FI88157B - Foerfarande foer framstaellning av vaetekloriden av 1- 2-/5-dimetylaminometyl-2-(furylmetyltio)-etyl/ -amino-1-metylamino-2-nitroetylen - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av vaetekloriden av 1- 2-/5-dimetylaminometyl-2-(furylmetyltio)-etyl/ -amino-1-metylamino-2-nitroetylen Download PDFInfo
- Publication number
- FI88157B FI88157B FI842822A FI842822A FI88157B FI 88157 B FI88157 B FI 88157B FI 842822 A FI842822 A FI 842822A FI 842822 A FI842822 A FI 842822A FI 88157 B FI88157 B FI 88157B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- hydrochloride
- base
- nitroethylene
- methylamino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
ίΊ C1 ϋ 7
Menetelmä 1-(2-[5-dimetyyliaminometyyli-2-(furyylimetyyli-tio)-etyyli])-amino-l-metyyliamino-2-nitroetyleenin hydro-kloridin valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on uusi menetelmä kaavan (I) v\ - J- ch0-s-(ch9 )„-nh-c-nh-ch (I) / 2 22 jj > H3C CH->i02 mukaisen 1-{2-[5-dimetyyliaminometyyli-2-(furyylimetyyli-tio)etyyli]}-amino-l-metyyliamino-2-nitroetyleenin hydro-kloridin valmistamiseksi. Seuraavana selityksessä on edelleen esitetty uudet avainvälituotteet yllä mainittujen yhdisteiden valmistamiseksi, nimittäin kaavan (II) “,c\ J []_ ^-¾0 -V 0>-ch2-s-(ch2)2-nh2 (ii) Λ H30 mukaisen 2-[(2-aminoetyyli)tiometyyli]-5-dimetyyliaminome-tyylifuraanin uusi dihydrokloridi ja monohydrokloridi samoin kuin menetelmä niiden valmistamiseksi.
Kaavan (I) mukainen yhdiste on selektiivinen histamiinin H-2-reseptorin antagonisti ja tärkeä lääke mahahaavaa ja pohjukaissuolihaavaa vastaan. Terapeuttisiin tarkoituksiin käytetään kaavan (I) mukaisen yhdisteen hydrokloridia.
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen hydrokloridin valmistamiseksi kirjallisuudessa on esitetty seuraavat menetelmät.
2 -3157 a) Saksalaisessa hakemusjulkaisussa 2,734,070 esitetyn esimerkin 32 mukaisesti kaavan (I) mukaisen yhdisteen hydrokloridi valmistetaan liuottamalla kaavan (I) mukaisen yhdisteen emäs etanoliin, joka sisältää ekvivalenttisen määrän suolahappoa, ja saostamalla muodostunut hydrokloridi lisäämällä etyyliasetaattia hydrokloridin 89,6%:n saannon saamiseksi laskettuna lähtöaineena käytetyn emäksen suhteen.
Belgialaisen patenttijulkaisun 890,574 (sivu 2, sarakkeet 5-7) mukaisesti tällä tavalla saadulla kaavan (I) mukaisen yhdisteen hydrokloridilla on sopimattomia suodatus- ja kui-vatusominaisuuksia ja tällä menetelmällä ei ole valmistusmenetelmän toivottavia ominaisuuksia.
b) Belgialaisen patenttijulkaisun 890,574 esimerkin l mukaisesti kaavan (I) mukaisen yhdisteen hydrokloridi valmistetaan lisäämällä konsentroitua vesipitoista kloorivetyhappoa kaavan (I) mukaisen emäksen vesipitoisessa isopropanoliliuoksessa olevaan liuokseen ja seostetaan muodostunut hydrokloridi lisäämällä vielä isopropanolia, jolloin saadaan hydrokloridin 93,9%:n saanto laskettuna emäksen suhteen.
Siten molempien menetelmien lähtöaineena on kaavan (I) mukainen emäs. Siitä syystä perustuen tällä hetkellä tunnettuihin menetelmiin kaavan (I) mukainen emäs tulisi ensin valmistaa sopivanlaatuisena hydrokloridin valmistusta varten.
Kaavan (I) mukaisen emäksen synteesiä varten on esitetty kolme menetelmää yllä esitetyssä saksalaisessa hakemusjul-kaisussa (esimerkit 15, 20 ja 21). Näistä esimerkissä 15 esitetty tulos on hyväksyttävin, minkä mukaisesti kaavan (I) mukainen emäs valmistetaan saattamalla kaavan (II) mukainen emäs reagoimaan kaavan (III) 3 -"0147 H-C-S 3 \ C=CH-N02 (hi)
H^C-HN
mukaisen l-metyylitio-l-metyyliamino-2-nitroetyleenin kanssa noin kahdeksaksi tunniksi veden läsnäollessa. Kaavan (I) mukaista emästä, jonka sulamispiste on 69 - 70 eC, saadaan 78%:n saannolla laskettuna kaavan (II) mukaisen yhdisteen suhteen. Tämän esityksen huomattavana puutteena on se, että uudelleenkiteytyksen tarkkoja olosuhteita ei esitetä, vaikka niillä on ratkaiseva merkitys sekä saannon että kaavan (I) mukaisen emäksen laadun suhteen.
Tutkittaessa tämän reaktion kulkua todettiin, että noudattamalla yllä esitetyn esimerkin 15 menetelmää emme voineet saada kaavan (I) mukaista emästä laadussa, joka mahdollisti hydrokloridin valmistuksen, joka tyydyttäisi teknologisen valmistuksen teollisuusmittakaavassa ja farmaseuttisten koostumusten valmistuksen vaatimuksia.
Kokeissamme on voitu todeta, että esitetyn DE-hakemusjulkaisun esimerkissä 15 kuvatun menetelmän yhteydessä ei muodostu pelkästään kaavan I mukaista emästä, vaan myös n. 3 - 5 %:n määrässä sivutuotetta, joka tekee ranitidiini-emäksestä monissa tapauksissa öljymäisen. Koska tämän sivutuotteen emäs ja vetykloridimuodot fysikaalisilta ominaisuuksiltaan muistuttavat kaavan (I) mukaista kohdetuotetta, on sivutuotteen erottaminen kaavan (I) mukaisesta yhdisteestä varsin hankalaa ja se johtaa alennettuun saantoon.
Farmaseuttisiin valmisteisiin soveltuvan, kaavan (I) mukaisen emäksen ja vastaavasti sen hydrokloridin valmistukseen liittyvät vaikeudet, samoin kuin tämän ongelman tyydyttävän r- o >· n r7 4 i ; / ratkaisun puute nähdään seikasta, että on jätetty useita muita patenttihakemuksia näiden yhdisteiden valmistamiseksi, kuten brittiläinen hakemusjulkaisu 2,075,980 A, belgialaiset patenttijulkaisut 886,997 ja 890,574, espanjalaiset patenttihakemukset 495,493, 497,386, 497,737, 502,940, 504,461, 507,360, 508,693, 511,830 ja 512,315, samoin kuin eurooppalaiset hakemusjulkaisut 55,625, 55,626, 59,082 ja 64,869.
Kuitenkaan yllä olevissa patenttijulkaisuissa ja -hakemuksissa esitetyt menetelmät eivät anna tyydyttävää ratkaisua kaavan (I) mukaisen emäksen hydrokloridin suuren mittakaavan tuotantoon liittyville vaikeuksille.
i
Siten esillä olevan keksinnön tehtävänä on saada aikaan menetelmä kaavan (I) mukaisen yhdisteen ja sen hydrokloridin valmistamiseksi, joka menetelmä mahdollistaa näiden yhdisteiden valmistamisen hyvällä saannolla ja yksinkertaisella tavalla myös teollisuusmittakaavassa.
On odottamatta todettu, että yllä mainitut haitat voidaan poistaa saattamalla kaavan (II) mukaisen emäksen monohydro-kloridi kaavan (II) mukaisen emäksen sijasta reagoimaan lähtöaineena kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa. Lisäksi on todettu, että käyttämällä kaavan (II) mukaisen emäksen monohydrokloridia lähtöaineena voidaan saada suoraan farmaseuttisiin koostumuksiin sopiva kaavan (I) mukaisen yhdisteen hydrokloridi.
Tätä tietoa ei voitu odottaa useista syistä. Toisaalta yllä esitetyn saksalaisen hakemusjulkaisun 2,734,070 mukaisesti kaavan (I) mukainen emäs on saatu saattamalla kaavan (II) mukaisen yhdisteen emäsmuoto reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa. Toisaalta on hyvin tunnettua, että me-tyylitioryhmän siirto amiineilla - kuten esimerkiksi kaavan (II) mukaisen emäksen ja kaavan (III) mukaisen yhdisteen välisessä reaktiossa - suoritetaan yleensä amiiniemäksien eikä niiden hydrohalogenidien kanssa (Houben-Wey1: Methoden der Organischen Chemie, Ed. E. Möller, Voi.IX, Georg Thieme Ver- 5 " I S 7 lag, Stuttgart, 1955, s. 757 ja etenkin s. 758, esimerkit I4a-j saksalaisessa hakemusjulkaisussa 2,734,070, esimerkki 1 brittiläisessä patenttijulkaisussa 2,038,322). Lopuksi tekniikan tasolla tunnettujen menetelmien perusteella ei voitu odottaa, että kaavan (II) mukaisen emäksen monohydro kloridin reaktio kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa tuottaa tuloksena suoraan kaavan (I) mukaisen yhdisteen hyd-rokloridin edullisen muodon.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetty kaavan (III) mukainen yhdiste tunnetaan kirjallisuudesta (brittiläinen ha-kemusjulkaisu 2,075,960 A, sivu 3, esimerkki 1).
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetty kaavan (II) mukaisen emäksen monohydrokloridi on uusi yhdiste, joka ennen sen reaktiota kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa voidaan valmistaa hyvällä saannolla joko erikseen tai iji situ kaavan (II) mukaisen emäksen uudesta dihydrokloridista tai haluttaessa kaavan (II) mukaisesta emäksestä.
On todettu, että nämä yhdisteet voidaan valmistaa hyvin edullisesti saattamalla kaavan (IV)
3 \ I
N-H2c -Ai. ch2-oh (IV) "* O ^
K3C
mukaisen 5-dimetyyliaminometyyli-2-furfuryylialkoholin hyd-rokloridi reagoimaan kysteamiinihydrokloridin kanssa.
Siten esillä olevan keksinnön kohteena on uusi menetelmä kaavan (I) mukaisen l-{2-[5-dimetyyliaminometyyli-2-(furyy-limetyylitio)-etyyli])-amino-l-metyyliamino-2-nitroetyleenin hydrokloridin valmistamiseksi, jonka menetelmän mukaan saatetaan kaavan (IV) mukaisen 5-dimetyyliaminometyyli-2- 6 G1 G 7 furfuryylialkoholin hydrokloridi reagoimaan kysteamiinihyd-rokloridin kanssa 20 - 120*C:n lämpötilassa ilman liuotinta tai haluttaessa lisäämällä inerttiä orgaanista laimenninta, mineraalihapon ja mahdollisesti sellaisen orgaanisen hapon katalyyttisen määrän läsnäollessa, jonka pKa-arvo on 0 - 2, tai sellaisen aineen katalyyttisen määrän läsnäollessa, joka muodostaa yllä mainituissa olosuhteissa mineraalihapon ja valinnaisesti orgaanisen hapon, jonka pKa-arvo on 0 - 2, sitten erotetaan saatu kaavan (II) \ i Π >i-H2c 0>-ch2-s-(ch2)2-xh2 (II) h3c ^ mukaisen emäksen dihydrokloridi ja vapautetaan siitä kaavan (II) mukaisen emäksen monohydrokloridi ja saatetaan se reagoimaan mahdollisesti sitä eristämättä kaavan (III) H,C-S 3 \ C=CH-N02 (III)
H3C-HN
mukaisen l-metyylitio-l-metyyliamino-2-nitroetyleenin kanssa, ja haluttaessa erotetaan ja puhdistetaan saatu kaavan (I) mukaisen emäksen hydrokloridi.
Keksinnön mukaisen menetelmän eräässä sopivassa suoritusmuodossa saatetaan kaavan (IV) mukaisen yhdisteen hydrokloridi reagoimaan kysteamiinihydrokloridin kanssa mineraaliha- i pon, mieluummin kloorivetyhapon, katalyyttisen määrän läsnäollessa lisäämättä liuotinta, haluttaessa inertin orgaanisen laimentimen läsnäollessa mahdollisesti käyttämällä pientä 7 Γ.51 57 alipainetta. Tämä reaktio suoritetaan 20 - 120*C:n lämpötilassa, mieluummin 20 - 75eC:ssa. Mineraalihapon katalyyttisen määrän osa voidaan korvata samanlaisen vahvuuden omaavalla orgaanisella hapolla (pKa-arvo 0-2), mieluummin sul-fonihapolla, esim. p-tolueenisulfonihapolla.
Keksinnön mukaisen menetelmän mukaisesti muodostettu dihyd-rokloridisuola voidaan erottaa tunnetulla tavalla, esim. lisäämällä alempaa alkanolia, esim. metanolia tai alemman alkanolin ja alemman alifaattisen ketonin, esim. asetonin seosta jäähdytettyyn reaktioseokseen, jolloin kaavan (II) mukaisen emäksen dihydrokloridi saostuu suurimmaksi osaksi kiteisessä muodossa ja voidaan erottaa suodattamalla.
Tällä tavalla voidaan saada kaavan (II) mukaisen emäksen di-hydrokloridia esim. 87%:n saantona.
Kaavan (II) mukainen vapaa emäs voidaan vapauttaa sen yllä mainitussa reaktiossa saadusta dihydrokloridista joko in situ tai dihydrokloridin erottamisen jälkeen lisäämällä sopivaa emäksistä ainetta, esim. alkalimetallihydroksidia dihyd-rokloridiin. Tästä emäksestä voidaan muodostaa monohydroklo-ridi tekniikan tasolla tunnetulla tavalla. Vaihtoehtoisesti kuitenkin keksinnön mukaisella menetelmällä saatu kaavan (II) mukaisen emäksen dihydrokloridisuola voidaan muuntaa suoraan kaavan (II) mukaisen emäksen monohydrokloridiksi vapauttamatta emästä. Tällä tavalla saadusta monohydroklori-dista voidaan valmistaa suoraan kaavan (I) mukaisen 1-{2-[5-dimetyyliaminometyyli-2-(furyylimetyylitio)etyyli]}-amino-l-metyyliamino-2-nitroetyleenin hydrokloridi saattamalla kaavan (II) mukainen yhdiste reagoimaan kaavan (III) mukaisen l-metyylitio-l-metyyliamino-2-nitroetyleenin kanssa mahdollisesti veden ja/tai orgaanisen liuottimen läsnäolles-sa.
Keksinnön menetelmän eräässä toisessa sopivassa suoritusmuodossa lisätään kaavan (IV) mukaisen yhdisteen hydroklori- e '?Λ\Υ7 dia ja kysteamiinihydrokloridia sisältävään seokseen katalyyttinen määrä ainetta, joka muodostaa reaktio-olosuhteissa mineraalihapon tai mineraalihapon ja orgaanisen hapon, joka on samanvahvuista kuin mineraalihapot, mieluummin fosforiha-lidia (esim. fosforioksikloridia) tai orgaanista tai epäorgaanista happohalidia (esim. tionyylikloridia, p-tolueeni-sulfonyylikloridia) tai aluminiumkloridia, sitten aineosat saatetaan reagoimaan 50 - 90eC:n lämpötilassa ilman mitään liuotinta 2-3 tunnin ajaksi. Tällä tavalla voidaan saada kaavan (II) mukaisen emäksen dihydrokloridia 82 - 92%:n saantona.
Keksinnön menetelmän mukaisesti haluttaessa kaavan (IV) mukaisen yhdisteen hydrokloridisuola voidaan sekoittaa kys-teamiinihydrokloridin kanssa inertin orgaanisen laimentimen läsnäollessa, joka ei liuota lähtöhydroklorideja. Tällaisten laimentimien käyttö voi olla erittäin edullista, kun keksinnön mukaista menetelmää käytetään suuren mittakaavan valmistuksessa. Alifaattisia, aromaattisia tai halogenoituja ali-faattisia hiilivetyjä voidaan käyttää sopivasti laimentimi-na. Mieluummin voidaan käyttää bentseeniä, tolueenia, di-kloorietaania tai petrolieetteriä (joiden kiehumispiste on 60 - 100®C) laimentimina tässä sekoitusreaktiossa.
Tällä tavalla saadusta kaavan (II) mukaisen emäksen dihyd-rokloridista voidaan valmistaa kaavan (II) mukaisen emäksen monohydrokloridi ja saattaa se reagoimaan kaavan (III) mukaisen l-metyylitio-l-metyyliamino-2-nitroetyleenin kanssa yllä esitetyllä tavalla.
Keksinnön mukaisen menetelmän tuloksena saatu reaktioseos sisältää olennaisesti kaavan (I) mukaisen emäksen hydroklo-ridia, joka kiteytyy seoksesta valinnaisesti sen jälkeen kun reaktioseokseen on lisätty sopivaa liuotinta tai liuotinse-osta.
Keksinnön mukaisessa reaktiossa saadun kaavan (I) mukaisen emäksen hydrokloridin puhtaus on vähintään 95%. Haluttaessa " η Ί 1: 7 9 tämä tuote voidaan puhdistaa edelleen käyttämällä kroma-tografiaa ja/tai jakokiteytystä.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetty 5-dimetyyli-aminometyyli-2-furfuryylialkoholin hydrokloridi on tunnettu aine (J. Am. Chem. Soc. £9, 464 (1947)). Kysteamiinihydro-kloridia on saatavissa markkinoilta.
Keksinnön mukaisen menetelmän edut voidaan esittää tiivistettyinä seuraavasti.
Kun suora aikomus on valmistaa kaavan (I) mukaisen emäksen hydrokloridi, ei välttämättä tarvitse valmistaa ja erottaa kaavan (I) mukaista emästä erillisessä vaiheessa hydroklori-din muodostamiseksi. Tämä on erittäin edullista, koska kaavan (I) mukaisen emäksen valmistus puhtaassa, kiteisessä muodossa tekniikan tason mukaisesti on ongelmallista.
Käyttämällä keksinnön mukaista menetelmää kaavan (I) mukaisen emäksen hydrokloridi saadaan suoraan edullisessa kiteisessä muodossa.
Keksinnön mukaisen menetelmän tilavuustarve on hyvin alhainen, koska ei tarvita liuottimien erillistä lisäystä lähtöaineisiin.
Näihin tosiseikkoihin perustuen keksinnön mukainen menetelmä on käyttökelpoinen kaavan (I) mukaisen emäksen ja sen hyd-rokloridin valmistamiseksi yksinkertaisesti hyvällä saannolla myös teollisuusmittakaavassa.
Keksinnön mukaisen menetelmän mukaisesti valmistettu kaavan (II) mukaisen emäksen uusi dihydrokloridisuola on hyvin määritelty stabiili yhdiste, joka voidaan varastoida sen vanhentumatta ja josta haluttaessa kaavan (II) mukainen emäs tai sen uusi monohydrokloridisuola voidaan valmistaa koska tahansa sopivasti juuri ennen käyttöä.
Keksinnön mukaista menetelmää havainnollistetaan yksityis kohtaisesti seuraavilla, ei-rajoittavilla esimerkeillä.
Ο π Ί Γ ' Ί 10 * * j /
Esimerkki 1 2-[(2-aminoetyyli)tiometyyli]-5-dimetyyliaminometyylifu-raanidihydrokloridin (kaavan (II) mukaisen emäksen dihydro-kloridin) valmistus
Seosta, jossa on kysteamiinihydrokloridia (9,08 g, 0,08 moolia) ja 5-dimetyyliaminometyyli-2-furfuryylialkoholihydro-kloridia (15,32 g, 0.08 moolia), sekoitetaan sekoittaen 70 -75eC:ssa, sitten lisätään konsentroitua kloorivetyhappoa (0,75 ml) ja seosta sekoitetaan edelleen 80eC:ssa tunnin ajan ja 90aC:ssa 20 minuuttia lievästi alennetussa paineessa (40 - 60 KPa). Jäähdytetään 70"C:seen, minkä jälkeen lisätään abs. etanolia (15 ml) ja reaktioseos pidetään huoneenlämpötilassa 2 tunnin ajan, sitten lisätään abs. asetonia (15 ml), seos pidetään 0 - 4*C:ssa yön yli, kiteinen sakka suodatetaan, pestään etanolin ja asetonin 1:1-seoksella ja kuivataan, jolloin saadaan 20,19 g (87,2%) aiottua tuotetta, sp. 160 - 162*C.
Esimerkki 2 2-[(2-aminoetyyli)tiometyyli]-5-dimetyyliaminometyylifu-raani-dihydrokloridin valmistus
Seos, joka sisältää kysteamiinihydrokloridia (14,7 g, 0,13 moolia), 5-dimetyyliaminometyyli-2-furfuryylialkoholihydro-kloridia (23,0 g, 0,12 moolia) ja konsentroitua kloorivetyhappoa (5 ml), kuumennetaan 60eC:seen sekoittaen muutaman minuutin kuluessa. Noin 10 minuutin kuluessa muodostuu sula, jonka annetaan jäähtyä huoneenlämpötilaan, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 6 tuntia ja laitetaan syrjään huoneenlämpö-tilassa 60 tunniksi. Kiteinen seos suspendoidaan etanoliin (100 ml), liuotetaan kuumentamalla kiehumispisteeseen, jäähdytetään nopeasti sekoittaen, pidetään 0 - 5*C:ssa tunnin ajan, suodatetaan, pestään jääkylmällä etanolilla ja kuiva- -0157 11 taan, jolloin saadaan 25 g (72,5%) aiottua tuotetta, so.
163 - 165eC 96%:sta etanolista suoritetun uudelleenkiteyttä-misen j aikeen.
Esimerkki 3 2-[(2-aminoetyyli)tiometyyli]-5-dimetyyliaminometyylifu-raani-dihydrokloridin valmistus
Seosta, joka sisältää kysteamiinihydrokloridia (19,0 g 0,167 moolia) ja 5-dimetyyliaminometyyli-2-furfuryylialkoholihyd-rokloridia (32,0 g, 0,169 moolia), sekoitetaan 67eC:ssa, sitten lisätään konsentroitua kloorivetyhappoa (1,0 ml). Lämpötila nostetaan 90°C:seen 16 minuutin sisällä, lisätään vielä konsentroitua kloorivetyhappoa (0,5 ml), seosta sekoitetaan tässä lämpötilassa 40 minuuttia, jäähdytetään 80°C:seen ja lisätään abs. etanolia (95 ml). Kiteistä seosta sekoitetaan perusteellisesti, jäähdytetään, suodatetaan, pestään abs. etanolilla ja kuivataan, jolloin saadaan 40,1 g (83,7% laskettuna kysteamiinihydrokloridin suhteen) aiottua tuotetta, sp. 159 - 161*C.
Esimerkki 4 2-[(2-aminoetyyli)tiometyyli]-5-dimetyyliaminometyylifu-raanidihydrokloridin valmistus
Seos, joka sisältää kysteamiinihydrokloridia (29,4 g, 0,26 moolia) ja 5-dimetyyliaminometyyli-2-furfuryylialkoholihyd-rokloridia (45,96 g, 0,24 moolia), sulatetaan sekoittaen vesihauteessa, joka pidetään 70 - 75*C:ssa. 60*C:een sisäisen lämpötilan saavuttamisen jälkeen (noin 30 minuuttia) lisätään konsentroitua kloorivetyhappoa (3,6 ml) tipoittain 10 minuutin sisällä, sitten seosta sekoitetaan 60eC:ssa 3 tuntia ja 70eC:ssa tunnin ajan. Abs. etanolia lisätään (60 ml), sitten seoksen annetaan jäähtyä 40*C:seen, asetonia (60 ml) lisätään, sekoitetaan 2 tuntia huoneenlämpötilassa ja pidetään sitten 5 - 10*C:ssa yön yli. Saostuneet kiteet kerätään, pestään etanolilla ja asetonilla ja kuivataan ilmassa, ρ ο Ί ς 7 12 " ° 1 J ' jolloin saadaan 55,4 g (80,4%) aiottua tuotetta, sp. 158 -160 *C.
Esimerkki 5 2-[(2-aminoetyyli)tiometyyli]-5-dimetyyliaminometyylifu-raani-dihydrokloridin valmistus
Seosta, joka sisältää kysteamiinihydrokloridia (9,08 g, 0,08 moolia), 5-dimetyyliaminometyyli-2-furfuryylialkoholihydro-kloridia (15,32 g, 0,08 moolia) ja vettä (1 ml), kuumennetaan 30eC:seen sekoittaen, jolloin saadaan homogeeninen sula, sitten lisätään 10 minuutin sisällä konsentroitua kloo-rivetyhappoa (0,6 ml) ja etyylikloorisulfiitin liuosta (0,5 ml, valmistettu alla esitetyllä tavalla), minkä jälkeen seosta sekoitetaan 60eC:ssa 3 tuntia ja 70*C:ssa tunnin ajan. Abs. etanolia (20 ml) lisätään, sitten seoksen annetaan jäähtyä 40eC:seen, asetonia (20 ml) lisätään, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tunnin ajan ja pidetään 5 - 10*C:ssa yön yli. Tämän jälkeen seuraa esimerkissä 4 esitetty menetelmä, jolloin saadaan 19,48 g (84,8%) aiottua tuotetta, sp. 158 - 160'C.
Etyylikloorisulfiitin liuos valmistetaan tiputtamalla tio-nyylikloridia (2,8 ml) abs. etanoliin (10 ml), joka pidetään -20eC:ssa, sitten liuosta sekoitetaan -10eC:ssa 30 minuuttia.
Esimerkki 6 2-[(2-aminoetyyli)tiometyyli]-5-dimetyyliaminometyylifu-raani-dihydrokloridin valmistus
Seosta, jossa on kysteamiinihydrokloridia (4,54 g, 0,04 moolia) ja 5-dimetyyliaminometyyli-2-furfuryylialkoholihydro-kloridia (7,66 g, 0,04 moolia) sekoitetaan 70 - 75eC:ssa sekoittaen, lisätään konsentroitua kloorivetyhappoa (0,18 ml), kuumennetaan 80°C:seen, lisätään p-tolueenisulfonihappoa (0,5 g), sitten sekoitetaan 80*C:ssa tunnin ajan ja 90*C:ssa i3 P8157 20 minuuttia miedosti alennetussa paineessa (40 - 60 KPa). Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos viimeistellään esimerkissä 1 esitetyllä tavalla, jolloin saadaan 9,83 g (85,4%) aiottua tuotetta, sp. 158 - 160*C.
Esimerkki 7 2-[(2-aminoetyyli)tiometyyli]-5-dimetyyliaminömetyylifu-raani-dihydrokloridin valmistus
Noudatetaan esimerkissä 6 esitettyä menetelmää, mutta käytetään 85%:sta fosforihappoa (0,3 ml) p-tolueenisulfonihapon sijasta, jolloin saadaan 9,8 g (85,3%) aiottua tuotetta, sp. 158 - 160®C.
Esimerkki 8 2-[(2-aminoetyyli)tiometyyli]-5-dimetyyliaminometyylifu-raani-dihydrokloridin valmistus
Seosta, jossa on kysteamiinihydrokloridia (9,08 g, 0,08 moolia) ja 5 -dimetyyliaminometyyli-2-furfuryylialkoholihydro-kloridia (15,32 g, 0,08 moolia), sekoitetaan 78*C:ssa, lisätään tionyylikloridia (0,2 ml) ja sekoitetaan 80eC:ssa 10 minuuttia, sitten 80eC:ssa 50 minuuttia ja 90*C:ssa 20 minuuttia miedosti alennetussa paineessa. Jäähdytetään 70*C:seen, minkä jälkeen lisätään abs. etanolia (20 ml), kuumennetaan kiehumaan, lisätään vielä abs. etanolia (20 ml) ja asetonia (40 ml), ja pidetään 5eC:ssa yön yli. Kiteinen sakka pestään etanolin ja asetonin l:l-seoksella ja kuivataan, jolloin saadaan 19,6 g (85,3%) aiottua tuotetta, sp. 156 - 158eC.
Esimerkki 9 2-[(2-aminoetyyli)tiometyyli]-5-dimetyyliaminometyylifu-raani-dihydrokloridin valmistus
Noudatetaan esimerkisä 8 esitettyä menetelmää, mutta käytetään aluminiumkloridia (1 g) tionyylikloridin sijasta, jolloin saadaan 91,9% aiottua tuotetta.
Esimerkki 10 2-[(2-aminoetyyli)tiometyyli]-5-dimetyyliaminometyylifu- raani-dihydrokloridin valmistus 14 "Hl S7
Perusteellista seosta, joka sisälsi 5-dimetyyliaminometyyli-2-furfuryylialkoholihydrokloridia (95,75 g, 0,5 moolia), 92%:sta kysteamiinihydrokloridia (64 g, 0,52 moolia) ja konsentroitua kloorivetyhappoa (9,3 ml), sekoitetaan bentseenin (250 ml) läsnäollessa 60 - 62eC:ssa 4 tuntia. Bentseeni de-kantoidaan, jäännöstä sekoitetaan abs. etanolin (235 ml) kanssa 80eC:n vesihauteessa muutaman minuutin, sitten lisätään asetonia (235 ml), seosta sekoitetaan ja sitten se pidetään 0 - 4*C:ssa yön yli. Kiteinen sakka suodatetaan, pestään ja kuivataan, jolloin saadaan 124,5 g (86,7%) aiottua tuotetta, sp. 161 - 164eC.
Kun 3,8 g tätä tuotetta kiteytetään uudelleen etanolista (6 ml) ja lisäämällä jäähdyttävää asetonia (6 ml), saadaan 3,59 g analyyttistä näytettä, sp. 163 - 166*C.
Esimerkki 11 2-[(2-aminoetyyli)tiometyyli]-5-dimetyyliaminometyylifu-raani-dihydrokloridin valmistus
Noudatetaan esimerkissä 10 esitettyä menetelmää, mutta käytetään bentseenin sijasta dikloorietaania laimentimena sekoittaen kiehumispisteessä 3,5 tuntia. Aiottu tuote saadaan 89%:n saannolla, sp. 157 - 161*C.
Esimerkki 12 2-[(2-aminoetyyli)tiometyyli]-5-dimetyyliaminometyylifu-raani-dihydrokloridin valmistus
Noudatetaan esimerkissä 10 esitettyä menetelmää, mutta käytetään bentseenin sijasta petrolieetteriä (jonka kiehumispiste on 70 - 80eC) laimentimena. Aiottua tuotetta saadaan 83%:n saannolla, sp. 160 - 162*C.
P Q j π 7 15 'J 1 'J '
Esimerkki 13 2-[(2-aminoetyyli)tiometyyll]-5-dimetyyliaminometyylifu-raanlmonohydroklorldln (kaavan (II) mukaisen emäksen monohydroklorldin) valmistus
Suspensioon, joka sisältää 2-[(2-aminoetyyli)tiometyyll]- 5-dimetyyliaminometyylifuraanidihydrokloridia (2,87 g, 0,01 moolia) abs. etanolissa (25 ml), lisätään sekoittaen 20°C:ssa kaliumvetykarbonaatin (1,0 g, 0,01 moolia) vedessä (4 ml) oleva liuos. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia, saostunut kaliumkloridi suodatetaan ja liuos haihdutetaan kuiviin. Jäännös trituroidaan eetterin kanssa, suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan, jolloin saadaan 2,42 g (96%) aiottua tuotetta, sp. 115 - 116eC.
Esimerkki 14 l-{2-[5-dimetyyliaminometyyli-2-(furyylimetyylitio)-etyyli)]}-amino-l-metyyliamino-2-nitroetyleenihydrokloridin (kaavan (I) mukaisen emäksen hydrokloridin) valmistus
Seosta, jossa on 2-[(2-aminoetyyli)tiometyyll]-5-dimetyyli-aminometyylifuraanimonohydrokloridia (12,54 g, 0,05 moolia), l-metyylitio-l-metyyliamino-2-nitroetyleeniä (7,41 g, 0,05 moolia) ja vettä (2,5 ml) sekoitetaan 70 - 75eC:ssa sekoittaen 2 tuntia. Kaasunkehitystä tarkkaillaan. Jäähtymisen jälkeen reaktioseos liuotetaan etanoliin (70 ml), selkeytetään ensin aktivoidulla hiilellä, sitten Hyfloilla, suodatetun liuoksen pH säädetään arvoon 5 konsentroidulla vesipitoisella kloorivetyhapolla, jäähdytetään 0*C:seen, ympätään ja sekoitetaan 0eC:ssa muutaman tunnin, sitten pidetään 0 -4eC:ssa yön yli. Sakka suodatetaan, pestään abs. etanolilla ja kuivataan 50°C:ssa alennetussa paineessa, jolloin saadaan 6,1 g (34,8%) aiottua tuotetta, sp. 139 - 141*C.
Emäliuoksesta saadaan vielä 3,8 g (21,7%) aiottua samanlaatuista tuotetta sp. 139 - 141*C.
16 p 8 1 S 7
Esimerkki 15 1-{2-[5-dimetyyliaminometyyli-2-(furyylimetyylitio)-etyyli])-amino-2-nitroetyleenihydrokloridin valmistus
Liuos, jossa on kaliumvetykarbonaattia (1,0 g, 0,01 moolia) vedessä (4 ml), lisätään 2-[(2-aminoetyyli)tiometyyli]-5-dimetyyliaminometyylifuraanidihydrokloridiin (2,87 g, 0,01 moolia). Sekoitetaan 10 minuuttia, minkä jälkeen lisätään l-metyylitio-l-metyyliamino-2-nitroetyleeniä (1,52 g, 0,0102 moolia), seosta sekoitetaan 40 - 50eC:ssa tunnin ajan, kuumennetaan 60eC:seen 10 minuutin sisällä, sekoitetaan 60eC:ssa tunnin ajan ja 70*C:ssa 30 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään abs. etanolia (30 ml), saostunut ka-liumkloridi suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 96%:seen etanoliin (13,8 ml), liuoksen pH säädetään arvoon 5,5-6 lisäämällä muutama tippa vesipitoista konsentroitua kloorivetyhappoa, sekoitetaan 0eC:ssa 3 tuntia ja pidetään 0 - 4*C:ssa yön yli. Sakka suodatetaan ja käsitellään esimerkissä 16 esitetyllä tavalla, jolloin saadaan 1,77 g (50,5%) aiottua tuotetta, sp. 138 - 140eC.
Emäliuoksesta voidaan saada vielä 0,19 g (5,4%) aiottua tuotetta, sp. 138 - 140eC.
Esimerkki 16 1-{2-[5-dimetyyliaminometyyli-2-(furyylimetyyli-tio)-etyyli]}-amino-l-metyyliamino-2-nitroetyleenihydrokloridin valmistus
Liuos, jossa on kaliumvetykarbonaattia (5,0 g, 0,05 moolia) vedessä (20 ml), lisätään 2-[(2-aminoetyyli)tiometyyli]-5-dimetyyliaminometyylifuraanidihydrokloridiin (14,35 g, 0,05 moolia). Sekoitetaan 10 minuuttia, minkä jälkeen lisätään l-metyylitio-l-metyyliamino-2-nitroetyleeniä (7,45 g, 0,05 moolia), seosta sekoitetaan 40 - 50*C:ssa tunnin ajan, kuumennetaan 60*C:seen 10 minuutin sisällä, sekoitetaan (t\ (] 1 r; 7 17 o I .j / 60*C:ssa tunnin ajan ja 70*C:ssa 30 minuuttia. Tämän jälkeen reaktioseos laimennetaan vedellä (30 ml), liuoksen pH säädetään arvoon 5 lisäämällä 2N vesipitoista kloorivetyhappoa ja uutetaan kloroformilla (2 kertaa 30 ml). Vesipitoisen kerroksen pH säädetään arvoon 10 käyttämällä 2N vesipitoista kaliumhydroksidiliuosta ja uutetaan kloroformiin (neljä kertaa 30 ml). Yhdistetty orgaaninen faasi kuivataan vedettömän natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan abs. etanoliin (70 ml) ja selkeytetään käyttämällä ensin aktivoitua hiiltä ja sitten Hyflo:a. vesipitoista konsentroitua kloorivetyhappoa lisätään tipoittain suodokseen pH-arvon säätämiseksi arvoon 5,5 - 6, sitten seosta sekoitetaan (valinnaisesti ymppäyksen jälkeen) 0eC:ssa 3 tuntia ja pidetään 0 - 4*C:ssa yön yli. Sakka suodatetaan ja käsitellään esimerkissä 16 esitetyllä tavalla, jolloin saadaan 7,1 g (39%) aiottua tuotetta, sp. 139 -141#C.
Emäliuoksesta voidaan saada vielä 3,5 g (19%) aiottua tuotetta, sp. 139 - 141eC.
Esimerkki 17 1- {2-[5-dimetyyliaminometyyli-2-(furyylimetyyli-tio)-etyyli])-amino-l-metyyliamino-2-nitroetyleenihydrokloridin valmistus 2- [(2-aminoetyyli)tiometyyli]-5-dimetyyliaminometyylifu- raanimonohydrokloridia, joka on valmistettu in situ 0,01 moolin määränä esimerkissä 15 esitetyllä tavalla, sekoitetaan l-metyylitio-l-metyyliamino-2-nitroetyleenin (1,48 g, 0,01 moolia) kanssa ja sekoitetaan huoneenlämpötilassa 8 tuntia, pidetään huoneenlämpötilassa 14 tuntia ja sitten sekoitetaan samassa lämpötilassa tunnin ajan. Vettä (40 ml) lisätään, liuoksen pH säädetään arvoon 5 lisäämällä 2N kloorivetyhappoa, seos uutetaan kloroformilla (3 kertaa 10 ml), sitten vesipitoisen faasin pH säädetään arvoon 10 lisäämällä 2N vesipitoista kaliumhydroksidiliuosta ja uutetaan kloro- 1β PS1S7 formiin (4 kertaa 20 ml). Yhdistetty orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäljelle jäävä raaka emäs liuotetaan abs. etanoliin (4 tilavuutta), selkeytetään ja suodatetaan. Etanolisen liuoksen pH säädetään arvoon 5 lisäämällä vesipitoista konsentroitua kloorivetyhap-poa 0eC:ssa. Liuos ympätään, sekoitetaan 0*C:ssa 3 tuntia ja pidetään 0 - 4*C:ssa yön yli. Sakka suodatetaan, pestään etanolilla ja kuivataan, jolloin saadaan 1,05 g (29,9%) aiottua tuotetta, sp. 139 - 141*C.
Emäliuoksesta eristetään 0,9 g (26%) aiottua tuotetta, sp. 138 - 140eC.
Viimeistelyn kuluessa saadusta kaavan (I) mukaisesta raa'as-ta emäksestä voidaan saada kiteinen tuote tunnetulla tavalla, esim. kiteyttämällä uudelleen 4-metyyli-2-pentanonista, sp. 67 - 68eC.
Claims (4)
1. Menetelmä kaavan (I) H3C\ [j Π Ji— CHo-S-(CH2 )o“NH-C->iH-CH« (i) / 2 ^ o ^ ^ Ä |l J H-jC ' CH-X02 mukaisen 1-{2-[5-dimetyyliaminometyyli-2-(furyylimetyyli-tio)etyyli]}-amino-l-metyyliamino-2-nitroetyleenin hydro-kloridin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että saatetaan kaavan (IV) H„C -
2. Förfarande enligt patentkrav l, kännetecknat av att p-toluensulfonsyra används säsom organisk syra med en styrka liknande den hos en mineralsyra.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että käytetään p-tolueenisulfonihappoa orgaanisena happona, jonka vahvuus on samanlainen kuin mineraaliha-pon.
3. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att tionylklorid används säsom en förening som bildar en katalytisk mängd mineralsyra.
3 CH-.V0o kännetecknat av att vätekloriden av 5-dimetyl-aminometyl-2-furfurylalkohol med formeln (IV) H:)C\ J n (IV) N'-H0C -l* CH2-0H » 2 * «3C omsätts med kysteaminväteklorid i en temperatur av mellan 20“ och 120“C utan tillsättning av ett lösningsmedel och, om sä önskas, under tillsättning av ett oorganiskt spädningsmedel, i närvaro av en katalytisk mängd av en mineralsyra och, om sh önskas, av en organisk syra, vars ρΚ,-värde uppgär tili mellan 0 och 2, eller i närvaro av en katalytisk mängd av ett ämne som under ovannämnda förhällanden bildar en mineralsyra och, om sä önskas, en organisk syra, som har ett ρΚ,-värde av mellan 0 och 2, varefter den erhällna divätekloriden av basen med formeln (II) 22 88157 3 \ 0jl-CH2-S-<CH,)2-NH, (II) H3C^ avskiljs och monovätekloriden av basen med formeln (II) frigors frän denna, och, om sä önskas, omsätts utan isolering med l-metyltio-l-metylamino-2-nitroetylen med formeln (III), H C-S 3 \ C=CH-N0o (III) / H3C-HN och, om sä önskas, avskiljs och renas den erhällna vätekloriden av basen med formeln (I).
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että käytetään tionyylikloridia yhdisteenä, joka muodostaa katalyyttisen määrän mineraalihappoa.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että saatetaan kaavan (II) mukaisen emäksen monohydrokloridi reagoimaan kaavan (III) mukaisen l-metyylitio-l-metyyliamino-2-nitroetyleenin kanssa 20 -90eC:n lämpötilassa. 21 c S1 5 7 l. Förfarande för framställning av vätekloriden av i-{2-[5-dimetylaminometyl-2-(furylmetyltio)etyl]}-amino-l-metyl-amino-2-nitroetylen med formeln (I) K3<\ J Π CH0-S-(CHo )0-NH-C-\H-CH- (I) / - o - Il J Up'
3. Il M-H„C —U U— CH~ -OH (IV) ^ 0 ^ * h3° mukaisen 5-dimetyyliaminometyyli-2-furfuryylialkoholin hydrokloridi reagoimaan kysteamiinihydrokloridin kanssa 20 - 120*C:n lämpötilassa lisäämättä liuotinta, haluttaessa lisäämällä inerttiä orgaanista laimenninta, mineraalihapon ja mahdollisesti sellaisen orgaanisen hapon katalyyttisen määrän läsnäollessa, jonka pKa-arvo on 0 - 2, tai sellaisen aineen katalyyttisen määrän läsnäollessa, joka muodostaa yllä mainituissa olosuhteissa mineraalihapon ja mahdollisesti orgaanisen hapon, jonka pKa-arvo on 0 - 2, sitten erotetaan saatu kaavan (II)
20 RS 157 “3C\ j Π J)y-H2C 0>-CH2-S-(CH2)2-iiH2 (II) H.C mukaisen emäksen dihydrokloridi ja vapautetaan siitä kaavan (II) mukaisen emäksen monohydrokloridi ja saatetaan se reagoimaan mahdollisesti sitä eristämättä kaavan (III) H3C-SX C=CH-NO, (III) mukaisen l-metyylitio-l-metyyliamino-2-nitroetyleenin kanssa, ja haluttaessa erotetaan ja puhdistetaan saatu kaavan (I) mukaisen emäksen hydrokloridi.
4. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1-3, kännetecknat av att man omsätter en monoväte-klorid av en bas med formeln (II) med 1-metyltio-l-metyl-amino-2-nitroetylen med formeln (III) vid en temperatur mellan 20e och 90eC.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU251483A HU193496B (en) | 1983-07-15 | 1983-07-15 | Process for production of basic tioether and it salts i |
| HU251583 | 1983-07-15 | ||
| HU251583A HU193497B (en) | 1983-07-15 | 1983-07-15 | Process for preparing sanitidine hydrogen halogenides |
| HU251483 | 1983-07-15 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI842822A0 FI842822A0 (fi) | 1984-07-13 |
| FI842822A FI842822A (fi) | 1985-01-16 |
| FI88157B true FI88157B (fi) | 1992-12-31 |
| FI88157C FI88157C (fi) | 1993-04-13 |
Family
ID=26317525
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI842822A FI88157C (fi) | 1983-07-15 | 1984-07-13 | Foerfarande foer framstaellning av vaetekloriden av 1- 2-/5-dimetylaminometyl-2-(furylmetyltio)-etyl/ -amino-1-metylamino-2-nitroetylen |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR910007966B1 (fi) |
| AR (1) | AR242029A1 (fi) |
| AT (1) | AT389873B (fi) |
| CA (1) | CA1279328C (fi) |
| CS (1) | CS248717B2 (fi) |
| DK (1) | DK162525C (fi) |
| ES (1) | ES534363A0 (fi) |
| FI (1) | FI88157C (fi) |
| MX (1) | MX159694A (fi) |
| NO (1) | NO842904L (fi) |
| SE (1) | SE457082B (fi) |
| SU (1) | SU1384197A3 (fi) |
| YU (1) | YU45634B (fi) |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1565966A (en) * | 1976-08-04 | 1980-04-23 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl furan derivatives |
| KR840002007B1 (ko) * | 1980-01-08 | 1984-10-27 | 그랙소 그룹 리밋티드 | 푸란유도체의 제조방법 |
| FI811376L (fi) * | 1980-05-13 | 1981-11-14 | Crc Ricerca Chim | Foerfarande foer framstaellning av n-/2-///5-(dialkylamino)-metyl-2-furanyl/-metyl/-tio/etyl/-n'-alkyl-2-nitro-1,1-etendiaminer och deras mellanprodukter |
| ES8200358A1 (es) * | 1980-09-30 | 1981-11-01 | Inke Sa | Procedimiento para la obtencion de la n-2-5-(dimetilamino)metil-2-furanil metil tio-n-metil-2-nitro-1,1-etenodiamina . |
| IL63968A (en) * | 1980-10-01 | 1985-10-31 | Glaxo Group Ltd | Form 2 ranitidine hydrochloride,its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| ES8200101A1 (es) * | 1980-12-03 | 1981-10-16 | Inke Sa | Procedimiento para la obtencion de la n-(2-( ( (5-( (dimeti-lamino)metil)-2-furanil)metil)tio)etil)-n'-metil-2-nitro-1,1-etenodiamina |
| ES497737A0 (es) * | 1980-12-13 | 1981-11-16 | Parellada Llauger Miguel | Procedimiento para la obtencion de la n-(2-((5-((dimetilami-no)metil)furfuril)tio)etil)-n'- metil -2- nitro-1,1- eteno- diamina |
| PT74234B (en) * | 1980-12-30 | 1984-01-05 | Glaxo Group Ltd | Process for the preparation of a furan derivative |
| ATE13057T1 (de) * | 1980-12-30 | 1985-05-15 | Glaxo Group Ltd | Verfahren zur herstellung eines furanderivates. |
| AR226777A1 (es) * | 1981-02-20 | 1982-08-13 | Glaxo Group Ltd | Un procedimiento para la preparacion de ranitidina |
| ES8300325A1 (es) * | 1981-05-02 | 1982-11-01 | Especialidades Farmaco Terape | Procedimiento para la obtencion de un compuesto derivado delalcohol furfurilico |
| AR229878A1 (es) * | 1981-05-07 | 1983-12-30 | Glaxo Group Ltd | Procedimiento para preparar ranitidina |
| ES8300732A1 (es) * | 1981-06-10 | 1982-11-01 | Lafarquim | Procedimiento para la obtencion de derivados de furil metil mercaptano y sus sales de interes farmacologico |
| ES8301226A1 (es) * | 1981-11-20 | 1982-11-16 | Especialidades Latinas Medic U | Procedimiento de obtencion de n-(2-5-dimetilamino,metil-2-furanil-metil-tio-etil-n'-metil-s-nitro-etano-diamina. |
| ES8300327A1 (es) * | 1982-01-13 | 1982-11-01 | Barisintex Sa | "procedimiento para la obtencion de derivados de aminoalkilfuranos". |
| ES8303391A1 (es) * | 1982-04-30 | 1983-02-01 | Inke Sa | Procedimiento para la obtencion de la n-2-(5-(dimetilanmino)metil-2-furanil)metil)tio)etil)-n'-metil-2-nitro-1,1-eteno- diamina. |
| ES512315A0 (es) * | 1982-05-19 | 1983-02-01 | Tabah Papo Marcelo | Procedimiento para la obtencion de un nuevo derivado furanico de interes terapeutico. |
-
1984
- 1984-07-13 FI FI842822A patent/FI88157C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-07-13 SE SE8403717A patent/SE457082B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-07-13 CA CA000458870A patent/CA1279328C/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-07-13 AR AR84297205A patent/AR242029A1/es active
- 1984-07-13 SU SU843798790A patent/SU1384197A3/ru active
- 1984-07-13 AT AT0227284A patent/AT389873B/de active
- 1984-07-13 DK DK345284A patent/DK162525C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-07-13 YU YU122484A patent/YU45634B/sh unknown
- 1984-07-14 KR KR1019840004164A patent/KR910007966B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-07-16 NO NO842904A patent/NO842904L/no unknown
- 1984-07-16 MX MX202037A patent/MX159694A/es unknown
- 1984-07-16 CS CS845492A patent/CS248717B2/cs unknown
- 1984-07-16 ES ES534363A patent/ES534363A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1279328C (en) | 1991-01-22 |
| SE8403717L (sv) | 1985-01-16 |
| DK345284D0 (da) | 1984-07-13 |
| DK162525C (da) | 1992-03-30 |
| KR850001187A (ko) | 1985-03-16 |
| CS248717B2 (en) | 1987-02-12 |
| FI842822A0 (fi) | 1984-07-13 |
| ES8602732A1 (es) | 1985-12-01 |
| NO842904L (no) | 1985-01-16 |
| AT389873B (de) | 1990-02-12 |
| MX159694A (es) | 1989-08-07 |
| AR242029A1 (es) | 1993-02-26 |
| ATA227284A (de) | 1989-07-15 |
| SE8403717D0 (sv) | 1984-07-13 |
| SE457082B (sv) | 1988-11-28 |
| DK345284A (da) | 1985-01-16 |
| YU45634B (sh) | 1992-07-20 |
| ES534363A0 (es) | 1985-12-01 |
| YU122484A (fi) | 1986-10-31 |
| SU1384197A3 (ru) | 1988-03-23 |
| DK162525B (da) | 1991-11-11 |
| FI88157C (fi) | 1993-04-13 |
| KR910007966B1 (ko) | 1991-10-04 |
| FI842822A (fi) | 1985-01-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6346527B1 (en) | Guanidine derivatives | |
| US8394962B2 (en) | Method for the preparation of dabigatran and its intermediates | |
| WO2012028100A1 (en) | Novel compounds | |
| EP2985277B1 (en) | Method for preparing an atropisomer of a pyrrole derivative | |
| WO2007088450A2 (en) | Chromane antagonist of the h-3 receptor | |
| NO118710B (fi) | ||
| JP4879175B2 (ja) | Ｎ−ピペリジノ−１，５−ジフェニルピラゾール−３−カルボキサミド誘導体を調製する方法 | |
| JP5250627B2 (ja) | 新規化合物 | |
| JPH09151174A (ja) | ベンゾニトリル類およびベンゾフルオリド類 | |
| DK158351B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 4-fenylalkylimidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| NO328626B1 (no) | Ny fremgangsmate for den industrielle syntese av tetraestere av 5-[bis(karboksymetyl)amino]-3-karboksymetyl-4-cyano-2-tiofenkarboksylsyre, og anvendelse i syntesen av bivalente salter av ranelinsyre og deres hydrater | |
| HUT73526A (en) | Benzazepine derivative, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate for the same | |
| FI61890B (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-aryloximetylmorfoliner | |
| PT89089B (pt) | Processo de preparacao de derivados de alquilaminas substituidas e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| JPH0794417B2 (ja) | Ｎ−アミノブチル−ｎ−フェニルアリールアミド誘導体 | |
| JPS59118765A (ja) | ピペラジン誘導体 | |
| JP5319299B2 (ja) | グルココルチコイド受容体との相互作用による医薬効果を有する化合物 | |
| FI88157B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av vaetekloriden av 1- 2-/5-dimetylaminometyl-2-(furylmetyltio)-etyl/ -amino-1-metylamino-2-nitroetylen | |
| CA1321594C (en) | Process for the preparation of nitroethene derivatives | |
| SU428602A3 (ru) | Способ получения основпозамещенных производных 1 | |
| US4179460A (en) | Derivatives of R,S-[X2-(2-hydroxyethylamino)-1-phenyl]-ethylamine, and process | |
| KR101603324B1 (ko) | 3-알킬티오-2-브로모피리딘 화합물의 제조방법 | |
| US4927970A (en) | Substituted 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates | |
| SMITH et al. | Convenient Syntheses of 1, 2, 3, 4-Tetrahydroquinoxalines | |
| KR101170024B1 (ko) | 아조세미드 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR R.T. |