SK279675B6

SK279675B6 - Trisubstituované bifenyly, spôsob ich výroby, lieč

Info

Publication number: SK279675B6
Application number: SK1169-93A
Authority: SK
Inventors: J�Rgen Dressel; Peter Fey; Rudolf Hanko; Walter Hbsch; Thomas Krmer; Ulrich E. M�Ller; Matthias M�Ller-Gliemann; Martin Beuck; Stanislav Kazda; Stefan Wohlfeil; Andreas Knorr; Johannes-Peter Stasch; Siegfried Zaiss
Original assignee: Bayer Aktiengesellschaft
Priority date: 1992-10-23
Filing date: 1993-10-22
Publication date: 1999-02-11
Also published as: HU9302997D0; DE4319041A1; IL107333A; ES2145021T3; FI934646A0; NZ250002A; EP0594019A1; KR940009174A; CN1040435C; US5596006A; KR100304225B1; FI934646A; HUT65819A; MX9306419A; EP0594019B1; NO933591D0; DE59309956D1; CN1089260A; AU4754193A; NO933591L

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka trisubstituovaných bifenylov, spôsobu ich výroby, ako aj ich použitia v liečivách, obzvlášť ako prostriedkov znižujúcich krvný tlak a antiaterosklerotických prostriedkov a liečiva s uvedenou indikáciou.

Doterajší stav techniky

Je známe, že renín, proteolytický enzým, odštiepuje in vivo z angiotenzinogénu dekapeptid angiotenzín I, ktorý sa opäť v pľúcach, obličkách alebo iných tkanivách odbúrava na krvný tlak zvyšujúci oktapeptid angiotenzín II. Rôzne efekty angiotenzínu II, ako je napríklad vazokonstrikcia, retencia sodných iónov v obličkách, uvoľňovanie aldosterónu v nadobličkách a zvyšovanie tonusu sympatického nervového systému, pôsobí synergicky v zmysle zvyšovania krvného tlaku.

Okrem toho má angiotenzín II tú vlastnosť, že podporuje rast a rozmnožovanie buniek, ako sú napríklad bunky srdcového svalu a bunky hladkého svalstva, pričom tieto pri rôznych stavoch choroby (napríklad hypertónia, ateroskleróza a srdcová insuficiencia) zmnoženc rastú a proliferujú.

Možným zásahom do renín-angiotenzínového systému (RAS) je vedľa inhibície renínovej aktivity inhibícia aktivity angiotenzín-konverzného enzýmu (ACE), ako aj blokáda angiotenzín II-receptorov.

V európskej patentovej prihláške EP 487 745 a 500 297 sú opísané bifenyly, substituované pyridónom, ktoré majú vlastnosti znižovania krvného tlaku.

Podstata vynálezu

Predmetom predloženého vynálezu sú trisubstituované bifenyly všeobecného vzorca (I)

Ä

d).

u v ktorom

R¹ znamená karboxylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami,

R² znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami,

R³ znamená atóm halogénu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, karboxamidoskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo nitroskupinu a R⁴ znamená karboxylovú skupinu alebo tetrazolylovú skupinu a ich soli.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I) sa môžu vyskytovať tiež vo forme svojich solí. Všeobecne je tu možné uviesť soli s organickými alebo anorganickými bázami.

V rámci predloženého vynálezu sú výhodné fyziologicky neškodné soli.

Fyziologicky neškodné soli trisubstituovaných bifenylov sú kovové alebo amóniove soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu. Obzvlášť výhodné sú napríklad lítne soli, sodné soli, draselné soli, horečnaté soli alebo vápenaté soli, ako aj amónne soli odvodené od amoniaku alebo organic kých amínov, ako je napríklad etylamín, dietylamín, trietylamín, dietanolamín, trietanolamín, dicyklohexylamín, dimetylaminoetanol, arginín, lyzín alebo etyléndiamín.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu existovať v stereoizomérnych formách, buď ako enantioméry alebo ako diastereoméry. Predložený vynález sa týka tak enantiomérov alebo diastereomérov, ako aj ich príslušných zmesí. Racemátové formy sa dajú rovnako ako diastereoméry známymi spôsobmi rozdeliť na stereoizoméme jednotné súčasti (viz E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962). Okrem toho je možná tiež tvorba atropných izomérov.

Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ znamená karboxylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,

R² znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,

R³ znamená atóm fluóru, chlóru alebo brómu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, karboxamidoskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo nitroskupinu a

R⁴ znamená tetrazolylovú skupinu a ich soli.

Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom

R¹ znamená karboxylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,

R² znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atómami,

R³ znamená atóm fluóru alebo chlóru, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, karboxamidoskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo nitroskupinu a

R⁴ znamená tetrazolylovú skupinu a ich soli.

Najvýhodnejšie sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom

R¹ znamená karboxylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu alebo etoxykarbonylovú skupinu,

R² znamená propylovú skupinu, butylovú skupinu alebo pentylovú skupinu,

R³ znamená atóm fluóru alebo chlóru, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu, ctoxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, karboxamidoskupinu, karboxyskupinu, metoxykarbonylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu alebo nitroskupinu a

R⁴ znamená tetrazolylovú skupinu a ich soli.

Trisubstituované bifenyly všeobecného vzorca (I) sa vyrobia tak, že sa nechá reagovať [A] pyridón všeobecného vzorca (II)

A ™·

I 1 v ktorom majú R a R uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)

v ktorom má R³ uvedený význam,

R⁴' znamená alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo zvyšok vzorca

SK 279675 Β6 (IV), a

E znamená atóm chlóru alebo brómu, v inertných rozpúšťadlách, za prítomnosti bázy a prípadne za prídavku katalyzátora, alebo [B] v prípade, že R⁴ znamená tetrazolylovú skupinu, zlúčenina všeobecného vzorca (IV)

Λ Rj N^O v ktorom majú R¹, R² a R³ uvedený význam a

L znamená typickú odštiepiteľnú skupinu, ako je napríklad atóm brómu alebo jódu, metánsulfonyloxyskupinu, toluénsulfonyloxyskupinu, fluórsulfonyloxyskupinu alebo trifluórmetánsulfonyloxyskupinu, výhodne atóm brómu, so zlúčeninou všeobecného vzorca (V) n—N GJ-T

N

(V), Β(ΟΗ)χ v ktorom

T znamená vodíkový atóm alebo trifenylmetylovú skupinu, v inertnom rozpúšťadle za prítomnosti bázy a kovového katalyzátora, potom sa v prípade výroby trisubstituovaných bifenylov s voľnou tetrazolylovou skupinou trifenylmetylová skupina odštiepi pomocou kyseliny v organickom rozpúšťadle a/alebo vody a v prípade trisubstituovaných bifenylov s voľnými karboxylovými skupinami sa zodpovedajúci ester zmydelni a zlúčenina sa prípadne prevedie pomocou bázy na svoju soľ.

Spôsob podľa predloženého vynálezu je možné príkladne znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:

^IA|

Ako rozpúšťadlá sú na uvedený spôsob [A] vhodné bežné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne étery, ako je napríklad dietyléter, dioxán, tetrahydrofurán alebo dimetoxyetán, uhľovodíky, ako je napríklad benzén, toluén, xylén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie, halogénuhľovodíky, ako je napríklad dichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, dichlóretylén, trichlóretylén alebo chlórbenzén, a ďalej etylester kyseliny octovej, dimetylsulfoxid, dimetylformamid, triamid kyseliny hexametylfosforečnej, acetonitril, acetón alebo nitrometán. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Výhodný je tetrahydrofurán, acetón, dimetylformamid a dimetoxyetán.

Ako bázy sú na spôsob podľa predloženého vynálezu vhodné všeobecne anorganické alebo organické bázy. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov, ako je napríklad hydroxid litny, hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, hydroxidy kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid bámatý, uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný alebo uhličitan cézny, uhličitany kovov alkalických zemín, ako je napríklad uhličitan vápenatý, alkoholáty alebo amidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je napríklad etanolát sodný alebo draselný, metanolát sodný alebo draselný, tere.-butylát draselný alebo lítiumdiizopropylamid (LDA), organické amíny (trialkyl/Ci-Cý-amíny), ako je napríklad trietylamín alebo heterocykly, ako je napríklad l,4-diazabicyklo-[2.2.2]oktán (DABCO), 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-undec-7-én (DBU), pyridin, diaminopyridín, metylpiperidín alebo morfolín. Ako bázu možno tiež použiť alkalické kovy, ako je napríklad sodík, alebo ich hydridy, ako je napríklad hydrid sodný. Ako výhodný je možné uviesť uhličitan draselný, hydrid sodný, tere.-butylát draselný alebo uhličitan cézny.

Všeobecne sa bázy v prípade [A] používajú v množstve 0,05 mol až 10 mol, výhodne 1 mol až 2 mol, vztiahnuté na jeden mol zlúčeniny obecného vzorca (III).

Spôsob podľa predloženého vynálezu sa všeobecne vykonáva pri teplote -100 °C až 100 °C, výhodne 0 °C až 80 °C.

Spôsob podľa predloženého vynálezu sa všeobecne vykonáva za normálneho tlaku, je však ale tiež možné pracovať za zvýšeného alebo zníženého tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa.

Ako rozpúšťadlá na spôsob [B] sú vhodné obvyklé organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne étery, ako je napríklad dietyléter, dioxán, tetrahydrofurán alebo dimetoxyetán, uhľovodíky, ako je napríklad benzén, toluén, xylén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie, halogénuhľovodíky, ako je napríklad dichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, dichlóretylén, trichlóretylén alebo chlórbenzén, a ďalej etylester kyseliny octovej, trietylamín, pyridin, dimetylsulfoxid, dimetylformamid, triamid kyseliny hexametylfosforečnej, acetonitril, acetón alebo nitrometán. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Výhodný je tetrahydrofurán, acetón, dimetylformamid a dimetoxyetán. Taktiež je možné pracovať v zmesiach uvedených rozpúšťadiel s vodou.

Spôsob [B] podľa predloženého vynálezu sa všeobecne vykonáva pri teplote v rozmedzí -20 °C až 150 °C, výhodne v rozmedzí 40 °C až 100 °C.

Ako katalyzátory sú vhodné všeobecne kovové komplexy niklu, paládia alebo platiny, výhodne paládium(O)-komplexy, ako je napríklad tetrakistrifenylfosfínpaládium.

Taktiež je možné použiť katalyzátory fázového prenosu, ako je napríklad tetra-n-butylamóniumbromid alebo kroncnéter.

Katalyzátor sa používa v množstve 0,005 mol až 0,2 mol, výhodne 0,01 mol až 0,05 mol, vztiahnuté na jeden mol zlúčeniny všeobecného vzorca (IV).

Ako bázy sú vhodné všeobecne organické terciálne nenukleofilné bázy, ako je napríklad trietylamín alebo diizopropyletylamín alebo organické bázy, ako sú napríklad uhličitany alkalických kovov alebo hydroxidy alkalických kovov, výhodne uhličitan sodný, draselný alebo tálny alebo hydroxid draselný, sodný alebo tálny. Taktiež sú vhodné alkoxidy uvedených alkalických kovov. Obzvlášť výhodný je uhličitan sodný alebo draselný.

Všeobecne sa báza používa v množstve 1 mol až 10 mol, výhodne 1 mol až 5 mol, vztiahnuté na jeden mol zlúčeniny všeobecného vzorca (IV).

Anorganické bázy sa prípadne používajú vo vodnom roztoku.

Odštiepovanie trifenyimetylovej skupiny sa vykonáva pomocou kyseliny octovej alebo kyseliny trifluóroctovej a vody alebo pomocou niektorého z uvedených alkoholov alebo pomocou vodnej kyseliny chlorovodíkovej za prítomnosti acetónu alebo taktiež s alkoholmi alebo s roztokom chlorovodíka v dioxáne.

Odštiepovanie sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí 0 °C až 150 °C, výhodne v rozmedzí 20 °C až 100 °C a za normálneho tlaku.

Ako katalyzátory sú vhodné jodid draselný a jodid sodný, obzvlášť jodid draselný.

Ako bázy na zmydelnenie esterov sú vhodné bežné anorganické bázy. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov, ako je napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný alebo hydroxidy kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid bárnatý, uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan sodný, hydrogénuhličitan sodný alebo uhličitan draselný alebo alkoholáty alkalických kovov, ako je napríklad etanolát sodný alebo draselný, metanolát sodný alebo draselný alebo terc.-butylát draselný. Obzvlášť výhodný je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný.

Ako rozpúšťadlo je na zmydelnenie vhodná voda alebo organické rozpúšťadlá obvyklé na zmydelnenie. K týmto patria výhodne alkoholy, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol, izopropylalkohol alebo butylalkohol, alebo étery, ako je napríklad tetrahydrofurán alebo dioxán alebo tiež dimetylformamid a dimetylsulfoxid. Obzvlášť výhodne sa používajú alkoholy, ako napríklad metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol alebo izopropylalkohol. Rovnako tak je možné používať zmesi uvedených rozpúšťadiel.

Zmydelnenie sa môže výhodne vykonávať pomocou kyselín, ako je napríklad kyselina trifluóroctová, kyselina octová, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina metánsulfónová, kyselina sírová alebo kyselina chloristá. Obzvlášť výhodná je ky selina trifluóroctová.

Zmydelnenie sa všeobecne vykonáva pri teplote v rozmedzí 0 °C až 100 °C, výhodne 20 “C až 80 °C.

Všeobecne sa zmydelnenie vykonáva za normálneho tlaku, je však ale tiež možné pracovať za zníženého alebo zvýšeného tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa.

Pri vykonávaní zmydelňovania sa báza používa v množstve 1 až 3 mol, výhodne 1 až 1,5 mol, vztiahnuté na jeden mol esteru. Obzvlášť výhodne sa používajú moláme množstvá reaktantov.

Zmydelňovanie tere.-butylesterov sa vykonáva všeobecne pomocou kyselín, ako je napríklad kyselina chlorovodíková alebo kyselina trifluóroctová za prítomnosti niektorého z uvedených rozpúšťadiel a/alebo vody alebo ich zmesí, výhodne s dioxánom alebo tetrahydrofuránom.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sú čiastočne známe a môžu sa vyrobiť pomocou známych metód.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sú čiastočne známe a môžu sa vyrobiť pomocou známych metód.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (V) sú v prípade, keď T = vodíkový atóm, nové a môžu sa vyrobiť tak, že sa nechá zreagovať fenyltetrazol najprv pod ochrannou atmosférou v inertnom rozpúšťadle a za prítomnosti bázy a potom sa privedie trimetylester kyseliny boritej a v poslednom stupni sa hydrolyzuje pomocou kyselín.

Ako rozpúšťadlá sú na tento spôsob vhodné aprotické rozpúšťadlá, ako sú étery, napríklad tetrahydrofurán a dietyléter, toluén, hexán alebo benzén. Ako výhodný je možné uviesť tetrahydrofurán.

Ako bázy sú vhodné n-butyllítium, sek.-butyllítium a terc.-butyllítium a fenyllítium. Ako výhodnú je možno uviesť n-butyllítium.

Báza sa používa v množstve 2 až 5 mol, výhodne 2 mol až 3 mol, vztiahnuté na jeden mol fenyltetrazolu.

Ako kyseliny sú vhodné všeobecne minerálne kyseliny, ako je napríklad kyselina chlorovodíková alebo kyseliny fosforu alebo karboxylové kyseliny s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ako je napríklad kyselina octová. Výhodná je kyselina chlorovodíková.

Kyseliny sa všeobecne používajú v množstve 1 mol až 10 mol, výhodne 1 mol až 3 molov.

Uvedený spôsob sa všeobecne vykonáva pri teplote v rozmedzí -70 °C až 25 °C, výhodne v rozmedzí -10 °C až 0°C.

Spôsob sa všeobecne vykonáva za normálneho tlaku, je však ale tiež možné pracovať za zníženého alebo zvýšeného tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) sú z väčšej časti nové a môžu sa napríklad vyrobiť tak, že sa nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca (VI)

v ktorom majú R¹ a R² uvedený význam, so zlúčeninami všeobecného vzorca (VII) n³ ^v-HsCxí2k v ktorom majú R³ a L uvedený význam a V znamená atóm halogénu, výhodne brómu, v inertných rozpúšťadlách a za prítomnosti bázy a/alebo katalyzátora.

Ako rozpúšťadlá na uvedený spôsob sú vhodné bežné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne étery, ako je napríklad dietyléter, dioxán, tetrahydrofurán alebo glykoldimetyléter, uhľovodíky, ako je napríklad benzén, toluén, xylén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie, halogénuhľovodíky, ako je napríklad dichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, dichlóretylén, trichlóretylén alebo chlórbenzén, a ďalej etylester kyseliny octovej, dimetylsulfoxid, dimetylformamid, dimetoxyetán, triamid kyseliny hexametylfosforečnej, acetonitril, acetón alebo nitrometán. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Výhodný je tetrahydrofurán, acetón, dimetylformamid a dimetoxyetán, alkoholy, ako je metylalkohol, etylalkohol alebo propylalkohol a/alebo voda, toluén a metylalkohol/voda a zmesi rozpúšťadiel s vodou.

Ako bázy sú na spôsob podľa predloženého vynálezu vhodné všeobecne anorganické alebo organické bázy. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, hydroxidy kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid bámatý, uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný alebo uhličitan cézny, uhličitany kovov alkalických zemín ako je napríklad uhličitan vápenatý, alkoholáty alebo amidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je napríklad ctanolát sodný alebo draselný, metanolát sodný alebo draselný, terc.-butylát draselný alebo lítiumdiizopropylamid (LDA), hydroxid alebo uhličitan tália, organické amíny (trialkyl/C_r-C₆/-amíny), ako je napríklad trietylamín alebo heterocykly, ako je napríklad l,4-diazabicyklo-[2.2.2]oktán (DABCO), l,8-diazabicyklo[5.4.0]-undec-7-én (DBU), pyridín, diaminopyridín, metyipiperidín alebo morfolín. Ako bázu možno tiež použiť alkalické kovy, ako je napríklad sodík, alebo ich hydridy, ako je napríklad hydrid sodný. Ako výhodný je možné uviesť uhličitan draselný, hydrid sodný, terc.-butylát draselný alebo uhličitan sodný.

Všeobecne sa bázy používajú v množstve 0,05 mol až 10 mol, výhodne 1 mol až 2 moly, vztiahnuté na jeden mol zlúčeniny všeobecného vzorca (VII).

Spôsob podľa predloženého vynálezu sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí -100 °C až 100 °C, výhodne 0 °C až 80 °C.

Ako katalyzátory sú na tento spôsob vhodné jodid draselný a jodid sodný. Taktiež je možné použiť katalyzátory fázového prenosu, ako je napríklad tetra-n-butylamóniumbromid alebo kronenéter.

Katalyzátor sa používa v množstve 0,1 mol až 10 mol, výhodne 1 mol až 2 moly, vztiahnuté na jeden mol zlúčeniny všeobecného vzorca (VII).

Opisované spôsoby sú uvedené len na ozrejmenie. Výroba zlúčenín podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I) nie je obmedzená len na opísané spôsoby, každá modifikácia týchto postupov je rovnako použiteľná na výrobu.

Trisubstituované bifenyly podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I sa vyznačujú nepredpokladateľným cenným farmakologickým spektrom účinku.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú špecifický A II-antagonistický účinok, pretože kompetitívne inhibujú väzbu angiotenzínu II na A Π-receptory. Potlačujú vazokonstriktorické a sekréciu aldosterónu stimulujúce efekty angiotenzínu II. Okrem toho inhibujú proliferáciu buniek hladkých svalov.

Uvedené zlúčeniny sa teda môžu používať na liečenie artérielnej hypertónie a aterosklerózy. Okrem toho sa môžu použiť na liečenie koronárnych ochorení srdca, srdcovej insuficiencie, porúch napätia mozgu, ischemických ochorení mozgu, porúch periférneho prekrvenia, porúch funkcie obličiek a nadobličiek, bronchospaticky a vaskuláme spôsobených ochorení dýchacích ciest, retenciu sodíka a opuchlín.

Skúšky blokády kontrakcií spôsobených agonistami

Králiky oboch pohlaví boli usmrtené ranou do väzov a vykrvácané alebo prípadne usmrtené po narkóze Nembutalom (cca 60 - 80 mg/kg i. v.) otvorením toraxu. Aorta toraxu bola vybratá a zbavená priľnutých väzbových tkanív, rozrezaná na prstencové segmenty so šírkou 1,5 mm a jednotlivo boli spracované za počiatočného zaťaženia asi 3,5 g v 10 ml organového kúpeľa so živným roztokom KrebsHenseleit, sýteným oxidom uhličitým a temperovaným na 37 °C, s nasledujúcim zložením:

119 mmol/1	NaCl
2,5 mmol/1	CaCl₂ x 2 H₂O
1,2 mmol/1	kh₂po₄
10 mmol/1	glukóza
4,8 mmol/1	KC1
1,4 mmol/1	MgSO₄ x 7 H₂O a
25 mmol/1	NaHCO₃.
Kontrakcie boli	evidované izometricky na Satham

UC2-Zellen cez mostíkový zosilňovač (ifd Mtilheim, pripadne DSM Aalen) a digitalizované a vyhodnocované pomocou prístroja A/D-Wandler (Systém 570, Keiťhley, Míinchen). Vyhodnotenie kriviek účinkov agostínov (DWK) prebieha hodinovo. Pre každú DWK boli do kúpeľa aplikované 3 eventuálne 4 jednotlivé koncentrácie v štvorminútových intervaloch. Po konci DWK a po nasledujúcich vymývacích cykloch (šestnásťkrát vždy 5 s/min. uvedeným živným roztokom) sa končí 28-minútová pokojová, prípadne inkubačná fáza, počas ktorej spravidla dosahujú kontrakcie opäť východiskových hodnôt.

Tie hodnoty, ktoré v normálnom prípade patrili 3. DWK, boli použité ako porovnávacie hodnoty na hodnotenie substancií, testovaných v ďalšom priebehu, ktoré boli pri nasledujúcich DWK aplikované do kúpeľa v stúpajúcich dávkach od začiatku inkubácie. Každý prstenec aorty bol pritom stimulovaný po celý deň vždy rovnakým agonistom. Agonisty a ich štandardné koncentrácie (aplikačný objem pre jednotlivú dávku = 100 μΙ)

KC1	22,7,·	32,7;	42,7; 52,7	BBOl/1
1-noradrenalín	3xio”⁹; 3x10”®;	3xlO“⁷; 3x10“®	g/»i
•erotonín	10“®; 10“⁷;	ΙΟ”⁶; 1O⁵	g/»i
B-HT 920	10”⁷;	10-«;	10”5	g/»l
netoxauin	10“⁷;	10-«;	ΙΟ“⁵
angioten2ín II	3xlO”⁹; 10“®;	3x10“®; 1O⁷	g/al,

Na výpočet IC₅₀ (koncentrácia, pri ktorej skúmaná látka spôsobuje 50 % inhibíciu) sa berie za základ efekt vždy 3. = submaximálnych koncentrácií agonistu.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu inhibujú v závislosti od dávky’ kontrakcie izolovanej králičej aorty, indukovanej angiotenzínom II. Tieto kontrakcie, indikované depolarizáciou draslíkom alebo inými agonistami, neboli inhibované vôbec alebo len slabo vo vysokých koncentráciách.

Meranie krvného tlaku potkanov infundovaných angiotenzínom II

Samčí potkanov Wistar (Moellegaard, Kopenhagen, Dánsko) s telesnou hmotnosťou 200 - 350 g, boli anestéziovaní tiopentalom (100 mg/kg i. p.). Po tracheotómii bol do femorálnej artérie zavedený katéter na meranie tlaku krvi a do femorálnej vény jeden katéter na infúziu angiotenzínu II a jeden katéter na aplikáciu substancií. Po dávke ganglioblokátora pentolínia (5 mg/kg i. v.) bola odštartovaná infúzia angiotenzínu II (0,3 pg/kg/min). Akonáhle hodnoty krvného tlaku dosiahli stabilnú hladinu, bola aplikovaná testovaná látka buď intravenózne alebo orálne ako suspenzia, prípadne roztok v 0,5 % tylóze.

Stanovenie antihypertenzívneho účinku na neuspaných hypertenzívnych potkanoch

Orálne antihypertenzívne pôsobenie zlúčenín podľa predloženého vynálezu bolo skúšané na neuspaných potkanoch, v ktorých bola chirurgicky vyvolaná jednostranná stenóza obličkovej artérie. K tomu bola zúžená pravá obličková artéria striebornou tlačkou a svetlosť 0,18 mm. Pri tejto forme hypertónie je plazmová renínová aktivita zvýšená v prvých šiestich týždňoch po zásahu.

Arteriálny krvný tlak týchto zvierat bol meraný v definovaných časových intervaloch po podaní látky nekrvavou cestou „manžetou na chvostovej žile”. Skúšané látky boli aplikované v rôznych dávkach pomocou pažerákovej sondy intragastrálne (orálne) rozptýlené do suspenzie tylózy. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu znižujú arteriálny krvný tlak hypertenzných potkanov v klinicky relevantnom dávkovaní.

Okrem toho zlúčeniny podľa predloženého vynálezu inhibujú v závislosti od dávky špecifickú väzbu rádioaktívneho angiotenzínu II.

Interakcia zlúčenín podľa vynálezu s receptorom angiotenzinu II na membránových frakciách kôry nadobličiek (hovädzí dobytok)

Kôra nadobličiek hovädzieho dobytka, ktorá bola čerstvo vybraná a opatrne zbavená drene, bola ďalej rozdrvená v roztoku glukózy (0,32 M) pomocou Ultra-Turraxu (Janke & Kunkel, Staufen i. B) na hrubý membránový homogenát a v dvoch centrifugačných stupňoch parciálne vyčistená na membránové frakcie.

Pokusy na väzbu receptorov boli vykonávané na čiastočne vyčistených membránových frakciách kôry hovädzích nadobličiek s rádioaktívnym angiotenzínom II v testovacích komôrkach s obsahom 0,25 ml tak, že jednotlivo obsahovali parciálne vyčistené membrány (50 - 80 Tg), ³H-angiotenzín II (3 až 5 nM) a testovací pufrový roztok (50 mM Tris, pH 7,2, 5 mM MgCl₂ 0,25 % BSA) skúšanej substancie. Po inkubačnom čase 60 minút pri teplote miestnosti bola nenaviazaná rádioaktivita vzoriek separovaná pomocou navlhčeného skleneného filtra (Whatman GF/C) a naviazaná rádioaktivita bola zmeraná po premytí bielkoviny ľadovým pufrom (50 mM Tris/HCl pH 7,4, 5% PEG 6000) spektrofotometricky v scintilačnom koktaile. Analýza hrubých dát sa vykonávala pomocou počítačového programu na hodnoty Ki, prípadne IC₅o (Ki: hodnoty IC₅₀, korigované na použitú rádioaktivitu; IC₅₀: koncentrácia, pri ktorej skúšaná substancia vykazuje 50 % inhibíciu špecifickej väzby rádioligandov).

Skúmanie inhibície profílerácie buniek hladkých svalov zlúčeninami podľa vynálezu

Na zistenie antiproliferačného pôsobenia zlúčenín boli použité bunky hladkých svalov, získaných z aort potkanov a prasiat technikou Media-Explantat (R. Ross, J. Celí. Biol. 50, 172, 1971). Bunky boli nasadené do vhodných kultivačných misiek, spravidla do misiek s 96 otvormi a kultivované počas 2 - 3 dní v médiu 199 s 7,5 % FCS a 7,5 % NCS, 2 mM L-glutamínu a 15 mM HEPES a pH 7,4 v 5 % CO₂ pri teplote 37 °C. Potom boli bunky pomocou sérového výťažku 2 až 3 dni synchronizované a potom pomocou angiotenzínu II, séra alebo iných faktorov povzbudené k rastu. Zároveň sa pridávajú testované zlúčeniny. Po 16 až 20 hodinách sa pridá 1 pCi ^JH-tymidínu a po ďalších 4 hodinách sa zisťuje zabudovanie týchto látok do TCA-precipitovateľných DNA buniek.

Nové účinné látky sa môžu pomocou známych metód previesť na obvyklé prípravky, ako sú napríklad tabletky, dražé, pilulky, granuláty, aerosóly, sirupy, emulzie, suspenzie a roztoky, s použitím inertných, netoxických a farmaceutický vhodných nosičov alebo rozpúšťadiel. Terapeuticky účinné zlúčeniny tu majú byť prítomné v koncentrácii asi 0,5 až 90 % hmotnostných celkovej zmesi, teda v množstve, ktoré je dostatočné na to, aby sa dosiahlo uvádzaného dávkovacieho rozmedzia.

Prípravky sa napríklad vyrobia rozmiešaním účinnej látky s rozpúšťadlami a/alebo nosnými látkami, prípadne s použitím emulgačných Činidiel a/alebo dispergačných činidiel, pričom napríklad v prípade použitia vody ako zrieďo vacieho činidla sa môžu prípadne použiť organické rozpúšťadla ako pomocné rozpúšťadla.

Aplikácia sa vykonáva obvyklými spôsobmi, výhodne orálne alebo parenterálne, obzvlášť perlinguálne alebo intravenózne.

Pre prípad parenterálnej aplikácie sa môžu použiť roztoky účinnej látky s využitím vhodných kvapalných nosných materiálov.

Všeobecne sa ukázalo ako výhodné podávať pri intravenóznej aplikácii na docielenie účinných výsledkov množstvo asi 0,001 až 1 mg/kg, výhodne asi 0,01 až 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti. Pri orálnej aplikácii predstavuje dávkovanie asi 0,01 až 20 mg/kg, výhodne 0,1 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti.

Aj napriek tomu môže byť prípadne potrebné od uvedených množstiev ustúpiť, a síce v závislosti od telesnej hmotnosti, prípadne od typu aplikácie, ale tiež od individuálnej znášanlivosti proti medikamentu, pripadne od druhu a typu prípravku a od okamihu, prípadne intervale, pri ktorom aplikácia prebieha. Tak môže byť v jednotlivých prípadoch postačujúce, keď sa bude vychádzať z menších množstiev, než sú uvedené minimálne dávky, zatiaľ čo v iných prípadoch sa budú musieť uvedené horné hranice prekročiť. V prípade aplikácie väčšieho množstva je možné doporučiť túto dávku rozdeliť na väčší počet jednotlivých dávok počas dňa.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Východiskové zlúčeniny

Príklad I

Amid kyseliny N-(l-hydroxy-2-metyl-prop-2-yl)-2-mctoxybenzoovej

15,2 g (100 mmol) kyseliny 2-metoxybenzoovej sa rozpustí v 300 ml dichlórmetánu a pri teplote 0 °C sa zmieša so

14,2 g (105 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu x 1 H₂O a 21,66 g (105 mmol) Ν,Ν-dicyklohexylkarbodimidu. Takto získaná suspenzia sa mieša počas 30 minút pri teplote miestnosti, opäť sa ochladí na teplotu 0 °C a zmieša sa s roztokom 9,89 g (111 mmol) l-hydroxy-2-metyl-2-propyl-amínu a 12,65 g (125 mmol) trietylamínu v 300 ml dichlórmetánu. Po jednej hodine je reakcia ukončená Reakčná zmes sa premyje 1 M kyselinou chlorovodíkovou a nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vo vákuu sa zahustí. Surový produkt sa rozmieša s petroléterom, odsaje sa, ešte sa premyje rozpúšťadlom a za vysokého vákua sa vysuší.

Príklad II

4,5-Dihydro-5,5-dimetyl-2-(2-metoxyfenyl)-oxazol

16,0 g (71,7 mmol) zlúčeniny z príkladu I sa pri teplote miestnosti zmieša so 17,1 ml (283,4 mmol) tionylchloridu a reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín. Potom sa prebytočné reagencie odparia, získaný zvyšok sa rozmieša s 500 ml dietyléteru a odsaje sa. Pevná látka sa rozpustí vo vode, prevrstvi sa dietyléterom a korešpondujúca báza sa uvoľní pomocou 2 M hydroxidu sodného. Po trojnásobnej extrakcii vodnej fázy etylesterom kyseliny octovej sa spojené organické fázy vysušia pomocou bezvodého síranu sodného a za vysokého vákua sa zbavia zvyškového rozpúšťadla.

Príklad III

4,5-Dihydro-5,5-dimetyl-2-(3'-fluór-4'-metyl-bifenyl-2-yl)-oxazol

14,7 g (605,7 mmol) horčíkových pilín sa pod argónovou atmosférou predloží v 50 ml tetrahydrofuránu p. a. a za miešania sa zmieša so 117,7 g (623 mmol) 4-bróm-2-fluórtoluénu v 500 ml tetrahydrofuránu p. a. Pri teplote v rozmedzí 35 až 40 °C vznikne počas dvoch hodín číry roztok. K tomuto roztoku sa prikvapká pri teplote miestnosti roztok 74,0 g (360,5 mmol) zlúčeniny z príkladu II v 500 ml tetrahydrofuránu p. a. a mieša sa najprv za mierneho ochladenia pri teplote asi 25 °C počas 16 hodín. Rozpúšťadlo sa potom odparí a surový produkt sa pri teplote 10 °C premyje v 600 ml etylesteru kyseliny octovej a 800 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa odparí. Na čistenie sa vyberie do 600 ml dietyléteru, prípadná pevná látka sa odsaje a surový produkt sa prevedie niekoľkonásobnou extrakciou 2 M kyselinou chlorovodíkovou do vodnej fázy. Táto sa prevrství dietyléterom a zalkalizuje sa pomocou hydroxidu sodného na pH 13. Po trojnásobnej extrakcii dietyléterom sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného, odparí sa a zvyškové rozpúšťadlo sa za vysokého vákua odstráni.

Príklad IV 2-(3-Fluór-4-metylfenyl)-benzonitril

Predloží sa 97,0 g (343 mmol) zlúčeniny z príkladu III v 500 ml pyridínu a pri teplote 0 °C sa za miešania zmieša s

31,3 ml (343 mmol) fosforylchloridu. Reakčná zmes sa pomaly zahrieva a nakoniec sa varí počas jednej hodiny pod spätným chladičom. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá dietyléter a toľko 1 M kyseliny chlorovodíkovej, dokiaľ hodnota pH vodnej fázy nie je 1,5. Organická fáza sa trikrát premyje 1 M kyselinou sírovou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, zahustí sa na rotačnej odparke a za vysokého vákua sa zbaví zvyškového rozpúšťadla.

Príklad V

5-(3'-Fluór-4'-metyl-bifen-2-yl)-l H-tetrazol

sa rozmieša s toluénom a po odsatí sa vo vákuu vysuší (1,89 g). Materský luh sa odparí na rotačnej odparke a znova sa čistí uvedeným spôsobom (0,43 g, 1,7 mmol).

Príklad VI

-(3 -Fluór-4-metyl-bifen-2-yl)-N-trifenylmety 1-1 H-tetrazol

50,55 g (199,2 mmol) zlúčeniny z príkladu V sa mieša s 58,58 g (210,0 mmol) trifenylchlórmetánu a 33,2 ml (239,0 mmol) trietylamínu v 700 ml dichlórmetánu počas 17 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa raz premyje vodou a raz 1 M vodným roztokom kyseliny citrónovej, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, odparí sa na rotačnej odparke a za vysokého vákua sa zbaví zvyškov rozpúšťadla.

Príklad VII

5-(4'-Brómmetyl-3'-fluór-bifen-2-yl)-N-trifenylmetyl-1H-tetrazol

82,90 g (173,2 mmol) zlúčeniny z príkladu VI sa varí počas 6 hodín v jednom litri tetrachlórmetánu pod spätným chladičom s 30,84 g (173,2 mmol) N-brómsukcínimidu a IC₅₀ 0,87 g (5,3 mmol) azoizobutyronitrilu ako s radikálovým štartérom. Po ochladení reakčnej zmesi sa vyzrážaný sukcínimid odsaje a premyje sa tetrachlórmetánom. Získaný filtrát sa zahustí a potom sa za vysokého vákua vysuší.

Príklad VIII

6-Butyl-4-metoxykarbony 1-2-oxo-1,2-dihydropyridín

CO2CH,

H

K suspenzii 29,25 g (0,15 mol) kyseliny 6-butyl-2-oxo-1,2-dihydro-izonikotinovej v 200 ml metylalkoholu sa za chladenia ľadom prikvapká 12,5 ml (0,17 mol) tionylchloridu a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa zahustí do sucha a získaný zvyšok sa chromatografuje na 450 g silikagélu (230 až 400 mesh) s použitím sústavy dichlórmetán -> dichlórmetán/metylalkohol 10:1. Z dichlórmetánu, dietyléteru a petroléteru kryštalizujú bezfarebné kryštály s teplotou topenia 106 °C.

Príklad IX

6-Butyl-4-metoxykarbonyl-2-oxo-l-{[3-fluór-2'-(N-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl]metyl} -1,2-dihydropyridín

2,26 g (10,7 mmol) zlúčeniny z príkladu IV sa vari s 3,48 g (53,6 mmol) azidu sodného a 7,37 g (53,6 mmol) trietylamóniumchloridu v 30 ml dimetylformamidu p. a. počas 24 hodín pod spätným chladičom. Po ochladení sa zmes rozdelí medzi dietyléter a 1 M kyselinu sírovú, organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa odparí. Surový produkt

K roztoku 31,4 g (0,15 mol) zlúčeniny z príkladu VIII v

600 ml dimetoxyetánu sa pridá 61,1 g (0,188 mol) uhličitanu cézneho, reakčná zmes sa mieša počas 15 minút pri teplote miestnosti, potom sa pridá 104 g (0,18 mol) zlúčeniny z príkladu VII a mieša sa cez noc pri teplote miestnosti a potom sa varí počas 3 hodín pod spätným chladičom. Potom sa re7

SK 279675 Β6 akčná zmes rozdelí medzi vodu a etylester kyseliny octovej (vždy 800 ml), organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa. Získaný zvyšok sa filtruje cez 2 kg silikagélu (230 až 400 mesh) s použitím systému petroléter/etylester kyseliny octovej (5 : 1) —>(I : 1).

Príklad X

Kyselina 2-(tetrazol-5 -yl)fenylbórono vá

N—N

Roztok 2,9 g (20 mmol) 5-fenyltetrazolu v 50 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -5 °C pod argónovou atmosférou zmieša so 17,6 ml (44 mmol) 2,5 M roztoku n-butyllítia v n-hexáne. Reakčná zmes sa nechá miešať počas 30 minút pri teplote -5 °C až 0 °C a pri tejto teplote sa potom pridá 10 ml (88 mmol) trimetylesteru kyseliny boritej. Potom sa chladiaci kúpeľ odstráni a roztok sa zmieša pri teplote miestnosti s 10 ml polokoncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Po jednej hodine sa extrahuje 100 ml etylesteru kyseliny octovej, organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa dvakrát extrahuje vždy 20 ml etylesteru kyseliny octovej. Spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu sodného, zahustia sa a získaný zvyšok sa čistí na silikagéli s použitím zmesi toluén/ľadová kyselina octová/metylalkohol (38 : 0,1 : 2). Výťažok : 2,65 g ( 70 % teórie)

Rf = 0,26 (toluén/metylalkohol/ľadová kyselina octová = = 32:8: 1) ^l3C-NMR : δ = 156,7; 137,9; 133,5; 129,8; 128,9; 127,7; 126,9 ppm.

Príklad XI

4-Bróm-3-metylbenzylalkohol

HO

K roztoku 10 g (46,5 mmol) kyseliny 4-bróm-3-metylbenzoovej v 100 ml tetrahydrofuránu sa pod argónovou atmosférou prikvapká pri teplote 0 °C 93 ml 1 M roztoku bóran-tetrahydrofuránového komplexu v tetrahydrofuráne. Po zahriatí na teplotu 20 °C sa reakčná zmes mieša pri tejto teplote počas 16 hodín. Potom sa prebytočný bóranový komplex rozruší opatrným prídavkom vody (koniec vývinu vodíka), dvakrát sa extrahuje vždy 250 ml etylesteru kyseliny octovej, spojené organické fázy sa premyjú dvakrát vždy 100 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia sa. Zlúčenina sa bez čistenia môže nechať ďalej reagovať. Výťažok : 8 g (surová zlúčenina, 86 % teórie) R_f = 0,5 (petroléter/etylacetát = 2 : 1).

Príklad XII

4-Bróm-2-metylbenzylalkohol

HO

Príklad XIII

4-Bróm-3 -mety lbenzylbromid

OH,

Analogicky, ako je opísané v príklade XLIX, sa získa v názve uvedená zlúčenina z 8 g (39,8 mmol) zlúčeniny z príkladu XI.

Výťažok : 6,4 g (61 % teórie)

R_f= 0,75 (petroléter/etylacetát = 10 : 1).

Príklad XIV

4-Bróm-2-metylbenzylbromid

Analogicky, ako je opísané v príklade XLIX, sa získa v názve uvedená zlúčenina z 10 g (49,7 mmol) zlúčeniny z príkladu XII.

Výťažok : 10,9 g (83 % teórie)

Rf = 0,8 (petroléter/etylacetát = 10 : 1).

Príklad XV

3-Amino-6-metylbenzonitril

Suspenzia 8,11 g (50 mmol) 6-metylbenzonitrilu a 0,81 g 10 % paládia na uhlí v 50 ml etylalkoholu a 50 ml etylesteru kyseliny octovej sa hydrogenuje počas jednej hodiny za tlaku 0,29 MPa. Katalyzátor sa potom odfiltruje, filtrát sa zahustí a kryštalizuje sa zo zmesi dietyléteru a petroléteru.

Výťažok : 59,6 % teórie Teplota topenia : 88 °C.

Príklad XVI

3-Bróm-6-metyl-benzonitril

V 160 ml koncentrovanej kyseliny sírovej sa zahrieva 15,2 g (0,22 mol) dusitanu sodného a vzniknutý roztok sa pri teplote v rozmedzí 20 °C až 40 °C prikvapká do roztoku

26,4 g (0,2 mol) zlúčeniny z príkladu XV v 40 ml ľadovej kyseliny octovej. K tomuto získanému roztoku sa prikvapká pri teplote 10 ^CC až 20 °C roztok 63,1 g (0,44 mol) bromidu meďného a reakčná zmes sa mieša počas 30 minút. Táto reakčná zmes sa potom prenesie do jedného litra vody, vypadnutá zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou, suspenduje sa v dichlórmetáne a nerozpustné súčasti sa odsajú. Filtrát sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustením sa získa 19,2 g v názve uvedenej zlúčeniny.

Výťažok : 44,5 % teórie

R_f = 0,31 (petroléter/dichlórmetán =1:2).

Príklad XVII

3-Bróm-6-brómmetylbenzonitril

Analogicky, ako je opísané v príklade XI, sa získa v názve uvedená zlúčenina z 10 g (46,5 mmol) kyseliny 4-bróm-2-mety 1-benzoovej.

Výťažok : 10 g (surová zlúčenina, 107 % teórie) Rf = 0,73 (petroléter/etylacetát = 2 : 1).

Suspenzia 19,1 g (97,4 mmol) zlúčeniny z príkladu

XVI, 17,3 g (97,4 mmol) N-brómsukcínimidu a 0,2 g nitrilu kyseliny azobisizomaslovej v 100 ml tetrachlórmetánu

SK 279675 Β6 sa mieša počas jednej hodiny pod spätným chladičom. Potom sa prefiltruje, filtrát sa zahustí do sucha a získaný zvyšok sa kryštalizuje z metylalkoholu.

Výťažok : 7,7 g (28,7 % teórie)

Teplota topenia : 81 °C.

Príklad XVIII

6-Butyl-4-metoxykarbonyl-2-oxo-1 -(2-fluór-4-jód-fenylmetyl)-1,2-dihydropyridín

Roztok 2,09 g (10 mmol) zlúčeniny z príkladu VIII, 3,14 g (10 mmol) 2-fluór-4-jódbenzylbromidu a 2,11 g (11 mmol) uhličitanu vápenatého v 40 ml dimetyléteru sa mieša pod argónovou atmosférou počas 16 hodín pri teplote 20 °C. Potom sa kvapalina vo vákuu odparí, získaný zvyšok sa vyberie do zmesi dichlórmetánu a vody, vodná fáza sa raz extrahuje dichlórmetánom, spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia sa. Získaný zvyšok sa čistí na silikagéli s použitím zmesi petroléteru a etylesteru kyseliny octovej (5 : 1 a 3 : 1).

Výťažok : 1,1 g (25 % teórie)

Rf = 0,44 (petroléter/etylacetát = 3:1).

Analogicky, ako je opísané v príklade XVIII, sa získajú zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke I.

Tabuľka I

Príklad	R²	R⁶	R⁷	R«	R_f í*>
XIX	ch₃-(ch₂j₃-	-F	H	-ar	0,34 (A)
XX	ch₃-(ch₂)₃-	-ch₃	H	ΒΓ	0,44 (B)
XXI	ch₃-ích₂)₃-	H	-ch₃	-Br	0,40 (A)
XXII		-F	-H	-3r	O,li (C)
XXXII	ch₃-(ch₂)₃-	-CX	-H	-J	0,67 (D)
XXIV	CH₃-(CH₂)₃-	H	F	Br	0,27 (F)
XXV	ch₃-(ch₂)₃-	CN	H	Br	0,36 (F)
XXVI	ch₃-(ck₂)₃-	K	Cl	Br	0,38 (G)
XXVII	ch₃-<ck₂)₃-	H	Cl	J	0,41 (G)
XXVIII	ch₃-<ch₂)₃-	NOj	H	Br	0,22 (A)
XXIX	ch₃-(ch₂)₃-	H	no₂	Br	0,46 (K)
XXX	ch₃-(ch₂)₃-	CN	H	Br	0,40 (D)

* Pohyblivá fáza:

A : petroléter/etylacetát 3 : 1

B : petroléter/etylacetát 2 : 1

C : petroléter/etylacetát 5 : 1

D : petroléter/etylacetát 1 : 1

E : petroléter/etylacetát 1 : 2

F : petroléter/etylacetát 2 : 1

G : hexán/etylacetát 1 : 1

H : dichlórmetán : metanol 20 : 1.

Príklad XXXI

Na 166 g ľadu sa dá 250 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 75 g (4-amino-3-chlór-toluénu (0,53 mol) a potom sa pri teplote 0 °C prikvapká roztok 40,3 g dusitanu sodného (0,583 mol) v 170 ml vody. Po pätnásťminútovom miešaní sa roztok prefiltruje cez sklenenú vatu a spoločne so vsádzkou, získanou analogicky s 0,30 mol 4-amino-3-chlór-toluénom sa tento roztok, ochladený na teplotu -2 °C, prikvapká k roztoku 455 g jodidu draselného (2,74 mol) v jednom litri vody, ktorý má teplotu miestnosti. Po miešaní cez noc sa reakčná zmes trikrát extrahuje dietyléterom a spojené organické fázy sa premyjú dvakrát zriedeným hydroxidom sodným, dvakrát zriedeným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou. Vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú sa a zahustia a získaný zvyšok sa destiluje na kolóne Vigreux pri 133 Pa. Frakcie medzi 70 °C a 85 °C dávajú 149 g žltej olejovitej látky' (7 % teórie).

R_f = 0,57 (hexán/etylacetát = 9 : 1).

Príklad XXXII

3-Chlór-4-jód-benzylbromid

Br

a

Suspenzia 40,4 g (160 mmol) zlúčeniny z príkladu XXXI v 400 ml tetrachlórmetánu, 31,3 g N-brómsukcínimidu (176 mmol) a 2,63 g AIBN (16 mmol) sa zahrieva cez noc do varu pod spätným chladičom. Po ochladení sa vytvorená zrazenina odsaje a premyje sa tetrachlórmetánom. Spojené filtráty sa zahustia a v surovom stave sa môžu nechať ďalej reagovať.

Príklad XXXIII

Metylester kyseliny 3-chlór-4-trifluórmetylsulfonyloxybenzoovej

a

K roztoku 5,49 g metylesteru kyseliny 3-chlór-4-hydroxybenzoovej (29,4 mmol) v 15 ml pyridínu sa pri teplote 0 °C pomaly prikvapká 5,5 ml anhydridu kyseliny trifluórmetánsulfónovej (33 mmol). Po päťminútovom miešaní pri teplote 0 °C a štvorhodinovom pri teplote miestnosti sa reakčná zmes rozdelí medzi vodu a dietyléter. Organická fáza sa postupne premyje vodou, zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, zahustí sa a chromatografuje sa na silikagéli s použitím metylénchloridu.

Získa sa takto 8,93 g svetložltej viskóznej olejovitej kvapaliny (95,2 % teórie).

Rf = 0,63 (hexán/etylacetát = 3:1).

SK 279675 Β6

Príklad XXXIV

5-(2'-Chlór-4'-metoxykarbonyl-bifen-2-yl)-2-trifenylmetyl-

-1 H-tetrazol
	Tí 1	C(C«Hs)3 n-n
		Γ1Ι
	Cl	M
Roztokom	1,00 g (3,14 mmol) zlúčeniny z príkladu

ΧΧΧΙΙΙ v 50 ml toluénu sa prebubláva argón. Po prídavku 168 mg Pd((C₆H₃)₃)₄ (0,146 mmol), 6 ml metylalkoholu, 1,63 g (3,77 mmol) kyseliny 2-(N-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)-fenylbóronovej a roztoku 333 mg (3,14 mmol) uhličitanu sodného v 4 ml odplynenej vody sa táto emulzia mieša cez noc pri teplote 100 °C. Po prídavku rovnakého množstva katalyzátora nasleduje miešanie počas 2,5 hodín pri teplote 100 °C, a na to je reakcia ukončená. Reakčná zmes sa rozdelí medzi vodu a etylester kyseliny octovej, organická fáza sa premyje zriedeným roztokom uhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a chromatografuje sa na silikagéli s použitím zmesi hexán : etylester kyseliny octovej = 10 : 1. Získa sa takto 10,1 g produktu vo forme svetložltej pevnej látky (57,9 % teórie).

R_r= 0,46 (hexán : etylacetát = 3 : 1).

Príklad XXXV

5-(2'-Chlór-4'-hydroxymetyl-bifen-yl)-trifenylmetyl-lH-tetrazol

Roztok 22,0 g (39,6 mmol) zlúčeniny z príkladu XXXIV v 180 ml tetrahydrofuránu sa zmieša s 1,27 g metylalkoholu (39,6 mmol) a 1,29 g lítiumbórhydridu (59,4 mmol) a potom sa reakčná zmes mieša počas 30 minút pri teplote miestnosti a počas jednej hodiny za varu pod spätným chladičom. Reakcia je ukončená po prídavku ďalších 0,63 g metylalkoholu (0,20 mmol) a jednohodinovom miešaní za varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom zahustí, získaný zvyšok sa vyberie do 200 ml metylénchloridu a pod silným prúdom argónu sa na ľadovom kúpeli pomaly zmieša so 100 ml 1 N roztoku hydrogénuhličitanu draselného. Po rozdelení fáz sa vodná fáza extrahuje metylénchloridom. Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia sa. Takto sa získa 20,5 g produktu vo forme bielych kryštálov (98,19 % teórie).

Teplota topenia : 186 - 187 °C (rozklad) R_f= 0,15 (hexán/etylacetát = 3:1).

Príklad XXXVI

5-(4'-Brómmetyl-2'-chlór-bifen-2-yl)-2-trifenylmetyl-1H-tetrazol

K roztoku 11,2 g trifenylfosfínu (42,5 mmol) v 100 ml metylénchloridu sa v ľadovom kúpeli pod argónovou atmosférou najprv prikvapká 6,79 g brómu (42,5 mmol) a potom 20,4 g zlúčeniny z príkladu XXXV v 300 ml metylénchloridu. Po jednohodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa reakčná zmes prefiltruje cez silikagél a eluuje sa metylénchloridom. Po zahustení filtrátu a digerácii získaného zvyšku pomocou hexánu sa získa 15,8 g produktu vo forme bielych kryštálov (68,9 % teórie).

Teplota topenia : 15 60 °C

Rf = 0,40 (hexán/etylacetát = 3 : 1).

Príklad XXXVII 2-Hydroxy-5-metoxykarbonyl-benzaldehydoxím

K roztoku 80,5 g (0,45 mol) 2-hydroxy-5-metoxy-karbonylbenzaldehydu v 300 ml metylalkoholu sa prikvapká roztok 68,0 g (0,83 mol) octanu sodného a 68,0 g (0,98 mol) hydroxylamínhydrochloridu v 300 ml vody a reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote 25 °C. Vyzrážaný produkt sa odsaje, premyje sa vodou a vysuší sa vo vákuu nad chloridom fosforečným.

Výťažok : 70,4 g (80,7 % teórie) Teplota topenia : 155 °C.

Príklad XXXVIII 2-Acetoxy-5-metoxykarbonyl-benzonitril

70,3 g (0,36 mol) zlúčeniny z príkladu XXXVII sa mieša v 500 ml acetanhydridu počas 90 minút za varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom odparí do sucha, získaný zvyšok sa rozpusti v dichlórmetáne a v názve uvedená zlúčenina sa nechá vykryštalizovať prídavkom petroléteru.

Výťažok : 89,7 % teórie Teplota topenia : 98 °C.

Príklad XXXIX

2-Hydroxy-5-metoxykarbonyl-benzonitril

COOCHj

OH

Suspenzia 70,6 g (0,32 mol) zlúčeniny z príkladu XXXVIII a 3,48 g (0,06 mol) etylátu sodného v 0,5 1 metylalkoholu sa zahrieva počas 3 hodín do varu pod spätným chladičom, potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu 25 °C a okyslí sa 1 N kyselinou chlorovodíkovou na pH = 6,5, vo vákuu sa zahustí a získaný zvyšok sa vyberie do dichlórmetánu. Tento roztok sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného, zahustí sa a kryštalizuje sa zo zmesi dietyléteru a petroléteru.

Výťažok : 98 % teórie Teplota topenia : 193 °C.

SK 279675 Β6

Príklad XL

Metylester kyseliny 3-kyano-4-trifluórmetylsulfonyloxybenzoovej

OSOjCFj

Analogicky, ako je opísané v príklade XXXIX, sa získa z 55,8 g (0,32 mol) zlúčeniny z príkladu 98,2 g zlúčeniny uvedenej v názve.

Výťažok : 100 % teórie

R_f - 0,63 (petroléter/etylacetát = 2:1).

Príklad XLI

-(2'-Kyano-4'-metoxykarbony l-bifen-2-y l)-2-trifeny 1 -1H-tetrazol

Analogicky, ako je opísané v príklade XXXIV, sa získa z 3,0 g (10 mmol) zlúčeniny z príkladu XL 1,4 g zlúčeniny uvedenej v názve.

Výťažok : 26,0 % teórie Teplota topenia : 220 - 240 °C (rozklad).

Príklad XLII

5-(2'-K.yano-4'-hydroxymetyl-bifen-2-yl)-2-trifenylmetyl-lH-tetrazol

Analogicky, ako je opísané v príklade XXXV, sa získa zo 410 mg zlúčeniny z príkladu XLI 254 mg zlúčeniny uvedenej v názve.

Výťažok : 64,4 % teórie Teplota topenia: 208 °C.

Príklad XLIII

-(2’-Kyano-4'-brómmetyl-bifen-2-yl)-2-triťenylmetyl-1H-tetrazol

Analogicky, ako je opísané v príklade XXXVI, sa získa z 577 mg (2,2 mmol) zlúčeniny z príkladu XLII 588 mg zlúčeniny uvedenej v názve.

Výťažok : 50,5 % teórie Teplota topenia: 194 °C.

Príklad XLIV (4-Formyl-3-metoxyfenyl)ester kyseliny trifluórmetánsulfónovej

Analogicky, ako je opísané v príklade XXXIII, sa v názve uvedená zlúčenina získa z 15,2 g (0,1 mol) 2-metoxy-4-hydroxybenzaldehydu a 31 g (0,11 mol) anhydridu kyseliny trifluórmetánsulfónovej.

Výťažok : 15,8 g (59 % teórie)

Rf = 0,38 (petroléter/etylacetát = 20 : 1).

Príklad XLV (2-Metoxy-4-metylfenyl)ester kyseliny trifluórmetánsulťónovej

OCH,

Analogicky, ako je opísané v príklade XXXIII, sa v názve uvedená zlúčenina získa z 13,8 g (0,1 mol) 2-metoxy-4-metylfenolu a 31 g (0,11 mol) anhydridu kyseliny trifluórmetánsulfónovej .

Výťažok : 26,5 g (98 % teórie)

Rf = 0,76 (petroléter/etylacetát = 3:1).

Príklad XLVI

N-trifenylmetyl-5-[2-(4'-formyl-3'-metoxybifenyl)]tetrazol o

Analogicky, ako je opísané v príklade XXXIV, sa získa z 2,46 g (10 mmol) zlúčeniny z príkladu XLIV zlúčenina uvedená v názve.

Výťažok : 3,1 g (56 % teórie)

Rf = 0,44 (petroléter/etylacetát = 5 : 1).

Príklad XLVII

N-triťenylmetyl-5-[2-(2'-metoxy-4'-metoxybifenyl)]tetrazol

Analogicky, ako je opísané v príklade XXXIV, sa získa z 2,0 g (7,4 mmol) zlúčeniny z príkladu XLV zlúčenina uvedená v názve.

Výťažok : 1,75 g (47 % teórie)

Rf = 0,48 (petroléter/etylacetát = 5 : 1).

Príklad XLVI1I

N-trifenylmetyl-5-[2-(4'-metoxy-3'-metoxybifenyl)]tetrazol

Roztok 15,9 g (30,5 mmol) zlúčeniny z príkladu XLVI v 450 ml vysušeného tetrahydrofuránu sa pod argónovou atmosférou prikvapká pri teplote 0 °C k 9,14 ml (9,14 mmol) 1 M roztoku lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne. Potom sa chladiaci kúpeľ odstráni, reakčná zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote 20 °C, pridá sa 50 ml vody a 30 ml 15% hydroxidu sodného a rozpúšťadlo sa vo vákuu odstráni. Získaný zvyšok sa vyberie do zmesi dichlórmetánu a vody, a na to sa vodná fáza dvakrát extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa dvakrát premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia sa. Získaný zvyšok sa čistí na silikagéli s použitím zmesi petroléteru a etylesteru kyseliny octovej (10:1,5:1,3:1,1:1). Výťažok : 11,5 g (72 % teórie) R_r= 0,2 (petroléter/etylacetát = 3 : 1).

Príklad XLIX

N-trifenylmetyl-5-[2-(4’-brómmetyl-3'-metoxybifenyl)]tetrazol

K roztoku 11,5 g (21,8 mmol) zlúčeniny z príkladu XLVIII v 42 ml dietyléteru sa pri teplote 0 °C prikvapká 6,2 g (23 mmol) fosfortribromidu a reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote 0 °C. Potom sa vleje do ľadovej vody, trikrát sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej, spojené organické fázy sa dvakrát premyjú nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia sa. Získaný zvyšok sa používa k ďalším reakciám bez čistenia.

Výťažok : 8 g (surový, 62 % teórie) Rf = 0,56 (petroléter/etylacetát = 5 : 1).

Príklad L N-trifenylmetyl-5-[2-(4'-brómmetyl-3'-metoxybifenyl)]tetrazol

Br

LA	ťS
HjCO	l

Analogicky, ako je opísané v príklade VII, sa zlúčenina uvedená v názve získa zo 7,73 g (15,2 mmol) zlúčeniny z príkladu XLVII.

Výťažok : 6,57 g (74 % teórie)

R_f = 0,41 (petroléter/etylacetát = 10 : 1).

Príklad LI

6-Butyl-4-metoxykarbony 1-2-oxo-1 - {[2-chlór-2'-(N-trifenylmetyl-tetrazol-5 -yl)-bifenyl-4-yl]metyl} -1,2-dihydropyridín

Analogicky, ako je opísané v príklade IX, sa v názve uvedená zlúčenina získa zo 6,11 g (29,2 mmol) zlúčeniny z príkladu VIII a 15,7 g (26,5 mmol) zlúčeniny z príkladu XXXVI.

Výťažok : 6,60 g (34,6 % teórie) Rf = 0,35 (hexán/etylacetát = 3:1).

Analogicky, ako je opísané v príklade IX, sa vyrobia zlúčeniny v nasledujúcej tabuľke II.

Tabuľka II «ΜΗ,

Príklad	R³	R³’	R_f
LII	H	CN	0,35 (cykiohexán/etylac. 10 : 1)
LIII	OCHj	X	0,46 (petroltter/etylac. 1:1)
I*IV	H	och₃	0,39 (petroléter/etylac. 1 : 1)

Príklad LV

6-Butyl-4-metoxykarbonyl-2-oxo-1 - {[3-chlór-2'-(N-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl]metyl}-l,2-dihydropyridín

COŕ«,

Suspenziou 5,3 g (12 mmol) zlúčeniny z príkladu XXIII, 5,0 g (12 mmol) kyseliny 2-(N-trifenylmetyltetrazol-5-yl)-fenylbóronovej a 1,22 g (11,5 mmol) uhličitanu sodného v 14 ml vody, 14 ml metylalkoholu a 110 ml toluénu sa prebubláva argón a potom sa k nej pridá 0,70 g (0,61 mmol) tetrakistrifenyl-fosfín-paládia(O). Reakčná zmes sa cez noc zahrieva na teplotu 90 °C, pri teplote miestnosti sa zriedi vodou a extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej. Premytie organickej fázy sa vykoná nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa. Získaný zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli (etylester kyseliny octovej/petroléter =1:3).

Výťažok : 3,44 g (41 % teórie) Rf= 0,23 (etylacetát/petroléter = 1 : 3).

Analogicky, ako je opísané v príklade LV, sa vyrobia zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke III.

Tabuľka III

tví no₂ h

0,12 (hexán/etylacetát » 3 : 1)

LVII

H

NO ₂

0,27 (hexán/etylacetát 2 : 1)

LVIII “3

0,63 (toluén/etylacetát/ lad. kye. octová 20:20tlJ

Výrobné príklady

Príklad 1

6-Butyl-4-metoxykarbonyl-2-oxo-1 -[(3-fluór-2'-tetrazol-5-

-yl)-bifenyl-4-yl)metyl]-l,2-dihydropyridín

Roztok 3,0 g (4,2 mmol) zlúčeniny z príkladu IX v 40 ml acetónu sa mieša s 0,4 ml 37% kyseliny chlorovodíkovej počas 30 minút pri teplote miestnosti a potom sa počas asi jednej minúty zahreje na vodnom kúpeli. Po prídavku ďalších 0,4 ml 37% kyseliny chlorovodíkovej sa tento proces opakuje. Potom sa zmes zahustí do sucha a získaný zvyšok sa chromatografuje na 90 g silikagélu (230 až 400 mesh, dichlórmetán/metylalkohol = 50 :1 —> 20: 1). Výťažok : 1,6 g (81 % teórie)

SK 279675 Β6

R_f = 0,49 (toluén/etylacetát/ľadová kyselina octová = 10 : : 30: 1).

Príklad 2 6-Butyl-4-metoxykarbonyl-2-oxo-l-{[3-metoxy-2'-(tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl]metyl} -1,2-dihydropyridín

Analogicky, ako je opísané v príklade 1, sa zlúčenina uvedená v názve získa zo 435 mg (0,61 mmol) zlúčeniny z príkladu LIII.

Výťažok : 162 mg (56 % teórie)

Rf = 0,33 (toluén/etylacetát/ľadová kyselina octová = 20 : : 20: 1).

Príklad 3

6-Butyl-4-metoxykarbonyl-2-oxo-1 - {[2-metoxy-2'-(tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl]metyl} -1,2-dihydropyridín

Analogicky, ako je opísané v príklade 1, sa zlúčenina uvedená v názve získa zo 740 mg (1,03 mmol) zlúčeniny z príkladu LIV.

Výťažok : 455 mg (93 % teórie)

Rf = 0,28 (toluén/etylacetát/ľadová kyselina octová = 20 : : 20:1).

Príklad 4 6-Butyl-4-metoxykarbonyl-2-oxo-l-{[2-metyl-2'-(tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl]metylJ -1,2-dihydropyridín

Analogicky, ako je opísané v príklade 1, sa zlúčenina uvedená v názve získa z 1,0 g (1,42 mmol) zlúčeniny z príkladu LVIII.

Výťažok : 513 mg (79 % teórie)

R_f = 0,11 (toluén/etylacetát/ľadová kyselina octová = 30 : : 20 : 1).

Príklad 5

6-Butyl-4-metoxykarbony 1-2-oxo-1 - {[2-kyano-2'-(tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl]metyl} -1,2-dihydropyridín

Analogicky, ako je opísané v príklade 1, sa zlúčenina uvedená v názve získa z 1,0 g (1,13 mmol) zlúčeniny z príkladu LII.

Výťažok : 679 mg (91,1 % teórie) Teplota topenia: 210 - 215 °C (rozklad).

Príklad 6

6-Butyl-4-metoxykarbonyl-2-oxo-1 - {[3-chlór-2'-(tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl]metyl} -1,2-dihydropyridín

Analogicky, ako je opísané v príklade 1, sa zlúčenina uvedená v názve získa z 3,4 g (4,7 mmol) zlúčeniny z príkladu LV.

Výťažok : 1,7 g (75 % teórie)

Rf = 0,25 (dichlórmetán/metylalkohol = 10 : 1).

Príklad 7

6-Butyl-4-metoxykarbonyl-2-oxo-1 - {[2-chlór-2'-(tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl]metyl}-l,2-dihydropyridín

Analogicky, ako je opísané v príklade 1, sa zlúčenina uvedená v názve získa z 394 mg (0,55 mmol) zlúčeniny z príkladu LI.

Výťažok : 115 mg (44 % teórie)

R_f= 0,29 (dichlórmetán/metylalkohol = 20 : 1).

Príklad 8

6-Butyl-4-metoxykarbony 1-2-oxo-1 - {[3 -nitro-2'-(tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl]metyl}-l,2-dihydropyridin

Analogicky, ako je opísané v príklade 1, sa zlúčenina uvedená v názve získa z 390 mg (0,53 mmol) zlúčeniny z príkladu LVI.

Výťažok : 135 mg (52 % teórie)

R_f = 0,28 (dichlórmetán/metylalkohol = 10 : 1).

Príklad 9

6-Butyl-4-metoxykarbonyl-2-oxo-1 - {[2-nitro-2'-(tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl]metyl J -1,2-dihydropyridín

SK 279675 Β6

Analogicky, ako je opísané v príklade 1, sa zlúčenina uvedená v názve získa zo 790 mg (1,1 mmol) zlúčeniny z príkladu LVII.

Výťažok : 296 mg (56 % teórie)

Rf = 0,28 (dichlórmetán/metylalkohol = 10: 1).

Zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke 1 sa vyrobia analogicky, ako je opísané v príklade 1.

Tabuľka 1

Príklad	R¹	R²	R³	sol/kyselina
10	co₂h	c₄H,	3-F	kyselina
11	co₂h	c₄h₉	2-Cl	kyselina
12	co₂h	^C4«9	3-CL	kyselina
13	co₂c₂h₅	c₄h₉	2-M®	kyselina
14	co₂ch₃	C3H7	3-Me	nono-Li
15	co₂h		2-OH	kyselina
16	co₂c₂h₅	C₄H,	3-OH	kyselina
17	co₂h	c₄h₉	3-CF₃	d i-Na
18	CO₂K	c₃h₇	3-CFj	kyselina
19	co₂ch₃	c₃h₇	2-OCF₃	kyselina
20	co₂h	C₄Hg	3-OCFj	di-Na
21	co₂ch₃	c,h₉	2-F	kyselina
22	co₂ch₃	C₄K₉	2-F	ono-K
23	co₂h	c₄h₉	2-F	kyselina
24	co₂ch₃	c₄h₉	2-Cl	nono-K
25	co₂ch₃	c₄h₉	3-F	nono-K
26	co₂ch₃	C_tH,	3-C1	nono-K
27	co₂ch₃	^C5^H11	3-F	kyselina

Príklad 28

6-Butyl-4-karboxy-2-oxo-1 - [(3 ’-fluór-2'-tetrazol-5-yl-bifenyl-4-y))metyl]-1,2-dihydropyridín

ČOjH

Roztok 1 g (2,25 mmol) zlúčeniny z príkladu XVIII v 20 ml dimetyléteru postupne zmieša s 260 mg (10 mol) tetrakistrifenylfosfmpaládia(0), 6,75 ml (13,5 mmol) 2 M roztoku uhličitanu sodného, 513 mg (2,7 mmol) zlúčeniny z príkladu X a 1,5 ml etylalkoholu a reakčná zmes sa mieša počas 16 hodín pod spätným chladičom. Po ochladení sa reakčná zmes prefíltruje cez kremelinu, táto sa premyje metylalkoholom, rozpúšťadlo sa odstráni a získaný zvyšok sa čisti na silikagéli s použitím zmesi toluénu, etylesteru kyseliny octovej a ľadovej kyseliny octovej (35 : 5 : 1 30 : 10 : 1).

Výťažok : 219 mg (22 % teórie)

Rf= 0,0,16 (toluén/etylacetát/ľadová kyselina octová = 10 : : 30 : 1).

Analogicky, ako je opísané v príklade 28, sa vyrobia zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke 2.

Tabuľka 2

Friklad

29	ch₃-(ch₂)₃-	-CN	H
30	ch₃-(ch₂)₃-	-CK₃	K	0,24 (A]
31	CHj-(CH₂}₃-	H	F	0,22 (B)

F ch₃-(ck₂)₄0.66 (Λ>

462

A : toluén/etylacetát/ľadová kyselina octová = 10 : 30 : 1 B : dichlórmetán/metanol/ľadová kyselina octová = 10 : 1 : : 0,3.

Príklad 33

6-Butyl-4-metoxykarbonyl-2-oxo-1 -[(2-metoxykarbonyl-2’-

K roztoku 166 mg (0,35 mmol) zlúčeniny z príkladu 50 v 5 ml metylalkoholu sa pridá 204 ml tionylchloridu a zmes sa zahrieva počas 3 hodín do varu pod spätným chladičom. Potom sa zahustí do sucha a chromatografuje sa na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu a metylalkoholu (20 : 1). Výťažok : 131 mg (74,6 % teórie) R_f= 0,54 (dichlórmetán/metylalkohol = 5 : 1).

Analogicky, ako je opísané v príklade 33, sa vyrobia zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke 3.

Tabuľka 3

H

F 0,40 (dichlóraetÄn/Bwtanol 10 : L) cooCHj H 0,50 (dichlóraetín/netanol/ladoví kyselina octová 100 : 10 : 3)

CN

CHj

H 0,36 (dichlômetán/i&etanol s : 1)

H 0,49 (toluín/etylacetát/ťadová kyselina octoví 10 r 30 : 1)

H 0,49 (toluén/etylacetát/Iadová kyselina octoví 10 : 30 : 1)

Príklad 39

6-Butyl-4-metoxykarbonyl-2-oxo-1 -[(2-aminokarbonyl-2'-tetrazol-5-yl-bifenyl-4-yl)metyl]-l,2-dihydropyridín-draselná soľ

Roztok 400 mg (0,82 mmol) zlúčeniny z príkladu 48 v tetrahydrofuráne sa mieša s 1644 ml (0,82 mmol) 0,5 N roztoku hydrogénuhličitanu draselného. Potom sa zmes zriedi 10 ml vody, tetrahydrofurán sa vo vákuu oddestiluje a produkt sa z vodného roztoku získa lyofilizáciou. Výťažok : 399 mg (92,5 % teórie) MS (FAB) 487 (M+H) 525 (M+K+H).

Analogicky, ako je opísané v príklade 39, sa vyrobia zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke 4.

Tabuľka 4

00»

Príklad	B³	R³ '	K
40 41 42 43 44 45 47	H H H H CV CH T	CH CH T F H H H H	CK, x x CK, CKj K CHj

Príklad 48

6-Butyl-4-metoxykarbonyl-2-oxo-l-[(2-aminokarbonyl-2'-tetrazol-5 -yl-bifeny l-4-yl)metylj-1,2-dihydropyridín

Suspenzia 708 mg (1,5 mmol) zlúčeniny z príkladu 5 v 20 ml metylalkoholu sa nasýti plynným chlorovodíkom a vzniknutý číry roztok sa mieša počas 48 hodín pri teplote 20 °C. Potom sa reakčná zmes odparí do sucha a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej, metylalkoholu a vody (20 : 1 : :()—>100: 15:5).

Výťažok : 586 mg (79,7 % teórie)

R_f= 0,2 (etylacetát/metylakohol/voda = 100 : 15 : 5).

Príklad 49

6-Butyl-4-karboxy-2-oxo-1 -[(2-aminokarbonyl-2’-tetrazol-5-yl-bifenyl-4-yl)metylj-1,2-dihydropyridín °C, potom sa zriedi 10 ml vody, tetrahydrofurán sa oddestiluje a produkt sa z vodného roztoku získa pomocou lyofilizácie.

Výťažok : 103 mg (91,1 % teórie)

Rf = 0,0,15 (dichlórmetán/metanol/kyselina octová = 100 : : 10:3).

Príklad 50

6-Butyl-4-karboxy-2-oxo-1 -[(2-karboxy-2'-tetrazo 1-5-yl-bifenyl-4-yl)metyl]-l,2-dihydropyridín

Roztok 708 mg (1,5 mmol) zlúčeniny z príkladu 40 v 3 ml 5 N hydroxidu sodného sa mieša počas 2 hodín pod spätným chladičom, potom sa zriedi 200 ml vody a 10 ml etylesteru kyseliny octovej pri teplote 20 °C a okyslí sa kyselinou chlorovodíkovou na pH = 1. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, zahustí sa a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu, metylalkoholu a kyseliny octovej (100 : 5 : 0,5 —> 100 : 15 : 5).

Výťažok : 204 mg (37,4 % teórie)

R_f = 0,10 (dichlórmetán/metanol/kyselina octová = 100 : : 10:5).

Príklad 51

6-Butyl-4-karboxy-2-oxo-1 -[(2-aminokarbonyl-2'-tetrazol-5-yl-bifenyl-4-yl)metylj-1,2-dihydropyridÍn

Príklad 52

6-Butyl-4-karboxy-2-oxo-1 - {[3 -metoxy-2'-(tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl]metyl j -1,2-dihydropyridín

COOH

V názve uvedená zlúčenina sa získa analogicky, ako je opísané v príklade 50, zo 135 mg (0,28 mmol) zlúčeniny z príkladu 2.

Výťažok : 59 mg (45 % teórie)

Rf = 0,17 (toluén/etylacetát)ľadová kyselina octová = 20 :

: 20 : 1).

Príklad 53

6-Buty l-4-karboxy-2-oxo-1 - {[2-metoxy-2'-(tetrazol-5 -yl)-bifenyl-4-yl]metyl} -1,2-dihydropyridín

Roztok 100 mg (0,2 mmol) zlúčeniny z príkladu 48 v 7 ml tetrahydrofuránu a 421 ml (0,421 mmol) 1 N roztoku hydroxidu draselného sa mieša počas 4 hodín pri teplote

SK 279675 Β6

V názve uvedená zlúčenina sa získa analogicky, ako je opísané v príklade 50, z 393 mg (0,83 mmol) zlúčeniny z príkladu 3.

Výťažok : 363 mg (95 % teórie)

Rf = 0,11 (toluén/etylacetáťľadová kyselina octová = 10 : : 30 : 1).

Príklad 54 6-Butyl-4-karboxy-2-oxo-l-{[3-metyl-2'-(tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl]metyl} -1,2-dihydropyridín

V názve uvedená zlúčenina sa získa analogicky, ako je opísané v príklade 50, zo 475 mg (1,04 mmol) zlúčeniny z príkladu 4.

Výťažok : 386 mg (84 % teórie)

R_f = 0,17 (toluén/etylacetát/ľadová kyselina octová = 10 : : 30: 1).

Príklad 55

6-Butyl-4-karboxy-2-oxo-1 - {[2-kyano-2'-(tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl]mety 1} -1,2-dihydropyridin

V názve uvedená zlúčenina sa získa analogicky, ako je opísané v príklade 50, z 234 mg (0,5 mmol) zlúčeniny z príkladu 5.

Výťažok : 221 mg (97,2 % teórie)

Rf = 0,22 (dichlórmetán/metanol/ľadová kyselina octová = = 100: 10:3).

Príklad 56 6-Butyl-4-karboxy-2-oxo-l-{[3-karboxymetyl-2'-(tetrazol-

V názve uvedená zlúčenina sa získa analogicky, ako je opísané v príklade 50, z 89 mg (0,18 mmol) zlúčeniny z príkladu 35.

Výťažok : 57 mg (66 % teórie)

R_f = 0,26 (dichlórmetán/metanol/ľadová kyselina octová = = 100: 10:3).

Príklad 57

6-Buty l-4-karboxy-2-oxo-1 - {[3-kyano-2'-(tetrazol-5 -yl)-bifenyl-4-yl]mety I} -1,2-dihydropyridín

V názve uvedená zlúčenina sa získa analogicky, ako je opísané v príklade 50, z 1,5 mg (3,2 mmol) zlúčeniny z príkladu 36.

Výťažok : 1,4 mg (100 %teórie)

R_f = 0,23 (dichlórmetán/metanol/ľadová kyselina octová = = 100: 10:3).

Príklad 58

6-Butyl-4-karboxy-2-oxo-1 - {[3 -aminokarbonyl-2'(tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl]metyl}-l,2-dihydropyridin

Roztok 134 mg (0,28 mmol) zlúčeniny z príkladu 59 a 541 pl (0,54 mmol) 1 N hydroxidu sodného sa v 4 ml tetrahydroíúránu mieša počas jednej hodiny pri teplote 20 °C, potom sa zriedi vodou a získaný vodný roztok sa lyofilizuje.

Výťažok : 142 mg (99,6 % teórie) MS (FAB) 495 (M+Na), 517 (M+2Na-H), 539 (M+3Na-2H).

Príklad 59

6-Buty l-4-metoxykarbonyl-2-oxo-1 - {[3-aminokarbonyl-2'-(tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl]metyl}-l,2-dihydropyridín

Roztok 937 mg (2 mmol) zlúčeniny z príkladu 36 v 20 ml metylalkoholu sa nasýti plynným chlorovodíkom a mieša sa počas 48 hodín pri teplote 20 °C. Potom sa zahustí do sucha, získaný zvyšok sa vyberie do 100 ml vody a trikrát sa extrahuje vždy 30 ml etylesteru kyseliny octovej. Spojené organické ťázy sa premyjú trikrát vždy 30 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodné fázy sa okyslia na pH = 1, trikrát sa premyjú vždy 30 ml etylesteru kyseliny octovej, spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu sodného, zahustia sa a získaný zvyšok sa chromatografúje na silikagéli s použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej, metylalkoholu a vody (20 : 1 : 0 -» 100 : : 20 : 8).

Výťažok : 472 mg (47 % teórie)

R_f = 0,55 (dichlórmetán/metanol/ľadová kyselina octová = = 100: 10:3).

Príklad 60

6-Butyl-4-karboxy-2-oxo-1 - {[3-karboxy-2'-(tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl]metyl} -1,2-dihydropyridín

Roztok 9037 mg (2 mmol) zlúčeniny z príkladu 36 v 4 ml 5 N roztoku hydroxidu sodného sa zahrieva počas 3 hodín do varu pod spätným chladičom, reakčná zmes sa potom zriedi 30 ml vody a 10 ml etylesteru kyseliny octovej, okyslí sa na pH = 1, trikrát sa premyje vždy 10 ml etylesteru kyseliny octovej, spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu sodného, zahustia sa a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu, metylalkoholu a ľadovej kyseliny octovej (100:6: 1 —> 100 : 15:5).

Výťažok : 425 mg (44,9 % teórie)

R_f = 0,11 (dichlórmetán/metanol/ľadová kyselina octová = = 100: 10:3).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Trisubstituované bifenyly všeobecného vzorca (I)

0).

v ktorom

R¹ znamená karboxylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami,

R² znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami,

R³ znamená atóm halogénu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, karboxamidoskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo nitroskupinu a R⁴ znamená karboxylovú skupinu alebo tetrazolylovú sku pinu a ich soli.
2. Trisubstituované bifenyly podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom

R¹ znamená karboxylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami,

R² znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami,

R³ znamená atóm halogénu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovú skupinu alebo trifluórmetoxyskupinu a

R⁴ znamená karboxylovú skupinu alebo tetrazolylovú skupinu a ich soli.
3. Trisubstituované bifenyly podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom

R¹ znamená karboxylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,

R² znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,

R³ znamená atóm fluóru chlóru alebo brómu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, karboxamidoskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo nitroskupinu a

R⁴ znamená tetrazolylovú skupinu a ich soli.
4. Trisubstituované bifenyly podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom

R¹ znamená karboxylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,

R² znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,

R³ znamená atóm fluóru chlóru alebo brómu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovú skupinu alebo trifluórmetoxyskupinu a

R⁴ znamená tetrazolylovú skupinu a ich soli.
5. Trisubstituované bifenyly podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom

R¹ znamená karboxylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,

R² znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atómami,

R³ znamená atóm fluóru alebo chlóru , kyanoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, karboxamidoskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo nitroskupinu a

R⁴ znamená tetrazolylovú skupinu
6. Trisubstituované bifenyly podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom

R¹ znamená karboxylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,

R² znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,

R³ znamená atóm fluóru chlóru alebo brómu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovú skupinu alebo trifluórmetoxyskupinu

R⁴ znamená tetrazolylovú skupinu a ich soli.
7. Trisubstituované bifenyly podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom

R¹ znamená karboxylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu alebo etoxykarbonylovú skupinu

R² znamená propylovú skupinu butylovú skupinu alebo pentylovú skupinu,

R³ znamená atóm fluóru alebo chlóru , kyanoskupinu, hydroxyskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, karbpoxamidoskupinu, karboxyskupi17 nu, metoxykarbonylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, alebo nitroskupinu a

R⁴ znamená tetrazolylovú skupinu a ich soli.
8. Trisubstituované bifenyly podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom

R¹ znamená karboxylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu alebo etoxykarbonylovú skupinu

R² znamená propylovú skupinu butylovú skupinu alebo pentylovú skupinu,

R³ znamená atóm fluóru alebo chlóru , hydroxyskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo trifluórmetoxyskupinu,

R⁴ znamená tetrazolylovú skupinu a ich soli.
9. Trisubstituované bifenyly podľa nároku 1 všeobecného vzorca (1) na použitie ako liečivá.
10. Trisubstituované bifenyly podľa nároku 2 všeobecného vzorca (I) na použitie ako liečivá.
11. Spôsob výroby trisubstituovaných bifenylov podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), vyznačujúci sa t ý m , že sa nechá reagovať [A] pyridón všeobecného vzorca (II) v ktorom majú R¹ a R² uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)

R» v ktorom má R³ uvedený význam,

R⁴' znamená alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo zvyšok vzorca

Nr-eN a

E znamená atóm chlóru alebo brómu, v inertných rozpúšťadlách za prítomnosti bázy a prípadne za prídavku katalyzátora, alebo [B] v prípade, že R⁴ znamená tetrazolylovú skupinu, zlúčenina všeobecného vzorca (IV) (IV), v ktorom majú R¹, R² a R³ uvedený význam a

L znamená typickú odštiepiteľnú skupinu, ako je napríklad atóm brómu alebo jódu, metánsulfonyloxyskupinu, toluénsulfonyloxyskupinu, fluórsulfonyloxyskupinu alebo trifluórmetánsulfonyloxyskupinu, výhodne atóm brómu, so zlúčeninou všeobecného vzorca (V) v inertnom rozpúšťadle, za prítomnosti bázy a kovového katalyzátora, potom sa v prípade výroby trisubstituovaných bifenylov s voľnou tetrazolylovou skupinou trifenylmetylová skupina odštiepi pomocou kyseliny v organickom rozpúšťadle a/alebo vody, v prípade výroby trisubstituovaných bifenylov s voľnými karboxylovými skupinami sa zodpovedajúci ester zmydelní a zlúčenina sa pripadne prevedie na svoju soľ.
12. Spôsob výroby trisubstituovaných bifenylov podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), vyznačujúci sa t ý m , že sa nechá reagovať [A] pyridón všeobecného vzorca (II)

H v ktorom majú R¹ a R² v nároku 2 uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)

R>

v ktorom má R³ v nároku 2 uvedený význam,

R⁴' znamená alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo zvyšok vzorca a

E znamená atóm chlóru alebo brómu, v inertných rozpúšťadlách za prítomnosti bázy a prípadne za prídavku katalyzátora.
13. Liečivo na ošetrenie vysokého krvného tlaku a aterosklerózy, vyznačujúce sa tým, že obsahuje aspoň jeden trisubstituovaný bifenyl všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.
14. Liečivo na ošetrenie vysokého krvného tlaku a aterosklerózy, vyznačujúce sa tým, že obsahuje aspoň jeden trisubstituovaný bifenyl všeobecného vzorca (I) podľa nároku 2.
15. Použitie trisubstituovaných bifenylov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiv.
16. Použitie trisubstituovaných bifenylov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 2 na výrobu liečiv.
17. Použitie trisubstituovaných bifenylov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu antihypertenzívnych a antiaterosklerotických prostriedkov.
18. Použitie trisubstituovaných bifenylov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 2 na výrobu antihypertenzívnych a antiaterosklerotických prostriedkov.