NO832897L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater

Info

Publication number
NO832897L
NO832897L NO832897A NO832897A NO832897L NO 832897 L NO832897 L NO 832897L NO 832897 A NO832897 A NO 832897A NO 832897 A NO832897 A NO 832897A NO 832897 L NO832897 L NO 832897L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
ethyl
dimethoxy
piperidine
mol
Prior art date
Application number
NO832897A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean Binet
Gerard Defosse
Philippe Manoury
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of NO832897L publication Critical patent/NO832897L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av 1-fenetyl cC-fenyl-3-piperidin-propan-nitrilderivater i form av de to par av diastereoisomerer og/ eller i form av enantiomerer, med den generelle formel (i)
hvori
Rl'R2'R3' R4°^R5uavnen<3;'-(3 av hverandre representerer hydrogen, halogen, <c1_4) alkoksy, alkylthio, halogen-(C1_4) alkyl, (c^_4) alkyl, cykloalkyl-alkoksy-alkoksy, eller to av radikalene danner sammen metylendioksy eller etylendioksy
Rg representerer hydrogen, rettkjedet eller forgrenet (C1_4) alkyl, (C3_6) cykloalkyl eller (C3_g) cykloalkyl (cl_4) alkyl, og
R7, Rg og Rg representerer uavhengig av hverandre hydrogen,
eller metoksy,
såvel som deres addisjonssalter med farmasøytisk tålbare syrer og oppfinnelsen erkarakterisert vedat en forbindelse med
formel (il)
hvori , R2, R3, R^ , R5og Rg har den ovennevnte betydning, reageres med en forbindelse med formel (III)
hvori R^, Rg og Rg har den ovennevnte betydning og X er en labil gruppe som f.eks. et halogenatom eller alkylsulfonyl-eller arylsulfonyl-radikalet.
Disse trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravet.
Forbindelsene som fremstilles ved oppfinnelsen inneholder
to asymmetriske karbonatomer og kan følgelig gi to par av diastereoisomerer som kan separeres ved fraksjonert krystallisasjon av deres salter eller ved hjelp av kromatografering.
Paret av diastereoisomerer A betegner det produkt hvor Rf
og CCM er mindre enn for paret av diastereoisomerer B.
Oxalatet av paret av diastereoisomerer A er mer uoppløselig enn for paret av diastereoisomerer B. Spektra RMN av paret av diastereoisomerer A og B er forskjellige og tillater deres identifisering.
Enantiomerene av hvert par av diastereoisomerer kan oppnås
enten ved fraksjonert krystallisasjon av de optisk aktive
syresalter, eller
ved syntese fra en forbindelse (III) hvor et av karbon-atomene i piperidinkjernen har en kjent stereokjemi.
Denne syntese fører til to diastereoisomerer med konfigurasjon RS og SS eller RR og RS i samsvar med stereokjemien
for karbonatomet i piperidinkjernen. Disse diastereoiso-' ;-merer kan separeres ved fraksjonert krystallisasjon av deres salter eller ved kromatografering.
De forbindelser foretrekkes hvori to av radikalene R^- R^er forskjellig fra H og mer spesielt dem hvori R^- R^uavhengig av hverandre representerer metoksy, metylthio, metyl eller 2-cyklopropylmetoksy-etoksy, eller hydrogen, klor eller fluor, eller to av radikalene R^ - R,, sammen representerer metylendioksy eller etylendioksy.
De forbindelser hvori Rg er et isopropyl, etyl, cyklopentyl eller cyklopropylmetyl eller hydrogen foretrekkes og spesielt dem hvori Rg er isopropyl.
Reaksjonsskjemaet for den angitte analogifremgangsmåte fremgår av følgende reaksjonsskjerna
hvori substituentene har den tidligere angitte betydning og X er en labil gruppe som f.eks. halogen, alkylsulfonyl eller arylsulfonyl.
Utgangsforbindelsene (II) er delvis nye forbindelser og delvis tidligere beskrevet i litteraturen. De fremstilles ved metoder beskrevet i litteraturen, f.eks. mellom en forbindelse
og en forbindelse R^Y (Y er en labil gruppe som X)
i dimetylsulfoksyd i nærvær av natriumhydroksyd,
i dimetylformamid i nærvær av natriumhydrid,
i toluen i nærvær av natriumamid.
Utgangsforbindelsene (III) er nye og fremstilles ved hjelp av følgende reaksjonsskjemaer
Reaksjonen mellom forbindelsen (II) og forbindelsen (III) gjennomføres enten
i toluen i nærvær av natriumamid med en temperatur fra
60 til 110°C, eller
i en blanding av tetrahydrofuran og heksametylfosfor-syre-.triamid (HMPT) i nærvær av litium-diisopropylamid
med-en temperatur fra -60 til + 20°C, eller
ved faseoverføring med en uorganisk base som natriumhydroksyd og et løsningsmiddel som toluen eller metylen-klorid i nærvær av en kvaternær :ammoniumforbindelse som tetrabutylammonium-klorid eller det tilsvarende bromid, ved en temperatur fra 20 - 100°C.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Analyser
og spektra IR og RMN bekrefter strukturen av forbindelsene.
Eksempel 1: cC- (3 , 4-diklor-f enyl)-l-[ 2-(3 , 4-dimetoksy-fenyl)-etyl^eC - Xl-metyl-etyl)-3-piperidin-propan-ni tril
1.1. l-£(3,4-dimetoksy-f enyl-etyl]-3-hydroks yrne tyl-piper i -
din.
En blanding av 16 g (0,08 mol) 3,4-dimetoksy-fenyletyl, 9,2 g (0,08 mol) .en hydroksymetylpiperidin, 2 g natriumiodid, 17 g
3
natriumkarbonat og 50 cm metyletylketon holdes hele dagen ved tilbakeløpstemperaturen. Løsningsmidlet avdampes og resten opptas i en blanding av fortynnet natriumhydroksyd og eter. Eterfasen vaskes tre ganger med vann, tørkes over Na2SC>4 og inndampes. Etter omkrystallisering fra isopropyl-eter smelter l-[(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl]-3-hydroksymetylpiperidin ved 89°C.
Hydrokloridet av denne forbindelse fremstilles i aceton ved
å reagere basen med saltsur eter. Det smelter ved 167°C.
1.2. l-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl]-3-klormety1-piperidin
En blanding av 4,8 g (0,152 mol) av hydrokloridet oppnådd under avsnittet 1.1, 5,4 g (0,045 mol) S0C12og 50 cm<3>kloroform omrøres ved vanlig temperatur i 2 timer. Blandingen bringes til tilbakeløpstemperaturen i 1 time. Løs-ningsmidlet avdampes under vakuum og resten opptas i toluen. Etter avdamping krystalliserer hydrokloridet av l-£2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl]-3-klormetyl-piperidin.
Etter vasking med aceton og eter smelter forbindelsen ved 171°C.
Man oppnår basen ved tilsetning av kullsyreholdig vann og eter i form av en olje.
1.3. cC-(3,4-diklor-fenyl)-l-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl]cC-(i_metyl-etyl)-3-piperidin-propan-nitril
En blanding av 5 g (0,0219 mol):; 2- ( 3 , 4-diklorf enyl )-2-isopropyl-acetonitril, 6 g (0,02 mol) l-£2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl] -3-klormetyl-piperidin og 1,96 g (0,024 mol) NaNr^ i 50% suspensjon i toluen og 40 cm^ toluen.holdes ved temperatur 70°C i 1/2 time.
Man - oppvarmer etterhvert til tilbakeløpstemperaturen iløpet av 2 timer. Reaksjonsblåndingen avkjøles, ekstraheres med eter og helles ut over isblandet vann. Etter vanlig behandlinger ekstraheres produktet med eter, vaskes og tørkes.
Det oppnås en olje som omdannes til oksalat. Man oppnår da et bunnfall som etter omkrystallisering fra metanol gir paret av diastereoisomerer A i form av oksalatet (smeltepunkt = 208 C) som omdannes til base og deretter til hydroklorider (smeltepunkt = 220°C). Fra filtratet gjenvinnes et annet par diastereoisomerer B ved alkalinisering. Man oppnår en olje som omdannes til surt fumarat (smeltepunkt = 176°C) i en blanding av alkohol/eter.
Man frigir basen og fremstiller deretter hydroklorider (smeltpunkt = 201°C).
Eksempel 2: 1—Q2—13,4-dimetoksy-fenyl)-etyl]-l-Æ( 3,4-dimet-oksyfenyl) <C-(1-metyl-etyl)-3-piperidin-propannitril.
En blanding av 3,5 g (0,0117 mol) l-[2-(3,4-dimetoksy-f enyl) etylJ-3-klormetyl-piperidin , 2,7 g (0,0123 mol) 2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-2-isopropyl-acetonitril, 1,09 g (0,014 mol) NaNH2i 50% suspensjon i toluen og 30 cm<3>toluen bringes til tilbakeløpstemperaturen i 8 timer. Etter 6 timers tilbakeløp tilsettes på nytt 0,1 g nitril og 0,04 g NaNH250%.
Etter inndamping under vakuum og opptagning i en blanding
av vann og eter tørkes og inndampes og den oppnådde olje omdannes til surt oksalat. Ved krystallisering oppnås det ene av de to par av diastereoisomerer. Etter omkrystallisering fra metanol smelter paret av diastereoisomerer A
i form av oksalatet ved 203°C. Man omdanner til base og deretter til det mer oppløselige fumarat som smelter ved 105°C.
Paret av diastereoisomerer B i form av oksalatet oppnådd fra filtratet og etterromkrystallisering, smelter ved 179°C.
Eksempel 3: l-[2- (3 , 4-dimetoksy-f enyl) e ty l^-tC- (3,4,5, -tri-metoksy-fenyl) -cC- (1-metyla— etyl) 3-piperidin-propanni tril.
En blanding av 5,3 g (0,0178 mol) l-[2-(3, 4-dimetoksy-f enyl) -
etyl]3-klormetyl-piperidin, 4,7 g (0,019 mol) 2-(3,4,5-tri-metoksy-fenyl)-2-isopropyl-acetonitril, 1,7 g (0,0212 mol) 50% NaNH2i suspensjon i toluen og 40 cm<3>toluen holdes ved tilbakeløpstemperaturen under nitrogen i 16 timer. Under
reaksjonen tilsettes et overskudd av nitril og den ekvi-molare mengde NaNH2inntil fullstendig forsvinning av den klorerte utgangsforbindelse under fortsettelse av til-bakeløpet.
Etter de vanlige behandlinger med vasking og tørking gjenvinnes en olje som omdannes til oksalatet i etanol.
De to par av diastereoisomerer separeres ved kromatografering og omdannes til salter.
Paret av diastereoisomerer A i form av det sure fumarat smelter 146°C.
Paret av diastereoisomerer B i form av hydrokloridet smelter ved 192°C.
Eksempel 4: 1-^ 2- ( 3 , 4-dimetoksy-f enyl) - etyl]-tC- ( 2-metoksy-metylen-3 , 4-dioksy-f enyl) -<£.- (1-metyl-etyl) -3-piperidin-propannitril. 1. 2-(2-metoksy-3,4-metylendioksy-fenyl)- 2-isopropyl-acetonitril.
2- ( 2-metoks.y-3 , 4-metylendioksy) - acetonitril (utgangsforbind-elsen) er beskrevet i litteraturen av A. Robertson og W.B. Whalley, J. Chem. Soc. 1440 (1954).
6,5 g (0,034 mol) av dette nitril i oppløsning i 20 cm<3>DMF, innføres i en suspensjon av 1,7 g (0,036 mol) NaH (50% i olje) i 100 cm<3>DMF.
Etter at tilsetningen er avsluttet tilsettet 3,4 cm<3>(0,036 mol) 2-brom-propan og blandingen omrøres i 1/2 time ved vanlig temperatur. Reaksjonsblandingen uthelles over 200 cm<3>isblandet vann og ekstraheres to ganger med eter. Eterfasen vaskes med vann, tørkes, filtreres og inndampes. Produktet renses ved kolonnekromatograf ering (eluerings-Cr^CL^ ) og man gjenvinner en blekgul olje. 2. 1-^2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl]-3-kiormetyl-piperidin fremstilles i henhold til metoden i eksempel 1. 3 . 1 —[j2 ( 3 , 4-dimetoksy-f enyl )etyl]-dc(2-metoksy-metylen-3, 4-dioksy-fenyl )-(£- (1-metyl-etyl)-3-piperidin-propannitril.
Man avkjøler til -60°C en oppløsning av 50 cm<3>THF og 50- cm3 HMPT inneholdende 1,82 cm3(0,025 mol) diisopropylamin.
Man tilsetter under argon ved -60°C 10,6 cm<3>(0,025 mol) BuLi (1,6 mol i heksan). Blandingen omrøres i 15 minutter og tilsettes 4,7 g (0,02 mol) av nitrilet fremstilt under 1 i opp-løsning i 40 cm<3>THF. Man omrører i 1/2 time og lar tempera-turen blir -40°C hvoretter blandingen avkjøles til -60°C og en oppløsning av 4,5 g (0,015 mol) l-£2-(3,4-dimetoksy-fenyl)
etyl]-3-klormetyl-piperidin i 40 cm<3>THF tilsettes.
Man lar blandingen oppnå vaerelsestemperatur og setter den bort i 48 timer. Blandingen helles ut på isblandet vann og ekstraheres to ganger med eter.
Eterfasen vaskes med vann, tørkes, filtreres og inndampes. Man kromatograferer restoljen på en silikakolonne.
Man fremstiller oksalatet av de to par av diastereoisomerer
A og B i metanol. Etter omkrystallisering fra metanol oppnås oksalatet av paret av diastereoisomerer A og smelter
ved 238°C.
Man inndamper de to krystallisasjons-moderluter som opptas i vann, alkaliniseres, ekstraheres med CH^^, tørkes, inndampes. Man oppnår da basen i form av en olje som omdannes til hydrokloridet i en blanding av etylacetat/eter.
Produktet utgjøres av hydrokloridet av paret av diastereoisomerer B som smelter ved 210-211°C.
Eksempel 5: l-£2-(3,5-dimetoksy-fenyl)-etyl]- -(3,5-dimetoksy-fenyl)- -(1-metyl-etyl)-3-piperidin-propannitril.
1. 2-(3,5-dimetoksy-fenyl)-2-isopropyl-acetonitril.
Dette fremstilles ved reaksjon mellom 2-(3,5-dimetoksy-fenyl)-acetonitril (4 g, 0,022 mol) i oppløsninger 10 cm<3>DMF med 2,86 g isopropylbromid i 5 cm<3>DMF, i nærvær av en 1,1 g natriumhydrid 50% i 25 cm<3>DMF.
Kokepunkt 0,85 = 124°C.
2. 1-^2-(3,5-dimetoksy-fenyl)etyl]-3-klormetyl-piperidin. 25 g 2-(3,5-dimetoksy-fenyl) eddikstyre i 100 cm<3>THF, 23 g karbonyl-diimidazol i 200 cm<3>THF og 20 g etyl-3-piperidin-karboksylat reageres ved en temperatur på 15°C.
Etyl-l-£ ( 3 , 5-dimetoksy-f enyl) -metylkarbonyl)-3-piperidi3n-karboksylat (38,5 g, 0,115 mol) i oppløsning i 100 cm THF reduseres med 8 g LiAlH^i oppløsning i 100 cm<3>THF.
Det oppnås en blekgul olje som omdannes til hydrokloridet.
Hyrdrokloridet av l-£ 2-( 3 , 5-dimetoksy-f enyl)-etyl]-3-piperidin-metanol (8 g) i oppløsning gir 50 cm CHCl^omdannes til l-£2-( 3 , 5-dimetoksy-f enyl)-etyl]-3-klor-metyl-piperidin ved hjelp av 6 cm SOCl„ i oppløsning i 10 cm 3 CHCl^under nitrogen. 3. l-£2-(3,5-dimetoksy-fenyl)-etyl] oC-(3,5-dimetoksy-fenyl) 0C( 1-metyl-etyl) -3-piperidin-propannitril.
Man avkjøler til -50°C en oppløsning av 1,8 g (0,0175 mol)
3 3
diisopropylamin i 50 cm THF og 50 cm HMPT. Man tilsetter dråpevis en oppløsning av 11 cm3 (0,0175 mol) butyl-litium 1, 6 M.
Reaksjonsblandingen omrøres ved -50°C i 20 minutter og deretter tilsettes oppløsningen 2,75 g (0,0125 mol) av nitrilet fremstilt under 1 i 10 cm<3>THF dråpevis, man omrører på nytt ved -50°C i 30 minutter hvoretter oppløsningen tilsettes 3 g av forbindelsen fremstilt under 2 i 10 cm3THF. Man omrører reaksjonsblandingen i 1 time ved -50°C og blandingen settes
bort over natten ved vanlig temperatur. Blandingen helles
ut i 0,5 1 isblandet vann som mettes med NaCl og ekstraheres med eter. Man tørker og inndamper. den organiske fase. Den
oppnådde olje kromatograferes på en kolonne med silika-60 under eluering med en blanding 70/30 av CH2Cl2/aceton.
Etter avdamping av løsningsmidlene bringes oljen i oppløs-ning i etanol og tilsettes oksalsyre i støkiometrisk mengde. Paret av diastereoisomerer A filtreres, vakses med. etanol og eter.
Smeltepunkt = 210°C.
De to krystallisasjons-moderluter inndampes til tørrhet og
resten opptas i en blanding C^C^/NaHCO^, den organiske fase dekanteres, tørkes og inndampes. Oppløsningen kromatograferes, tilsettes oksalsyre og oksalatet av paret av diastereoisomerer B oppnås.
Smeltepunkt = 150°C.
Eksempel 6: Enatiomere A^A2, og B2av l-[[2- (3,4-dimetoksyv f enyl-etyl]-(£- ( 3 , 4-dimetoksy-f enyl )oC-l-metyl-etyl) - 3-piperidin-propannitril.
6.1. (R)(-) og (S)(+) etyl-piperidin-3-karboksylater.
En oppløsning av 200 g (1,27 mol) etyl-3-piperidin-karboksylat og 191 g (1,27 mol) av L ( + ) vinsyre i 800 cm3 etanol får stå
i 4 døgn ved 0-5°C. Det dannede bunnfall frafiltreres og tør-kes. Etter to omkrystalliseringer fra etanol oppnås 128 g av et produkt som smelter ved 153°C og med konfigurasjonen (R).
De to moderluter inndampes til tørrhet, inndampningsresten opptas i en liten mengde .vann, gjøres alkalisk med et lite overskudd av konsentrert natriumhydroksyd og ekstraheres to ganger
med eter. Eterfasen tørkes over MgS04, filtreres, inndampes og destilleres.
Man oppnår 73 g (0,46 mol) av en olje som koker ved 103°C under et vakuum på 7 mm kvikksølv. Denne olje oppløselig-gjøres i 450 cm<3>etanol inneholdende 70 g (0,46 mol) D(-=) vinsyre. Blandingen settes bort og etter filtrering oppnås 111 g salt som omkrystalliseres fra 800 cm etanol inneholdende 10 cm3 vann. Produktet med konfigurasjon (S) smelter ved 154,5°C.
Tartratene omdannes til baser ved alkali-behandling med natriumhydroksyd og ekstrahering med eter.
Man oppnår da
59 g etyl (R)(-)-3-piperidin-karboksylat
og 45,6 g etyl (S)(+)-3-piperidin-karboksylat
6.2. l-£2- ( 3 , 4-dimetoksy-f enyl) -etyl]-dC- (3 , 4-dimetoksy-f enyl)
cC-(l-metyl-etyl)-3,S-piperidin) -propannitril.
6.2.1. (+) 3-hydroksymetyl-3,R-piperidin.
Til en supspensjon av 6,5 g (0,17 mol) AlLiH^i 100 cm<3>tørr eter tilsettes dråpevis 20,1 g (0,128 mol) etyl (R)(-)-3-piperidin-karboksylat i oppløsning i 50 cm<3>eter slik at eteren sakte tilbakeløpskoker.
Etter avsluttet tilsetning opprettholdes tilbakeløpet i 1
time. Blandingen avkjøles og komplekset saltes med forsiktig-het med en blanding av vann/etylacetat. Det filtreres, renses med eter og'filtratet inndampes. Man oppnår 8,8 g (60%) av et krystallisert produkt som smelter ved 62°C (kokepunkt =
126°C under 10 mm Hg)
6.2.2. (+)-l-[2(3,4-dimetoksy-fenyl)-etylJ-3-hydroksymetylpiperidin-(3,R).
En bladning av 8,6 g (0,075 mol) ( + ) 3-hydroks yrne tyl - ( 3 , R ) -
piperidin, videre 16, 5 g (0,082 mol) 2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl, 3 g Nal og 17 g (0,16 mol) Na2C03 i 50 cm<3>metyletylketon.holdes ved tilbakeløpstemperaturen i 60 timer.
Reaksjonsblandingen inndampes, resten opptas i en blanding av vann/eter og uoppløselig substans frafiltreres. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over Na2S04, filtreres og inndampes. Hydrokloridet av forbindelsen fremstilles fra en blanding aceton/eter. Man oppnår et produkt som smelter ved 188°C.
6.2.3. (+) l-£(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl]-3-klormetyl-piperidin-(3,R)
Man tilsetter dråpevis under avkjøling til -5°C 12,5 cm<3>(0.17 mol) SOCI2i 60 cm<3>kloroform til en oppløsning av 18 g (0,057 mol) hydroklorid av (+) 1-^2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl]-3-hydroksymetyl-piperidin-(3,R) i 200 cm<3>CHC13.
Oppløsningen får oppnå værelsestemperatur i løpet av omtrent 2 timer og bringes deretter til tilbakeløpstemperaturen i
1 time og 30 minutter. Blandingen avkjøles og inndampes. Inndampningsresten oppløses i 50 cm 3 metanol., tilsettes 100 cm<3>eter og får krystallisere sakte. Man:oppnår et produkt som smelter ved 202°C - 6.2.4. l-[2-(3 , 4-dimetoksy-f enyl )-etyl]-0C-(3 , 4-dimetoksy^ f enyl )-(C- (1-metyl-etyl)-(3 , S )-piperidin-3-propan-unitril.
Ved tilbakeløpstemperatur i 12 timer under nitrogen opp-varmes en blanding av 12,1 g (0,04 mol) 1-^2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl]-3-klormetayl-piperidin-(3,R), videre 10,1 g (0,046 mol) c£-(3,4-metoksy-fenyl) cC-isopropyl-acetonitril, 4,5 cm<3>(0,057 mol) natriumamid (50% suspensjon i toluen) i 100 cm toluen. Blandingen avkjøles, uthelles over vann,
ekstraheres med eter, tørkes, filtreres og inndampes. Den resterende olje kromatograferes på en silika-kolonne og
man;oppnår da en olje.
Oksalatet fremstilles fra etylacetat. Man oppnår da 5 g produkt som opptas i 300 cm 3kokende etylacetat. Den kokende suspensjon filtreres og uoppløselig stoff omkrystalliseres fra etanol. Man oppnår oksalatet av enantiomeren A^som smelter ved 172°C.
(Rf) 0 0,45 CCM Merke elueringsmiddel AcO Bu/AcOH/BuOH/
H20:47/28/8,5/16,5.
Filtratet opptas og tilsettes eter og ved triturering og avkjøling oppnås oksalatet av enatiomer B^ som smelter ved omtrent 85°C.
(Rf) =0,5 CCM Merck 5719 ellueringsmiddel AcOBu 47, AcOH, 28, BuOH 8,5, H20 16,5).
6.3. 1-^2- ( 3 , 4-dimetoksy-f enyl) -etyl J-oC- ( 3 , 4-dimetoksy-f enyl) -<X- (1-metyl-etyl) - ( 3 , R) - pi per i din-3-propannitril.
6.3.1. etyl-l-£3,4-dimetoksy-fenyl)-metylkarbonyl]-3-piperidin-karboksylat.
En suspensjon av 28,7 g (0,18 mol) (S)(+) etyl-3-piperidin-karboksylat i 200 cm 3kloroform og 38,5 g Na2C03avkjøles til -20°C.
Man tilsetter så dråpevis 39, 1 g (0,18 mol) 3,4-dimetoksy-fenylacetyl-klorid i oppløsning i 100 cm 3 CHCl^. Man omrører i 1/2 time etter avsluttet tilsetning, blandingen opptas i vann og dekanteres. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes, filtreres og inndampes. Man oppnår 48 g (79%) olje som koker ved 210°C under 0,02 mm Hg.
6.3.2. (-) l-£2(3,4-dimetoksy-fenyl)^etylj-piperidin-(3,S)-3-metanol. Til en suspensjon av 7,7 g (0,21 mol) AlLiH^i 70 cm3 THF tilsettes dråpevis 45 g (0,134 mol) etyl-(S)(+) l-[(3,4-dimetoksy-f enyl ) -metylkarbonyl]-piperidin-3-karboksylat i oppløsning i 200 cm<3>THF. Etter avsluttet tilsetning bringes blandingen til tilbakeløpstemperaturen i 1 time og 30 minutter. Etter avkjøling, hydrolyse av komplekset og filtrering vaskes bunnfallet med THF og filtratet inndampes. Hydrokloridet fremstilles fra en blanding med etanol/eter. Det oppnås da etter omkrystallisering fra etanol et produkt som smelter ved 191°C."
6.3.3. l-£2-(3,4-dimetoksy-fenyl)etyl]-3-klormetyl-piperi-din-(3,S).
Man avkjøler på isbad en oppløsning av 22,2 g (0,07 mol) hydroklorid av l-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl]-piperidin-(3,S)-3-metanol i 200 cm CHCl^og ved denne temperatur til settes 15,5 cm<3>thibnylklorid. Blandingen får anta værelsestemperatur i løpet av 1 timer og 30 minutter hvoretter blandingen bringes til tilbakeløpstemperaturen i 1 time og 30 minutter. Blandingen avkjøles og inndampes til tørrhet. Resten opptas i metanol og tilsettes eter. Produktet krystalliseres og det oppnådde produkt smelter ved 203°C.
6.3.4. l-£2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl]- cfc.-( 3,4-dimetoksy-fenyl) -(&- (1-metyl-etyl)-piperidin- (3 , R)-3-propannitril.
En blanding av 18 g (0,06 mol) av forbindelsen oppnådd under 6.3.3., 16 g (0,07 mol) cC-( 3 , 4-dimetoksy-f enyl) cC-isopropyl-acetonitril og 7 cm 3 NaNH2(50% suspensjon i toluen) 150 cm<3>toluen bringes til tilbakeløpstemperaturen i 10 timer. Blandingen avkjøles, opptas i vann og ekstraheres med eter. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over Na2S04, filtreres og inndampes. Etter en rensing gjennom silka-kolonne oppnås 17,6 g olje.
Oksalatet fremstilles i etylacetat. Man oppnår etter to omkrystalliseringer i etanol oksalatet av enantiomeren A2som smelter ved 173°C. (Rf = 0,45 CCM Merck Art 5719 ellueringsmiddel AcOBu 4 7, AcOH 28, BuOH 8,5, H20 16,5)
Filtratet inndampes etter krystalliseringen, resten opptas i vann, gjøres alkalisk og ekstraheres med eter. Eterfasen vaskes med vann, tørkes, filtreres og inndampes. Hydrokloridet fremstilles fra en blanding aceton/eter. Man oppnår da hydrokloridet av enantiomeren B2 som smelter ved 165°C.
(Rf =0,5 CCM Merck Art 5719 ellueringsmiddel AcOBu 47, AcOH
28, BuOH 8,5, H2<D 16,5)
Eksempel 7: Enantiomere A^ og A2av 1-^2-(3,4-dimetoksy-f enyl )-etyl]-0C- (3 , 4-dimetoksy-f enyl) aC-d-metyl-etyl)-piperidin-3-propannitril ( ved sep-arering av diastereoisomerparet). 5 g (0,0167 mol) 1-(3,4-dimetosky-fenyl-etyl)-3-klormetyl-piperidin i oppløsning i 4 cm<3>toluen tilsettes en suspensjon av 4 g (0,018 mol) cC-isopropyl cC- ( 3 , 4-dimetoksy-f enyl) -acetonitril, 8,7 g kaliumkarbonat i pulverform, 0,1 g tetrabutyl-ammonimbromid og 4 cm<3>toluen. Blandingen holdes ved 50°C i 6 timer. Blandingen avkjøles, uthelles over isblandet vann og ekstraheres med eter. Den. organiske fase vaskes med vann, tørkes med Na2S04, filtreres og inndampes.
Oksalatet f-remstilles fra metanol og man oppnår etter omkrystallisering fra metanol 2,1 g oksalat av paret av diastereoisomerer A som smelter ved 203°C (fumaratet fremstilt fra en blanding aceton/eter smelter ved 105°C.
1 g av paret av diastereoisomerer i form av basen og 0,8 g (-)dibenzoyl-vinsyre oppløseliggjøres i 10 cm<3>etylacetat. Blandingen får stå i 12 timer hvoretter de oppnådde krystal-ler frafiltreres.
Etter to omkrystalliseringer fra etylacetat oppnås (-)dibenzoyl-tartrat av enantiomer A2som smelter ved 135°C.
Filtratet fra krystallisasjonen inndampes og etter den vanlige behandling for regenerering av basen oppløseliggjøres denne i 7 cm 3 etylacetat og 0,55 g (+) dibenzoyl-vinsyre og blandingen får krystallisere. Man.oppnår etter omkrystallisering i etylacetat (+) dibenzoyltartratet av enatiomeren A^som smelter ved 138°C.
or»
Synteseskjemaet for enantiomerene A^, h^, og beskrevet i eksempel 6 er gitt i det etterfølgende.
Eksempelvise forbindelser fremstilt i samsvar med oppfinnelsen er. gjengitt i den etterfølgende tabell.
Syntese av enantiomerer av forbindelser 1 og 2
i i
I
1. del i i
Forbindelser fremstilt i samsvar med oppfinnelsen ble under-kastet farmakologiske forsøk som viser deres virkning som kalsiumantagonist og som antihypertensiva. 1.
Den anvendte forsøksprotokoll er en variant av den som anvendes av Godfraind og Kaba (1969) (blockade or reversal of the contraction induced by calcium and adrenaline in depola-rized arterial smooth muscle. Br. J. Pharmac, 36, 549-560).
Forsøkene ble gjennomført med kutt av thora-aorta fra kanin. Dyrene av typen "Fauves de Bourgogne" med midlere vekt 1,5 kg ble avlivet ved cervikal dislokalisering og tømming av blodet. Thora-aorta tas hurtig ut og anbringes i en Krebs-blanding
av oksygenholdig bikarbonat (95% + 5% CO^).
Bitene av aorta med lengde omtrent 1 cm fremstilles og settes
inn i organbeholdere på 20 ml inneholdende den oksygenholdige bikarbonatholdige Krebs-oppløsning (pH 7,4) ved 37°C. To
metallbøyler i "U"-form med lengde som bitene innføres i mun-ningen og den ene av disse bøyler er festet til bunnen av beholderen. Den annen er knyttet til en isometrisk spennings-måler (Grass FT03) som tillater registrering ved hjelp av en kontinuerlig' for-forsterker (Grass 7P1) av kontraksjons-reaksjonene for aorta-bitene på en registrerende oscillograf (Grass 79B). Denne metode frembyr i forhold til preparater med spiral eller ring den fordel at den strukturmessige inte-gritet av karene bibeholdes og at bare de radiale komponenter av kontraksjons-reaksjonene registreres og som representerer et interessant fenomen sett fra et funksjonelt synspunkt
(regulerilng av arterie-trykket). En initial spenning på 4 g pålegges preparatene.
Fenoksybenzamin (1 mikromol) og propranolol (1 mikromol) tilsettes til forskjellige Krebs-blandinger for å undertrykke kontraksjonsreaksjonene knyttet til aktivering av ot- og J3-adrenergiske vaskulære receptorer.
Etter 1 times stabilisering i bikarbonatholdig Krebs-blanding blir spenningen påsatt aorta-bitene nedsatt til 2 g. Etter
en ventetid på 30 minutter blir preparatene inkubert i et titalls minutter i en bikarbonatholdig Krebs-oppløsning uten
kalsium i nærvær av EDTA (200 mikromol) og propranolo (1 mikromol). Denne oppløsning erstattes deretter med en depolari-serende Krebs-blanding (rik på kalium) uten kalsium og inneholdende propranolol (1 mikromol). Etter 5 minutter blir en enhetskonsentrasjon på 1 mM kalsium tilsatt oppløsningen og en stabiliseringsperiode på 30 minutter overholdes som tillater at preparatene kan oppnå en stabil kontraksjon.
Deretter blir kumulative doser av forbindelsene som skal tes-tes tilført hver 30 minutter (tid som generelt er nødvendig for oppnåelse av et nivå) inntil total forsvinning av kontraksjonen frembragt av 1 mM kalsium eller inntil maksimal konsentrasjon 30 mikromol av produktet. Ved avsluttet forsøk til-føres en supermaksimal konsentrasjon av papaverin (300 mikromol) tilført for å bestemme den maksimalt mulige dekontraksjon for hvert preparat.
De absolutte verdier (i gram) av den initiale kontraksjon
(etter 1 mM CaCl2) og kontraksjonen etter de forskjellige kumulative konsentrasjoner av de vasodilatoriske forbindelser oppnås for hvert preparat ved differanse med den minimale kontraksjon iakttatt 30 minutter etter den endelige tilsetning av 300 mikromol papaverin. Den prosentvise nedsettelse av kontraksjonen, i forhold til kontraksjonen frembragt av 1 mM kalsium, beregnes for hver dose av forbindelse og hvert preparat og denne individuelle dekontraksjonsprosent regnes ut som middel X - S.E.M. De midlere verdier oppnådd (avregnet inverst for midlere standardfeil) analyseres ved hjelp av en matematisk modell med sigmoid kurve og den molare kontraksjon som frembringer 50% dekontraksjon for reaksjonen overfor kalsium (CE^q) beregnes.
For forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen vari-erer CE^0(mikromol) fra 0,5 til 1. 2.
Den antihypertensive effekt av forbindelsene fremstilt i samsvar med oppfinnelsen bestemmes ved hjelp av metoden til Gérald og Tschirky (Arzneim. Forsch. 1968, 18, 1285). Det systoliske trykk måles ved å ta pulsen ved den kaudale arterie. Nedsettelse av trykket er omtrent 30 til 40% etter 2 timer og etter 4 timer ved dose 50 mg/kg tilført per os.
Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan anvendes for behandling av alle sykdommer hvor kalsiumantagonister kan anvendes, f.eks. ved brystangina, supraventrikulær dys-rytmia, hypertensjon, kardiomyopati, myokardisk beskyttelse
av pasienter med infarkt-risiko eller som har hatt infarkt, hjertesvikt, cerebrovaskulære ulykker, manier, migrener. De kan likeledes anvendes som medikamenter på det kardiovasku-lære området som anti-hypertensorer. De kan anvendes for behandling av alle disse former av essensiell eller sekundær hypertens jon.
Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan til-føres i alle vanlige former enten oralt eller paranteralt,
i assosiasjon med alle vanlige tilsetningsmidler, f.eks. i form av tabletter, geler, kapsler, drikkbare eller injiser-bare oppløsninger.
Totaldose kan utgjøre fra 10 til 500 mg ved oral tilførsel og 3 til 50 mg ved parenteral tilførsel.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsrnåte for fremstilling av 1-fenetyl c£-fenyl-3-piperidin-propannitril i form av de to par av diastereoisomerer og/eller i form av enantiomerer, med den generelle formel (I)
    hvori Rl' R2' R3' R4 og R5 rePresenterer uavhengig av hverandre hydrogen, halogen, (C2 _4 ) alkoksy, (C1_4) alkylthio, halogen (C"l_4) alkyl, (C^ _4 ) alkyl, cykloalkyl-alkoksyalkoksy, eller to av disse radikaler danner sammen et metylenoksy-'eller etylendioksy-radikal Rg representerer hydrogen, rettkjedet eller forgrenet (C1 _4 ) alkyl, <C3 _6 ) cykloalkyl eller (C3 _g) cykloalkyl, (cl_4)-'alkyl, og R7 Rg og Rg representerer hver uavhengig av hverandre hydrogen eller metoksy, såvel som deres addisjonssalter med farmasøytisk tålbare syrer, karakterisert ve <*> d at en forbindelse med formel (II) hvori R^ , , R3 , R4» R5 og Rg har den ovennevnte betydning, reageres med en forbindelse med formel (III)
    hvori R^ , Rg og Rg har den ovennevnte betydning og X er en labil gruppe som et halogenatom eller et alkylsulfonyl- eller arylsulfonyl-radikal, og om ønsket overføres en erholdt fri base i sine syreaddisjons-salter eller omvendt.
NO832897A 1982-08-16 1983-08-12 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater NO832897L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8214154A FR2531702A1 (fr) 1982-08-16 1982-08-16 Derives de phenethyl-1a-phenylperidine-3-propanenitrile, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO832897L true NO832897L (no) 1984-02-17

Family

ID=9276888

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO832897A NO832897L (no) 1982-08-16 1983-08-12 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4481207A (no)
EP (1) EP0103500B1 (no)
JP (1) JPS5953467A (no)
AT (1) ATE31924T1 (no)
AU (1) AU559173B2 (no)
CA (1) CA1239406A (no)
DE (1) DE3375299D1 (no)
DK (1) DK367983D0 (no)
ES (1) ES8404329A1 (no)
FI (1) FI832922A (no)
FR (1) FR2531702A1 (no)
GR (1) GR78689B (no)
HU (1) HU190729B (no)
IL (1) IL69490A (no)
MX (1) MX155971A (no)
NO (1) NO832897L (no)
NZ (1) NZ205250A (no)
PT (1) PT77194B (no)
ZA (1) ZA835970B (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5932594A (en) * 1988-11-01 1999-08-03 Pfizer, Inc. Muscarinic receptor antagonists
GB8825505D0 (en) * 1988-11-01 1988-12-07 Pfizer Ltd Therapeutic agents
FR2676053B1 (fr) * 1991-05-03 1993-08-27 Sanofi Elf Nouveaux composes dialkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB930459A (en) * 1963-09-26 1963-07-03 Aspro Nicholas Ltd Diphenyl methane derivatives and methods for the preparation thereof
GB1057145A (en) * 1963-08-16 1967-02-01 Bellon Labor Sa Roger Phenylcyclohexylacetonitrile derivatives
FR2302739A1 (fr) * 1975-03-03 1976-10-01 Synthelabo Nouveaux derives du phenyl-2(piperidinyl-4)-2 acetonitrile, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui en contiennent
US4399286A (en) * 1981-07-16 1983-08-16 Mead Johnson & Company Antiarrhythmic phenethylpiperidine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
FI832922A (fi) 1984-02-17
GR78689B (no) 1984-09-27
JPS5953467A (ja) 1984-03-28
AU559173B2 (en) 1987-02-26
MX155971A (es) 1988-06-03
PT77194B (fr) 1986-03-21
ZA835970B (en) 1984-04-25
ES524907A0 (es) 1984-05-01
US4481207A (en) 1984-11-06
ATE31924T1 (de) 1988-01-15
DE3375299D1 (en) 1988-02-18
FI832922A0 (fi) 1983-08-12
NZ205250A (en) 1985-07-31
HU190729B (en) 1986-10-28
CA1239406A (en) 1988-07-19
EP0103500A2 (fr) 1984-03-21
PT77194A (fr) 1983-09-01
FR2531702A1 (fr) 1984-02-17
EP0103500A3 (en) 1984-11-28
AU1793483A (en) 1984-02-23
FR2531702B1 (no) 1984-12-07
DK367983D0 (da) 1983-08-12
JPS6125708B2 (no) 1986-06-17
EP0103500B1 (fr) 1988-01-13
IL69490A (en) 1986-11-30
ES8404329A1 (es) 1984-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5874447A (en) 4-Phenylpiperidine compounds for treating depression
SU1251801A3 (ru) Способ получени 2-замещенных 4-амино-6,7-диметоксихинолинов или их фармацевтически приемлемых солей
CA2378499A1 (en) Cyclic amine ccr3 antagonists
US5814644A (en) Indole derivatives as dopamine D4 antagonists
US6852718B2 (en) Phenylsulphonylipiperazinyl derivatives as 5-HT receptor ligands
SE503081C2 (sv) Förening med relaxationsaktivitet för kärls glatta muskulatur
IE51179B1 (en) Pyridoxine derivatives,process for preparing them and use in therapeutics
US4559349A (en) Carboxamides
US4980365A (en) N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents
JPH0794417B2 (ja) Ｎ−アミノブチル−ｎ−フェニルアリールアミド誘導体
JP2656594B2 (ja) ジアミン化合物、その製法及び該化合物を含有する高血圧症及び炎症を治療するための医薬
EA013875B1 (ru) Аминоарильные сульфонамидные производные как функциональные 5-нтлиганды
US4243666A (en) 4-Amino-2-piperidino-quinazolines
JPH06500076A (ja) ピペリジン化合物、その合成およびその使用方法
NO832897L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater
US5635511A (en) Treatment of heart rhythm disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds.
JPS6323856A (ja) カルバミン酸または尿素の誘導体、その製造法およびその医薬への応用
US4567181A (en) Bicyclo (4.2.0) 1,3,5-octatriene compounds and use as α-adrenergics
GB2171997A (en) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives
US4806533A (en) 1,4-Dihydro pyridine 3,5 dicarboxylic acid derivatives and compositions
FR2738569A1 (fr) Nouveaux derives naphtamide de 3 beta-amino azabicyclo octane ou nonane, leur procede de preparation, leur utilisation a titre de medicament antipsychotique
EP0073645A2 (en) 2-Cyclic amino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)acetic acid ester derivatives, process for the preparation thereof and composition containing the same
US4285938A (en) 7,8-Dihydroxy-1-(sulfamylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine derivatives
US3943254A (en) Beta-adrenergic antagonists
PL100615B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych eterowych pochodnych oksymu