NO842904L - Fremgangsmaate ved fremstilling av basiske thioethere og salter derav - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av basiske thioethere og salter deravInfo
- Publication number
- NO842904L NO842904L NO842904A NO842904A NO842904L NO 842904 L NO842904 L NO 842904L NO 842904 A NO842904 A NO 842904A NO 842904 A NO842904 A NO 842904A NO 842904 L NO842904 L NO 842904L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- base
- hydrochloride
- monohydrochloride
- dihydrochloride
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 48
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 102
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 27
- OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanethiol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCS OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229940097265 cysteamine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YQFHPXZGXNYYLD-ARJAWSKDSA-N (z)-n-methyl-1-methylsulfanyl-2-nitroethenamine Chemical group CN\C(SC)=C\[N+]([O-])=O YQFHPXZGXNYYLD-ARJAWSKDSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 7
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- JFGCGQJHMUYGLU-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]methylsulfanyl]ethanamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=C(CSCCN)O1 JFGCGQJHMUYGLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 61
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 38
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 alkali metal hydrogen carbonate Chemical class 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 5
- JNTOYGBZXJSVNI-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]methylsulfanyl]ethanamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CN(C)CC1=CC=C(CSCCN)O1 JNTOYGBZXJSVNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHYPZOIXCWYNTQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]methylsulfanyl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CC1=CC=C(CSCCN)O1 MHYPZOIXCWYNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101150052863 THY1 gene Proteins 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- DNTYXOAEBUZAJC-UHFFFAOYSA-N chlorosulfinyloxyethane Chemical compound CCOS(Cl)=O DNTYXOAEBUZAJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000011872 intimate mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av hydrokloridet av 1-{ 2-[5-dimethylaminomethyl-2-(furylmethylthio)-ethyl]} -amino-l-methylamino-2-nitroethylen av formel (I): og, om ønsket, for omdannelse av denne forbindelse til basen av formel (I). Ennvidere angår oppfinnelsen nye nøkkel-mellomprodukter for fremstilling av de ovenfor angitte forbindelser, nemlig det nye dihydroklorid og monohydroklorid av 2-[(2-aminoethyl)-thiomethyl]-5-dimethylaminomethylfuran av formel (II):
såvel som en fremgangsmåte for fremstilling derav.
Da forbindelsen av formel (I) er en selektiv histamin H-2-reseptorantagonist, er den et glimrende legemiddel mot mage- og tolvfingertarm-sår. For terapeutiske formål anvendes hydrokloridet av forbindelsen av formel (I).
For fremstilling av hydrokloridet av forbindelsen av formel (I) er følgende prosesser beskrevet i litteraturen,
a) Ifølge eksempel 32 i publisert tysk patentsøknad
2 734 070 fremstilles hydrokloridet av forbindelsen
av formel (I) ved oppløsning av basen av formel (I)
i ethanol og utfelling av hydrokloridet dannet ved tilsetning av ethylacetat, under dannelse av et 89,6% utbytte av hydrokloridet som beregnet for basen
anvendt som utgangsmateriale.
Ifølge belgisk patentskrift 890 574 (side 2, linje 5 til 7) utviser hydrokloridet av forbindelsen av formel (I) erholdt på denne måte, uegnede filtrerings- og tørkings-egenskaper, og denne prosess har ikke de ønskelige trekk ved en produksjonsprosess.
b) Ifølge eksempel 1 i belgisk patentskrift 890 574 fremstilles hydrokloridet av forbindelsen av
formel (I) ved tilsetning av konsentrert, vandig saltsyre til en løsning av basen av formel (I) i vandig isopropanolløsning og utfelling av hydrokloridet dannet ved tilsetning av en ytterligere mengde isopropanol, under dannelse av et 93,9% utbytte av hydrokloridet som beregnet for basen.
Utgangsmaterialet for begge prosesser er således basen av formel (I). Basert på de for tiden kjente prosesser må derfor basen av formel (I) først fremstilles i en egnet kvalitet for dannelse av hydrokloridet.
Tre prosesser for syntese av basen av formel (I) er beskrevet i publisert tysk patentsøknad 2 734 070 (eksempel 15, 20 og 21). Blant disse er det resultat som er angitt i eksempel 15, mest akseptabelt, i henhold til hvilket basen av formel (I) fremstilles ved omsetning av basen av formel (II) med l-methylthio-l-methylamino-2-nitroethylen av formel (III):
i 8 timer i nærvær av vann. Basen av formel (I) med et smeltepunkt på 69 til 70°C erholdes i et 78% utbytte som beregnet for forbindelsen av formel (II). En betydelig mangel ved denne beskrivelse består i at de nøyaktige betingelser for omkrystalliseringen ikke er gitt, selv om disse er av avgjørende betydning både for utbyttet og kvaliteten av basen av formel (I).
Ved undersøkelser over dette reaksjonsforløp ble det funnet at ved å følge den prosess som er beskrevet i eksempel 15, kunne man ikke oppnå basen av formel (I) i en kvalitet som muliggjorde fremstilling av et hydroklorid som opp-fyller de krav som stilles til en teknologisk prosess i industriell målestokk og produksjon av farmasøytiske preparater.
Vanskelighetene forbundet med fremstilling av basen av formel (I) og dens hydroklorid egnet for farmasøytiske preparater såvel som mangel på en tilfredsstillende løsning av dette problem, indikeres også av det faktum at det finnes et utall ytterligere patentsøknader for fremstilling av disse forbindelser, slik som publisert britisk patentsøknad 2 075 980 A, belgisk patentskrift 886 997 og 890 574,
spanske patentskrifter 495 493, 497 386, 497 737, 502 940, 504 461, 507 360, 508 693, 511 830 og 512 315, såvel som publiserte europapatentsøknader 55 6 25, 55 6 26, 59 082 og 64 869. Imidlertid gir de prosesser som er innbefattet i patentskriftene og patentsøknadene som ovenfor angitt, ingen tilfredsstillende løsning på vanskelighetene forbundet med industriell produksjon av hydrokloridet av basen av formel (I).
Målet med foreliggende oppfinnelse er således å tilveie-bringe en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen av formel (I) og dens hydroklorid som muliggjør fremstilling av disse forbindelser i godt utbytte og på en enkel måte i industriell målestokk.
Det er nå uventet funnet at de ovenfor angitte ulemper kan elimineres ved omsetning av monohydrokloridet av basen av formel (II), istedenfor basen av formel (II) som utgangsmateriale, med forbindelsen av formel (III) . I tillegg er det funnet at ved anvendelse av monohydrokloridet av basen av formel (II) som utgangsmateriale kan hydrokloridet av forbindelsen av formel (I) anvendbar for farmasøytiske preparater, erholdes direkte.
Denne erkjennelse kunne ikke forventes av flere grunner. På den ene side erholdes ifølge publisert tysk patentsøknad
2 734 070 basen av formel (I) ved omsetning av baseformen av forbindelsen av formel (II) med forbindelsen av formel (III). På den annen side er det vel kjent at fortrengning av methyl-thiogruppen av aminer, slik som eksempelvis ved reaksjons-forløpet for basen av formel (II) med forbindelsen av
^formel (III), generelt utføres med aminbasene og ikke med hydrohalogenidene derav [Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Ed. E. Muller, Vol. IX, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1955, side 757, og i særdeleshet side 758; eksempel 14a-j i publisert tysk patentsøknad 2 734 070; eksempel 1 i britisk patentskrift 2 038 322] . På basis av fremgangsmåtene kjent innen faget, ville det sluttelig ikke kunne forventes at om-setningen av monohydrokloridet av basen av formel (II) med forbindelsen av formel (III) direkte ville resultere i dannelse av en foretrukken form av hydrokloridet av forbindelsen av formel (I).
Forbindelsen av formel (III) anvendt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er kjent fra litteraturen (publisert britisk patentsøknad 2 075 960 A, side 3, eksempel 1).
Monohydrokloridet av basen av formel (II) anvendt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er en ny forbindelse som før dens omsetning med forbindelsen av formel (III) kan fremstilles i godt utbytte enten separat eller in situ fra det nye dihydroklorid av basen av formel (II), eller, om ønsket, fra basen av formel (II) . Oppfinnelsen angår også
de nye hydrokloridsalter av basen av formel (II) såvel som fremstillingen derav.
Det er funnet at disse forbindelser kan fremstilles meget fordelaktig ved omsetning av hydrokloridet av 5-dimethylaminomethyl-2-furfurylalkohol av formel (IV)
med cysteamin-hydroklorid.
Oppfinnelsen angår således en ny fremgangsmåte for fremstilling av hydrokloridet av l-{,2- [5-dimethylaminomethyl-2-
(furylmethylthio)-ethyl]} -amino-l-methylamino-2-nitroethylen av formel (I), og, om ønsket, for omdannelse av denne forbindelse til basen av formel (I), hvilken fremgangsmåte omfatter
a) omsetning av monohydrokloridet av 2-[(2-aminoethyl)-thiomethyl]-5-dimethylaminomethylfuran av
formel (II) med l-methylthio-l-methylamino-2-nitroethylen av formel (III), eventuelt i nærvær av vann og/eller et organisk løsningsmiddel, eller b) omsetning av hydrokloridet av 5-dimethylaminomethyl-2-furfurylalkohol av formel (IV) med cysteamin-hydroklorid ved en temperatur mellom 20 og 120°C i fravær av ethvert løsningsmiddel, eller, om ønsket, tilsetning av et inert organisk fortynningsmiddel,
i nærvær av en katalytisk mengde av en mineralsyre og eventuelt en organisk syre (med en pKa-verdi på
0 til 2), eller i nærvær av en katalytisk mengde av en substans som under de ovenfor angitte betingelser danner en mineralsyre og eventuelt en organisk syre (med en pKa-verdi på 0 til 2), hvoretter, om ønsket, det erholdte dihydroklorid av basen av formel (II) separeres, og/eller at monohydrokloridet av basen av formel (II) frigis og omsettes, eventuelt uten separering, med l-methylthio-l-methylamino-2-nitroethylen av formel (III),
og, om ønsket, separering og rensing av hydrokloridet av basen av formel (I) fremstilt ved fremgangsmåte a) eller b) og/eller, om ønsket, frigivelse derfra av basen av formel (I) og/eller, om ønsket, rensing og omdannelse av denne til hydrokloridet derav.
En foretrukken utførelsesform av fremgangsmåte a) ifølge oppfinnelsen omfatter omsetning av hydrokloridet av basen av formel (II) fremstilt separat, med forbindelsen av formel (III) ved en temperatur mellom 20 og 90°C. Alternativt kan monohydrokloridet av basen av formel (II) dannes in situ fra dihydrokloridet av basen av formel (II) hensiktsmessig ved nøytralisering av ett molekyl hydrogenklorid til-stedeværende i dihydrokloridet med et alkalisk middel, for trinnsvis ved anvendelse av et alkalimetallhydrogencarbonat, alkalimetallcarbonat eller hydroxyd eller en egnet organisk base, og at monohydrokloridet erholdt in situ, omsettes med forbindelsen av formel (III). Fremgangsmåte a) ifølge oppfinnelsen kan fortrinnsvis utføres i nærvær av vann og/eller et organisk løsningsmiddel, f.eks. methanol.
En foretrukken utførelsesform av fremgangsmåte b) ifølge oppfinnelsen omfatter omsetning av hydrokloridet av forbindelsen av formel (IV) med cysteamin-hydroklorid i nærvær av en katalytisk mengde av en uorganisk syre, fortrinnsvis saltsyre, uten tilsetning av et løsningsmiddel, om ønsket, i nærvær av et inert organisk fortynningsmiddel, eventuelt under anvendelse av svakt vakuum. Denne reaksjon utføres ved en temperatur mellom 20 og 120°C, fortrinnsvis mellom 20 og 75°C. En del av den katalytiske mengde av mineralsyren kan erstattes av en organisk syre med lignende styrke (pKa-verdi på 0 til 2), fortrinnsvis av en sulfonsyre, f.eks. av p-toluensulfonsyre.
Dihydrokloridsaltet dannet ifølge fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, kan separeres på kjent måte, f.eks. ved tilsetning av en lavere alkanol, f.eks. ethanol eller en blanding av en lavere alkanol med et lavere alifatisk keton, f.eks. aceton, til den avkjølte reaksjonsblanding, hvorved dihydrokloridet av basen av formel (II) utfelles i over-veiende grad i en krystallinsk form og kan separeres ved filtrering.
På denne måte kan dihydrokloridet av basen av
formel (II) erholdes, f.eks. i et utbytte på 87%.
Den frie base av formel (II) kan frigis fra dets dihydroklorid erholdt ved den ovenfor angitte reaksjon enten in situ eller etter separering av dihydrokloridet, ved tilsetning av en egnet basisk substans, f.eks. et alkalimetall-hydroxyd, til dihydrokloridet. Fra denne base kan monohydrokloridet dannes på kjent måte. Alternativt kan imidlertid dihydrokloridsaltet av basen av formel (II) erholdt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, direkte overføres til monohydrokloridet av basen av formel (II) uten frigivelse av basen. Fra monohydrokloridet erholdt på denne måte, kan hydrokloridet av 1-(2-[5-dimethylaminomethyl-2-(furylmethyl-thio) -ethyl]} -amino-l-methylamino-2-nitroethylen av formel (I) direkte fremstilles i henhold til fremgangsmåte a).
En annen foretrukken utførelsesform av fremgangsmåte b) ifølge oppfinnelsen omfatter tilsetning til blandingen inneholdende hydrokloridet av forbindelsen av formel (IV) og cysteamin-hydroklorid av en katalytisk mengde av en substans som under reaksjonsbetingelsene gir en mineralsyre eller en mineralsyre og en organisk syre med en lignende styrke som den av mineralsyrene, fortrinnsvis et fosforhalogenid (f.eks. fosforoxyklorid) eller et organisk eller et uorganisk syre-halogenid (f.eks. thionylklorid, p-toluensulfonylklorid) eller aluminiumklorid, hvoretter komponentene omsettes ved en temperatur mellom 50 og 90°C, i fravær av ethvert løsnings-middel i 2 til 3 timer. På denne måte kan dihydrokloridet av basen av formel (II) erholdes i et utbytte på 82 til 92%.
Ifølge fremgangsmåte b) ifølge oppfinnelsen kan, om ønsket, hydrokloridsaltet av forbindelsen av formel (IV) kondenseres med cysteamin-hydroklorid i nærvær av et inert organisk fortynningsmiddel som ikke oppløser noe av utgangs-hydrokloridene. Anvendelse av slike fortynningsmidler kan være særlig fordelaktig når fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes for fremstilling i industriell målestokk. Alifatiske, aromatiske eller halogenerte alifatiske hydrocarboner kan hensiktsmessig anvendes som fortynningsmidler. Fortrinnsvis kan benzen, toluen, diklorethan eller petroleumether (med et kokepunkt på 60 til 100°C) anvendes som fortynningsmidler for denne kondensasjonsreaksjon.
Fra dihydrokloridet av basen av formel (II) erholdt på denne måte, kan monohydrokloridet av basen av formel (II) fremstilles og omsettes med l-methylthio-l-methylamino-2-nitroethylen av formel (III) som ovenfor angitt.
Reaksjonsblandingen, erholdt som et resultat av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, inneholder hovedsakelig hydrokloridet av basen av formel (I), som krystalliserer ut fra blandingen, eventuelt etter tilsetning av et egnet løs-ningsmiddel eller løsningsmiddelblanding, f.eks. vandig ethanol eller en blanding av ethanol med aceton til reaksjonsblandingen.
Renheten av hydrokloridet av basen av formel (I) erholdt ved reaksjonen ifølge oppfinnelsen, er minst 95%.
Om ønsket, kan dette produkt ytterligere renses ved anvendelse av kromatografi og/eller fraksjonert krystallisering.
Hydrokloridet av 5-dimethylaminomethyl-2-furfuryl-alkohol av formel (IV) anvendt ved fremgangsmåte b) ifølge oppfinnelsen, er en kjent substans [J. Am. Chem. Soc. 69,
464 (1947)]. Cysteamin-hydrokloridet er kommersielt til-gjengelig.
Fordelene ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan oppsummeres som følger.
Når det direkte mål er å fremstille hydrokloridet av basen av formel (I), er det ikke tvingende nødvendig å fremstille og separere basen av formel (I) i et separat trinn for dannelse av hydrokloridet. Dette er særlig fordelaktig da fremstilling av basen av formel (I) i en ren, krystallinsk form, er problematisk ifølge teknikkens stand.
Ved anvendelse av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen erholdes hydrokloridet av basen av formel (I) direkte i en fordelaktig krystallinsk form.
Volumkravet til fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er meget lavt, ettersom ingen separat tilsetning av noe løs-ningsmiddel til reaktantene er nødvendig.
Basert på disse fakta er fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendbar for enkel fremstilling av basen av formel (I) og dens hydroklorid i et godt utbytte også i industriell målestokk.
Det nye dihydrokloridsalt av basen av formel (II) fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er en vel definert, stabil forbindelse som kan lagres uten forandring, og fra hvilken, om ønsket, basen av formel (II) eller det nye monohydrokloridsalt derav kan fremstilles på et hvilket som helst tidspunkt, hensiktsmessig kort før bruk.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen illustreres ytterligere i de etterfølgende eksempler.
Eksempel 1
Fremstilling av 2-[(2-aminoethyl)-thiomethyl]-5-dimethylamino-methylfuran-dihydroklorid [dihydroklorid av basen av formel ( II)]
En blanding inneholdende 9,08 g (0,08 mol) cysteamin-hydroklorid og 15,32 g (0,08 mol) 5-dimethylaminomethyl-2-furfurylalkohol-hydroklorid ble sammensmeltet under omrøring ved 70 til 75°C, hvoretter 0,75 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ytterligere ved 80°C i 1 time og ved 90°C i 20 minutter under svakt redusert trykk (40 til 60 kPa). Etter avkjøling til 70°C ble 15 ml absolutt ethanol tilsatt, og reaksjonsblandingen ble holdt ved romtemperatur i 2 timer, hvoretter 15 ml absolutt aceton ble tilsatt, og blandingen ble holdt ved 0 til 4°C over natten, og det krystallinske bunnfall ble filtrert, vasket med en 1:1 blanding av ethanol og aceton og ble tørket under dannelse av 20,19 g (87,2%) av det ønskede produkt med smp. 160 til 162°C.
Eksempel 2
Fremstilling av 2-[(2-aminoethyl)-thiomethyl]-5-dimethylamino-methylf uran-dihydroklorid
En blanding inneholdende 14,7 g (0,13 mol) cysteamin-hydroklorid, 23,0 g (0,12 mol) 5-dimethylaminomethyl-2-furfurylalkohol-hydroklorid og 5 ml konsentrert saltsyre ble oppvarmet til 60°C under omrøring og i løpet av noen få minutter. Etter ca. 10 minutter ble en smelte dannet som fikk avkjøles til romtemperatur, ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer og fikk stå ved romtemperatur i 60 timer. Den krystallinske blanding ble suspendert i 100 ml ethanol, ble oppløst ved oppvarming til kokepunktet, ble hurtig avkjølt under omrøring og fikk stå ved 0 til 5°C i 1 time, ble filtrert, vasket med iskald ethanol og ble tørket under dannelse av 25 g (72,5%) av det ønskede produkt med smp. 163 til 165°C etter omkrystallisering fra 96% ethanol.
Eksempel 3
Fremstilling av 2-[ (2-aminoet3iyl)-thiomethyl]-5-dimethylamino-methylf uran- dihydroklorid
En blanding inneholdende 19,0 g (0,167 mol) cysteamin-hydroklorid og 32,0 g (0,169 mol) 5-dimethylaminomethyl-2-furfurylalkohol-hydroklorid ble sammensmeltet ved 6 7°C, hvoretter 1,0 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt. Temperaturen ble hevet til 90°C i løpet av 16 minutter, en ytterligere mengde på 0,5 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt, blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 40 minutter, ble avkjølt til 80°C, hvoretter 95 ml absolutt ethanol ble tilsatt. Den krystallinske blanding ble grundig omrørt, avkjølt, filtrert, vasket med absolutt ethanol og tørket under dannelse av 40,1 g (83,7% som beregnet for cysteamin-hydroklorid) av det ønskede produkt med smp. 159 til 161°C.
Eksempel 4
Fremstilling av 2-[(2-aminoethyl)-thiomethyl]-5-dimethyl-ami nome thy 1 f ur a ir- di hy dr ok lor i d
En blanding inneholdende 29,4 g (0,26 mol) cysteamin-hydroklorid og 45,96 g (0,24 mol) 5-dimethylaminomethyl-2-furfurylalkohol-hydroklorid ble smeltet under omrøring i et vannbad holdt ved 70 til 75°C. Etter at en indre temperatur på 60°C ble nådd (ca. 30 minutter), ble 3,6 ml konsentrert saltsyre dråpevis tilsatt i løpet av 10 minutter, hvoretter blandingen ble omrørt ved 60°C i 3 timer og ved 70°C i 1 time. 60 ml absolutt ethanol ble tilsatt, hvoretter blandingen fikk avkjøles til 40°C, 60 ml aceton ble tilsatt, blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur og ble deretter holdt ved 5 til 10°C over natten. De utfelte krystaller ble oppsamlet, vasket med ethanol og aceton og ble tørket i luften under dannelse av 55,4 g (80,4%) av det ønskede produkt med smp. 158 til 160°C.
Eksempel 5
Fremstilling av 2-[(2-aminoethyl)-thiomethyl]-5-dimethylamino-methyl f uran- dihydroklorid
En blanding inneholdende 9,08 g (0,08 mol) cysteamin- hydroklorid, 15,32 g (0,08 mol) 5-dimethylaminomethyl-2-furfurylalkohol-hydroklorid og 1 ml vann ble oppvarmet til 30 C under omrøring under dannelse av en homogen smelte, hvoretter 0,6 ml konsentrert saltsyre og en løsning av ethylklorsulfitt (0,5 ml, fremstilt som beskrevet i det etterfølg-ende) ble tilsatt i løpet av 10 minutter, hvorpå blandingen ble omrørt ved 60°C i 3 timer og ved 70°C i 1 time. 20 ml absolutt ethanol ble tilsatt, blandingen fikk avkjøles til 40°C, 20 ml aceton ble tilsatt, blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og fikk deretter stå ved 5 til 10°C over natten. Deretter ble fremgangsmåten ifølge eksempel 4 fulgt under dannelse av 19,48 g (84,8%) av det ønskede produkt med smp. 158 til 160°C.
Løsningen av ethylklorsulfitt ble fremstilt ved å dryppe 2,8 ml thionylklorid til 10 ml absolutt ethanol holdt ved -20°C, hvoretter løsningen ble omrørt ved -10°C i 30 minutter .
Eksempel 6
Fremstilling av 2-[(2-aminoethyl)-thiomethyl]-5-dimethylamino-methylfuran- dihydroklorid
En blanding inneholdende 4,54 g (0,04 mol) cysteamin-hydroklorid og 7,66 g (0,04 mol) 5-dimethylaminomethyl-2-furfurylalkohol-hydroklorid ble sammensmeltet ved 70 til 75°C under omrøring, hvoretter 0,18 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt, blandingen ble oppvarmet til 80°C, og 0,5 g p-toluensulfonsyre ble tilsatt, hvoretter blandingen ble omrørt ved 80°C i 1 time og ved 90°C i 20 minutter under svakt redusert trykk (40 til 60 kPa). Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen opparbeidet som beskrevet i eksempel 1 under dannelse av 9,83 g (85,4%) av det ønskede produkt med smp. 158-160°C.
Eksempel 7
Fremstilling av 2-[(2-aminoethyl)-thiomethyl]-5-dimethyl-aminomethylfuran-dihydroklorid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 6 ble fulgt med det unntak at 0,3 ml 85% fosforsyre ble anvendt istedenfor p-toluensulfonsyre under dannelse av 9,8 g (85,3%) av det
ønskede produkt med smp. 158 til 160°C.
Eksempel 8
Fremstilling av 2-[(2-aminoethyl)-thiomethyl]-5-dimethylamino-methylfuran- dihydroklorid
En blanding inneholdende 9,08 g (0,08 mol) cysteamin-hydroklorid og 15,32 g (0,08 mol) 5-dimethylaminomethyl-2-furfurylalkohol-hydroklorid ble sammensmeltet ved 78°C,
0,2 ml thionylklorid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 80°C i 10 minutter, deretter ved 80°C i 50 minutter og ved 90°C i 20 minutter under svakt redusert trykk. Etter av-kjøling til 70°C ble 20 ml absolutt ethanol tilsatt, blandingen ble oppvarmet til kokning, en ytterligere mengde av 20 ml absolutt ethanol og 40 ml aceton ble tilsatt, og blandingen fikk stå ved 5°C over natten. De utfelte krystaller ble vasket med en 1:1 blanding av ethanol og aceton og ble tørket under dannelse av 19,6 g (85,3%) av det ønskede produkt med smp. 156 til 158°C.
Eksempel 9
Fremstilling av 2-[(2-aminoethyl)-thiomethyl]-5-dimethyl-aminomethylfuran-dihydroklorid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 8, ble fulgt med det unntak at 1 g aluminiumklorid ble anvendt istedenfor thionylklorid under dannelse av 21,1 g (91,9%) av det ønskede produkt.
Eksempel 10
Fremstilling av 2-[(2-aminoethyl)-thiomethyl]-5-dimethyl-aminomethylfuran- dihydroklorid
En intim blanding inneholdende 95,75 g (0,5 mol) 5-dimethylaminomethyl-2-furfurylalkohol-hydroklorid, 64 g (0,52 mol) 92% cysteamin-hydroklorid og 9,3 ml konsentrert saltsyre ble omrørt i nærvær av 250 ml benzen til 60 til 62°C i 4 timer. Benzenet ble dekantert fra, og residuet ble om-rørt med 235 ml absolutt ethanol på et vannbad til 80°C i noen få minutter hvoretter 235 ml aceton ble tilsatt, og blandingen ble omrørt og deretter holdt ved 0 til 4°C over natten. Det krystallinske bunnfall ble filtrert, vasket og tørket under dannelse av 124,5 g (86,7%) av det ønskede produkt med smp. 161 til 164°C.
Når 3,8 g av dette produkt ble omkrystallisert fra 6 ml ethanol og 6 ml aceton ble tilsatt under avkjøling, ble det erholdt 3,59 g av en analytisk prøve med smp. 163 til 166°C.
Eksempel 11
Fremstilling av 2-[(2-aminoethyl)-thiomethyl]-5-dimethyl-aminomethylfuran- dihydroklorid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 10 ble fulgt med det unntak at det istedenfor benzen ble anvendt diklorethan som fortynningsmiddel under omrøring ved kokepunktet i 3,5 timer. Det ønskede produkt ble erholdt i et utbytte på 89% med smp. 157 til 161°C.
Eksempel 12
Fremstilling av 2-[(2-aminoethyl)-thiomethyl]-5-dimethyl-aminomethylfuran- dihydroklorid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 10 ble fulgt med det unntak at det istedenfor benzen ble anvendt petroleumether (med et kokepunkt på 70 til 80°C) som fortynningsmiddel.
Det ønskede produkt ble erholdt i et utbytte på 83% med smp. 160 til 162°C.
Eksempel 13
Fremstilling av 2-[(2-aminoethyl)-thiomethyl]-5-dimethyl-aminomethylfuran-base [base av formel (II)] fra dets dihydroklorid
Til en blanding inneholdende 38,6 g (0,134 mol) 2-[(2-aminoethyl)-thiomethyl]-5-dimethylaminomethylfuran-dihydroklorid og 19 ml vann ble tilsatt 29 ml 40% natrium-hydroxydløsning, og basen ble ekstrahert med 3 ganger 30 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, tørket over vannfritt kaliumcarbonat, filtrert, og løsningsmidlet ble fordampet og residuet destillert under redusert trykk under anvendelse av en Vigreux-kolonne. Det ønskede produkt ble erholdt i et utbytte på 22,88 g (79,4%), kp. 116 til 120°C/13,3 Pa.
Eksempel 14
Fremstilling av 2-[(2-aminoethyl)-thiomethyl]-5-dimethyl-aminomethylfuran-monohydroklorid [monohydroklorid av basen av formel ( II)]
Til en suspensjon inneholdende 2,87 g (0,01 mol) 2-[(2-aminoethyl)-thiomethyl]-5-dimethylaminomethylfuran-dihydroklorid i 25 ml absolutt ethanol ble tilsatt en løsning av 1,0 g (0,01 mol) kaliumhydrogencarbonat i 4 ml vann under omrøring ved 20°C. Blandingen ble omrørt i 30 minutter,
det utfelte kaliumklorid ble filtrert fra, og løsningen ble fordampet til tørrhet. Residuet ble triturert med ether, filtrert, vasket med ether og tørket under dannelse av 2,4 2 g (96%) av det ønskede produkt med smp. 115 til 116°C.
Eksempel 15
Fremstilling av 2-[(2-aminoethyl)-thiomethyl]-5-dimethyl-ami nome thy 1 f ur a n- mo no hy dr ok lo r i d
En løsning av 21,4 g (0,1 mol) 2-[(2-aminoethyl)-thio-methyl] -5-dimethylaminomethylfuran-base i 50 ml methanol ble dråpevis tilsatt til en løsning av 28,7 g (0,1 mol) 2-[(2-aminoethyl)-thiomethyl]-5-dimethylaminomethylfuran-dihydroklorid i 300 ml methanol, hvoretter blandingen ble om-rørt i 10 minutter og ble deretter fordampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble triturert med 100 ml ether, ble holdt ved 0 til 4°C i 2 timer, filtrert, vasket med ether og tørket ved 20°C under dannelse av 48 g (89%) av det ønskede produkt med smp. 111 til 112°C.
Eksempel 16
Fremstilling av l-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-(furylmethyl-thio)-ethyl)} -amino-l-methylamino-2-nitroethylen-hydroklorid [ hydroklorid av basen av formel ( 1) 1
En blanding inneholdende 12,54 g (0,05 mol) 2-[(2-amino-ethyl) -thiomethyl]-5-dimethylaminomethylfuran-monohydroklorid, 7,41 g (0,05 mol) l-methylthio-l-methylamino-2-nitroethylen og 2,5 1 vann ble sammensmeltet ved 70 til 75°C under om-røring i 2 timer. Gassutvikling ble observert. Etter av-kjøling ble reaksjonsblaridingen oppløst i 70 ml ethanol, ble først klargjort med aktivert carbon, deretter medHyflo®, pH-verdien på den filtrerte løsning ble justert til 5 med konsentrert, vandig saltsyre, løsningen ble avkjølt til 0°C, inokulert og omrørt ved 0°C i noen timer og fikk deretter stå ved 0 til 4°C over natten. Bunnfallet ble filtrert, vasket med absolutt ethanol og tørket ved 50°C under redusert trykk under dannelse av 6,1 g (34,8%) av detønskede produkt med smp. 139 til 141°C.
Fra modervæsken ble en ytterligere mengde på 3,8 g (21,7%) av det ønskede produkt med lignende kvalitet erholdt, smp. 139 til 141°C.
Eksempel 17
Fremstilling av l-{_2- [ 5-dimethylaminomethyl-2- (furylmethyl-thio) - ethyl:] 1 - amino- l- methylamino- 2- nitroethylen- hydroklorid
En løsning av 1,0 g (0,01 mol) kaliumhydrogencarbonat i 4 ml vann ble tilsatt til 2,87 g (0,01 mol) 2-[(2-amino-ethyl) -thiomethyl]-5-dimethylaminomethylfuran-dihydroklorid. Etter omrøring i 10 minutter ble 1,52 g (0,0102 mol) 1-methylthio-l-methylamino-2-nitroethylen tilsatt, blandingen ble omrørt ved 40 til 50°C i 1 time, ble oppvarmet til 60°C
i løpet av 10 minutter, omrørt ved 60°C i 1 time og ved 70°C
i 30 minutter. Etter avkjøling ble 30 ml absolutt ethanol tilsatt, det utfelte kaliumklorid ble filtrert fra, og filtratet ble fordampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 13,8 ml 96% ethanol, pH-verdien på løs-ningen ble justert til 5,5 til 6 ved tilsetning av noen få dråper vandig, konsentrert saltsyre, løsningen ble omrørt ved 0°C i 3 timer og fikk stå ved 0 til 4°C over natten. Bunnfallet ble filtrert og behandlet som beskrevet i eksempel 16 under dannelse av 1,77 g (50,5%) av det ønskede produkt med smp. 138 til 140°C.
Fra modervæsken ble en ytterligere mengde på 0,19 g (5,4%) av det ønskede produkt erholdt, smp. 138 til 140°C.
Eksempel 18
Fremstilling av l-{ 2-[5-dimethylaminomethyl-2-(furylmethyl-thio)- ethyl ]) - amlno- l- méthylamirio- 2- nitroethylen- hydroklorid
En løsning av 5,0 g (0,05 mol) kaliumhydrogencarbonat
1 20 ml vann ble tilsatt til 14,35 g (0,05 mol) 2-[(2-amino-ethyl) -thiomethyl] -5-dimethy laminomethylf uran-dihydroklorid. Etter omrøring i 10 minutter ble 7,45 g (0,05 mol) 1-methyl-thio-l-methylamino-2-nitroethylen tilsatt, blandingen ble om-rørt ved 40 til 50°C i 1 time, ble oppvarmet til 60°C i løpet av 10 minutter, omrørt ved 60°C i 1 time og ved 70°C i 30 minutter. Deretter ble reaksjonsblandingen fortynnet med 30 ml vann, pH på løsningen ble justert til 5 ved tilsetning av 2 N vandig saltsyre, og løsningen ble ekstrahert med 2 ganger 30 ml kloroform. pH-verdien på det vandige lag ble justert til 10 under anvendelse av 2 N vandig kaliumhydroxyd-løsning, og løsningen ble ekstrahert med 4 ganger 30 ml kloroform. Den kombinerte, organiske fase ble tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 70 ml absolutt ethanol og klargjort først ved anvendelse av aktivert carbon og deretter Hyflo®. Vandig, konsentrert saltsyre ble dråpevis tilsatt til filtratet for å justere pH-verdien til 5,5 til 6, hvoretter blandingen ble omrørt (eventuelt etter podning) ved 0°C i 3 timer og fikk stå ved 0 til 4°C over natten. Bunnfallet ble filtrert og behandlet som beskrevet i eksempel 16 under dannelse av 7,1 g (39%) av det ønskede produkt med smp. 139 til 141°C.
Fra modervæsken ble en ytterligere mengde på 3,5 g (19%) av det ønskede produkt erholdt, smp. 139 til 141°C.
Eksempel 19
Fremstilling av l-{ 2-[5-dimethylaminomethyl-2-(furylmethyl-thio)- ethyl ]} - amino- l- methylamino- 2- nitroethyleri- hydroklorid
2-[(2-aminoethyl)-thiomethyl]-5-dimethylaminomethyl-furan-monohydroklorid fremstilt in situ i en mengde på
0,01 mol som beskrevet i eksempel 17, ble blandet med 1,48 g (0,01 mol) l-methylthio-l-methylamino-2-nitroethylen og ble
omrørt ved romtemperatur i 8 timer, ble holdt ved romtemperatur i 14 timer og deretter omrørt ved samme temperatur i 1 time.
40 ml vann ble tilsatt, pH-verdien på løsningen ble justert til 5 ved tilsetning av 2 N saltsyre, blandingen ble ekstrahert med 3 ganger 10 ml kloroform, pH-verdien på den vandige fase ble justert til 10 ved tilsetning av 2 N vandig kalium-hydroxydløsning, og løsningen ble ekstrahert med 4 ganger 20 ml kloroform. Den kombinerte, organiske fase ble tørket og fordampet under redusert trykk. Den gjenværende, urene base ble oppløst i 4 volumer absolutt ethanol, klargjort og filtrert. pH-verdien på den ethanoliske løsning ble justert til 5 ved tilsetning av vandig, konsentrert saltsyre ved 0°C. Løsningen ble podet, omrørt ved 0°C i 3 timer og fikk stå ved
0 til 4°C over natten. Bunnfallet ble filtrert, vasket med ethanol og tørket under dannelse av 1,05 g (29,9%) av det ønskede produkt med smp. 139 til 141°C.
Fra modervæsken ble 0,9 g (26%) av det ønskede produkt isolert med smp. 138 til 140°C.
Fra den urene base av formel (I) erholdt under opp-arbeidelsesprosedyren, kan et krystallinsk produkt erholdes på kjent måte, f.eks. ved omkrystallisering fra 4-methyl-2-pentanon, smp. 67 til 68°C.
Claims (5)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av hydrokloridet av 1-[2-[5-dimethylaminomethyl-2-(furylmethylthio)-ethyl]} -amino-1-methylamino-2-nitroethylen av formel (I):
og, om ønsket, for omdannelse av denne forbindelse til basen av formel (I), karakterisert ved at a) monohydrokloridet av 2-[(2-aminoethyl)-thiomethyl]-5-dimethylaminomethylfuran av formel (II):
omsettes med l-methylthio-l-methylamino-2-nitroethylen av formel (III) :
eventuelt i nærvær av vann og/eller av et organisk løsningsmiddel, eller
b) hydrokloridet av 5-dimethylaminomethyl-2-furfuryl-alkohol av formel (IV):
omsettes med cysteamin-hydroklorid ved en temperatur mellom 20 og 120°C uten tilsetning av et løsnings-middel, og, om ønsket, at det tilsettes et inert, organisk fortynningsmiddel, i nærvær av en katalytisk mengde av en uorganisk syre og eventuelt av en organisk syre (med en pKa-verdi på 0 til 2), eller i nærvær av en katalytisk mengde av en substans som under de ovenfor angitte betingelser gir en uorganisk syre og eventuelt en organisk syre (med en pKa-verdi på 0 til 2), hvoretter, om ønsket, det erholdte dihydroklorid av basen av formel (II) separeres, og/eller at monohydrokloridet av basen av formel (II) frigis derfra, og/eller at monohydrokloridet av basen av formel (II) frigis derfra og omsettes eventuelt uten separering med 1-methylthio-l-methylamino-2-nitroethylen av formel (III),
og, om ønsket, at hydrokloridet av basen av formel (I) fremstilt ved fremgangsmåte a) eller b), separeres og renses, og/eller, om ønsket, at basen av formel (I) frigis derfra, og/eller, om ønsket, at den renses og omdannes til hydrokloridet derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, fremgangsmåtealternativ b), karakterisert ved at det anvendes p-toluensulfonsyre som en organisk syre med en styrke lik den av en uorganisk syre.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, fremgangsmåtealternativ b), karakterisert ved at det anvendes thionylklorid som en forbindelse som gir en katalytisk mengde av en uorganisk syre.
4. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at monohydrokloridet av basen av formel (II) omsettes med 1-methylthio-l-methylamino-2-nitroethylen av formel (III) ved en temperatur mellom 20 og 90°C.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av det nye dihydroklorid av 2-[(2-aminoethyl)-thiomethyl]-5-dimethylaminomethylfuran av formel (II) såvel som for omdannelse av denne forbindelse til basen av formel (II) og/eller til det nye monohydroklorid derav, karakterisert ved at hydrokloridet av 5-dimethylaminomethyl-2-furfurylalkohol av formel (IV) omsettes med cysteamin-hydroklorid ved en temperatur mellom 20 og 120°C uten tilsetning av et løsningsmiddel, og, om ønsket, at det tilsettes et inert, organisk fortynningsmiddel, i nærvær av en katalytisk mengde av en uorganisk syre, og eventuelt av en organisk syre (med en pKa-verdi på 0 til 2), eller i nærvær av en katalytisk mengde av en substans som under de ovenfor angitte betingelser gir en mineralsyre og eventuelt en organisk syre (med en pKa-verdi på 0 til 2), og, om ønsket, at det erholdte dihydroklorid av basen av formel (II) separeres, og/eller at basen av formel (II) frigis derfra, og/eller, om ønsket, at denne omdannes til mono-hydrokloridsaltet.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO913263A NO170543C (no) | 1983-07-15 | 1991-08-20 | Fremgangsmaate for fremstilling av hydrokloridet av 1-(2-(5-dimethylaminomethyl-2-(furylmethylthio)-ethyl))-amino-1-methylamino-2-nitroethylen |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU251583A HU193497B (en) | 1983-07-15 | 1983-07-15 | Process for preparing sanitidine hydrogen halogenides |
| HU251483A HU193496B (en) | 1983-07-15 | 1983-07-15 | Process for production of basic tioether and it salts i |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO842904L true NO842904L (no) | 1985-01-16 |
Family
ID=26317525
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO842904A NO842904L (no) | 1983-07-15 | 1984-07-16 | Fremgangsmaate ved fremstilling av basiske thioethere og salter derav |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR910007966B1 (no) |
| AR (1) | AR242029A1 (no) |
| AT (1) | AT389873B (no) |
| CA (1) | CA1279328C (no) |
| CS (1) | CS248717B2 (no) |
| DK (1) | DK162525C (no) |
| ES (1) | ES8602732A1 (no) |
| FI (1) | FI88157C (no) |
| MX (1) | MX159694A (no) |
| NO (1) | NO842904L (no) |
| SE (1) | SE457082B (no) |
| SU (1) | SU1384197A3 (no) |
| YU (1) | YU45634B (no) |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1565966A (en) * | 1976-08-04 | 1980-04-23 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl furan derivatives |
| KR840002007B1 (ko) * | 1980-01-08 | 1984-10-27 | 그랙소 그룹 리밋티드 | 푸란유도체의 제조방법 |
| NO811501L (no) * | 1980-05-13 | 1981-11-16 | Crc Ricerca Chim | Fremgangsmaate ved fremstilling av etendiaminderivater, samt mellomprodukter for disse |
| ES495493A0 (es) * | 1980-09-30 | 1981-11-01 | Inke Sa | Ÿprocedimiento para la obtencion de la n-2-5-(dimetilamino)metil-2-furanil metil tio-n-metil-2-nitro-1,1-etenodiaminaÿ. |
| IL63968A (en) * | 1980-10-01 | 1985-10-31 | Glaxo Group Ltd | Form 2 ranitidine hydrochloride,its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| ES497386A0 (es) * | 1980-12-03 | 1981-10-16 | Inke Sa | Procedimiento para la obtencion de la n-(2-( ( (5-( (dimeti-lamino)metil)-2-furanil)metil)tio)etil)-n'-metil-2-nitro-1,1-etenodiamina |
| ES497737A0 (es) * | 1980-12-13 | 1981-11-16 | Parellada Llauger Miguel | Procedimiento para la obtencion de la n-(2-((5-((dimetilami-no)metil)furfuril)tio)etil)-n'- metil -2- nitro-1,1- eteno- diamina |
| PT74234B (en) * | 1980-12-30 | 1984-01-05 | Glaxo Group Ltd | Process for the preparation of a furan derivative |
| FI82241C (fi) * | 1980-12-30 | 1991-02-11 | Glaxo Group Ltd | Foerfarande foer framstaellning av n-/2-//5-/(dimetylamino)metyl/-2-furanylmetyl/tio/etyl/-n'-metyl -2-nitro-1,1-etendiamin. |
| US4399293A (en) * | 1981-02-20 | 1983-08-16 | Glaxo Group Limited | Process for the preparation of a furan derivative |
| ES8300325A1 (es) * | 1981-05-02 | 1982-11-01 | Especialidades Farmaco Terape | Procedimiento para la obtencion de un compuesto derivado delalcohol furfurilico |
| AR229878A1 (es) * | 1981-05-07 | 1983-12-30 | Glaxo Group Ltd | Procedimiento para preparar ranitidina |
| ES502940A0 (es) * | 1981-06-10 | 1982-11-01 | Lafarquim | Procedimiento para la obtencion de derivados de furil metil mercaptano y sus sales de interes farmacologico |
| ES8301226A1 (es) * | 1981-11-20 | 1982-11-16 | Especialidades Latinas Medic U | Procedimiento de obtencion de n-(2-5-dimetilamino,metil-2-furanil-metil-tio-etil-n'-metil-s-nitro-etano-diamina. |
| ES8300327A1 (es) * | 1982-01-13 | 1982-11-01 | Barisintex Sa | "procedimiento para la obtencion de derivados de aminoalkilfuranos". |
| ES8303391A1 (es) * | 1982-04-30 | 1983-02-01 | Inke Sa | Procedimiento para la obtencion de la n-2-(5-(dimetilanmino)metil-2-furanil)metil)tio)etil)-n'-metil-2-nitro-1,1-eteno- diamina. |
| ES8302686A1 (es) * | 1982-05-19 | 1983-02-01 | Tabah Papo Marcelo | Procedimiento para la obtencion de un nuevo derivado furanico de interes terapeutico. |
-
1984
- 1984-07-13 YU YU122484A patent/YU45634B/sh unknown
- 1984-07-13 CA CA000458870A patent/CA1279328C/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-07-13 SU SU843798790A patent/SU1384197A3/ru active
- 1984-07-13 AT AT0227284A patent/AT389873B/de active
- 1984-07-13 AR AR84297205A patent/AR242029A1/es active
- 1984-07-13 SE SE8403717A patent/SE457082B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-07-13 FI FI842822A patent/FI88157C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-07-13 DK DK345284A patent/DK162525C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-07-14 KR KR1019840004164A patent/KR910007966B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-07-16 ES ES534363A patent/ES8602732A1/es not_active Expired
- 1984-07-16 CS CS845492A patent/CS248717B2/cs unknown
- 1984-07-16 MX MX202037A patent/MX159694A/es unknown
- 1984-07-16 NO NO842904A patent/NO842904L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA227284A (de) | 1989-07-15 |
| ES534363A0 (es) | 1985-12-01 |
| KR850001187A (ko) | 1985-03-16 |
| FI842822A0 (fi) | 1984-07-13 |
| DK162525C (da) | 1992-03-30 |
| AT389873B (de) | 1990-02-12 |
| AR242029A1 (es) | 1993-02-26 |
| DK162525B (da) | 1991-11-11 |
| FI842822A (fi) | 1985-01-16 |
| FI88157B (fi) | 1992-12-31 |
| SE8403717D0 (sv) | 1984-07-13 |
| SE457082B (sv) | 1988-11-28 |
| DK345284D0 (da) | 1984-07-13 |
| MX159694A (es) | 1989-08-07 |
| SE8403717L (sv) | 1985-01-16 |
| SU1384197A3 (ru) | 1988-03-23 |
| YU45634B (sh) | 1992-07-20 |
| ES8602732A1 (es) | 1985-12-01 |
| CA1279328C (en) | 1991-01-22 |
| FI88157C (fi) | 1993-04-13 |
| CS248717B2 (en) | 1987-02-12 |
| YU122484A (no) | 1986-10-31 |
| DK345284A (da) | 1985-01-16 |
| KR910007966B1 (ko) | 1991-10-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0300614B1 (en) | Process for the preparation of substituted indolinone derivatives | |
| FI80025B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av blodtryckssaenkande n-piperazinylalkanoylanilider. | |
| EP1142874A2 (en) | Intermediates for preparing the R or S enantiomer of 1-[9'H-carbazol-4'-yloxy]-3-[ 2''-(2'''- methoxy -phenoxy)-ethyl -amino]-propan-2-ol[carvedilol] | |
| US5935960A (en) | Pro-drugs of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one | |
| HU193916B (en) | Process for preparing substituted imidazole derivatives and pharmaceutics comprising these compounds | |
| HU182636B (en) | Process for producing pyrazolo-imidazol derivatives | |
| EP2118058B9 (en) | Method for the preparation of 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxphenyl)-3-methyl-1h-indole | |
| NO842904L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av basiske thioethere og salter derav | |
| US4191828A (en) | Process for preparing 2-(2,2-dicyclohexylethyl)piperidine | |
| NO170543B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av hydrokloridet av 1-(2-(5-dimethylaminomethyl-2-(furylmethylthio)-ethyl))-amino-1-methylamino-2-nitroethylen | |
| SU694071A3 (ru) | Способ получени производных пиперазина или их кислых аддитивных солей или четвертичных солей | |
| NO170542B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av en basisk thioether og saltet derav | |
| NO147838B (no) | Mellomprodukt til bruk ved fremstilling av det hypotensive middel 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin | |
| HU217445B (hu) | Eljárás 2-{4-[4-(4-klór-1-pirazolil)-butil]-1-piperazinil}-pirimidin előállítására | |
| KR20030068583A (ko) | 순수한 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물의 개선된제조 방법 | |
| CA1052383A (en) | Process for the production of 1,2,4-triazole derivatives | |
| JP2009526030A (ja) | カベルゴリンおよびその新規多形形態の製造方法 | |
| KR100377578B1 (ko) | 온단세트론 및 그의 염의 제조방법 | |
| WO2006022182A1 (ja) | ２－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）－３－シアノピリジンの製造方法 | |
| KR100368895B1 (ko) | 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온의 제조방법 | |
| KR100393744B1 (ko) | 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온의 제조방법 | |
| NO176141B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av 1-((2S)-3-merkapto-methyl-1-oksopropyl)-L-prolin | |
| SU342347A1 (ru) | Способ получения производных имидазолидинона | |
| NO891898L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av naftotiazepinoner. | |
| KR810000817B1 (ko) | N,n-디메틸-3-(4-브로모페닐)-3-(3-피리딜)-알릴아민의 제조방법 |