CS248717B2 - Production method of the hydrochloride of the 1-(2-(5 dimethylamino-methyl-2-furylmethylthio)ethyl)p)amino-1-methylamino-2-nitroethylene - Google Patents
Production method of the hydrochloride of the 1-(2-(5 dimethylamino-methyl-2-furylmethylthio)ethyl)p)amino-1-methylamino-2-nitroethylene Download PDFInfo
- Publication number
- CS248717B2 CS248717B2 CS845492A CS549284A CS248717B2 CS 248717 B2 CS248717 B2 CS 248717B2 CS 845492 A CS845492 A CS 845492A CS 549284 A CS549284 A CS 549284A CS 248717 B2 CS248717 B2 CS 248717B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- hydrochloride
- base
- optionally
- dimethylaminomethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Vynález se týká nového způsobu výroby -2- (furylmethylthto) ethyl ] |amino-l-methylhydrochloridu l-{2- [ 5-dimethylaminomethyl- amino-2-nitгoethylenu vzorce I
H3C __ VH2C JIqK-CH^CH^NH-C-NH-C^ н/ CH-N°Z (0 a popřípadě převedení této sloučeniny v bázi vzorce I. Vynález se rovněž týká způsobu výroby nových klíčových meziproduktů pro přípravu výše zmíněných sloučenin, totiž nového dihydrochloridu ' a monohydrochloridu 2-[ (2-aminoethyl)-thiomethyl]-5 · -dimethylaminomethylfuranu vzorce· II
Sloučenina vzorce I je selektivní antagonistickou sloučeninou H-2 receptoru histaminu a lze ji proto· použít jako vynikajícího léku proti žaludečním vředům a vředům na dvanáctníku. Pro terapeutické účely se sloučeniny vzorce I používá v podobě hydrochloridu.
Pro· přípravu hydrochloridu sloučeniny vzorce I byly v literatuře popsány tyto· postupy:
a) Podle , příkladu 32 ve zveřejněném německém spisu DOS č. 2 734 070 se hydrochlorid sloučeniny vzorce I připravuje rozpuštěním báze vzorce I v ethanolu a' vysrážením vzniklého· hydrochloridu přídavkem ethylacetátu, čímž se hydrochlorid získá ve výtěžku 89,6 %, vztaženo na hmotnostní množství báze použité jako výchozí sloučenina.
Podle belgického patentového spisu č. 890 574 se takto získaný hydrochlorid sloučeniny vzorce I špatně filtruje a suší a uvedený způsob jeho přípravy proto není vhodný pro výrobu ve velkém měřítku.
b) Podle příkladu 1 belgického patentového spisu č. 890 574 se hydrochlorid sloučeniny vzorce I připravuje přidáním koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové k roztoku báze vzorce I ve vodném isopropanolu a vysrážením vzniklého hydrochloridu · přídavkem další dávky · isopropanolu, čímž se hydrochlorid získá ve výtěžku 93,9 %, vztaženo na hmotnostní množství báze.
Je tedy při obou popsaných způsobech výchozí látkou báze vzorce I. Proto by se, s přihlédnutím k dosavadním známým ' způsobům výroby hydrochloridu, měla napřed připravit báze vzorce I v jakosti vhodné pro přípravu hydrochloridu.
Pro syntézu báze vzorce I jsou ve výše zmíněném zveřejněném německém spisu DOS č. 2 734 070 popsány tři způsoby (příklady 15, 20 a 21). Z těchto způsobů je nejpřijatelnější, se zřetelem k výsledku, postup popsaný v příkladu 15; podle tohoto postupu se báze vzorce I připraví· působením báze vzorce II na 1-methylthio-l-methylamino-2-nitroethylen vzorce III
H3C—S \
C = ' CH—N02
Z
HsC—NH [III) po dobu přibližně 8 hodin v přítomnosti vody. Báze vzorce I o teplotě tání · v · rozmezí 69 až 70 °C se získá ve výtěžku 78 _ %., vztaženo na hmotnostní množství sloučeniny vzorce II. Značným nedostatkem tohoto popisu je, že neuvádí přesné podmínky pro překrystalování, ačkoliv tyto· podmínky jsou rozhodující jak pro výtěžek, tak i pro jakost báze vzorce I.
Při zkoumání průběhu této reakce bylo zjištěno, že při postupu ' popsaném v uvedeném příkladu 15 není možno získat bázi vzorce I v jakosti, umožňující výrobu 'hydrochloridu technologickým způsobem v průmyslovém měřítku a vyhovující požadavkům pro přípravu farmaceutických prostředků.
O obtížích, spojených s přípravou báze vzorce I a jejího hydrochloridu vhodného pro farmaceutické prostředky, jakož i o nedostatečně uspokojivém řešení tohoto problému svědčí též okolnost, že byla podána řada dalších návrhů, týkajících se přípravy těchto sloučenin, jako jsou například uvedeny v britském patentu 2 075 980, belgických- patentech č. 886 997 a 890 574, španělských patentech č. 495 493, 497 386, 497 737, 502 940, 504 461, 507 360, 508 693, 511 830 a 512 315, jakož i zveřejněných evropských patentových přihláškách číslo 55 625, 55 626, 59 082 a 64 869. Avšak postupy, Jichž se uvedené patenty a patentové přihlášky týkají, neskýtají uspokojivé řešení nedostatků spojených s výrobou hydrochloridu báze vzorce I ve velkém měřítku.
Je proto účelem vynálezu poskytnout způsob výroby sloučeniny vzorce I a jejího hydrochloridu, který umožňuje vyrábět tyto sloučeniny v dobrém výtěžku a jednoduchým postupem i v průmyslovém měřítku.
Překvapivě bylo nyní zjištěno, že výše popsané nedostatky je možno· odstranit tím, že se nechá reagovat monohydrochloríd báze vzorce II, místo pouhé báze vzorce II, jakožto výchozí látka se sloučeninou vzorce III. Dále bylo 'zjištěno, že použitím monohydrochloridu báze vzorce II jakožto výchozí látky je možno získat přímo hydrochlorid sloučeniny vzorce I, vhodný pro farmaceutické prostředky.
Tento poznatek nebylo možno očekávat z několika důvodů. Jednak se, podle výše uvedeného· spisu DOS 'č. 2 734 070, reakcí báze sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce III získá báze vzorce I, jednak je známo, že vytěsnění methylthioskupiny aminy, k jakému dochází například při reakci báze vzorce II se sloučeninou vzorce III, se zpravidla provádí aminy v podobě bází a nikoliv aminy v podobě hydrohalogenidových solí (Houben-Weyl: ' Methoden der Organischen Chemie, edice E. Můller, sv. IX, vydavatelství Georg Thieme, Stuttgart, 1955, str. 757 a zejména str. '758; příklady a—j v DOS č. 2 734 070; příklad 1 v britském patentu č. 2 038 322-). A konečně, na základě dosavadních známých způsobů se nemohlo' · očekávat, že reakce monohydrochloridu báze vzorce II se sloučeninou vzorce III ' povede přímo k získání výhodného hydrochloridu sloučeniny vzorce I.
Sloučenina vzorce III, použitá při způsobu podle vynálezu, je známa z literatury ( britský patent č. 2 075 960, str. ' 3, příklad 1).
Monohydrochloríd báze vzorce II, použitý při způsobu podle vynálezu, je novou sloučeninou, kterou je možno, před její reakcí se sloučeninou vzorce III, připravit v dobrém výtěžku buď odděleně nebo in šitu z nového dihydrochloridu báze vzorce II nebo, je-li třeba, z báze vzorce II. Vynález rovněž uvádí přípravu těchto nových hydrochloridových solí báze vzorce II.
Bylo zjištěno, že tyto sloučeniny je mož248717 no připravit velmi výhodně reakcí hydrochloridu 5-dimethylaminomethyl-2-furfurylalkoholu vzorce IV
H.C /
H 3 X s . hydrochloridem . cysteaminu.
Předmětem vynálezu je tedy nový způsob výroby hydrochloridu 1.-(2- [ 5-dimethylaminomethy 1-2- (f urylmethy lthio) ethyl ] [-amino-l-methylamino-2-nitroethylenu vzor ce I
N - HAC ——C ^2. θΗ
(I) a popřípadě přeměny tohoto hydrochloridu v bázi vzorce I, vyznačující se tím, že se hydrochlorld 5-dimethylaminomethyl-2-furfurylalkoholu vzorce IV
nechá reagovat s hydrochloridem cysteaminu při teplotě v rozmezí 20 až 120 °C, popřípadě za přídavku inertního organického . ředidla, v přítomnosti katalytického množství minerální kyseliny a popřípadě organické kyseliny mající hodnotu pKa 0 až 2, nebo v přítomnosti katalytického množství látky skýtající za výše uvedených podmínek minerální kyselinu a popřípadě organickou kyselinu mající hodnotu pKa 0 až 2, - načež se popřípadě izoluje vzniklý dihydrochlorid báze vzorce II
N-HjC S-(CH2)jNH2
HjC (») a/nebo se z něho uvolní monohydrochlorid báze vzorce II a nechá se reagovat, popřípadě bez izolování, s 1-methylthio-l-methylamino-2-nitroethylenem vzorce III
CHg—S \
C = CH—NOž
Z
CHs—NH (ΠΙ) a popřípadě se hydrochlorid báze vzorce I, vzniklý jedním z výše uvedených postupů, izoluje a přečistí a/nebo- se z něho popřípadě uvolní báze vzorce I a/nebo se tato popřípadě přečistí a přemění ve svůj hydrochlorid.
Provádění způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že se hydrochlorld sloučeniny vzorce IV nechá reagovat s hydrochloridem cysteaminu v přítomnosti katalytického množství minerální kyseliny, s výhodou kyseliny chlorovodíkové, bez přidání rozpouštědla, popřípadě v přítomnosti inertního organického ředidla, popřípadě za mírně sníženého tlaku. Tato reakce se provádí při teplotě v rozmezí 20 až 120 CC, s výhodou 20 až 75 “C. Část katalytického množství minerální kyseliny může být nahrazena organickou kyselinou obdobné síly (hodnota pKa 0 až 2], s výhodou některou sulfonovou kyselinou, například kyselinou p-toluensulfonovou.
Dihydrochloridovou sůl, vyrobenou způsobem podle vynálezu, je možno izolovat známým postupem, například přidáním. niž248717 šího alkoholu, jako je ethanol, nebo směsi nižšího alkoholu s nižším alifatickým ketonem, jako ' je aceton, k ochlazené reakční směsi, čímž se vysráží dihydrochlorid báze vzorce II většinou v krystalické podobě a může být izolován odfiltrováním.
Tímto způsobem je možno získat dihydrochlorid báze vzorce II ve výtěžku například 87 %.
Volnou bázi vzorce II je možno uvolnit z jejího dihydrochloridu, získaného výše uvedenou reakcí, bud in sítu nebo po izolování dihydrochloridu, přidáním vhodné zásadité látky, například hydroxidu alkalického kovu, k dihydrochloridu. Z této báze je možno vyrobit monohydrochlorid známým způsobem. Alternativně však lze dihydrochloridovou sůl báze vzorce II, získanou způsobem podle vynálezu, přeměnit v .monohydrochlorid báze vzorce II přímo bez uvolnění báze. Z takto získaného monohydrochloridu je možno připravit hydrochlorid 1-|2- [ 5-dimethylaminomethyl-2- (lur ylmethylthio) ethyl ]j-amlno-l-methylamino-2-niiroethylenu vzorce I.
Při způsobu podle vynálezu se ke směsi hydrochloridu sloučeniny vzorce IV s hydrochloridem cysteaminu přidá katalytické množství látky skýtající za reakčních podmínek minerální kyselinu nebo minerální kyselinu a organickou kyselinu obdobné síly, jako je síla minerálních kyselin, s výhodou halogenidu fosforu (například oxychloridu fosforečného) nebo halogenidu organické či anorganické kyseliny (jako je například thionylchlorid, p-toluensulfonylchlorid) nebo chloridu hlinitého, načež se reakční složky nechají reagovat 2 až 3 hodiny při teplotě v rozmezí 50 až 90 °C v nepřítomnosti jakéhokoliv rozpouštědla. Tímto způsobem lze dihydrochlorid báze vzorce II získat ve výtěžku 82 až 92 °/o.
Způsobem podle vynálezu je popřípadě možno kondenzovat hydrochloridovou sůl sloučeniny vzorce IV s hydrochloridem cysteaminu v přítomnosti inertního organického ředidla, v němž se nerozpouští žádný z ' výchozích hydrochloridů. Použití takovýchto ředidel může být obzvláště výhodné tehdy, když se způsob podle vynálezu aplikuje pro výrobu ve velkém měřítku. Jako ředidla je možno- vhodně použít alifatických, aromatických nebo halogenovaných alifatických uhlovodíků. Pro tuto kondenzační reakci je možno jako ředidla výhodně použít benzenu, toluenu, dichlorethanu nebo petroletheru - (s teplotou varu v rozmezí 60 až 100- °C).
Z takto získaného dihydrochloridu báze vzorce II je možno připravit monohydrochlorid báze vzorce II, který se nechá reagovat s l-methylthio-l-methylamino-2-nitroethylenem vzorce III výše popsaným způsobem.
Reakční směs, získaná při způsobu podle vynálezu, obsahuje v podstatě hydrochlorid báze vzorce I, který z reakční směsi vykrystaluje, - popřípadě po přídavku vhodného- rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, jako je například vodný ethanol nebo směs ethanolu s acetonem, k reakční -směsi.
Čistota hydrochloridu báze vzorce I, připraveného způsobem podle vynálezu, činí alespoň - 95 %. Tento produkt se popřípadě může ještě přečistit chromatograficky a/ /nebo frakční krystalizaci.
Hydrochlorid 5-dimethylaminomethyl-2-furfuryl-alkoholu vzorce IV, použitý při způsobu podle vynálezu, -j'e známou sloučeninou [J. Am. Chem. Soc., 89, str. 464 (1947)]. Hydrochlorid -cysteaminu je dostupný komerčně.
Výhody způsobu podle vynálezu je možno shrnout takto:
Je-li účelem připravit hydrochlorid báze vzorce I, není nezbytně nutné pro vytvoření hydrochloridu připravit a - izolovat bázi vzorce I v odděleném stupni. Toto je obzvláště výhodné, poněvadž příprava báze vzorce I v čisté krystalické podobě je dosavadními způsoby problematická.
Použitím způsobu podle vynálezu se hydrochlorid báze vzorce I získá přímo ve výhodné krystalické podobě.
Způsob podle vynálezu neklade velké požadavky na objem výrobního zařízení, poněšadž není třeba k reakčním složkám přidávat žádné rozpouštědlo.
Vzhledem k těmto skutečnostem je způsob podle vynálezu výhodný pro jednoduchou přípravu báze vzorce I a jejího hydrochloridu v dobrém výtěžku i v průmyslovém měřítku.
Nový dihydrochlorid báze vzorce II, připravený způsobem podle vynálezu, je dobře definovanou, stálou sloučeninou, kterou je možno skladovat beze změny a z níž je popřípadě možno kdykoliv, vhodně krátce před použitím, připravit bázi vzorce II nebo její nový monohydrát.
Způsob podle vynálezu je blíže objasněn dále uvedenými příklady provedení, na které však rozsah vynálezu není nikterak omezen.
Příklad 1
Příprava dihydrochloridu 2-[ - (2-aminoethyl) thiomethyl ] -5-dimethylaminomethylfuranu (dihydrochloridu báze vzorce II)
Směs 9,08 g (0,08 molu) hydrochloridu cysteaminu s 15,32 g (0,08 molu) hydrochloridu 5-(^i^i^(^1:hyl;aminom<^ithyl-2-^í^i^irfurylalkoholu se za míchání nechá reagovat při teplotě 70 -až 75 °C, načež se přidá 0,75 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se míchá hodinu při teplotě 80 °C a pak 20 minut při teplotě 90 °C za mírně sníženého tlaku (40 až 60 kPa). Po -ochlazení na teplotu 70 cc se přidá 15 ml bezvodého ethanolu a reakční směs se ponechá 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se při248717 dá 15 ml bezvodého acetonu. Směs se ponechá při teplotě 0 až 4 °C přes noc, vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí směsí 1 : 1 ethanolu s acetonem a vysuší, čímž se získá 20,19 g (výtěžek 87,2 %) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání v rozmezí 160 až 162 °C.
Příklad 2
Příprava dihydrochloridu 2-[ (2-aminoethyl)thiomethy 1 ] -5-dimethylaminomethylf uranu
Směs 14,7 g (0,13 molu) hydrochloridu cysteaminu, 23,0 g - (0,12 molu) hydrochloridu 5-dimethylaminomethyl-2-furfurylalkoholu a 5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se za míchání zahřívá několik málo minut při teplotě 60 °C. Asi po 10 minutách se směs roztaví, tavenina se nechá zchladnout na teplotu místnosti, načež se míchá 6 hodin při teplotě místnosti a pak se při této teplotě ponechá stát 60 hodin. Směs krystalů se pak suspenduje ve 100 ml ethanolu, rozpustí zahřátím na teplotu varu, vzniklý roztok se za míchání rychle ochladí a ponechá při teplotě v rozmezí 0 až 5 °C po 1 hodinu. Po odfiltrování se produkt promyje ledově - studeným ethanolem a vysuší, čímž se získá 25 g (výtěžek 72,5 proč.) v záhlaví uvedené sloučeniny, která po překrystalování z 96% ethanolu má teplotu tání v rozmezí 163 až 165 °C.
Příklad 3
Příprava dihydrochloridu 2-[ (2-aminoethyl)thiomethyl]-5-dimethylaminomethylf uranu
Směs 19,0 g (0,167 molu) hydrochloridu cysteaminu s 32,0 g (0,169 molu) hydrochloridu 5-dimethylaminomethyl-2-furfurylalkoholu se zahříváním při teplotě 67 °C roztaví, načež se přidá 1,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Během 16 minut se teplota zvýší na 90 CC a přidá se dalších 0,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se ponechá 40 minut při uvedené teplotě, načež se ochladí na teplotu 80 °C a přidá se 95 ml bezvodého ethanolu. Směs krystalů se důkladně míchá, ochladí, odfiltruje, promyje bezvodým ethanolem a vysuší, čímž se získá 40,1 g (výtěžek - 83,7 %, vztaženo na hydrochlorid cysteaminu) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání v rozmezí 159 až 161 °C.
Příklad 4
Příprava dihydrochloridu 2-[ (2-aminoethyl)thiomethyl ] -5-dimethylaminomethylfuranu
Směs 29,4 g (0,26 molu) hydrochloridu cysteaminu s 45,96 g (0,24 molu) hydrochloridu 5'dEnethylaminomethyl-2-furfurylalkoholu se roztaví za míchání zahříváním ve vodní lázni o teplotě 70 až 75 °C. Po doml bezvodého ethanolu a směs se zchladnout na teplotu 40 eC. Po 60 ml acetonu se reakční směs hodiny při teplotě místnosti, nasažení vnitřní teploty 60 °C (asi po 30 minutách) se během 10 minut přikape k reakční směsi 3,6 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, načež se směs zahřívá 3 hodiny při teplotě 60 °C a 1 hodinu při teplotě 70 C'C za stálého míchání. Poté se přidá 60 ponechá přídavku míchá 2 čež se ponechá stát přes noc při teplotě 5 až 10 °C. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí ethanolem a acetonem a vysuší na vzduchu, čímž se získá 55,4 g (výtěžek 80,4 proč.) v záhlaví uvedené sloučeniny o- teplotě tání v rozmezí 158 až 160 °C.
Příklad 5
Příprava dihydrochloridu 2-[ (2-aminoethyl) thiomethyl ] -5-d.imethylaminomethylfuran
Směs 9,08 g (0,08 molu) hydrochloridu cysteaminu, 15,32 g (0,08 molu) hydrochloridu 5-dimethylaminomethyl-2-furfurylalkoholu a 1 ml vody se za míchání zahřívá při teplotě 30 °C, až vznikne homogenní tavenina, načež se během 10 minut přidá 0,6 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 0,5 ml roztoku ethylchlorsulfitu, připraveného níže uvedeným postupem. Pak se směs míchá 3 hodiny při teplotě 60 C a 1 hodinu při teplotě 70 °C. Přidá se 20 ml bezvodého ethanolu. Směs se ponechá zchladnout na teplotu 40 °C, přidá se 20 ml acetonu a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se ponechá stát přes noc při teplotě 5 až 10 °C. Dalším zpracováním směsi podle příkladu 4 se získá 19,48 g (výtěžek 84,8 %) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání v rozmezí 158 až 160- °C.
Roztok ethylchlorsulfitu se připraví přikapáním 2,8 ml thionylchloridu k 10 ml bezvodého ethanolu, udržovaného při teplotě —20 °‘C, načež se vzniklý roztok míchá 30 minut při teplotě —10 °C.
Příklad 6
Příprava dihydrochloridu 2-[(2-aminoethy 1) thiomethyl ] -5-dimethylaminomethylfuranu
Směs 4,54 g (0,04 molu) hydrochloridu cysteaminu se 7,66 g (0,04 molu) hydrochloridu 5-dimethylaminomethyl-2-furfurylalkoholu se roztaví zahříváním při teplotě 70 až 75 QC za neustálého míchání, načež se přidá 0,18 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po zahřátí na teplotu 80 °C se přidá 0,5 g kyseliny p-toluensulfonové a směs se míchá při teplotě '80 °C 1 hodinu a při teplotě 90 °C 20 minut za mírně sníženého tlaku - (40 až 60 kPa). Po ochlazení se reakční směs zpracuje postupem po248717 psaným v příkladu 1, čímž se získá 9,83 g [výtěžek 85,4 %) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání v rozmezí 158 až 160°
Celsia.
Příklad 7
Příprava dihydrochloridu 2-[ (2-amlnoethyl) thiomethyl ] -5-dimethylamlnomethylfuranu
Postupuje se jak popsáno v příkladu 6, s tím rozdílem, že místo kyseliny p-toluensulfonové použije 0,3 ml 85% kyseliny fosforečné. Získá se 9,8 g (výtěžek 85,3 %) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání v rozmezí 158 až 160 °C.
Příklad 8
Příprava dihydrochloridu 2-[(2-aminoethyl) thiomethyl ]-5-dimethy laminomethylfuranu
Směs 9,08 g (0,08 molu) hydrochloridu cysteaminu s 15,32 g (0,08 molu) hydrochloridu 5-dimethylaminomethyl-2-furfurylalkoholu se roztaví zahříváním při teplotě 78 °C, к tavenině se přidá 0,2 ml thionylchloridu a směs se míchá 10 minut při teplotě 80 °C, pak 50 minut při teplotě 80° Celsia a 20 minut při teplotě 90 °C za mírně sníženého tlaku. Po ochlazení na teplotu 70 °C se přidá 20 ml bezvodého ethanolu, směs se zahřeje к varu, přidá se dalších 20 ml bezvodého ethanolu a 40 ml acetonu a směs se ponechá přes noc při teplotě 5 °C. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí směsí 1:1 ethanolu s acetonem a vysuší, čímž se získá 19,6 g (výtěžek 85,3 %) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání v rozmezí 156 až 158 °C.
Příklad 9
Příprava dihydrochloridu 2-[ (2-aminoethyl) thiomethyl ] -5-dimethylaminomethylf uranu
Postupem, popsaným v příkladu 8, avšak za použití 1 g chloridu hlinitého místo thionylchloridu se získá 21,1 g (výtěžek 91,9 procenta) v záhlaví uvedeného produktu.
P ř í к 1 a d 10
Příprava dihydrochloridu 2-{(2-aminoethyl) thiomethyl ]-5-dimethylaminomethylfuranu
Homogenní směs 95,75 g (0,5 molu) hydrochloridu 5-dlmethylamlnomethyl-2-furfurylalkoholu, 64 g (0,52 molu) hydrochloridu cysteaminu (92%) a 9,3 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se míchá 4 hodiny v přítomnosti 250 ml benzenu při teplotě 60 až 62 °C. Pak se benzen odlije a zbytek se míchá několik ininut s 235 mililitry bezvodého ethanolu ve vodní lázni o teplotě 80 QC. Po přidání 235 ml acetonu se směs míchá a pak ponechá přes noc při teplotě 0 až 4 °C. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí a vysuší, čímž se získá 124,5 g (výtěžek 86,7 %) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání v rozmezí 161 až 164 °C.
Jestliže se 3,8 g tohoto produktu překrystaluje ze 6 ml ethanolu a při chladnutí se přidá 6 ml acetonu, získá se 3,59 g vzorku o analytické čistotě a teplotě tání v rozmezí 163 až 166 °C.
Příklad 11
Příprava dihydrochloridu 2-[(2-aminoethyl) thiomethyl ] -5-dimethy laminomethylf uranu
Postupuje se jak popsáno v příkladu 10, s tím rozdílem, že se místo benzenu použije jako ředidla ďichlorethanu a směs se míchá při teplotě varu po dobu 3,5 hodiny. V záhlaví uvedená sloučenina se získá ve výtěžku 89 % a má teplotu tání v rozmezí 157 až 161 °C.
Příklad 12
Příprava dihydrochloridu 2-((2-aminoe thy 1) thiomethyl ] -5-dimethylaminomethylfuranu
Postupuje se jak popsáno v příkladu 10, s tím rozdílem, že se místo benzenu použije jako ředidla petroletheru o teplotě varu v rozmezí 70 až 80 °C. V záhlaví uvedená sloučenina se získá ve výtěžku 83 % a má teplotu tání v rozmezí 160 až 162 °C.
Příklad 13
Příprava 2-[ (2-aminoethyl)thiomethyl]-5-dimethylaminomethylf uranu (báze vzorce II) z jeho dihydrochloridu
Ke směsi 38,6 g (0,134 molu) dihydrochloridu 2-[ (2-aminoethyl)thiomethyl]-5-dimethylaminomethylfuranu s 19 ml vody se přidá 29 ml 40% roztoku hydroxidu sodného a uvolněná báze se extrahuje 3x vždy 30 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, vysuší bezvodým uhličitanem draselným, zfiltrují a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se předestiluje za sníženého tlaku v koloně s Vigreuxovým deflegmátorem. V záhlaví uvedená sloučenina se získá ve výtěžku 79,4 % (22,88 g). Její teplota varu za tlaku 13,3 Pa je v rozmezí 116 až 120 °C.
Příprava 14
Příprava monohydrochloridu 2-[(2-aminoethyl) thiomethyl ] -5-dimethylaminomethyriuranu (monohydrochlorid báze vzorce II)
K suspenzi 2,87 g (0,01 molu) dihydrochloridu 2-[ (2-aminoethyl) thiomethyl ]-5-dimethylaminomethylfuranu ve 25 ml bezvodého ethanolu se za míchání při teplotě 20 °C přidá roztok 1,0 g (0,01 molu] hydrogenuhličitanu draselného ve 4 ml vody. Směs se míchá 30 minut, vyloučený chlorid draselný se odfiltruje a roztok se odpaří do sucha. Zbytek se rozetře s etherem, zfiltruje, promyje etherem a vysuší, čímž se získá 2,42 g (výtěžek 96 %] v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání v rozmezí 115 až 116 °C.
Příklad 15
Příprava monohydrochloridu 2-[(2-aminoethyl) thiomethyl ] -5-d imethylaminomethylfuranu
Roztok 21,4 g (0,1 molu] 2-[(2-aminoethy 1) thiomethyl ] -5-dimethylaminomethylfuranu v 50 ml methanolu se přikape k roztoku 28,7 g (0,1 molu) dihydrochloridu 2- [ (2-amin oeeiiyl) thiomethyl] -5-dimethylaminomethylfuranu ve 300 ml methanolu. Směs se míchá 10 minut, načež se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Zbytek se rozetře se 100 ml etheru, ponechá 2 hodiny při teplotě 0 až 4 °C, zfiltruje, promyje etherem a vysuší při teplotě 20 °C, čímž se získá 48 -g (výtěžek 89 %) v záhlaví uvedeného· produktu o· teplotě tání v rozmezí 111 až 112 °C.
Příklad 16
Příprava hydrochloridu l-!2~[5-dimethyL aminomethyl-2- (f ur ylmethy lthio) ethyl ] }amino-l-methylamino^-nitroethylenu (hydrochlorid báze vzorce l)
Směs 12,54 g (0,05 molu] monohydrochloridu 2-[ (2-aminoethyl)thюmtthyl]-5-dimtthylaminomethylfuranu, 7,41 g (0,05 molu) l-methylthio-l-methylamino-2-nitroethylenu a 2,5 ml vody se míchá 2 hodiny při teplotě 70 až 75 °C, přičemž se vyvíjí plyn. Po ochlazení se reakční směs rozpustí v 70 mililitrech ethanolu, vyčeří nejprve aktivním uhlím, pak filtrační pomůckou Hyflo. pH zfiltrovaného roztoku se upraví přidáním koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové na hodnotu· 5, načež se roztok ochladí na teplotu 0 °C, naočkuje a míchá při teplotě 0 CC po několik hodin, načež se ponechá přes noc při teplotě 0 až 4 °C. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje bezvodým ethanolem a vysuší při teplotě 50 °C za sníženého tlaku, čímž se získá 6,1 gramu (34,8 %) v záhlaví uvedeného produktu o teplotě tání v rozmezí 139 až 141° Celsia.
Z matečného louhu se získá dalších 3,8 g (21,7 %) vyráběného produktu obdobné jakosti o teplotě tání v rozmezí 139 až 141 °C.
Příklad 17
Příprava hydrochloridu 1 - - · - [ 5-dimethylaminomethyl-2- (íurylmethy lthio ] ethyl ]!amino-l-methylamino-2-niiroethylenu
K 2,87 g (0,01 molu) dihydrochloridu 2- [ (2-aminoethyl ] thiomethyl ] -5-dimethylamiomethylf uranu -se přidá roztok 1,0 g (0,01 molu) hydrogenuhličitanu draselného ve 4 ml vody. Po 10 minutách míchání se přidá 1,52 g (0,0102 molu] 1-methylthio-l-methylamino-2-nitroethylenu, směs se míchá 1 hodinu při teplotě 40 až 50 °C, načež se během 10 minut zahřeje na teplotu 60° Celsia, při které se míchá 1 hodinu -a pak 30 minut při teplotě 70 °C. Po ochlazení se přidá 30 ml bezvodého ethanolu, vyloučený -chlorid draselný se odfiltruje a filtrát se za sníženého tlaku odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v 13,8 ml 96% ethanolu, pH roztoku se upraví na hodnotu 5,5 přidáním několika kapek vodné koncentrované -kyseliny chlorovodíkové, roztok -se pak míchá 3 hodiny při teplotě 0 °C, načež se ponechá přes- noc při teplotě 0 až 4 °C. Vyloučená sraženina se odfiltruje a zpracuje postupem popsaným v příkladu 16, čímž se získá 1,77 g (výtěžek 50,5 %) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání v rozmezí 138 až 140 °C.
Z -matečného louhu -se získá dalších 0,19 gramu (5,4 %) vyráběného produktu o teplotě tání v rozmezí 138 až 140 °C.
Příklad 18
Příprava hydrochloridu l-^-^-dimethylaminomethyl-2-(fuTylmethylthio)ethy·]]}amioo-l-mtthylamioo-2-niΐroethylenu
Ke 14,35 g (0,05 molu] dihydrochloridu
2- [ ( 2-aminoethyl)t ШотеШу 11 aminomethylfuranu se přidá roztok 5,0 g (0,05 molu) hydrogtouhličitaou draselného ve 20 ml vody. Směs se míchá 10 minut, načež se přidá 7,45 -g (0,05 molu) 1-methylthю-l-mtthyl·amino-2-niΐrotthyltnu, směs se míchá 1 hodinu při teplotě 40 až 50 °C, během 10 minut se zahřeje na teplotu 60° Celsia, -při které se míchá 1 hodinu a pak 30 minut při teplotě 70 °C. Pak se reakční směs zředí 30 ml vody, pH roztoku -se upraví na hodnotu 5 přidáním 2 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs se 2x extrahuje vždy 30 ml chloroformu. pH vodné vrstvy se upraví na hodnotu 10 přidáním 2 N vodného roztoku hydroxidu draselného a reakční směs se pak extrahuje 4x vždy 30 ml chloroformu. Spojené organické fáze -se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří do sucha za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 70 ml bezvodého ethanolu a vyčeří nejprve aktivním uhlím, pak pomocí filtrační pomůcky Hyf- lo. K filtrátu se přikape vodná koncentro24 3 7 17 váná kyselina chlorovodíková k úpravě hodnoty pH v rozmezí 5,5 až 6, .načež se směs míchá, popřípadě po naočkování, 3 hodiny při teplotě 0 QC. Pak se ponechá přes noc při teplotě 0 až 4 °C. Vyloučená sraženina se odfiltruje a zpracuje jak popsáno^ v příkladu 16, čímž se získá 7,1 g (výtěžek 39 procent) ' v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání v rozmezí 139 až 141 cc.
Z matečného louhu se získá dalších 3,5 gramu (19 %) vyráběné sloučeniny o teplotě tání v rozmezí 139 až 141 OlC.
Příklad 19
Příprava hydrochloridu l-[2-[5-dimethylaminomethyl-2- (f urylmethylthio) ethyl ] jammo-l-methylamino-2-nitroethylenu
Monohydrochlorid 2-[ (2-aminoethyl)thiomethyl ] -5-dimethylaminomethylfuranu, připravený in šitu v množství 0,01 molu, jak popsáno v příkladu 17, se smísí s
1,48 g (0,01 molu·) 1-methylthio-l-methylammo-2-mtroethylenu a směs se míchá 8 hodin při teplotě místnosti, načež se ponechá 14 hodin při teplotě místnosti a pak se opět míchá 1 hodinu při téže teplotě. Po přidání 40 ml vody se pH roztoku upra ví na hodnotu 5 přidáním 2 N kyseliny chlorovodíkové, směs se extrahuje 3x vždy 10 ml chloroformu, načež se . pH vodné fáze upraví na hodnotu 10' přídavkem 2 N vodného roztoku hydroxidu draselného a reakční směs se pak extrahuje 4x vždy 20 ml chloroformu. Spojené organické fáze se vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek tvořený surovou bází se rozpustí ve 4 objemech bezvodého ethanolu, vyčeří a zfiltruje. pH ethanolíckého roztoku se upraví na hodnotu 5 přídavkem vodné koncentrované kyseliny chlorovodíkové /při teplotě 0 °C. Roztok se pak naočkuje, míchá 3 hodiny při teplotě 0 °C a ponechá přes noc při teplotě 0 až 4 °C. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje ethanolem a vysuší, čímž se získá 1,05 g (výtěžek 29,9 %) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání v rozmezí 139 až 141 °C.
Z matečného louhu se získá dalších 0,9 g (26 %) vyráběného produktu o teplotě tání v rozmezí 138 až 140 °C.
Ze surové báze vzorce I, získané výše popsaným postupem, je možno. připravit známým způsobem krystalický produkt, například překrystalováním z 4-methyl·2lpenl tanonu, který pak má teplotu tání v rozmezí 67 až 68 cc.
Claims (3)
1. Způsob výroby hydrochloridu l-{2-[5-dimethylaminomethyl-2-(furylmethyl-
VYNÁLEZU thio) ethyl ] jamino-l-methylamino-2-nitroethylenu vzorce I
,.r a popřípadě přeměny tohoto. hydrochloridu v bázi vzorce I, vyznačující se tím, že se hydrochlorid 5-dimethylaminomethyl-2-furfurylalkoholu vzorce IV přítomnosti katalytického' množství skýtající za výše zmíněných podmínebo látky nek minerální kyselinu a popřípadě organickou kyselinu mající hodnotu pKa 0 až 2, načež se popřípadě izoluje vzniklý dihydrochlorid báze vzorce II
H3C . .... .
3 4 j;.......-;j 'Μ-· -1.
z ' T hjc nechá reagovat s hydrochloridem cysteaminu při 'teplotě v rozmezí 20 až 120 °C, popřípadě za přídavku inertního organického ředidla, v přítomnosti katalytického množství minerální kyseliny a popřípadě organické kyseliny mající hodnotu pKa 0 až 2,
(), a/nebo se z něho uvolní monohydrochlorid báze vzorce II a nechá se reagovat, popřípadě bez izolování, s 1-methylthio-l-methylamino-2-nitroethylenem vzorce III
17 18
CH3— s \
CCCH—NOž
Z
CHs—NH (III) a popřípadě se hydrochlorid báze vzorce I izoluje a přečistí a/nebo se z něho popřípadě uvolní báze vzorce I a/nebo se tato popřípadě přečistí a přemění ve svůj hydrochlorid.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se při reakci hydrochloridu 5-dimethyIaminomethyI-2-furfurylalkoholu vzorce IV s 'hydrochloridem cysteaminu použije kyseliny p-toluensulfonové jakožto katalyzátoru. '
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se při reakci hydrochloridu 5-dimethylaminomethyl-2-furfuryIalkohoIu vzorce IV s hydrochloridem cysteaminu použije jakožto katalyzátoru thionylchloridu skýtajícího katalytické množství minerální kyseliny.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU251483A HU193496B (en) | 1983-07-15 | 1983-07-15 | Process for production of basic tioether and it salts i |
| HU251583A HU193497B (en) | 1983-07-15 | 1983-07-15 | Process for preparing sanitidine hydrogen halogenides |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS248717B2 true CS248717B2 (en) | 1987-02-12 |
Family
ID=26317525
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS845492A CS248717B2 (en) | 1983-07-15 | 1984-07-16 | Production method of the hydrochloride of the 1-(2-(5 dimethylamino-methyl-2-furylmethylthio)ethyl)p)amino-1-methylamino-2-nitroethylene |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR910007966B1 (cs) |
| AR (1) | AR242029A1 (cs) |
| AT (1) | AT389873B (cs) |
| CA (1) | CA1279328C (cs) |
| CS (1) | CS248717B2 (cs) |
| DK (1) | DK162525C (cs) |
| ES (1) | ES534363A0 (cs) |
| FI (1) | FI88157C (cs) |
| MX (1) | MX159694A (cs) |
| NO (1) | NO842904L (cs) |
| SE (1) | SE457082B (cs) |
| SU (1) | SU1384197A3 (cs) |
| YU (1) | YU45634B (cs) |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1565966A (en) * | 1976-08-04 | 1980-04-23 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl furan derivatives |
| CH654830A5 (en) * | 1980-01-08 | 1986-03-14 | Glaxo Group Ltd | Aziridine derivative |
| FI811376L (fi) * | 1980-05-13 | 1981-11-14 | Crc Ricerca Chim | Foerfarande foer framstaellning av n-/2-///5-(dialkylamino)-metyl-2-furanyl/-metyl/-tio/etyl/-n'-alkyl-2-nitro-1,1-etendiaminer och deras mellanprodukter |
| ES8200358A1 (es) * | 1980-09-30 | 1981-11-01 | Inke Sa | Procedimiento para la obtencion de la n-2-5-(dimetilamino)metil-2-furanil metil tio-n-metil-2-nitro-1,1-etenodiamina . |
| IL63968A (en) * | 1980-10-01 | 1985-10-31 | Glaxo Group Ltd | Form 2 ranitidine hydrochloride,its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| ES497386A0 (es) * | 1980-12-03 | 1981-10-16 | Inke Sa | Procedimiento para la obtencion de la n-(2-( ( (5-( (dimeti-lamino)metil)-2-furanil)metil)tio)etil)-n'-metil-2-nitro-1,1-etenodiamina |
| ES8200674A1 (es) * | 1980-12-13 | 1981-11-16 | Parellada Llauger Miguel | Procedimiento para la obtencion de la n-(2-((5-((dimetilami-no)metil)furfuril)tio)etil)-n'- metil -2- nitro-1,1- eteno- diamina |
| PT74235B (en) * | 1980-12-30 | 1984-01-04 | Glaxo Group Ltd | Process for the preparation of a furan derivative |
| FI84060C (fi) * | 1980-12-30 | 1991-10-10 | Glaxo Group Ltd | Foerfarande foer framstaellning av n-/2-//5-/(dimetylamino)metyl/-2-furanylmetyl/tio/etyl/-n'-metyl-2- nitro-1,1-etendiamin. |
| AR226777A1 (es) * | 1981-02-20 | 1982-08-13 | Glaxo Group Ltd | Un procedimiento para la preparacion de ranitidina |
| ES8300325A1 (es) * | 1981-05-02 | 1982-11-01 | Especialidades Farmaco Terape | Procedimiento para la obtencion de un compuesto derivado delalcohol furfurilico |
| AR229878A1 (es) * | 1981-05-07 | 1983-12-30 | Glaxo Group Ltd | Procedimiento para preparar ranitidina |
| ES8300732A1 (es) * | 1981-06-10 | 1982-11-01 | Lafarquim | Procedimiento para la obtencion de derivados de furil metil mercaptano y sus sales de interes farmacologico |
| ES8301226A1 (es) * | 1981-11-20 | 1982-11-16 | Especialidades Latinas Medic U | Procedimiento de obtencion de n-(2-5-dimetilamino,metil-2-furanil-metil-tio-etil-n'-metil-s-nitro-etano-diamina. |
| ES508693A0 (es) * | 1982-01-13 | 1982-11-01 | Barisintex Sa | "procedimiento para la obtencion de derivados de aminoalkilfuranos". |
| ES8303391A1 (es) * | 1982-04-30 | 1983-02-01 | Inke Sa | Procedimiento para la obtencion de la n-2-(5-(dimetilanmino)metil-2-furanil)metil)tio)etil)-n'-metil-2-nitro-1,1-eteno- diamina. |
| ES512315A0 (es) * | 1982-05-19 | 1983-02-01 | Tabah Papo Marcelo | Procedimiento para la obtencion de un nuevo derivado furanico de interes terapeutico. |
-
1984
- 1984-07-13 YU YU122484A patent/YU45634B/sh unknown
- 1984-07-13 AT AT0227284A patent/AT389873B/de active
- 1984-07-13 CA CA000458870A patent/CA1279328C/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-07-13 AR AR84297205A patent/AR242029A1/es active
- 1984-07-13 SU SU843798790A patent/SU1384197A3/ru active
- 1984-07-13 SE SE8403717A patent/SE457082B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-07-13 FI FI842822A patent/FI88157C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-07-13 DK DK345284A patent/DK162525C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-07-14 KR KR1019840004164A patent/KR910007966B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-07-16 CS CS845492A patent/CS248717B2/cs unknown
- 1984-07-16 NO NO842904A patent/NO842904L/no unknown
- 1984-07-16 MX MX202037A patent/MX159694A/es unknown
- 1984-07-16 ES ES534363A patent/ES534363A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU45634B (sh) | 1992-07-20 |
| MX159694A (es) | 1989-08-07 |
| YU122484A (cs) | 1986-10-31 |
| DK345284A (da) | 1985-01-16 |
| FI842822A0 (fi) | 1984-07-13 |
| SE457082B (sv) | 1988-11-28 |
| SU1384197A3 (ru) | 1988-03-23 |
| DK162525B (da) | 1991-11-11 |
| ATA227284A (de) | 1989-07-15 |
| KR910007966B1 (ko) | 1991-10-04 |
| SE8403717L (sv) | 1985-01-16 |
| AT389873B (de) | 1990-02-12 |
| CA1279328C (en) | 1991-01-22 |
| NO842904L (no) | 1985-01-16 |
| KR850001187A (ko) | 1985-03-16 |
| SE8403717D0 (sv) | 1984-07-13 |
| FI88157B (fi) | 1992-12-31 |
| FI88157C (fi) | 1993-04-13 |
| ES8602732A1 (es) | 1985-12-01 |
| AR242029A1 (es) | 1993-02-26 |
| FI842822A (fi) | 1985-01-16 |
| ES534363A0 (es) | 1985-12-01 |
| DK345284D0 (da) | 1984-07-13 |
| DK162525C (da) | 1992-03-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4883800A (en) | Quinazoline derivatives and process for their production | |
| RU2056420C1 (ru) | Производные 1,4-бензодиоксана или их соли и способ их получения | |
| EP0234830B1 (en) | 2-(substituted imino)-6-aryl-3,6-dihydro-4-substituted-1,5(2h)-pyrimidinecarboxylic acids and analogs | |
| CA1241000A (en) | 4h-1-benzopyran-4-ones and their sulfur containing analogs | |
| US4945096A (en) | Treatment of a depressive state with 2-[(4-piperidyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivates | |
| NO164349B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(piperidinyl-alkyl)-karboksamider og deres salter. | |
| RU1802811C (ru) | Способ получени N-( @ -замещенный алкил)-N @ -(имидазол-4-ил)-гуанидина или его кислых аддитивных солей | |
| EP0120558B1 (en) | Antihypertensive n-piperazinylalkanoylanilides | |
| US4882329A (en) | Alkoxyphenylindolinone derivatives, medicaments containing them and their use | |
| EP0649843B1 (en) | Thiazoline derivative | |
| KR920002295B1 (ko) | 프롤리디논 유도체의 제조방법 | |
| EP2118058B1 (en) | Method for the preparation of 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxphenyl)-3-methyl-1h-indole | |
| CS248717B2 (en) | Production method of the hydrochloride of the 1-(2-(5 dimethylamino-methyl-2-furylmethylthio)ethyl)p)amino-1-methylamino-2-nitroethylene | |
| CS261232B2 (en) | Method of 1(2-/5-dimethylamino methyl-2(furylmethylthio)ethyl/)amino-1-methylamino-2-nitroethylene production | |
| JPS6355512B2 (cs) | ||
| JP2962176B2 (ja) | ２−［４−（置換アミジノ）ベンゾイルイミノ］チアゾリン誘導体 | |
| KR940009533B1 (ko) | 헥사하이드로디벤조디옥산에서 유도된 암모늄염의 제조방법 | |
| NO881899L (no) | Nye 2-aminoalkyl-4-benzyl-1-(2h)-ftalazino-derivater. | |
| JPH0525140A (ja) | ベンズイミダゾール誘導体 | |
| JPS61152656A (ja) | ピペラジン誘導体 | |
| HU180830B (en) | Process for preparing isocyano-2-methyl-3-(2-/5-methyl-imidazol-4-yl/-methylthio/-ethyl)-guanidine | |
| HU176109B (en) | Process for preparing thiazolidine derivatives | |
| KR100393744B1 (ko) | 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온의 제조방법 | |
| US4162252A (en) | Process for preparing 3-[(benzamidopiperid-1-yl)alkyl] indoles | |
| JPH0859641A (ja) | ２−シクロアルキルチアゾリン誘導体 |