-{2-[/5- HmetyIo-lH-imidazoa-4-ylo/-imetylo]-»tioetylo}-gua- nidyna.Rozpuszcza sie 6,5 g (0,05 mola) 4(5)-metylo^5(4)- Hmerkaptometyloiimidazolu w 80 mil czterowodoro- furanu i dodaje roztwór 8,28 g (0,06 mola) N^-cy- jano-N-etylo-N'^etyleno-guanidyny w 40 ml cztero- wodorofuranu. Nastepnie wlkrapla sie rozrtwór zwiazku kompleksowego trójffluorku bonu z eterem dwuetylowym (0,05 moda) w temperaturze 10—il5°C i mieszanine miesza sie w ciagu 4 godzin. Obrób¬ ke prowadzi sie wedlug przykladu II.Otrzymuje sie czysty produkt o temperaturze topnienia 117—dl9°C z wydajnoscia 80—85*/t. „ Przyklad V. N'r-cyjano-N/-nietyao-N-[2-/5-me- tylo^lH-iimidazol-4^iilo/-metylo-tioetylo]-euanidy- na.Rozpuszcza sie 13,8 g (84 milimoli) chlorowodor¬ ku 4(5)-tiometylo-5(4)-metyloimilidazoilu w 200 ml aJbsolutnego metanolu i w atmosferze azotu wtora- pla sie w temperaturze 0°C w ciagu 15 minut 3,17113 033 ml 28,5Vo roztworze metanolami sodu w metanolu.Nastepnie wikrapla sie woiaz chlodzac 9,93 g (80 millmoli) N"^yjano-N^metylo-N-ertyleino^guanidy- ny rozpuszczonej w 100 ml absolutnego metanolu.Reakcje prowadzi sie mieszajac w ciagu 10—d2 go- * dizin w .temperaturze ipokojowej, a przebieg ireak- cji sledzi sie metoda chromatografii cienkowar¬ stwowej (mieszanina eluujaca i acetonitryl-octan etylu — metanol — stezony amoniak 10 : 5 : 2 : 1).Pod koniec reakcji na ohoromatogramie obserwuje 10 sie praktycznie tylko plamy produktu, podczas gdy nie wystepuja j'uz plamy zwiazków wyjsciowych.Nastepnie odsacza sie wytracony osad nieorga¬ niczny, przeisaciz odparowuje do sucha, a pozosta¬ losc rozpuszcza w goracylm propanolu. Ponownie odsacza sie wydzielona nieorganiczna sól i kry¬ stalizuje produkt Chlodzac do temperaitury 0°C.Otrzymuje sie z wydajnoscia 70—80*/t czysita N"- -cyjano-N/^metyio-N-[2-/5nmetyllo-lH-iimiidazol-4- -ilo/-metylo^tioety pnienia* 141—il43°C, a po nastejpnym zatezeniu i krystalizacji lugu macierzystego otrzymuje sie pro¬ dukt z laczna wydajnoscia 9O^90*/«.Przyklad VI. N"HCYJano-N'^metyilo-N-[2-/5- 25 Hmetylo-lH-imidazoa-4-ilo/^metylo-tioetylolHguani- dyna.Postepuje sie wedlug przykladu V, stosuijac jed¬ nak jako rozpuszczalnik acetonitryl ewentualnie zmieszany z woda zamiast metanolu. Reakcje pro- 30 wadzi sie w ciagiu 10 godzin w temperaturze 20°C, po czym rozpuszczalnik odparowuje kie do sucha pod obnizonym cisnieniem,* a pozostalosc przekry- stailizowuje z izopropanolu-acetonitryiki, otrzymu¬ jac czysty zwiazek tytulowy o temperaturze top- 35 nienia 141—143°C z wydajnoscia 80—8S*/*.Przyklad VII. N"-cyjano-N'-etyilo-N-[2-/5- tylo-lH-imidazol-4jilo/-'meltyilo-tioetylo]nguanidyna.Zawiesza sie 6,5 g (0,05 mola) 4(5)-imeftylo-5(4)- ^merkaptometyiloimiidazoilu w 80 ml czterowodoro- 40 furanu i wkrapla 2,5 ml 28,5i/o roztworu meitano- lanu sodu w metanolu. Nasttepnie dodaje sie roz¬ twór 8,28 g (0,06 mola) N^^cyijano-^-eftyilo-N-ety- lenoguanidyny w 40 mil czterowodorof.uranu. Re¬ akcje prowadzi sie w ciagu 10—20 godzin w tern-, ** peraturze pokojowej. Obróbke prowadzi sie w spo¬ sób opisany w przekladzie II. Otrzymuje sie z wy¬ dajnoscia 80—85i% czysty produkt o temperaturze topnienia 117^110°C.Przyklad VIII. Postepuje sie w siposób opi- w sany w przykladzie V, lecz przeróbke mieszaniny reakcyjnej prowadzi sie w nastepujacy sposób: od¬ sacza sie nieorganiczna sól, przesacz zaiteza do ob¬ jetosci 10—15 ml i roztw6r wprowadza na kolum¬ ne z zelem krzemionkowym (360 g zelu krzemian- w kowego, Merck 80 — 325 Mesih, mieszanina eluuja¬ ca i acetonitryl-octan ety4uHmetanoll-«tejzony amo¬ niak 10 : 5 : 2 :1). Droga ohromatogTaJfii kolumno¬ wej otrzymuje sie 94#/o czystej N^^cyjano-^-merty- lo-N-[2-/SHmeltyao-lH-i!midazoa-4^1o/Hmetylo-tioety- *° lo]-guanidyny o temperaturze topnienia 141^1439C (po przekrystalizowaniu z izopropanolu).Pr yklad IX. W analogiczny siposób jak opisa¬ no w powyzszych przykladach, otrzymuje sie od¬ powiednie zwiazki o wzorze 1, w którym R ozna¬ cza rodnik metyflowy, etylowy, propylowy lub izo¬ propylowy. PL PL PL

Claims (10)

1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych 4(5)-merfcap- tometylo-iimidazofliu o wzorze 1, w którym R ozna¬ cza rodnik alkilowy zawierajacy najwyzej 3 ato¬ my wegla w lancuchu, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 w postaci wolnej zasady lub w postaci soli, korzystnie w postaci soli z kwasem chlorow- cowodorowym (HO, HBr), poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R ma znaczenie wyzej podane.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w polarnym rozpuszczalm- .fcu, np. w* metanolu, etanolu lub sullfotlenku dwu- metylowym w temperaturze 0° do 80°C.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 0°—20°C.

4. Siposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 stosuje sie wipostaci woilnej za¬ sady, a reakcje prowadzi sie korzystnie w apro- tycznyim rozpuszczalniku z dodatkiem kwasu Le¬ wisa, korzystnie zwiazku kompleksowego trójflu- orku boru z eterem cliwiuetyllowym, w temperaturze 0^h20°C. r

5. Siposób wytwarzania pochodnych 4(5)-merkap- tometylo-dmidazoilu o wzorze la, w którym R o- znacza rodnik alkilowy zawierajacy najwyzej 3 a- tomy wegla w lancuchu, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze 2a w postaci wolnej zasady lub w postaci soli poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R ma znaczenie wyzej poda¬ ne, w polarnym rozipusizczalnilku z dodatkiem alko¬ holanu metalu alkalicznego w temperaturze —5°C do +80°C w atmosferze gazu obojettnejgo.

6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w metanolu, etanolu lub sulifotlenku diwiumetyilowym w temperaturze —5°C do 80°C, korzystnie 0^20°C.

7. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 stosuje sie w postaci wolnej zasady, a reakcje prowadzi sie korzystnie w apro- tycznym rozpuszczalniku z dodatkiem kwasu Le¬ wisa, korzystnie zwiazku kompleksowego trójflu- orfcu boru z eterem dwuetytlowym, w temperaturze 0-^20°C. .

8. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako alkoholan stosuje sie roztwór metanolami so¬ du w metanofliu.

9. Sjposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze reakcje prowadza sie w atmosferze suchego azo¬ tu.

10. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2a stosuje sie w postaci soli z kwasem chUorowcowodorowym, korzystnie HCl lub HBr.113 033 ^N^-CH2-S-CH,-CH2-NH-C-NH- R I H WZÓR 1 N-C=N li N—a-CH2-S-CH2-CH2-NH-C-NH-R IL.^-CH, 'N WZÓR 1a O-CI H2SH 5! H WZÓR 2 N—-r-CHoSH H WZdR 2a N-CsN PN — C-NH-R WZdR 3 N~^CH2OH 60-90 % HS{CH2)2NH, H * /Ns^CH3 nAci *CB2SCH2CH2NH2 MCN i&^' II u-- CH2NHC-SCHJ ^"^CH,SCK,C«\N: /Nvv^CH3 '4, h *< NCN ii •CH2SCH:CH2NHC-NHCH3 DN-3, Z. 836/81 Cena 45,— zl ""{ PL PL PL