DK162525B - Fremgangsmaade til fremstilling af ranitidin-hydroklorid - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af ranitidin-hydroklorid Download PDFInfo
- Publication number
- DK162525B DK162525B DK345284A DK345284A DK162525B DK 162525 B DK162525 B DK 162525B DK 345284 A DK345284 A DK 345284A DK 345284 A DK345284 A DK 345284A DK 162525 B DK162525 B DK 162525B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- hydrochloride
- base
- dihydrochloride
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
DK 162525 B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af ranitidin-hydroklorid, dvs. hydrokloridet af l-{2-[5-dimetylaminometyl-2-(furylmetyl-tio)-ætyl)}-amino-l-metylamino-2-nitroætylen, der har form-5 len H3C^ _ N-H2C —1L0JLcH2-S-(CH2)2-NH-C-NH-CH3 i H3C CH-N02 10
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne. Det skal særlig fremhæves at den foreliggende fremgangsmåde fra begyndelsen til slutningen forløber over hydrokloridsalte.
15 Ranitidin er en selektiv histamin H-2 receptor-anta gonist og er et fremragende lægemiddel mod mavesår og tolv-fingertarmsår. Til terapeutiske formål bruges hydrokloridet af forbindelsen med formel I.
Ranitidin kendes oprindelig fra GB patentskrift nr.
20 1.565.966, der svarer til DK patentansøgning nr. 3379/77 (senere fremlæggelsesskrift nr. 148258).
Til fremstilling af hydrokloridet af forbindelsen med formel I er følgende fremgangsmåder beskrevet i litteraturen: 25 a) Ifølge eksempel 32 i nævnte britiske patentskrift (eks. 4 i det danske fremlæggelsesskrift) fremstilles hydrokloridet af ranitidin ved opløsning af ranitidin-base i ætanol og udfældning af det dannede hydroklorid ved tilsætning af ætylacetat hvorved der opnås et udbytte på 89,6% af 30 hydrokloridet, beregnet på den base der bruges som udgangsmateriale.
Ifølge belgisk patentskrift nr. 890.574 (side 2, linje 5 til 7) udviser hydrokloridet af forbindelsen med formel I, vundet på denne måde, ugunstige filtrerings- og tørrings- 35 egenskaber, og denne proces har ikke de egenskaber der Ønskes for en industriel proces.
b) Ifølge eksempel 1 i belgisk patentskrift nr. 890.574 2
DK 162525 B
fremstilles ranitidin-hydroklorid ved tilsætning af koncentreret vandig saltsyre til en opløsning af ranitidin-base i vandig isopropanolopløsning, og det dannede hydroklorid udfældes ved tilsætning af en yderligere mængde isopropanol 5 hvorved der vindes et udbytte på 93,9% af hydrokloridet, beregnet ud fra basen.
Udgangsmaterialet for begge disse processer er således ranitidin-base. I henhold til de for tiden kendte fremgangsmåder må man således først fremstille basen med formel 10 li passende kvalitet til dannelse af hydrokloridet.
Den bedste fremgangsmåde til syntese af ranitidin-base, der er beskrevet i ovennævnte britiske patentskrift, er eksempel 15, der er eksempel 1 i DK fremlæggelsesskrift nr. 148.258. Ifølge dette fremstilles ranitidin-base ved at 15 man omsætter basen 2-[(2-aminoætyl)-tiometyl]-5~dimetylami-nometylfuran, der har formel II
h3c --.
/n-h2c-^o>—ch2-s- (CH2) 2-nh2 II
H-.C^ 20 3
med l-metyltio-l-metylamino-2-nitroætylen, der har formel III
25 "3C-S\
C=CH-N02 III
i ca. 8 timer i nærværelse af vand. Ranitidin-base med smp.
30 69-70eC vindes i et udbytte på 78%, beregnet ud fra forbin delsen med formel II. En betydelig mangel ved denne beskrivelse består i at de præcise betingelser for omkrystallisationen ikke er anført, skønt de har afgørende betydning både for udbyttet og kvaliteten af basen med formel I.
35 Under undersøgelse af forløbet af denne reaktion vi ste det sig at man ved at følge den i ovennævnte eksempel 15 (li DK-skriftet) beskrevne proces ikke kunne opnå basen med 3
DK 162525 B
formel I i en kvalitet som tillader fremstilling af et hy-droklorid der tilfredsstiller kravet til en teknologisk proces i industriel målestok og til produktionen af farmaceutiske præparater.
5 Ved forsøg der har ligget til grund for den forelig gende opfindelse, viste det sig nemlig at der ved den i eksempel 15 i det nævnte britiske patentskrift (eksempel 1 i det danske fremlæggelsesskrift) beskrevne proces under reaktionen ikke blot dannes ranitidin-base med formel I, men og-10 så, i en mængde på 3-5%, tillige et biprodukt som i de fleste tilfælde gør ranitidin-basen olieagtig, og da såvel den frie baseform som hydrokloridformen af dette biprodukt stærkt ligner henholdsvis baseformen og hydrokloridformen af ranitidin, er det meget besværligt at skille produkterne fra 15 hinanden, og adskillelsen kan kun gennemføres på en sådan måde at der opstår store tab. Smeltepunktet af hydroklorid-saltet, fremstillet ifølge omstående eksempler 14-17 er højere end smeltepunktet af det ifølge eksempel 4 i nævnte danske fremlæggelsesskrift fremstillede, hvilket tyder på at 20 det ved den foreliggende fremgangsmåde fremstillede produkt er renere end det ved den kendte fremgangsmåde fremstillede HCl-salt.
De vanskeligheder der knytter sig til fremstilling af henholdsvis ranitidin-base og dens hydroklorid i kvaliteter 25 der er nyttige til farmaceutiske præaprater, såvel som mangel på tilfredsstillende løsning af disse problemer, fremgår også af det store antal eksisterende patentansøgninger og patenter vedrørende fremstilling af disse forbindelser, fx GB offentliggørelsesskrift nr. 2.075.980 A, de belgiske pa-30 tentskrifter nr. 886.997 og 890.574, de spanske patentskrifter nr. 495.493, 497.386, 497.737, 502.940, 504.461, 507.360, 508.693, 511.830 og 512.315 såvel som europæiske offentliggørelsesskrifter nr. 55.625, 55.626, 59.082 og 64.869. De processer der er involveret i de ovennævnte pa-35 tentskrifter og patentansøgninger giver ikke tilfredsstillende løsninger på de vanskeligheder der er forbundet med produktion i stor målestok af hydrokloridet af basen med 4
DK 162525 B
formel I.
Det er derfor den foreliggende opfindelses formål at tilvejebringe en fremgangsmåde til fremstilling af raniti-din-hydroklorid, som muliggør fremstilling af denne forbin-5 delse i godt udbytte, på simpel måde og i industriel målestok.
Det har uventet vist sig at de foran nævnte fordele opnås ved at man som allerede nævnt fra begyndelsen til slutningen arbejder med hydroklorider og specielt ved at man 10 efter den indledende dannelse af monohydrokloridet af basen med formel II anvender dette i stedet for selve basen med formel II, som udgangsmateriale for det videre reaktionsforløb. Det har desuden vist sig at man ved at anvende monohydrokloridet af basen med formel II kan vinde hydrokloridet 15 af ranitidin i en tilstand så det er nyttigt til farmaceutiske præparater.
Denne erkendelse kunne af flere grunde ikke ventes.
På den ene side vindes ifølge ovenævnte GB-patentskrift nr. 1.565.966 (DK fremlæggelsesskrift nr. 148258) basen med for-20 mel I ved omsætning af baseformen af forbindelsen med foranstående formel II med forbindelsen med foranstående formel III. Det er på den anden side velkendt at udskiftningen af metyltiogruppen med aminer - som fx i forløbet af omsætningen af basen med formel II med forbindelsen med formel III -25 i almindelighed udføres med aminbaser og ikke med hydrohalo-genider deraf (Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie,
Ed. E. Muller, Vol. IX, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1955, side 757 og navnlig side 758; eksemplerne 14a-j i britisk patentskrift nr. 1.565.966; eksempel 1 i britisk pa-30 tentskrift nr. 2.038.322). Endelig kunne det på basis af de processer som fremgår af kendt teknik ikke ventes at omsætningen af monohydrokloridet af basen med formel II med en forbindelse med formel III direkte vil resultere i dannelse af en foretrukken form for ranitidin-hydroklorid.
35 Forbindelsen III, der anvendes ved fremgangsmåden i- følge den foreliggende opfindelse, er kendt fra litteraturen (britisk offentliggørelsesskrift nr. 2.075.980 A, side 3,
DK 162525 B
5 eksempel 1).
Monohydrokloridet af basen med formel II, der bruges ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er en hidtil ukendt forbindelse der, før den omsættes med forbindelsen med for-5 mel III, kan fremstilles i godt udbytte enten særskilt eller in situ ud fra det hidtil ukendte dihydroklorid af basen med formel II, eller om ønsket ud fra basen med formel il.
Det har vist sig at disse forbindelser kan fremstilles meget fordelagtigt ved at man omsætter hydrokloridet af 10 5-dimetylaminometyl-2-furfurylalkohol med formlen H3C I-1
N-H2C“OH IV
h3c/ 15 med cysteaminhydroklorid.
Hensigtsmæssigt omsætter man hydrokloridet af en forbindelse med formel IV med cysteaminhydroklorid i nærværelse af en katalytisk mængde af en mineralsyre, fortrinsvis salt-20 syre, uden tilsætning af noget opløsningsmiddel eller om ønsket i nærværelse af et inert organisk fortyndingsmiddel, eventuelt under anvendelse af mildt vakuum. Denne reaktion udføres ved en temperatur mellem 20 og 120°C, fortrinsvis mellem 20 og 75 eC. En del af den katalytiske mængde mineral-25 syre kan udskiftes med en organisk syre af lignende styrke (pKa-værdi 0-2), navnlig med en sulfonsyre. Ifølge opfindelsen bruger man som organisk syre fortrinsvis p-toluensulfon-syre.
Det dannede dihydrokloridsalt af basen II kan fra-30 skilles på kendt måde, fx ved tilsætning af en lavtkogende alkanol såsom ætanol eller en blanding af en lavtkogende al-kanol med en lavere alifatisk keton såsom acetone, til den afkølede reaktionsblanding hvorved dihydrokloridet af basen med formel II udfældes, mest i krystallinsk form, og kan 35 fraskilles ved filtrering.
På denne måde kan dihydrokloridet af basen med formel II vindes i fx et udbytte på 87%.
6
DK 162525 B
Den fri base med formel II kan frigøres fra det i den ovenfor beskrevne reaktion vundne dihydroklorid enten in situ eller efter fraskillelse af dihydrokloridet, ved tilsætning af et passende basisk stof som fx et alkalimetalhy-5 droxyd til dihydrokloridet. Fra denne base kan monohydroklo-ridet dannes på i og for sig kendt måde. Det er imidlertid også muligt direkte at omdanne det vundne dihydrokloridsalt af basen med formel II til monohydrokloridet af basen med formel II uden at frigøre basen. Fra det på denne måde vund-10 ne monohydroklorid kan hydrokloridet af ranitidin med formel I fremstilles direkte ved omsætning med forbindelsen III, ifølge opfindelsen hensigtsmæssigt ved en temperatur mellem 20 og 90’c.
Man kan også til en blanding indeholdende hydroklori-15 det af forbindelsen med formel IV og cysteaminhydroklorid sætte en katalytisk mængde af et stof som under reaktionsbetingelserne leverer en mineralsyre eller en mineralsyre og en organisk syre med lignende styrke som mineralsyren, fortrinsvis et fosforhalogenid, fx fosforoxyklorid, eller et 20 organisk eller uorganisk syrehalogenid, fx tionylklorid eller p-toluensulfonylklorid, eller aluminiumklorid, og derefter omsætte komponenterne ved en temperatur mellem 50 og 90’C i fravær af opløsningsmiddel i 2-3 timer. På denne måde kan dihydrokloridet af basen med formel II vindes i et ud-25 bytte på 82-92%. Ifølge opfindelsen bruges fortrinsvis tionylklorid som forbindelse der frigiver en katalytisk mængde af en mineralsyre.
Man kan endvidere om ønsket sammensmelte hydrokloridsaltet af forbindelsen med formel IV med cysteaminhydroklo-30 rid i nærværelse af et inert organisk fortyndingsmiddel som ikke opløser noget af de som udgangsmaterialer anvendte hy-droklorider. Anvendelse af sådanne fortyndingsmidler kan være særlig fordelagtig når fremgangsmåden skal bruges til produktion i stor målestok. Som fortyndingsmidler kan der 35 hensigtsmæssigt anvendes alifatiske, aromatiske eller halogenerede alifatiske kulbrinter. Fortrinsvis kan benzen, toluen, diklorætan eller petroleumsæter (med kp. 60-100°C)
DK 162525B
7 bruges som fortyndingsmidler for denne sammensmeltningsreaktion.
Reaktionsblandingen, vundet som resultat af fremgangsmåden ifølge opfindelsen, indeholder i det væsentlige 5 hydrokloridet af basen med formel I, som udkrystalliserer fra blandingen, eventuelt efter tilsætning af et passende opløsningsmiddel eller opløsningsmiddelblanding, fx vandig ætanol eller en blanding af ætanol og acetone til reaktionsblandingen .
10 Renheden af hydrokloridet af basen med formel I, vun det ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er mindst 95%. Eventuelt kan dette produkt renses yderligere ved hjælp af kromatografering og/eller fraktioneret krystallisation.
Hydrokloridet af 5-dimetylaminometyl-2-furfurylalko-15 hol med formel IV, der bruges som udgangsmateriale, er et kendt stof (J. Am. Chem. Soc. ¢59, 464, 1947). Cysteaminhy-droklorid er tilgængeligt i handelen.
Fordelene ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan summarisk anføres som følger.
20 Da formålet er at fremstillle hydrokloridet af rani- tidin, der er det farmaceutisk ønskede produkt, er det ikke nødvendigt at fremstille og isolere basen med formel I i et særskilt trin for at danne hydrokloridet. Det er fordelagtigt at undgå det fordi fremstilling af basen med formel I i 25 ren, krystallinsk form i henhold til kendt teknik er problematisk.
Ved anvendelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen vindes hydrokloridet af basen med formel I direkte i en fordelagtig krystallinsk form.
30 Pladsbehovet for fremgangsmåden ifølge opfindelsen er meget lav fordi der ikke behøves nogen særskilt tilsætning af noget opløsningsmiddel til reaktanterne.
Det hidtil ukendte dihydrokloridsalt af basen med formel II er en veldefineret, stabil forbindelse som kan op-35 lagres uden nogen omdannelser og fra hvilken man kan fremstille basen med formel II eller det hidtil ukendte monohy-drokloridsalt deraf på et hvilket som helst tidspunkt, hen- 8
DK 162525 B
sigtsmæssigt kort tid før brugen til fremstilling af raniti-din.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal belyses udførligt ved de følgende eksempler. Af disse beskriver eksem-5 pierne 1-12 fremstilling af dihydrokloridet af basen med formel II, eksempel 13 monohydrokloridet af samme base og eksemplerne 14-17 fremstilling af ranitidin-HCl.
Eksempel 1 9
DK 162525 B
2-[(2-Aminoæty1)-tiomety1]-5-dimetylaminometylfuran-dihydro- klorid (dihydrokloridet af basen med formel II)_
En blanding indeholdende 9,08 g (0,08 mol) cystearain-5 hydroklorid og 15,32 g (0,08 mol) 5-dimetylaminometyl-2-fur- furylalkohol-hydroklorid sammensmeltes under omrøring ved 70-75°C hvorpå der tilsættes 0,75 ml koncentreret saltsyre og blandingen omrøres yderligere ved 80°C i 1 time og ved 90°C i 20 minutter under mildt nedsat tryk (40-60 KPa) . Efter 10 o afkøling til 70 C tilsættes der 15 ml absolut ætanol og reaktionsblandingen holdes på stuetemperatur i 2 timer hvorpå der tilsættes 15 ml absolut acetone, blandingen holdes på 0-4°C natten over, det krystallinske bundfald filtreres og vaskes med 1:1 blanding af ætanol og acetone og tørres og der vindes 20,19 g (87,2%) af det ønskede produkt med smp. 160-162°C.
Eksempel 2 20 2-[(2-Aminoætyl)-tiometyl]-5-dimetylaminometylfuran-dihydro- klorid_
En blanding indeholdende 14,7 g (0,13 mol) cysteamin-hydroklorid, 23,0 g (0,12 mol) 5-dimetylaminometyl-2-furfuryl-alkohol-hydroklorid og 5 ml koncentreret saltsyre opvarmes 25 til 60°C under omrøring i løbet af nogle få minutter. Efter ca. 10 minutter dannes der en smelte som man lader afkøle til stuetemperatur, omrører ved stuetemperatur i 6 timer og lader henstå ved stuetemperatur i 60 timer. Den krystallinske blanding suspenderes i 100 ml ætanol, opløses ved opvarmning til 50 kogepunktet, afkøles hurtigt under omrøring, holdes på 0-5°C i en time, filtreres, vaskes med iskold ætanol og tørres til frembringelse af 25 g (72,5%) af det ønskede produkt med smp. 163-165°C efter omkrystallisation fra 96%s ætanol.
35
Eksempel 3 10
DK 162525 B
2-[(2-Aminoætyl)-tiometyl]-5-dimetylaminometylfuran-dihydroklo-rid 5
En blanding indeholdende 19,0 g (0,167 mol) cysteamm-hydroklorid og 32,0 g (0,169 mol) 5-dimetylaminometyl-2-fur-furylalkohol-hydroklorid sammensmeltes ved 67°C hvorpå der tilsættes 1,0 ml koncentreret saltsyre. Temperaturen forøges til 90°C i løbet af 16 minutter, der tilsættes en yderligere 10 portion på 0,5 ml koncentreret saltsyre, blandingen omrøres ved denne temperatur i 40 minutter og afkøles til 80°C og der tilsættes 95 ml absolut ætanol. Den krystallinske blanding omrøres grundigt, afkøles, filtreres, vaskes med absolut ætanol og tørres til frembringelse af 40,1 g af det ønskede pro-15 dukt med smp. 159-161°C. Udbytte 83,7%, beregnet ud fra cyste-aminhydroklorid.
Eksempel 4 20 2-[(2-Aminoætyl)-tiometyl]-5-dimetylaminometylfuran-dihydroklo- rid _
En blanding indeholdende 29,4 g (0,26 mol) cysteaminhy-droklorid og 45,96 g (0,24 mol) 5-dimetylaminometyl-2-furfu-rylalkohol-hydroklorid smeltes under omrøring i et vandbad 25 der holdes på 70-75°C. Når der er opnået en indre temperatur på 60°C (ca. 30 minutter) tilsættes der i løbet af 10 minutter dråbevis 3,6 ml koncentreret saltsyre og blandingen omrøres ved 60°C i 3 timer og ved 70°C i 1 time. Der tilsættes 60 ml absolut ætanol og blandingen får lov at køle til 40°C hvor-30 på der tilsættes 60 ml acetone og omrøres i 2 timer ved stuetemperatur hvorpå blandingen holdes på 5-10°C natten over.
De udfældede krystaller opsamles, vaskes med ætanol og acetone og tørres i luft til frembringelse af 55,4 g (80,4%) af det ønskede produkt med smp. 158-160°C.
35
Eksempel 5 11
DK 162525 B
2-[(2-Aminoætyl)-tiometyl]-5-dimetylaminometylfuran-dihydro- klorid_ 5 En blanding indeholdende 9,08 g (0,08 mol) cysteamin- hydroklorid, 15,32 g (0,08 mol) 5-dimetylaminometyl-2-furfu-rylalkohol-hydroklorid og 1 ml vand opvarmes til 30°C under omrøring for at danne en homogen smelte, hvorpå der i løbet af 10 minutter tilsættes 0,6 ml koncentreret saltsyre og en 10 opløsning af ætylklorsulfit (0,5 ml; fremstillet på den nedenfor beskrevne måde), hvorefter blandingen omrøres ved 60°C i 3 timer og ved 70°C i 1 time. Der tilsættes 20 ml absolut ætanol hvorpå man lader blandingen afkøles til 40°C, tilsætter 20 ml acetone, omrører den ved stuetemperatur i 2 timer og 15 holder den på 5-10°C natten over. Derefter følges den i eksempel 4 beskrevne proces til frembringelse af 19,48 g (84,8%) af det ønskede produkt med smp. 158-160°C.
Opløsningen af ætylklorsulfit fremstilles ved at man tildrypper 2,8 ml tionylklorid til 10 ml absolut ætanol der 20 holdes på -20°C og derpå omrører opløsningen ved -10°C i 30 minutter.
Eksempel 6 2-[(2-Aminoætyl)-tiometyl]-5-dimetylaminometylfuran-dihydro-25 klorid_
En blanding indeholdende 4,54 g (0,04 mol) cysteamin- hydroklorid og 7,66 g (0,4 mol) 5-dimetylaminometyl-2-furfuryl- alkohol-hydroklorid sammensmeltes ved 70-75°C under omrøring, der tilsættes 0,18 ml koncentreret saltsyre, opvarmes til 30 0 80 C, tilsættes 0,5 g p-toluensulfonsyre og derefter omrøres ved 80°C i 1 time og ved 90°C i 20 minutter under mildt nedsat tryk (40-60 KPa). Efter afkøling oparbejdes reaktionsblandingen som beskrevet i eksempel 1 til frembringelse af 9,83 ^ g (85,4%) af det ønskede produkt med smp. 158-160°C.
Eksempel 7 12
DK 162525 B
2-[(2-Aminoætyl)-tiometyl]-5-dimetylaminometylfuran-dihydro- klorid_
Der gås frem som beskrevet i eksempel 6 med den forskel at der bruges 0,3 ml 85%s fosforsyre i stedet for p-to-luensulfonsyre, og der vindes 9,8 g (85,3%) af det ønskede produkt med smp. 158-160°C.
^ Eksempel 8 2-[(2-Aminoætyl)-tiometyl]-5-dimetylaminometylfuran-dihydro- klorid_
En blanding indeholdende 9,08 g (0,08 mol) cysteamin-hydroklorid og 15,32 g (0,08 mol) 5-dimetylaminometyl-2-fur-furylalkohol-hydroklorid sammensmeltes ved 78°C, der tilsættes 0,2 ml tionylklorid og omrøres ved 80°C i 10 minutter, derpå ved 80°C i 50 minutter og ved 90°C i 20 minutter under mildt reduceret tryk. Efter afkøling til 70°C tilsættes der 20 ml absolut ætanol og opvarmes til kogning hvorpå der til-20 sættes yderligere 20 ml absolut ætanol og 40 ml acetone og blandingen henstår ved 5°C natten over. Det krystallinske bundfald vaskes med en 1:1 blanding af ætnaol og acetone og tørres til frembringelse af 19,6 g (85,3%) af det ønskede produkt med smp. 156-158°C.
25
Eksempel 9 2-[ (2-Aminoætyl)-tiometyl]-5-dimetylaminometylfuren-dihydro- klorid_-_ 3q Den i eksempel 8 beskrevne fremgangsmåde følges med den forskel at der bruges 1 g aluminiumklorid i stedet for tionylklorid, og der vindes 21,1 g (91,9%) af det ønskede produkt.
35
Eksempel 10 13
DK 162525 B
2-[ (2-Aminoætyl)-tiometyl]-5-dimetylaminometylfuran-dihydro-klorid__ _ En intim blanding indeholdende 95,75 g (0,5 mol) 5- 5 dimetylaminometyl-2-furfurylalkohol-hydroklorid, 64 g (0,52 mol) 92%s cysteaminhydroklorid og 9,3 ml koncentreret saltsyre omrøres i nærværelse af 250 ml benzen ved 60-62°C i 4 timer. Benzenet dekanteres, remanensen omrøres med 235 ml ^ absolut ætanol i et vandbad på 80°C i nogle minutter og derpå tilsættes der 235 ml acetone og blandingen omrøres og henstår derpå ved 0-4°C natten over. Det krystallinske bundfald filtreres, vaskes og tørres til frembringelse af 124,5 g (86,7%) af det ønskede produkt med smp. 161-164°C.
Når 3,8 g af dette produkt omkrystalliseres fra 6 ml 1 5 ætanol og under tilsætning af 6 ml afkølende acetone vindes der 3,59 g af en analyseprøve med smp. 163-166°C.
Eksempel 11 20 ----------- 2-[(2-Aminoætyl)-tiometyl]-5-dimetylaminometylfuran-dihydro- klorid_
Den i eksempel 10 beskrevne fremgangsmåde følges med den forskel at der i stedet for benzen bruges diklorætan som 25 fortyndingsmiddel og der sker omrøring ved kogepunktet i 3,5 timer. Det ønskede produkt vindes i et udbytte på 89% og har smp. 157-161°C.
Eksempel 12 30 2-[(2-Aminoætyl)-tiometyl]-5-dimetylaminometylfuran-dihydro- klorid__
Den i eksempel 10 beskrevne fremgangsmåde følges med den forskel at der i stedet for benzen bruges petroleumsæter (med kp. 70-80°C) som fortyndingsmiddel. Det ønskede produkt vindes i et udbytte på 83% med smp. 160-162°C.
Eksempel 13 14
DK 162525 B
2-[(2-Aminoætyl)-tiometyl]-5-dimetylaminometylfuran-monohydro- klorid (monohydrokloridet af basen med formel II)_ 5 Til en suspension indeholdende 2,87 g (0,01 mol) 2- [(2-aminoætyl)-tiometyl]-5-dimetylaminometylfuran-dihydroklo-rid i 25 ml absolut ætanol sættes der en opløsning af 1,0 g (0,01 mol) kaliumhydrogenkarbonat i 4 ml vand under omrøring ved 20°C. Blandingen omrøres i 30 minutter, det udfældede 10 kaliumklorid frafiltreres og opløsningen inddampes til tørhed. Remanensen tritureres med æter, filtreres, vaskes med æter og tørres til 2,42 g (96%) af det ønskede produkt med smp. 115-116°C.
15
Eksempel 14 1- {2-[5-Dimetylaminometyl-2-(furylmetyltio)-ætyl]J-amino-1-metylamino-2-nitroætylen-hydroklorid (ranitidin-hydroklorid) 20 ___
En blanding indeholdende 12,54 g (0,05 mol) 2-[(2-ami-noætyl)-tiometyl]-5-dimetylaminometylfuran-monohydroklorid, 7,41 g (0,05 mol) l-metyltio-l-metylamino-2-nitroætylen og 2,5 ml vand sammensmeltes ved 70-75°C under omrøring i 2 ti-25 mer. Der konstateres gasudvikling. Efter afkøling opløses reaktionsblandingen i 70 ml ætanol, klares først med aktiveret trækul og derefter med "Hyflo"® filterhjælp, den filtrerede opløsnings pH-værdi reguleres til 5 med koncentreret vandig saltsyre, afkøles til 0°C, podes og omrøres ved 0°C 3q i nogle timer hvorpå den henstår ved 0-4°C natten over. Bund faldet filtreres, vaskes med absolut ætanol og tørres ved 50°C under nedsat tryk til frembringelse af 6,1 g (34,8%) af det ønskede produkt med smp. 139-141°C.
Fra moderluden vindes der en yderligere mængde på 3,8 35 g (21,7%) af det ønskede produkt med lignende kvalitet og smp. 139-141°C.
Eksempel 15 15
DK 162525 B
l-{2-[5-Dimetylaminometyl-2-(furylmetyltio)-ætyl]}-amino-l- metylamino-2-nitroætylen-hydroklorid_
En opløsning af 1,0 g (0,01 mol) kaliumhydrogenkarbonat 5 i 4 ml vand sættes til 2,87 g (0,01 mol) 2-[ (2-aminoætyl)-tiometyl]-5-dimetylaminometylfuran-dihydroklorid. Efter omrøring i 10 minutter tilsættes der 1,52 g (0,0102 mol) 1-metyl-tio-l-metylamino-2-nitroætylen, blandingen omrøres ved 40-50°C i 1 time, opvarmes til 60°C i løbet af 10 minutter og 10 omrøres ved 60°C i 1 time og ved 70°C i 30 minutter. Efter afkøling tilsættes der 30 ml absolut ætanol, det udfældede kaliumklorid frafiltreres og filtratet inddampes til tørhed under nedsat tryk. Remanensen opløses i 13,8 ml 96%s ætanol, opløsningens pH-værdi reguleres til 5,5-6 ved tilsætning af 15 nogle få dråber vandig koncentreret saltsyre, omrøres ved 0°C i 3 timer og holdes ved 0-4°C natten over. Bundfaldet filtreres og behandles som beskrevet i eksempel 16, hvorved der vindes 1,77 g (50,5%) af det ønskede produkt med smp. 138-140°C. Fra moderluden vindes der en yderligere mængde 20 på 0,19 g (5,4%) af det ønskede produkt med smp. 138-140°C.
Eksempel 16 l-{2-[ 5-Dimetylaminometyl-2-(furylmetyltio)-ætyltø-amino-l- 25 metylamino-2-nitroætylen-hydroklorid_____
En opløsning af 5,0 g (0,05 mol) kaliumhydrogenkarbonat i 20 ml vand sættes til 14,35 g (0,05 mol) 2-[(2-aminoætyl) -tiometyl ]-5-dimetylaminometylfuran-dihydroklorid. Efter omrøring i 10 minutter tilsættes der 7,45 g (0,05 mol) 1-me-3Q tyltio-l-metylamino-2-nitroætylen, blandingen omrøres ved 40-50°C i 1 time, opvarmes til 60°C i løbet af 10 minutter og omrøres ved 60°C i 1 time og ved 70°C i 30 minutter. Derefter fortyndes reaktionsblandingen med 30 ml vand, opløsningens pH-værdi reguleres til 5 ved tilsætning af 2N vandig salt-35 syre og der ekstraheres med 2 x 30 ml kloroform. Det vandige lags pH-værdi reguleres til 10 ved hjælp af en 2N vandig ka-liumhydroxydopløsning og ekstraheres med 4 x 30 ml kloroform.
16
DK 162525 B
De forenede organiske lag tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes til tørhed under nedsat tryk. Remanensen opløses i 70 ml absolut ætanol og klares ved anvendelse først af akti-veret trækul og derefter af "Hyflo"^ filterhjælp. Der tilsættes dråbevis vandig koncentreret saltsyre til filtratet for at regulere pH-værdien til 5,5-6 hvorpå blandingen omrøres -eventuelt efter podning - ved 0°C i 3 timer og holdes på 0-4°C natten over. Bundfaldet filtreres og behandles som beskrevet i eksempel 14, hvorved der vindes 7,1 g (39%) af det ønskede produkt med smp. 139-141°C.
10
Fra moderluden vindes der en yderligere mængde pa 3,5 g (19%) af det ønskede produkt med smp. 139-141°C).
Eksempel 17 15 l- £2-[ 5-Dimetylaminometyl-2-( furylmetyltio) -ætyl^Q-amino-1-metylamino-2-nitroætylen-hydroklorid_ 2-[(2-Aminoætyl)-tiometyl]-5-dimetylaminometylfuran-monohydroklorid, fremstillet in situ i en mængde på 0,01 mol som beskrevet i eksempel 15, blandes med 1,48 g (0,01 mol) 20 l-metyltio-l-metylamino-2-nitroætylen og omrøres ved stuetemperatur i 8 timer, holdes på stuetemperatur i 14 timer og omrøres derefter ved samme temperatur i 1 time. Der tilsættes 40 ml vand, opløsningens pH-værdi reguleres til 5 ved tilsætning af 2N saltsyre, blandingen ekstraheres med 3 x 10 ml 25 kloroform og derpå justeres pH-værdien af den vandige fase til 10 ved tilsætning af 2N vandig kaliumhydroxydopløsning og derekstraheres med 4 x 20 ml kloroform. De forenede organiske faser tørres og inddampes under nedsat tryk. Den tilbageværende rå base opløses i 4 rumfang absolut ætanol, klares og fil-30 treres. pH-værdien af den ætanoliske opløsning reguleres til 5 ved tilsætning af koncentreret vandig saltsyre ved 0°C. Opløsningen podes, omrøres ved 0°C i 3 timer og holdes på 0-4°C natten over. Bundfaldet filtreres, vaskes med ætanol og tørres til frembringelse af 1,05 g (29,9%) af det ønskede 35 produkt med smp. 139-141°C.
Fra moderluden isoleres der 0,9 g (26%) af det ønskede produkt med smp. 138-140°C.
Claims (4)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af ranitidin-hydroklorid, der har formlen 5 H3C Γ-1 ^n-h2cJL0JLch2-s-(ch2)2-kh-c-nh-ch3, HC1 HjC-'" ch_N°2 10 kendetegnet ved at man omsætter hydrokloridet af 5-dimetylarainometyl-2-furfurylalkohol med formel IV H3C _ 15 /l,-H2C J[JLcH2-OH IV h3c/ med cysteamin-hydroklorid ved en temperatur mellem 20 og 120°C uden tilsætning af opløsningsmiddel eller under til-20 sætning af et inert organisk fortyndingsmiddel, i nærværelse af en katalytisk mængde af en mineralsk syre og eventuelt af en organisk syre med en pKa-værdi på 0-2, eller af en katalytisk mængde af et stof som under de nævnte betingelser frigiver en mineralsk syre og eventuelt en organisk syre med 25 pKa-værdi på 0-2, hvorpå man fraskiller det dannede dihy-droklorid af basen 2-[(2-aminoætyl)-tiometyl]-5-dimetylami-nometylfuran med formel II h3c _
30 N‘H2C CH2 ~S"(CH2} 2 “NH2 11 H3C og derfra frigiver monohydrokloridet af basen med formel II samt, eventuelt uden fraskillelse, omsætter det med 1-metyl-35 tio-l-metylamino-2-nitroætylen med formel III DK 162525 B CH3-C C=CHN0o III / 2 CH3-NH 5 hvorpå man fraskiller og om ønsket renser det dannede hy-droklorid af ranitidin.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at man anvender p-toluensulfonsyre som organisk syre med en styrke lignende en mineralsyres styrke.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at man anvender tionylklorid som forbindelse der frigiver en katalytisk mængde af en mineralsyre.
4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1- 3, kendetegnet ved at man omsætter monohydro-15 kloridet af basen med formel II med 1-metyltio-l-metylamino- 2- nitroætylen med formel III ved en temperatur mellem 20 og 90°C. 20
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU251483 | 1983-07-15 | ||
| HU251583A HU193497B (en) | 1983-07-15 | 1983-07-15 | Process for preparing sanitidine hydrogen halogenides |
| HU251583 | 1983-07-15 | ||
| HU251483A HU193496B (en) | 1983-07-15 | 1983-07-15 | Process for production of basic tioether and it salts i |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK345284D0 DK345284D0 (da) | 1984-07-13 |
| DK345284A DK345284A (da) | 1985-01-16 |
| DK162525B true DK162525B (da) | 1991-11-11 |
| DK162525C DK162525C (da) | 1992-03-30 |
Family
ID=26317525
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK345284A DK162525C (da) | 1983-07-15 | 1984-07-13 | Fremgangsmaade til fremstilling af ranitidin-hydroklorid |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR910007966B1 (da) |
| AR (1) | AR242029A1 (da) |
| AT (1) | AT389873B (da) |
| CA (1) | CA1279328C (da) |
| CS (1) | CS248717B2 (da) |
| DK (1) | DK162525C (da) |
| ES (1) | ES8602732A1 (da) |
| FI (1) | FI88157C (da) |
| MX (1) | MX159694A (da) |
| NO (1) | NO842904L (da) |
| SE (1) | SE457082B (da) |
| SU (1) | SU1384197A3 (da) |
| YU (1) | YU45634B (da) |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1565966A (en) * | 1976-08-04 | 1980-04-23 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl furan derivatives |
| JPS56103171A (en) * | 1980-01-08 | 1981-08-18 | Glaxo Group Ltd | Manufacture of furan derivative |
| FI811376L (fi) * | 1980-05-13 | 1981-11-14 | Crc Ricerca Chim | Foerfarande foer framstaellning av n-/2-///5-(dialkylamino)-metyl-2-furanyl/-metyl/-tio/etyl/-n'-alkyl-2-nitro-1,1-etendiaminer och deras mellanprodukter |
| ES8200358A1 (es) * | 1980-09-30 | 1981-11-01 | Inke Sa | Procedimiento para la obtencion de la n-2-5-(dimetilamino)metil-2-furanil metil tio-n-metil-2-nitro-1,1-etenodiamina . |
| IL63968A (en) * | 1980-10-01 | 1985-10-31 | Glaxo Group Ltd | Form 2 ranitidine hydrochloride,its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| ES8200101A1 (es) * | 1980-12-03 | 1981-10-16 | Inke Sa | Procedimiento para la obtencion de la n-(2-( ( (5-( (dimeti-lamino)metil)-2-furanil)metil)tio)etil)-n'-metil-2-nitro-1,1-etenodiamina |
| ES8200674A1 (es) * | 1980-12-13 | 1981-11-16 | Parellada Llauger Miguel | Procedimiento para la obtencion de la n-(2-((5-((dimetilami-no)metil)furfuril)tio)etil)-n'- metil -2- nitro-1,1- eteno- diamina |
| DK153481C (da) * | 1980-12-30 | 1989-06-05 | Glaxo Group Ltd | Fremgangsmaade til fremstilling af ranitidin |
| DE3170346D1 (en) * | 1980-12-30 | 1985-06-05 | Glaxo Group Ltd | Process for the preparation of a furan derivative |
| US4399293A (en) * | 1981-02-20 | 1983-08-16 | Glaxo Group Limited | Process for the preparation of a furan derivative |
| ES501844A0 (es) * | 1981-05-02 | 1982-11-01 | Especialidades Farmaco Terape | Procedimiento para la obtencion de un compuesto derivado delalcohol furfurilico |
| AR229878A1 (es) * | 1981-05-07 | 1983-12-30 | Glaxo Group Ltd | Procedimiento para preparar ranitidina |
| ES502940A0 (es) * | 1981-06-10 | 1982-11-01 | Lafarquim | Procedimiento para la obtencion de derivados de furil metil mercaptano y sus sales de interes farmacologico |
| ES507360A0 (es) * | 1981-11-20 | 1982-11-16 | Especialidades Latinas Medic U | Procedimiento de obtencion de n-(2-5-dimetilamino,metil-2-furanil-metil-tio-etil-n'-metil-s-nitro-etano-diamina. |
| ES508693A0 (es) * | 1982-01-13 | 1982-11-01 | Barisintex Sa | "procedimiento para la obtencion de derivados de aminoalkilfuranos". |
| ES511830A0 (es) * | 1982-04-30 | 1983-02-01 | Inke Sa | Procedimiento para la obtencion de la n-2-(5-(dimetilanmino)metil-2-furanil)metil)tio)etil)-n'-metil-2-nitro-1,1-eteno- diamina. |
| ES512315A0 (es) * | 1982-05-19 | 1983-02-01 | Tabah Papo Marcelo | Procedimiento para la obtencion de un nuevo derivado furanico de interes terapeutico. |
-
1984
- 1984-07-13 DK DK345284A patent/DK162525C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-07-13 AR AR84297205A patent/AR242029A1/es active
- 1984-07-13 CA CA000458870A patent/CA1279328C/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-07-13 SE SE8403717A patent/SE457082B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-07-13 YU YU122484A patent/YU45634B/sh unknown
- 1984-07-13 FI FI842822A patent/FI88157C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-07-13 SU SU843798790A patent/SU1384197A3/ru active
- 1984-07-13 AT AT0227284A patent/AT389873B/de active
- 1984-07-14 KR KR1019840004164A patent/KR910007966B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-07-16 CS CS845492A patent/CS248717B2/cs unknown
- 1984-07-16 MX MX202037A patent/MX159694A/es unknown
- 1984-07-16 NO NO842904A patent/NO842904L/no unknown
- 1984-07-16 ES ES534363A patent/ES8602732A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE8403717L (sv) | 1985-01-16 |
| KR850001187A (ko) | 1985-03-16 |
| MX159694A (es) | 1989-08-07 |
| YU122484A (da) | 1986-10-31 |
| SE457082B (sv) | 1988-11-28 |
| NO842904L (no) | 1985-01-16 |
| AR242029A1 (es) | 1993-02-26 |
| ES534363A0 (es) | 1985-12-01 |
| FI88157B (fi) | 1992-12-31 |
| CS248717B2 (en) | 1987-02-12 |
| AT389873B (de) | 1990-02-12 |
| ES8602732A1 (es) | 1985-12-01 |
| DK162525C (da) | 1992-03-30 |
| ATA227284A (de) | 1989-07-15 |
| SE8403717D0 (sv) | 1984-07-13 |
| DK345284A (da) | 1985-01-16 |
| KR910007966B1 (ko) | 1991-10-04 |
| CA1279328C (en) | 1991-01-22 |
| SU1384197A3 (ru) | 1988-03-23 |
| FI842822A (fi) | 1985-01-16 |
| DK345284D0 (da) | 1984-07-13 |
| FI88157C (fi) | 1993-04-13 |
| YU45634B (sh) | 1992-07-20 |
| FI842822A0 (fi) | 1984-07-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2433122C2 (ru) | Синтез ациламиноалкениленамидов, пригодных в качестве антагонистов вещества р | |
| US4731373A (en) | Glycerin derivatives and inhibition of blood PAF | |
| CA2950807A1 (en) | Dihydropyrimido fused ring derivative as hbv inhibitor | |
| BRPI0710950A2 (pt) | derivado de amina tendo atividade antagonìstica de receptor y5 de npi 53 a61p 3/04 a61p 9/04 a61p 9/12 a61p 15/00 a61p 25/08 a61p 25/20 a61p 25/24 a61p 43/00 c07c 311/07 c07c 317/36 c07d 207/325 c07d 211/14 c07d 213/38 c07d 213/74 c07d 213/82 c07d 215/38 c07d 217/04 c07d 217/14 c07d 217/22 c07d 219/10 c07d 231/38 c07d 233/61 c07d 235/30 c07d 237/20 c07d 237/22 c07d 237/34 c07d 239/42 c07d 241/20 c07d 261/14 c07d 261/20 c07d 263/58 c07d 265/30 c07d 265/36 c07d 267/14 c07d 275/02 c07d 277/28 c07d 277/62 c07d 277/82 c07d 295/12 c07d 295/18 c07d 333/36 c07d 333/40 c07d 333/66 c07d 333/72 c07d 403/04 c07d 409/04 c07d 413/04 c07d 417/12 c07d 498/04 c07d 513/04 | |
| WO2013014665A1 (en) | Intermediate compounds and process for the preparation of lurasidone and salts thereof | |
| JP2013139445A (ja) | ペリンドプリルのｌ−アルギニン塩の調製方法 | |
| WO2015124764A1 (en) | Synthesis process of dabigatran etexilate mesylate, intermediates of the process and novel polymorph of dabigatran etexilate | |
| NO762661L (da) | ||
| EP2872499A1 (en) | Process for the preparation of intermediates for the synthesis of dabigatran etexilate, and crystalline forms of said intermediates | |
| NO781556L (no) | Benzimidazol-derivater. | |
| DK162525B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af ranitidin-hydroklorid | |
| US8952148B2 (en) | Process for the preparation of taurolidine and its intermediates thereof | |
| WO2018210354A1 (zh) | 一种抗痛风药Lesinurad的新型制备方法及其关键中间体 | |
| KR101316653B1 (ko) | 헤테로고리 화합물의 제조방법 | |
| NO124430B (da) | ||
| CN110818678B (zh) | 一种制备环己烷衍生物的方法 | |
| NO170542B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av en basisk thioether og saltet derav | |
| CN109251172B (zh) | 一种阿立哌唑的合成方法 | |
| NO170543B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av hydrokloridet av 1-(2-(5-dimethylaminomethyl-2-(furylmethylthio)-ethyl))-amino-1-methylamino-2-nitroethylen | |
| NO176141B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av 1-((2S)-3-merkapto-methyl-1-oksopropyl)-L-prolin | |
| CN107365299B (zh) | 一种达比加群酯的制备方法及其中间体 | |
| NO832897L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater | |
| KR810000817B1 (ko) | N,n-디메틸-3-(4-브로모페닐)-3-(3-피리딜)-알릴아민의 제조방법 | |
| SE203129C1 (da) | ||
| CN114560862A (zh) | 一种吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5h)-酮及其衍生物的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |