JPH06199838A - 三置換ビフエニル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式 【化１】 ［式中、Ｒ¹はカルボキシル基又はＣ₁−Ｃ₈−アルコキ
シカルボニル基を示し、Ｒ²は直鎖状もしくは分枝鎖状
Ｃ₁−Ｃ₈−アルキルを示し、Ｒ³はハロゲン、ヒドロキ
シル、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、直鎖状もしくは
分枝鎖状Ｃ₁−Ｃ₈−アルキル、トリフルオロメチル、ト
リフルオロメトキシ、カルボキシアミド、カルボキシ
ル、Ｃ₁−Ｃ₈−アルコキシカルボニル又はニトロを示
し、Ｒ⁴はカルボキシル基又はテトラゾリルを示す］の
三置換ビフェニル。 【効果】 薬剤、殊に抗高血圧薬及び抗アテローム性動
脈硬化剤における活性化合物として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明の三置換ビフェニル、それらの製造
法及び薬剤、特に抗高血圧薬及び抗アテローム性動脈硬
化剤におけるそれらの利用に関する。

【０００２】タンパク質分解酵素であるレニンは、生体
内でアンジオテンシノゲンからデカペプチドであるアン
ジオテンシンＩを分裂させ、アンジオテンシンＩが今度
は肺、腎臓又は他の組織で分解されて高血圧性オクタペ
プチドであるアンジオテンシンＩＩを与えることが知ら
れている。血管収縮、腎臓におけるＮａ⁺貯留（ｒｅｔ
ｅｎｔｉｏｎ）、副腎におけるアルドステロンの放出及
び交感神経系の緊張度（ｔｏｎｉｃｉｔｙ）の上昇など
のアンジオテンシンＩＩの種々の効果は血圧の上昇との
関連において相乗的作用を有する。

【０００３】アンジオテンシンＩＩはさらに、例えば心
筋細胞及び平滑筋細胞などの細胞の成長及び増殖を促進
させる性質を有し、これらは疾患の状態（例えば高血
圧、アテローム性動脈硬化症及び心不全）で成長及び増
殖の程度が増す。

【０００４】レニン−アンジオテンシン系（ＲＡＳ）に
おける介入のための可能な出発点はレニン活性の阻害の
他に、アンジオテンシン−変換酵素（ＡＣＥ）の活性の
阻害及びアンジオテンシンＩＩのレセプターの遮蔽であ
る。

【０００５】抗高血圧性を有するピリドン−置換ビフェ
ニルが欧州特許出願ＥＰ ４８７７４５及び５００ ２
９７に記載されている。

【０００６】かくして本発明は一般式

【０００７】

【化７】

【０００８】［式中、Ｒ¹はカルボキシル基を示すか、
あるいはＣ₁−Ｃ₈−アルコキシカルボニル基を示し、Ｒ
²は直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ₁−Ｃ₈−アルキルを示
し、Ｒ³はハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₆
−アルコキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ₁−Ｃ₈−アル
キル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カ
ルボキシアミド、カルボキシル、Ｃ₁−Ｃ₈−アルコキシ
カルボニル又はニトロを示し、Ｒ⁴はカルボキシル基を
示すか、あるいはテトラゾリルを示す］の三置換ビフェ
ニル及びそれらの塩の選択に関する。

【０００９】本発明の三置換ビフェニルはその塩の形態
であることもできる。ここでは一般に有機又は無機塩基
との塩を挙げることができる。

【００１０】本発明では生理学的に許容し得る塩が好ま
しい。

【００１１】三置換ビフェニルの生理学的に許容し得る
塩は一般に本発明の化合物の金属又はアンモニウム塩で
ある。特に好ましい塩は、例えばリチウム、ナトリウ
ム、カリウム、マグネシウム又はカルシウム塩、ならび
にアンモニア又は有機アミン、例えばエチルアミン、ジ
−又はトリ−エチルアミン、ジ−又はトリ−エタノール
アミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタ
ノール、アルギニン、リシン又はエチレンジアミンから
誘導されるアンモニウム塩である。

【００１２】本発明の化合物はエナンチオマーとして、
又はジアステレオマーとして立体異性体の形態で存在す
ることができる。本発明はエナンチオマー又はジアステ
レオマー、及びそれらの特定の混合物の両方に関する。
ラセミ形は既知の方法で立体異性体的に均一な成分に分
離することができ、ジアステレオマーも同様である
［Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ ｏｆ ＣａｒｂｏｎＣｏｍｐｏｕｎｄｓ，ＭｃＧｒ
ａｗ Ｈｉｌｌ，１９６２を参照］。アトロプ異性体
（ａｔｒｏｐｉｃ ｉｓｏｍｅｒ）の形成も可能であ
る。

【００１３】一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、式中Ｒ
¹がカルボキシ基を示すか、又はＣ₁−Ｃ₆−アルコキシ
カルボニル基を示し、Ｒ²が直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ₁
−Ｃ₆−アルキルを示し、Ｒ³がフッ素、塩素、臭素、シ
アノ、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、直鎖状も
しくは分枝鎖状Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシ、カルボキシアミド、カルボ
キシル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシカルボニル又はニトロを
示し、Ｒ⁴がテトラゾリルを示す化合物及びそれらの塩
である。

【００１４】一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、式
中Ｒ¹がカルボキシ基を示すか、又はＣ₁−Ｃ₄−アルコ
キシカルボニル基を示し、Ｒ²が直鎖状もしくは分枝鎖
状Ｃ₁−Ｃ₅−アルキルを示し、Ｒ³がフッ素、塩素、シ
アノ、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₃−アルコキシ、直鎖状も
しくは分枝鎖状Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシ、カルボキシアミド、カルボ
キシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシカルボニル又はニトロを
示し、Ｒ⁴がテトラゾリルを示す化合物及びそれらの塩
である。

【００１５】一般式（Ｉ）の特別に好ましい化合物は、
式中Ｒ¹がカルボキシル、メトキシカルボニル又はエト
キシカルボニルを示し、Ｒ²がプロピル、ブチル又はペ
ンチルを示し、Ｒ³がフッ素、塩素、シアノ、ヒドロキ
シル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシアミ
ド、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル又はニトロを示し、Ｒ⁴がテトラゾリルを示す化
合物及びそれらの塩である。

【００１６】一般式（Ｉ）の三置換ビフェニルは、
［Ａ］一般式（ＩＩ）

【００１７】

【化８】

【００１８】［式中、Ｒ¹及びＲ²は上記と同義である］
のピリドンを一般式（ＩＩＩ）

【００１９】

【化９】

【００２０】［式中、Ｒ³は上記と同義であり、Ｒ⁴’は
Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシカルボニルを示すか、あるいは式

【００２１】

【化１０】

【００２２】の基を示し、Ｅは塩素又は臭素を示す］の
化合物と不活性溶媒中で、塩基の存在下に、適当ならば
触媒を添加して反応させるか、あるいは［Ｂ］Ｒ⁴がテ
トラゾリルを示す場合、一般式（ＩＶ）

【００２３】

【化１１】

【００２４】［式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は上記と同義で
あり、Ｌは典型的脱離性基、例えば臭素、ヨウ素又はメ
タン−、トルエン−、フッ素−あるいはトリフルオロメ
タン−スルホニルオキシ、好ましくは臭素を示す］の化
合物を一般式（Ｖ）

【００２５】

【化１２】

【００２６】［式中、Ｔは水素を示すか、あるいはトリ
フェニルメチル基を示す］の化合物と不活性溶媒中で、
塩基の存在下及び金属触媒下に反応させ、続いて遊離の
テトラゾールの場合（Ｒ⁴／Ｔ）トリフェニルメチル基
を有機溶媒及び／又は水中で酸を用いて分裂させ、カル
ボン酸の場合（Ｒ⁴／Ｒ¹）対応するエステルを加水分解
し、場合により化合物を塩基を用いてその塩に変換する
方法により製造する。

【００２７】本発明の方法は例えば以下の式により示す
ことができる：

【００２８】

【化１３】

【００２９】

【化１４】

【００３０】方法［Ａ］に適した溶媒は、反応条件下で
変化しない通常の有機溶媒である。好ましくはこれらに
はエーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン又はジメトキシエタン、あるいは炭
化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキ
サン、シクロヘキサン又は石油留分、あるいはハロゲン
化炭化水素類、例えばメチレンクロリド、クロロホル
ム、四塩化炭素、ジクロロエチレン、トリクロロエチレ
ン又はクロロベンゼン、あるいは酢酸エチル、ジメチル
スルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミド、アセトニトリル、アセトン又はニトロ
メタンが含まれる。上記の溶媒の混合物の使用も同様に
可能である。テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチル
ホルムアミド及びジメトキシエタンが好ましい。

【００３１】本発明の方法の場合の塩基として一般に無
機又は有機塩基を用いることができる。これらの塩基に
は好ましくはアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチ
ウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、アルカリ
土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウム、アルカリ金
属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、ア
ルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸カ
ルシウム又は炭酸セシウム、アルカリ金属又はアルカリ
土類金属アルコレート又はアミド、例えばナトリウムメ
タノレート又はカリウムメタノレート、ナトリウムエタ
ノレート又はカリウムエタノレートあるいはカリウムｔ
ｅｒｔ−ブチレート、あるいはリチウムジイソプロピル
アミド（ＬＤＡ）、又は有機アミン（トリアルキル（Ｃ
₁−Ｃ₆）アミン）、例えばトリエチルアミン、又は複素
環状化合物、例えば１，４−ジアザビシクロ［２．２．
２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、ピリジ
ン、ジアミノピリジン、メチルピペリジン又はモルホリ
ンが含まれる。ナトリウムなどのアルカリ金属又はそれ
らの水素化物、例えば水素化ナトリウムを塩基として用
いることもできる。炭酸カリウム、水素化ナトリウム、
カリウムｔｅｒｔ−ブチレート又は炭酸セシウムが好ま
しい。

【００３２】［Ａ］の場合の塩基は一般に式（ＩＩＩ）
の化合物１モル当たり０．０５モルないし１０モル、好
ましくは１ないし２モルの量で用いられる。

【００３３】本発明の方法［Ａ］は一般に−１００℃な
いし＋１００℃、好ましくは０℃ないし８０℃の温度範
囲で行われる。

【００３４】本発明の方法は一般に常圧下で行われる。
しかし高圧又は減圧下（例えば０．５ないし５バールの
範囲）で方法を行うこともできる。

【００３５】本発明の方法［Ｂ］に適した溶媒は、反応
条件下で変化しない通常の有機溶媒である。好ましくは
これらにはエーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン又はジメトキシエタン、あ
るいは炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ヘキサン、シクロヘキサン又は石油留分、あるいは
ハロゲン化炭化水素類、例えばメチレンクロリド、クロ
ロホルム、四塩化炭素、ジクロロエチレン、トリクロロ
エチレン又はクロロベンゼン、あるいは酢酸エチル、ト
リエチルアミン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジ
メチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、
アセトニトリル、アセトン又はニトロメタンが含まれ
る。上記の溶媒の混合物の使用も同様に可能である。テ
トラヒドロフラン、アセトン、ジメチルホルムアミド及
びジメトキシエタンが好ましい。上記の溶媒と水との混
合物の使用も同様に可能である。

【００３６】本発明の方法［Ｂ］は一般に−２０℃ない
し＋１５０℃、好ましくは＋４０℃ないし＋１００℃の
温度範囲で行われる。

【００３７】適した触媒は一般にニッケル、パラジウム
又は白金の金属錯体、好ましくはパラジウム（０）錯
体、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウ
ムである。テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド又
はクラウンエーテルなどの相移動触媒の使用も可能であ
る。

【００３８】触媒は一般式（ＩＶ）の化合物１モル当た
り０．００５モルないし０．２モル、好ましくは０．０
１モルないし０．０５モルの量で用いられる。

【００３９】適した塩基は一般に有機第３非求核性塩
基、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチル
アミン、あるいは無機塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩
又は水酸化物、例えば炭酸カリウム又は水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウム又は水酸化ナトリウム、あるいは炭
酸タリウム又は水酸化タリウム、あるいはこれらのアル
カリ金属のアルコキシドである。炭酸ナトリウム又は炭
酸カリウムが好ましい。

【００４０】塩基は一般にそれぞれ式（ＩＶ）の化合物
１モル当たり１モルから１０モル、好ましくは１モルな
いし５モルの量で用いられる。

【００４１】場合により無機塩基は水溶液中で用いられ
る。

【００４２】トリフェニルメチル基は、酢酸又は三フッ
化酢酸及び水あるいは上記のアルコールの１つを用い
て、あるいはアセトンの存在下で塩酸水溶液を用いて、
あるいは同様にアルコールを用いて、又はジオキサン中
の塩化水素の溶液を用いて分裂させる。

【００４３】分裂は一般に０℃ないし１５０℃、好まし
くは２０℃ないし１００℃の温度範囲で常圧下で行う。

【００４４】適した触媒はヨウ化カリウム又はヨウ化ナ
トリウムであり、ヨウ化ナトリウムが好ましい。

【００４５】エステルの加水分解に適した塩基は通常の
無機塩基である。これらには好ましくはアルカリ金属水
酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム又は水酸化バリウム、あるい
はアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸
カリウム、又は重炭酸ナトリウム、あるいはアルカリ金
属アルコレート、例えばナトリウムメタノレート、ナト
リウムエタノレート、カリウムメタノレート、カリウム
エタノレート又はカリウムｔｅｒｔ−ブチレートが含ま
れる。水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの使用が特
に好ましい。

【００４６】加水分解のための適した溶媒は水、あるい
は加水分解で通常用いられる有機溶媒である。これらに
は好ましくはアルコール類、例えばメタノール、エタノ
ール、プロパノール、イソプロパノール又はブタノー
ル、エーテル類、例えばテトラヒドロフラン又はジオキ
サン、あるいはジメチルホルムアミド又はジメチルスル
ホキシドが含まれる。メタノール、エタノール、プロパ
ノール又はイソプロパノールなどのアルコール類の使用
が特に好ましい。上記の溶媒の混合物の使用も可能であ
る。

【００４７】場合により加水分解は酸、例えば三フッ化
酢酸、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、硫
酸又は過塩素酸、好ましくは三フッ化酢酸を用いて行う
ことができる。

【００４８】加水分解は一般に０℃ないし＋１００℃、
好ましくは＋２０℃ないし＋８０℃の温度範囲で行う。

【００４９】加水分解は一般に常圧下で行う。しかし減
圧又は高圧下（例えば０．５ないし５バール）で加水分
解を行うこともできる。

【００５０】加水分解を行う場合、塩基は一般にエステ
ル１モル当たり１ないし３モル、好ましくは１ないし
１．５モルの量で用いる。モル量の反応物の使用が特に
好ましい。

【００５１】ｔｅｒｔ−ブチルエステルの加水分解は一
般に酸、例えば塩酸又は三フッ化酢酸を用い、上記の溶
媒の１つ及び／又は水、あるいはそれらの混合物の存在
下、好ましくはジオキサン又はテトラヒドロフランを用
いて行う。

【００５２】一般式（ＩＩ）の化合物はある場合には既
知であり、既知の方法で製造することができる。

【００５３】一般式（ＩＩＩ）の化合物はある場合には
既知であり、既知の方法で製造することができる。

【００５４】（Ｔ＝Ｈ）の場合の式（Ｖ）の化合物は新
規化合物であり、塩基の存在下の不活性溶媒中、不活性
ガス雰囲気下において最初にフェニルテトラゾールを反
応させ、その後トリメチルボレートを加え、生成物を最
終段階で酸を用いて加水分解する方法により製造するこ
とができる。

【００５５】方法に適した溶媒は非プロトン性溶媒、例
えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエー
テル類、トルエン、ヘキサン又はベンゼンである。テト
ラヒドロフランが好ましい。

【００５６】適した塩基は第１、第２及び第３ブチルリ
チウム及びフェニルリチウムである。ｎ−ブチルリチウ
ムが好ましい。

【００５７】塩基はフェニルテトラゾール１モル当たり
２モルないし５モル、好ましくは２モルないし３モルの
量で用いる。

【００５８】適した酸は一般に塩酸などの無機酸、酢酸
などのＣ₁−Ｃ₄−カルボン酸、あるいはリン酸である。
塩酸が好ましい。

【００５９】酸は一般に１モルないし１０モル、好まし
くは１モルから３モルの量で用いる。

【００６０】方法は一般に−７０℃ないし＋２５℃、好
ましくは−１０℃ないし０℃の温度範囲で行う。

【００６１】本発明の方法は一般に常圧下で行う。しか
し高圧又は減圧下（例えば０．５ないし５バールの範
囲）で方法を行うこともできる。

【００６２】一般式（ＩＶ）の化合物はほとんどの場合
新規化合物であり、例えば一般式（ＶＩ）

【００６３】

【化１５】

【００６４】［式中、Ｒ¹及びＲ²は上記と同義である］
の化合物を一般式（ＶＩＩ）

【００６５】

【化１６】

【００６６】［式中、Ｒ³及びＬは上記と同義であり、
Ｖはハロゲン、好ましくは臭素を示す］の化合物と、不
活性溶媒中、塩基及び／又は触媒の存在下で反応させる
方法により製造することができる。

【００６７】方法に適した溶媒は反応条件下で変化しな
い通常の有機溶媒である。これらには好ましくはエーテ
ル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン又はグリコールジメチルエーテル、あるいは
炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘ
キサン、シクロヘキサン又は石油留分、あるいはハロゲ
ン化炭化水素類、例えばメチレンクロリド、クロロホル
ム、四塩化炭素、ジクロロエチレン、トリクロロエチレ
ン又はクロロベンゼン、あるいは酢酸エチル、ジメチル
スルホキシド、ジメチルホルムアミド又はジメトキシエ
タン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリ
ル、アセトン又はニトロメタンが含まれる。上記の溶媒
の混合物の使用も可能である。テトラヒドロフラン、ア
セトン、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、ア
ルコール類、例えばメタノール、エタノール又はプロパ
ノール、及び／又は水、トルエン及びメタノール／水が
方法に好ましい。

【００６８】本発明の方法で用いることができる塩基は
一般に無機又は有機塩基である。これらの塩基には好ま
しくはアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム
又は水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化物、例え
ば水酸化バリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナ
トリウム又は炭酸カリウム、アルカリ土類金属炭酸塩、
例えば炭酸カルシウム又は炭酸セシウム、あるいはアル
カリ金属又はアルカリ土類金属アルコレート又はアミ
ド、例えばナトリウムメタノレート又はカリウムメタノ
レート、ナトリウムエタノレート又はカリウムエタノレ
ートあるいはカリウムｔｅｒｔ−ブチレート、炭酸タリ
ウム又は水酸化タリウム、あるいはリチウムジイソプロ
ピルアミド（ＬＤＡ）、又は有機アミン（トリアルキル
（Ｃ₁−Ｃ₆）アミン）、例えばトリエチルアミン、又は
複素環状化合物、例えば１，４−ジアザビシクロ［２．
２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシ
クロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、ピリ
ジン、ジアミノピリジン、メチルピペリジン又はモルホ
リンが含まれる。ナトリウムなどのアルカリ金属又はそ
れらの水素化物、例えば水素化ナトリウムを塩基として
用いることもできる。炭酸カリウム、水素化ナトリウ
ム、カリウムｔｅｒｔ−ブチレート又は炭酸ナトリウム
が方法に好ましい。

【００６９】一般に塩基はそれぞれ式（ＶＩＩ）の化合
物１モル当たり０．０５モルないし１０モル、好ましく
は１モルないし２モルの量で用いる。

【００７０】本発明の方法は一般に−１００℃ないし＋
１００℃、好ましくは０℃ないし８０℃の温度範囲で、
不活性ガス雰囲気下で行う。

【００７１】本発明の方法は一般に常圧下で行う。しか
し高圧又は減圧下（例えば０．５ないし５バールの範
囲）で方法を行うこともできる。

【００７２】方法に適した触媒はヨウ化カリウム又はヨ
ウ化ナトリウムであり、ヨウ化ナトリウムが好ましい。
例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド又はク
ラウンエーテルなどの相移動触媒を用いることもでき
る。

【００７３】触媒は一般式（ＶＩＩ）の化合物１モル当
たり０．１モルないし１０モル、好ましくは１モルから
２モルの量で用いる。

【００７４】上記の製造法は単に例示のために示すもの
である。本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造はこれら
の方法に制限されるものではなく、これらの方法のいず
れの修正も同様にして製造に用いることができる。

【００７５】本発明の三置換ビフェニルは予想以上の有
用な薬理学的作用の範囲を示す。

【００７６】本発明の化合物は、アンジオテンシンＩＩ
のレセプターへの結合を競争的に阻害するので、特異的
Ａ ＩＩ−拮抗作用を有する。これらはアンジオテンシ
ンＩＩの血管収縮及びアルドステロン分泌−刺激効果を
抑制する。さらにこれらは平滑筋細胞の増殖を阻害す
る。

【００７７】従ってこれらは動脈性高血圧及び動脈硬化
症の処置のための薬剤で用いることができる。さらにこ
れらは冠動脈性心疾患、心不全、脳機能の異常、虚血性
脳疾患、末梢循環障害、腎臓及び副腎の機能障害、気道
の気管支痙攣性及び血管−関連疾患、ナトリウムうっ滞
及び浮腫の処置に用いることができる。

【００７８】作用薬により誘起された収縮の阻害の検討 両性のウサギを首への一撃により気絶させ、放血させる
か、ある場合にはＮｅｍｂｕｔａｌ（静脈内に約６０〜
８０ｍｇ／ｋｇ）を用いて麻酔し、胸部を開くことによ
り犠牲にする。胸部大動脈を取り出し、接着している結
合組織を除去し、１．５ｍｍの幅の環切片に分け、３７
℃に温度制御された以下の組成：１１９ミリモル／ｌの
ＮａＣｌ；２．５ミリモル／ｌのＣａＣｌ₂ｘ２Ｈ₂Ｏ；
１．２ミリモル／ｌのＫＨ₂ＰＯ₄；１０ミリモル／ｌの
グルコース；４．８ミリモル／ｌのＫＣｌ；１．４ミリ
モル／ｌのＭｇＳＯ₄ｘ７Ｈ₂Ｏ及び２５ミリモル／ｌの
ＮａＨＣＯ₃を含むカルボゲン−通気（ｃａｒｂｏｇｅ
ｎ−ｇａｓｓｅｄ）クレブスヘンゼライト栄養液（Ｋｒ
ｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ ｎｕｔｒｉｅｎｔｓｏｌ
ｕｔｉｏｎ）を含む１０ｍｌの組織浴に、約３．５ｇの
初期負荷下で個別に導入する。

【００７９】ブリッジ増幅器（Ｍｕｅｌｈｅｉｍ又はＤ
ＳＭ Ａａｌｅｎより）を介してＳｔａｔｈａｍ ＵＣ
２により収縮を等大で記録し、Ａ／Ｄ変換器（システム
５７０、Ｋｅｉｔｈｌｅｙ Ｍｕｎｉｃｈ）を用いて数
値化し、評価する。作用薬／適用量効果曲線（ＤＥＣ）
を時間毎にプロットする。各ＤＥＣの場合に４分間隔で
３又は４種類の別の濃度を浴に適用する。ＤＥＣ及びそ
の後の洗い出しサイクル（上記の栄養溶液を用いて各場
合に約５秒／分で１６回）の最後に、２８分の静止又は
インキュベーション段階が続き、その間に原則として収
縮は再び出発値に達する。

【００８０】正常な場合の３回目のＤＥＣの高さを、そ
の後の試験で調べる試験物質の評価のための参照パラメ
ーターとして用い、試験物質はその後のＤＥＣにおい
て、各場合インキュベーションの最初に量を増加させな
がら浴に適用する。この方法において、各大動脈環は１
日を通じて常に同一の作用薬で刺激する。

【００８１】作用薬及びその標準濃度（各投薬量＝１００μｌ当たりの適用量）： ＫＣｌ ２２．７；３２．７；４２．７；５２．７ミリモル／ｌ １−ノルアドレナリン ３ｘ１０^-9；３ｘ１０^-8；３ｘ１０^-7；３ｘ１０^-6ｇ／ｍｌ セロトニン １０^-8；１０^-7；１０^-6；１０^-5ｇ／ｍｌ Ｂ−ＨＴ ９２０ １０^-7；１０^-6；１０^-5ｇ／ｍｌ メトキサミン １０^-7；１０^-6；１０^-5ｇ／ｍｌ アンジオテンシンＩＩ ３ｘ１０^-9；１０^-8；３ｘ１０^-8；１０^-7ｇ／ｍｌ ＩＣ₅₀（研究中の物質が５０％阻害を引き起こす濃度）
を算出するために、各場合に３回目＝次最大作用薬濃度
における効果を基本としてとる。

【００８２】本発明の化合物は、単離されたウサギ大動
脈のアンジオテンシンＩＩ−誘起収縮を投薬量の関数と
して阻害する。カリウムの減極又は他の作用薬によって
起こる収縮は阻害されないか、又は高濃度で弱く阻害さ
れるのみであった。

【００８３】アンジオテンシンＩＩ−輸液ラットについての血圧測定 体重が３００−３５０ｇの雄のＷｉｓｔａｒラット（Ｍ
ｏｅｌｌｅｇａａｒｄ，Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ，Ｄｅｎ
ｍａｒｋ）をチオペンタール（腹腔内に１００ｍｇ／ｋ
ｇ）で麻酔する。気管切開の後、血圧測定のためのカテ
ーテルを大腿動脈に導入し、アンジオテンシンＩＩ輸液
のためのカテーテル及び物質の投与のためのカテーテル
を大腿静脈に導入する。神経節遮断薬であるペントリニ
ウム（静脈内に５ｍｇ／ｋｇ）の投与の後、アンジオテ
ンシンＩＩ（０．３μｇ／ｋｇ／分）の輸液を開始す
る。血圧が安定なプラトーに達したらすぐに試験物質を
０．５％Ｔｙｌｏｓｅ中の懸濁液又は溶液として静脈内
又は経口的に投与する。物質の影響下における血圧の変
化は、平均値±ＳＥＭとして表に示す。

【００８４】意識のある（ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ）高血圧
ラットへの抗高血圧活性の決定 外科手術により片腎動脈狭窄症を起こした覚醒ラットに
つき本発明の化合物の経口的抗高血圧活性を調べた。こ
のために、右側の腎動脈を内径が０．１８ｍｍの銀のク
リップで圧迫した。この形態の高血圧の場合、血漿レニ
ン活性は介入後最初の６週間に増加する。物質の投与後
限定された間隔でこれらの動物の動脈血圧を、“テイル
カフ（ｔａｉｌ ｃｕｆｆ）”を用いて非観血的に測定
した。調べるべき物質は、Ｔｙｌｏｓｅ懸濁液中の懸濁
液として種々の投薬量で強制飼養により胃内（“経口
的”）に投与した。本発明の化合物は臨床的に適した投
薬量で高血圧ラットの動脈血圧を下げる。

【００８５】さらに本発明の化合物はその濃度の関数と
して放射活性アンジオテンシンＩＩとの特異的結合を示
す。

【００８６】副腎皮質（ウシ）の膜留分での本発明の化
合物とアンジオテンシンＩＩレセプターとの相互作用 新しく取り出し、莢膜の髄（ｍｅｄｕｌｌａ ｏｆ ｔ
ｈｅ ｃａｐｓｕｌｅ）を完全に除去したウシ副腎皮質
（ＡＣ）をＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ（Ｊａｎｋｅ ＆
Ｋｕｎｋｅｌ，Ｓｔａｕｆｅｎ ｉ．Ｂ．）を用いて
蔗糖溶液（０．３２モル）中で微粉砕し、粗い膜ホモジ
ネートとし、２回の遠心段階で部分的に精製して膜留分
とする。

【００８７】レセプター結合に関する研究は、放射活性
アンジオテンシンＩＩを用いてウシＡＣの部分的精製膜
留分につき、特に部分的精製膜留分（５０−８０μ
ｇ）、³Ｈ−アンジオテンシンＩＩ（３−５ｎＭ）、試
験緩衝液（５０ｍＭトリス、ｐＨ７．２）、５ｍＭのＭ
ｇＣｌ₂及び研究中の物質を含む０．２５ｍｌの検定量
で行う。室温で６０分のインキュベーション時間の後、
試料の非−結合放射活性を湿らせたガラス繊維フィルタ
ー（Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃ）を用いて分離し、結合
した放射活性を、氷冷緩衝液（５０ｍＭのトリス／ＨＣ
ｌ、ｐＨ７．４、５％のＰＥＧ６０００）でタンパク質
を洗浄した後にシンチレーションカクテル中で分光光度
分析により測定する。粗データをコンピュータープログ
ラムで分析し、Ｋ_i及びＩＣ₅₀値を得る（Ｋ_i：用いた放
射活性に関して修正したＩＣ₅₀値；ＩＣ₅₀値：研究中の
物質が放射性リガンドの特異的結合を５０％阻害する濃
度）。本発明の化合物による平滑筋細胞の増殖の阻害の検討 培地移植法（ｍｅｄｉａ ｅｘｐｌａｎｔａｔｅ ｔｅ
ｃｈｎｉｑｕｅ）［Ｒ．Ｒｏｓｓ，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉ
ｏｌ．５０，１７２，１９７１］によりラットの大動脈
から単離した平滑筋細胞を用いて化合物の抗増殖作用を
決定する。適した培養皿、原則的に９６−ウェルプレー
トに細胞を播種し、７．５％のＦＣＳ及び７．５％のＮ
ＣＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン及び１５ｍＭのＨＥＰＥ
Ｓを含みｐＨ７．４の培地１９９にてＣＯ₂中３７℃で
２−３日培養する。その後細胞を２−３日血清を禁断す
ることにより同期化し、その後血清又は他の因子で成長
を賦活する。同時に試験化合物を加える。１６−２０時
間後に１μＣｉの³Ｈ−チミジンを加え、さらに４時間
後に、ＴＣＡを用いて沈澱させることができる細胞中の
ＤＮＡ内へのこの物質の挿入を決定する。

【００８８】活性化合物を順次希釈した場合の、１０％
のＦＣＳによって起こるチミジン挿入の最大の半分を阻
害する活性化合物濃度をＩＣ₅₀値の算出のために計算す
る。新規活性化合物は既知の方法で、不活性無毒性の製
薬学的に適した賦形剤又は溶媒を用いて通常の調剤、例
えば錠剤、被覆錠剤、丸薬、顆粒、エアロゾル、シロッ
プ、乳液、懸濁液及び溶液に変換することができる。

【００８９】それぞれの場合に治療的活性化合物は、こ
の場合混合物全体の約０．５−９０重量％の濃度で、す
なわち上記の投薬量範囲を得るのに十分な量で存在しな
ければならない。

【００９０】調剤は例えば活性化合物を溶媒及び／又は
賦形剤で、場合により乳化剤及び／又は分散剤を用いて
伸展することにより調製することができ、例えば水を希
釈剤として用いる場合有機溶媒を場合により補助溶媒と
して用いることができる。

【００９１】投与は通常の方法で、好ましくは経口的又
は非経口的に、特に経口的又は静脈内に行う。

【００９２】非経口的使用の場合、適した液体賦形剤材
料を用いて活性化合物の溶液を使用することができる。

【００９３】一般に静脈内投与の場合、有効な結果を得
るために約０．００１−１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約
０．０１−０．５，ｇ／ｋｇ体重の量の投与が有利であ
り、経口投与の場合の投薬量は約０．０１−２０ｍｇ／
ｋｇ、好ましくは０．１−１０ｍｇ／ｋｇ体重であるこ
とがわかった。

【００９４】しかし時には上記の投薬量から変動させる
ことが必要であり、体重の関数として、又は投与経路あ
るいは薬剤に対する患者の挙動の性質、又は調剤の性質
あるいは投与する時間又は間隔の関数として変動させる
ことが必要である。

【００９５】

【実施例】出発化合物 実施例Ｉ Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチル−３−プロピル）−
２−メトキシ安息香酸アミド

【００９６】

【化１７】

【００９７】１５．２ｇ（１００ミリモル）の２−メト
キシ安息香酸を３００ｍｌのメチレンクロリドに溶解
し、溶液を１４．２ｇ（１０５ミリモル）の１−ヒドロ
キシ安息香酸トリアゾールｘ１ Ｈ₂Ｏ及び２１．６６
ｇ（１０５ミリモル）のＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカー
ボジイミドと共に０℃で撹拌する。かくして得られた懸
濁液を室温で０．５時間撹拌し、０℃に再度冷却し、３
００ｍｌのメチレンクロリド中の９．８９ｇ（１１１ミ
リモル）の１−ヒドロキシ−２−メチル−２−プロピル
アミン及び１２．６５ｇ（１２５ミリモル）のトリエチ
ルアミンの溶液を加える。反応は１時間後に完結する。
反応混合物を１Ｍの塩酸及び重炭酸ナトリウム飽和溶液
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮す
る。粗生成物を石油エーテルと共に撹拌し、吸引濾過
し、続いて溶媒で濯ぎ、高真空下で乾燥する。

【００９８】実施例ＩＩ ４，５−ジヒドロ−５，５−ジメチル−２−（２−メト
キシフェニル）−オキサゾール

【００９９】

【化１８】

【０１００】１７．１ｍｌ（２８３．４ミリモル）のチ
オニルクロリドを１６．０ｇ（７１．７ミリモル）の実
施例１からの化合物に室温で加え、３時間撹拌する。そ
の後過剰の試薬を蒸発させ、残留物を５００ｍｌのエー
テルと共に撹拌することにより抽出し、吸引濾過する。
固体を水に溶解し、溶液をエーテルの層で覆い、対応す
る塩基を２Ｍの水酸化ナトリウム溶液で遊離する。水相
を酢酸エチルで３回抽出した後、合わせた有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残留物から高真空下で
残留溶媒を除去する。

【０１０１】実施例ＩＩＩ ４，５−ジヒドロ−５，５−ジメチル−２−（３’−フ
ルオロ−４’−メチル−ビフェニル−２−イル）オキサ
ゾール

【０１０２】

【化１９】

【０１０３】１４．７ｇ（６０５．７モル）のマグネシ
ウム屑を最初に５０ｍｌの分析等級のテトラヒドロフラ
ン中にアルゴン下で導入し、５００ｍｌの分析等級のテ
トラヒドロフラン中の１１７．７ｇ（６２３ミリモル）
の４−ブロモ−２−フルオロ−トルエンを撹拌しながら
加える。３５−４０℃にて２時間以内に透明の溶液が形
成される。５００ｍｌの分析等級のテトラヒドロフラン
中の７４．０ｇ（３６０．５ミリモル）の実施例ＩＩか
らの化合物を室温で滴下し、続いて混合物を最初は穏や
かに冷却しながら２５℃で１６時間撹拌する。溶媒を蒸
発させ、その後１０℃にて粗生成物を６００ｍｌの酢酸
エチル及び８００ｍｌの塩化アンモニウム飽和溶液で濯
ぎ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させる。
精製のために、生成物を６００ｍｌのエーテルに取り上
げ、固体残留物を吸引濾過し、粗生成物を２Ｍの塩酸で
数回抽出することにより水相中に抽出する。この水相を
エーテルの層で覆い、水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１３
とする。エーテルで３回抽出した後、生成物相を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、蒸発させ、残留溶媒を高真空下で
除去する。

【０１０４】実施例ＩＶ ２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−ベンゾニ
トリル

【０１０５】

【化２０】

【０１０６】９７．０ｇ（３４３ミリモル）の実施例Ｉ
ＩＩからの化合物を最初に５００ｍｌのピリジン中に導
入し、０℃にて撹拌しながら３１．３ｍｌ（３４３ミリ
モル）のオキシ塩化リンを加える。混合物をゆっくり加
熱し、最終的に１時間加熱還流する。室温に冷却後、エ
ーテル及び水相のｐＨを１．５とする量の１Ｍ塩酸を加
える。有機相を１Ｍの硫酸でさらに３回洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、回転蒸発器で蒸発させ、高真空下で
残留物から残留溶媒を除去する。

【０１０７】実施例Ｖ ５−（３’−フルオロ−４’−メチル−ビフェニル−２
−イル）−１Ｈ−テトラゾール

【０１０８】

【化２１】

【０１０９】２．２６ｇ（１０．７ミリモル）の実施例
ＩＶからの化合物を３．４８ｇ（５３．６ミリモル）の
ナトリウムアジド及び７．３７ｇ（５３．６ミリモル）
のトリエチルアンモニウムクロリドと共に３０ｍｌの分
析等級のジメチルホルムアミド中で還流下にて２４時間
煮沸する。冷却後、混合物をエーテル及び１Ｍの硫酸に
分配し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、溶媒を蒸発させる。粗生成物をトルエン中で撹拌す
ることにより抽出し、吸引濾過の後に生成物を真空中で
乾燥する（１．８９ｇ、７．２ミリモル）。母液を回転
蒸発器で蒸発させ、残留物を再び上記の通りに精製する
（０．４３ｇ、１．７ミリモル）。

【０１１０】実施例ＶＩ ５−（３−フルオロ−４−メチル−ビフェニル−２−イ
ル）−Ｎ−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール

【０１１１】

【化２２】

【０１１２】５０．５５ｇ（１９９．２ミリモル）の実
施例Ｖからの化合物を室温にて５８．５８ｇ（２１０．
０ミリモル）のトリフェニルクロロメタン及び３３．２
ｍｌ（２３９．０ミリモル）のトリエチルアミンと共に
７００ｍｌのメチレンクロリド中で１７時間撹拌する。
反応混合物を水で１回、及び１Ｍのクエン酸水溶液で１
回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発器で蒸発
させ、高真空下で残留物から残留溶媒を除去する。

【０１１３】実施例ＶＩＩ ５−（４’−ブロモメチル−３’−フルオロ−ビフェニ
ル−２−イル）−Ｎ−トリフェニル−メチル−１Ｈ−テ
トラゾール

【０１１４】

【化２３】

【０１１５】８２．９０ｇ（１７３．２ミリモル）の実
施例ＶＩからの化合物を３０．８４ｇ（１７３．２ミリ
モル）のＮ−ブロモコハク酸イミド及び遊離基開始剤と
しての０．８７ｇ（５．３ミリモル）のアゾビスイソブ
チロニトリルと共に１ｌの四塩化炭素中で６時間還流下
で煮沸する。冷却後、沈澱したコハク酸イミドを吸引濾
過し、四塩化炭素で洗浄する。濾液を蒸発させ、残留物
を高真空下で乾燥する。

【０１１６】実施例ＶＩＩＩ ６−ブチル−４−メトキシカルボニル−２−オキソ−
１，２−ジヒドロピリジン

【０１１７】

【化２４】

【０１１８】１２．５ｍｌ（０．１７モル）のチオニル
クロリドを氷で冷却しながら２００ｍｌのメタノール中
の２９．２５ｇ（０．１５モル）の６−ブチル−２−オ
キソ−１，２−ジヒドロ−イソニコチン酸の懸濁液に滴
下し、混合物を室温で終夜撹拌する。それを濃縮乾固
し、残留物を４５０ｇのシリカゲル（２３０−２４０メ
ッシュ）上でメチレンクロリド→メチレンクロリド／メ
タノール １０：１を用いてクロマトグラフィーにかけ
る。融点が１０６℃の無色の結晶がメチレンクロリド、
エーテル及び石油エーテルから結晶する。

【０１１９】実施例ＩＸ ６−ブチル−４−メトキシカルボニル−２−オキソ−１
−｛［３−フルオロ−２’−（Ｎ−トリフェニルメチル
−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］
メチル｝−１，２−ジヒドロピリジン

【０１２０】

【化２５】

【０１２１】６１．１ｇ（０．１８８モル）の炭酸セシ
ウムを６００ｍｌのジメトキシエタン中の３１．４ｇ
（０．１５モル）の実施例ＶＩＩＩからの化合物の溶液
に加え、混合物を室温で１５分間撹拌し、その後１０４
ｇ（０．１８モル）の実施例ＶＩＩからの化合物を加
え、混合物を室温で終夜撹拌し、３時間還流下で煮沸す
る。その後反応混合物を水及び酢酸エチル（それぞれ８
００ｍｌ）に分配し、有機相を塩化ナトリウム飽和溶液
で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濃縮する。残留物を
２ｋｇのシリカゲル（２３０−４００メッシュ）上で石
油エーテル／酢酸エチル（５：１）→（１：１）を用い
て濾過する。

【０１２２】実施例Ｘ ２−（テトラゾール−５’−イル）フェニルボロン酸

【０１２３】

【化２６】

【０１２４】ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの
２．５Ｍ溶液１７．６ｍｌ（４４ミリモル）を、５０ｍ
ｌのテトラヒドロフラン中の２．９ｇ（２０ミリモル）
の５−フェニルテトラゾールの溶液に−５℃のアルゴン
下で加える。混合物を−５℃から０℃で３０分間撹拌
し、１０ｍｌ（８８ミリモル）の硼酸トリメチルエステ
ルをこの温度で加える。その後冷却浴を除去し、１０ｍ
ｌの半−濃度の塩酸を室温で溶液に加える。１時間後、
混合物を１００ｍｌの酢酸エチルで抽出し、有機相を分
離し、水相を各回２０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出す
る。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮
し、残留物をトルエン／氷酢酸／メタノール（３８：
０．１：２）を用いてシリカゲル上で精製する。

【０１２５】収量：２．６５ｇ（理論値の７０％） Ｒ_f＝０．２６（トルエン／メタノール／氷酢酸＝３
２：８：１）¹³ Ｃ−ＮＭＲ：δ＝１５６．７；１３７．９；１３３．
５；１２９．８；１２８．９；１２７．７；１２６．９
ｐｐｍ実施例ＸＩ ４−ブロモ−３−メチルベンジルアルコール

【０１２６】

【化２９】

【０１２７】テトラヒドロフラン中のボラン−テトラヒ
ドロフラン錯体の１Ｍ溶液９３ｍｌを、１００ｍｌのテ
トラヒドロフラン中の１０ｇ（４６．５ミリモル）の４
−ブロモ−３−メチル安息香酸の溶液に０℃のアルゴン
下で滴下する。反応混合物を２０℃に加熱した後、この
温度で１６時間撹拌する。その後水を注意深く加えるこ
とにより過剰のボラン錯体を破壊し（水素の発生の終
了）、混合物を各回２５０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出
し、合わせた有機相を各回１００ｍｌの重炭酸ナトリウ
ム飽和溶液、水及び塩化ナトリウム飽和溶液で２回洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。化合物は精
製することなくさらに反応させる。

【０１２８】収量：８ｇ（粗、理論値の８６％） Ｒ_f＝０．５（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）実施例ＸＩＩ ４−ブロモ−２−メチルベンジルアルコール

【０１２９】

【化２８】

【０１３０】実施例ＸＩの指示と同様にして１０ｇ（４
６．５ミリモル）の４−ブロモ−２−メチル安息香酸か
ら標題化合物を得る。

【０１３１】収量：１０ｇ（粗、理論値の１０７％） Ｒ_f＝０．７３（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）実施例ＸＩＩＩ ４−ブロモ−３−メチルベンジルブロミド

【０１３２】

【化２９】

【０１３３】実施例ＸＬＩＸの指示と同様にして８ｇ
（３９．８ミリモル）の実施例ＸＩからの化合物から標
題化合物を得る。

【０１３４】収量：６．４ｇ（理論値の６１％） Ｒ_f＝０．７５（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：
１）実施例ＸＩＶ ４−ブロモ−２−メチルベンジルブロミド

【０１３５】

【化３０】

【０１３６】実施例ＸＬＩＸの指示と同様にして１０ｇ
（４９．７ミリモル）の実施例ＸＩＩからの化合物から
標題化合物を得る。

【０１３７】収量：１０．９ｇ（理論値の８３％） Ｒ_f＝０．８（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）実施例ＸＶ ３−アミノ−６−メチルベンゾニトリル

【０１３８】

【化３１】

【０１３９】５０ｍｌのエタノール及び５０ｍｌの酢酸
エチル中の８．１１ｇ（５０ミリモル）の６−メチル−
３−ニトロベンゾニトリル及び０．８１ｇの活性炭担持
１０％パラジウムの懸濁液を２．９バール下で１時間水
添する。触媒を濾過し、濾液を濃縮し、残留物をエーテ
ル／石油エーテルから結晶化する。

【０１４０】収率：理論値の５９．６％ 融点：８８℃実施例ＸＶＩ ３−ブロモ−６−メチルベンゾニトリル

【０１４１】

【化３２】

【０１４２】１５．２ｇ（０．２２モル）の亜硝酸ナト
リウムを１６０ｍｌの濃硫酸中で７０℃に加熱し、生成
した溶液を４００ｍｌの氷酢酸中の２６．４ｇ（０．２
モル）の実施例ＸＶからの化合物の溶液に２０℃から４
０℃で滴下する。４００ｍｌの濃臭化水素酸中の６３．
１ｇ（０．４４モル）の臭化銅（Ｉ）の溶液を１０℃か
ら２０℃でこの溶液に滴下し、混合物を０．５時間撹拌
する。反応混合物を１ｌの水中に導入し、分離する沈澱
を吸引濾過し、水で洗浄し、メチレンクロリドに懸濁
し、不溶性物質を吸引濾過する。濾液を塩化ナトリウム
飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し
て１９．２ｇの標題化合物を得る。

【０１４３】収率：理論値の４４．５％ Ｒ_f＝０．３１（石油エーテル／メチレンクロリド＝
１：２）実施例ＸＶＩＩ ３−ブロモ−６−ブロモメチルベンゾニトリル

【０１４４】

【化３３】

【０１４５】１００ｍｌの四塩化炭素中の１９．１ｇ
（９７．４ミリモル）の実施例ＸＶＩからの化合物、１
７．３ｇ（９７．４ミリモル）のＮ−ブロモコハク酸イ
ミド及び０．２ｇのアゾビスイソブチロニトリルの懸濁
液を還流下で１時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を
濃縮乾固し、残留物をメタノールから結晶化して７．７
ｇの標題化合物を得る。

【０１４６】収率：理論値の２８．７％ 融点：８１℃実施例ＸＶＩＩＩ ６−ブチル−４−メトキシカルボニル−２−オキソ−１
−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルメチル）−１，
２−ジヒドロピリジン

【０１４７】

【化３４】

【０１４８】４０ｍｌのＤＭＥ中の２．０９ｇ（１０ミ
リモル）の実施例ＶＩＩＩからの化合物、３．１４ｇ
（１０ミリモル）の２−フルオロ−４−ヨードベンジル
ブロミド及び２．１１ｇ（１１ミリモル）の炭酸セシウ
ムの溶液を２０℃のアルゴン下で１６時間撹拌する。そ
の後溶媒を真空中で除去し、残留物をメチレンクロリド
／水中に取り上げ、水相をメチレンクロリドで１回抽出
し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮
する。残留物をシリカゲル上で石油エーテル／酢酸エチ
ル（５：１及び３：１）を用いて精製する。

【０１４９】収量：１．１ｇ（理論値の２５％） Ｒ_f＝０．４４（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１） 表Ｉに挙げる化合物を実施例ＸＶＩＩＩの指示と同様に
して製造する：

【０１５０】

【表１】

【０１５１】可動相混合物： Ａ：石油エーテル：酢酸エチル ３：１ Ｂ：石油エーテル：酢酸エチル ２：１ Ｃ：石油エーテル：酢酸エチル ５：１ Ｄ：石油エーテル：酢酸エチル １：１ Ｅ：石油エーテル：酢酸エチル １：２ Ｆ：石油エーテル：酢酸エチル ２：１ Ｇ：ヘキサン：酢酸エチル １：１ Ｈ：メチレンクロリド：メタノール ２０：１実施例ＸＸＸＩ ３−クロロ−４−ヨードトルエン

【０１５２】

【化３５】

【０１５３】２５０ｍｌの濃塩酸及び７５ｇの４−アミ
ノ−３−クロロトルエン（０．５３モル）を１６６ｇの
氷中に導入し、その後１７０ｍｌの水中の４０．３ｇの
亜硝酸ナトリウム（０．５８３モル）の溶液を０℃で滴
下する。溶液を１５分間撹拌した後、それをガラスウー
ルを通して濾過し、−２℃に冷却した溶液を、室温に暖
めた１ｌの水中の４５５ｇのヨー化ナトリウム（２．７
４モル）の溶液に、０．３０モルの４−アミノ−３−ク
ロロトルエンを用いて同様にして製造したバッチと共に
滴下する。反応混合物を終夜撹拌した後、それをエーテ
ルで３回抽出し、合わせた有機相を希水酸化ナトリウム
溶液で２回、希重炭酸ナトリウム溶液で２回、及び水で
洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し
た後、銅粉末の残留物をビグルーカラム上で１ｍｍＨｇ
下にて蒸留する。７０から８５℃の間の留分は１４９ｇ
の黄色油を与える［理論値の７％、Ｒ_f＝０．５７（ヘ
キサン：酢酸エチル＝９：１）］。

【０１５４】実施例ＸＸＸＩＩ ３−クロロ−４−ヨードベンジルブロミド

【０１５５】

【化３６】

【０１５６】４００ｍｌの四塩化炭素中の４０．４ｇ
（１６０ミリモル）の実施例ＸＸＸＩからの化合物の溶
液、３１．３ｇのＮ−ブロモコハク酸イミド（１７６ミ
リモル）及び２．６３ｇのアゾビスイソブチロニトリル
（１６ミリモル）を終夜加熱還流する。冷却後、沈澱を
吸引濾過し、四塩化炭素で洗浄する。合わせた濾液を濃
縮し、残留物を粗状態でさらに反応させる。

【０１５７】実施例ＸＸＸＩＩＩ ３−クロロ−４−トリフルオロメチルスルホニルオキシ
安息香酸メチル

【０１５８】

【化３７】

【０１５９】５．５ｍｌのトリフルオロメタンスルホン
酸無水物（３３ミリモル）を１５ｍｌのピリジン中の
５．４９ｇの３−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチ
ル（２９．４ミリモル）の溶液に０℃でゆっくり滴下す
る。反応混合物を０℃で５分間、及び室温で４時間撹拌
した後、それを水及びエーテルに分配する。有機相を
水、希塩酸、水及び塩化ナトリウム飽和溶液で連続して
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、残留物を
メチレンクロリドを用いてシリカゲル上のクロマトグラ
フィーにかけ、８．９３ｇの淡黄色の薄い可動性の油を
得た［理論値の９５．２％、Ｒ_f ０．６３（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝３：１）］。

【０１６０】実施例ＸＸＸＩＶ ５−（２’−クロロ−４’−メトキシカルボニル−ビフ
ェニル−２−イル）−２−トリフェニルメチル−１Ｈ−
テトラゾール

【０１６１】

【化３８】

【０１６２】５０ｍｌのトルエン中の１．００ｇ（３．
１４ミリモル）の実施例ＸＸＸＩＩＩからの化合物の溶
液にアルゴンを通過させる。１６８ｍｇのＰｄ（Ｐ（Ｃ
₆Ｈ₅）₃）₄（０．１４６ミリモル）、６ｍｌのタメノー
ル、１．６３ｇ（３．７７ミリモル）の２−（Ｎ−トリ
フェニルメチル−テトラゾール−５−イル）−フェニル
ボロン酸及び４ｍｌの脱ガス水中の３３３ｍｇ（３．１
４ミリモル）の炭酸ナトリウムの溶液を加えた後、乳液
を１００℃で終夜撹拌する。同量の触媒を加え、その後
１００℃で２．５時間撹拌し、反応を完結させる。反応
混合物を水及び酢酸エチルに分配し、有機相を希炭酸ナ
トリウム溶液及び塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、残留物をシリカゲル
上のクロマトグラフィーにかけ（ヘキサン：酢酸エチル
＝１０：１）、１０．１ｇの淡黄色の固体を得る［理論
値の５７．９％、Ｒ_f ０．４６（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝３：１）］。

【０１６３】実施例ＸＸＸＶ ５−（２’−クロロ−４’−ヒドロキシメチル−ビフェ
ニル−２−イル）−２−トリフェニルメチル−１Ｈ−テ
トラゾール

【０１６４】

【化３９】

【０１６５】１．２７ｇのメタノール（３９．６ミリモ
ル）及び１．２９ｇのリチウムボロハイドライド（５
９．４ミリモル）を１８０ｍｌのテトラヒドロラン中の
２２．０ｇ（３９．６ミリモル）の実施例ＸＸＸＩＶか
らの化合物の溶液に加え、その後混合物を室温で３０分
間及び還流下で１時間撹拌する。さらに０．６３ｇのメ
タノール（０．２０ミリモル）を添加し、還流下で１時
間撹拌すると反応が完結する。反応混合物を濃縮し、残
留物を２００ｍｌのメチレンクロリド中に取り上げ、１
００ｍｌの１Ｎ硫酸水素カリウム溶液を氷浴を用い、激
しいアルゴン流下でゆっくり加える。相が分離した後、
水相をメチレンクロリドで抽出する。合わせた有機相を
塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濃縮し、２０．５ｇの白色結晶を得る［理論値
の９８．１９％、融点１８６−７℃（分解）、Ｒ_f
０．１５（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）］。

【０１６６】実施例ＸＸＸＶＩ ５−（４’−ブロモメチル−２’−クロロ−ビフェニル
−２−イル）−２−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラ
ゾール

【０１６７】

【化４０】

【０１６８】最初に６．７９ｇの臭素（４２．５ミリモ
ル）及びその後３００ｍｌのメチレンクロリド中の２
０．４ｇの実施例ＸＸＸＶからの化合物を、１００ｍｌ
のメチレンクロリド中の１１．２ｇのトリフェニルホス
フィン（４２．５ミリモル）の溶液に氷浴中及びアルゴ
ン下にて滴下する。反応混合物を室温で１時間撹拌した
後、それをシリカゲルを通して濾過し、メチレンクロリ
ドを用いて溶離する。濾液の濃縮及びヘキサンを用いた
残留物の消化により１５．８ｇの白色結晶を得る［理論
値の６８．９％、融点１５−６０℃、Ｒ_f ０．４０
（ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）］。

【０１６９】実施例ＸＸＸＶＩＩ ２−ヒドロキシ−５−メトキシカルボニル−ベンズアル
デヒドオキシム

【０１７０】

【化４１】

【０１７１】３００ｍｌの水中の６８．０ｇ（０．８３
モル）の酢酸ナトリウム及び６８．０ｇ（０．９８モ
ル）のヒドロキシルアミンヒドロクロリドの溶液を、３
００ｍｌのメタノール中の８０．５ｇ（０．４５モル）
の２−ヒドロキシ−５−メトキシカルボニルベンズアル
デヒドの溶液に滴下し、混合物を２５℃で２時間撹拌す
る。沈澱する生成物を吸引濾過し、水で２回洗浄し、真
空中の五酸化リン上で乾燥し、７０．４ｇの標題化合物
を得る。

【０１７２】収率：理論値の８０．７％ 融点：１５５℃実施例ＸＸＸＶＩＩＩ ２−アセトキシ−５−メトキシカルボニル−ベンゾニト
リル

【０１７３】

【化４２】

【０１７４】７０．３ｇ（０．３６モル）の実施例ＸＸ
ＸＶＩＩからの化合物を０．５ｌの酢酸無水物中の還流
下で１．５時間撹拌する。混合物を濃縮乾固し、残留物
をメチレンクロリドに溶解し、石油エーテルの添加によ
り標題化合物を結晶化する。 収率：理論値の８９．７％ 融点：９８℃実施例ＸＸＸＩＸ ２−ヒドロキシ−５−メトキシカルボニル−ベンゾニト
リル

【０１７５】

【化４３】

【０１７６】０．５ｌのメタノール中の７０．６ｇ
（０．３２モル）の実施例ＸＸＸＶＩＩＩからの化合物
及び３．４８ｇ（０．０６モル）のナトリウムメチレー
トの懸濁液を３時間加熱還流し、２５℃にて１Ｎの塩酸
を用いてｐＨを６．５とし、混合物を真空中で濃縮し、
残留物をメチレンクロリド中に取り上げ、混合物を塩化
ナリトウム飽和溶液で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濃縮し、残留物をジエチルエーテル／石油
エーテル混合物から結晶化する。

【０１７７】収率：理論値の９８％ 融点：１９３℃実施例ＸＬ ３−シアノ−４−トリフルオロメチルスルホニルオキシ
−安息香酸メチル

【０１７８】

【化４４】

【０１７９】実施例ＸＸＸＩＩＩの指示と同様にして５
５．８ｇ（０．３２モル）の実施例ＸＸＸＩＸの化合物
から９８．２ｇの標題化合物を得る。

【０１８０】収率：理論値の１００％ Ｒ_f＝０．６３（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）実施例ＸＬＩ ５−（２’−シアノ−４’−メトキシカルボニル−ビフ
ェニル−２−イル）−２−トリフェニル−１Ｈ−テトラ
ゾール

【０１８１】

【化４５】

【０１８２】実施例ＸＸＸＩＶの指示と同様にして３．
０ｇ（１０ミリモル）の実施例ＸＬの化合物から１．４
ｇの標題化合物を得る。

【０１８３】収率：理論値の２６．０％ 融点：２２０−２４０℃（分解）実施例ＸＬＩＩ ５−（２’−シアノ−４’−ヒドロキシメチル−ビフェ
ニル−２−イル）−２−トリフェニルメチル−１Ｈ−テ
トラゾール

【０１８４】

【化４６】

【０１８５】実施例ＸＸＸＶの指示と同様にして４１０
ｍｇの実施例ＸＬＩの化合物から２５４ｍｇの標題化合
物を得る。

【０１８６】収率：理論値の６４．４％ 融点：２０８℃実施例ＸＬＩＩＩ ５−（４’−ブロモメチル−２’−シアノ−ビフェニル
−２−イル）−２−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラ
ゾール

【０１８７】

【化４７】

【０１８８】実施例ＸＸＸＶＩの指示と同様にして５７
７ｍｇ（２．２ミリモル）の実施例ＸＬＩＩの化合物か
ら５８８ｍｇの標題化合物を得る。

【０１８９】収率：理論値の５０．５％ 融点：１９４℃実施例ＸＬＩＶ トリフルオロメタンスルホン酸 ４−ホルミル−３−メ
トキシフェニル

【０１９０】

【化４８】

【０１９１】実施例ＸＸＸＩＩＩの指示と同様にして１
５．２ｇ（０．１モル）の２−メトキシ−４−ヒドロキ
シベンズアルデヒド及び３１ｇ（０．１１モル）のトリ
フルオロメタンスルホン酸無水物から標題化合物を得
る。

【０１９２】収量：１５．８ｇ（理論値の５９％） Ｒ_f：０．３８（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：
１）実施例ＸＬＶ トリフルオロメタンスルホン酸 ２−メトキシ−４−メ
チルフェニル

【０１９３】

【化４９】

【０１９４】実施例ＸＸＸＩＩＩの指示と同様にして１
３．８ｇ（０．１モル）の２−メトキシ−４−メチルフ
ェノール及び３１ｇ（０．１１モル）のトリフルオロメ
タンスルホン酸無水物から標題化合物を得る。

【０１９５】収量：２６．５ｇ（理論値の９８％） Ｒ_f＝０．７６（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）実施例ＸＬＶＩ Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−（４’−ホルミル
−３’−メトキシビフェニル）］−テトラゾール

【０１９６】

【化５０】

【０１９７】実施例ＸＸＸＩＶの指示と同様にして２．
４６ｇ（１０ミリモル）の実施例ＸＬＩＶからの化合物
から標題化合物を得る。

【０１９８】収量：３．１ｇ（理論値の５６％） Ｒ_f＝０．４４（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）実施例ＸＬＶＩＩ Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−（２’−メトキシ
−４’−メチルビフェニル）］テトラゾール

【０１９９】

【化５１】

【０２００】実施例ＸＸＸＩＶの指示と同様にして２．
０ｇ（７．４ミリモル）の実施例ＸＬＶからの化合物か
ら標題化合物を得る。

【０２０１】収量：１．７５ｇ（理論値の４７％） Ｒ_f＝０．４８（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）実施例ＸＬＶＩＩＩ Ｎ−トリフェニル−５−［２−（４’−ヒドロキシメチ
ル−３’−メトキシビフェニル）］−テトラゾール

【０２０２】

【化５２】

【０２０３】４５０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の
１５．９ｇ（３０．５ミリモル）の実施例ＸＬＶＩから
の化合物の溶液をテトラヒドロフラン中のリチウムアル
ミニウムハイドライドの１Ｍ溶液９．１４ｍｌ（９．１
４ミリモル）にアルゴン下の０℃にて滴下する。その後
冷却浴を除去し、混合物を２０℃で３０分間撹拌し、５
０ｍｌの水及び３０ｍｌの濃度１５％の水酸化ナトリウ
ム溶液を加え、真空中で溶媒を除去する。残留物をメチ
レンクロリド／水に取り上げ、水相をメチレンクロリド
で２回抽出する。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和
溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮す
る。残留物を石油エーテル／酢酸エチル（１０：１、
５：１、３：１、１：１）を用いてシリカゲル上で精製
する。

【０２０４】収量：１１．５ｇ（理論値の７２％） Ｒ_f：０．２（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）実施例ＸＬＩＸ Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−（４’−ブロモメ
チル−３’−メトキシビフェニル）］テトラゾール

【０２０５】

【化５３】

【０２０６】６．２ｇ（２３ミリモル）の三臭素化リン
を４２ｍｌのエーテル中の１１．５ｇ（２１．８ミリモ
ル）の実施例ＸＬＶＩＩＩからの化合物の溶液に０℃で
滴下し、混合物を０℃で１時間撹拌する。反応混合物を
氷−水上に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有
機相を重炭酸ナトリウム飽和溶液で２回洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、濃縮する。残留物を精製すること
なくさらに反応させる。

【０２０７】収量：８ｇ（粗、理論値の６２％） Ｒ_f：０．５６（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）実施例Ｌ Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−（４’−ブロモメ
チル−２’−メトキシビフェニル）］テトラゾール

【０２０８】

【化５４】

【０２０９】実施例ＶＩＩの指示と同様にして７．７３
ｇ（１５．２ミリモル）の実施例ＸＬＶＩＩからの化合
物から標題化合物を得る。

【０２１０】収量：６．５７ｇ（理論値の７４％） Ｒ_f：０．４１（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：
１）実施例ＬＩ ６−ブチル−４−メトキシカルボニル−２−オキソ−１
−｛［２−クロロ−２’（Ｎ−トリフェニルメチル−テ
トラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］メチ
ル｝−１，２−ジヒドロピリジン

【０２１１】

【化５５】

【０２１２】実施例ＩＸと同様にして６．１１ｇ（２
９．２ミリモル）の実施例ＶＩＩＩからの化合物及び１
５．７ｇ（２６．５ミリモル）の実施例ＸＸＸＶＩから
の化合物から、６．６０ｇの標題化合物［理論値の３
４．６％、Ｒ_f ０．３５（ヘキサン：酢酸エチル＝
３：１）］を得る。

【０２１３】表ＩＩに挙げる化合物は実施例ＩＸの指示
と同様にして製造する：

【０２１４】

【表２】表ＩＩ

【０２１５】

【化５６】

【０２１６】 実施例ＬＶ ６−ブチル−４−メトキシカルボニル−２−オキソ−１
−｛［３−クロロ−２’−（Ｎ−トリフェニルメチル−
テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］メ
チル｝−１，２−ジヒドロピリジン

【０２１７】

【化５７】

【０２１８】１４ｍｌの水、１４ｍｌのメタノール及び
１１０ｍｌのトルエン中の５．３ｇ（１２ミリモル）の
実施例ＸＸＩＩＩからの化合物、５．０ｇ（１２ミリモ
ル）の２−（Ｎ−トリフェニルメチル−テトラゾール−
５−イル）−フェニルボロン酸及び１．２２ｇ（１１．
５ミリモル）の炭酸ナトリウムの懸濁液にアルゴンを通
過させ、その後０．７０ｇ（０．６１ミリモル）のテト
ラキストリフェニル−ホスフィンパラジウム（０）を加
える。反応混合物を９０℃で終夜加熱し、室温にて水で
希釈し、酢酸エチルで抽出する。塩化ナトリウム飽和溶
液を用いて有機相を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥す
る。濃縮及びシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸
エチル：石油エーテル＝１：３）により３．４４ｇの標
題化合物（理論値の４１％、Ｒ_f ０．２３（酢酸エチ
ル：石油エーテル＝１：３））を得る。

【０２１９】表ＩＩＩに挙げる化合物はＬＶの指示と同
様にして製造する：

【０２２０】

【表３】表ＩＩＩ

【０２２１】

【化５８】

【０２２２】 製造実施例 実施例１ ６−ブチル−４−メトキシカルボニル−２−オキソ−１
−［（３−フルオロ−２’−テトラゾール−５−イル−
ビフェニル−４−イル）−メチル］−１，２−ジヒドロ
ピリジン

【０２２３】

【化５９】

【０２２４】４０ｍｌのアセトン中の３．０ｇ（４．２
ミリモル）の実施例ＩＸからの化合物の溶液を０．４ｍ
ｌの濃度３７％の塩酸と共に室温で３０分間撹拌し、そ
の後水浴上で約１分間加熱する。さらに０．４モルの濃
度３７％の塩酸を加えた後、方法を繰り返す。混合物を
濃縮乾固し、残留物を９０ｇのシリカゲル上でクロマト
グラフィーにかける（２３０−４００メッシュ、メチレ
ンクロリド：メタノール ５０：１→２０：１）。

【０２２５】収量：１．６ｇ（理論値の８１％） Ｒ_f＝０．４９（トルエン：酢酸エチル：氷酢酸 １
０：３０：１）。

【０２２６】実施例２ ６−ブチル−４−メトキシカルボニル−２−オキソ−１
−｛［３−メトキシ−２’−（テトラゾール−５−イ
ル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−１，２−ジ
ヒドロピリジン

【０２２７】

【化６０】

【０２２８】実施例１の指示と同様にして４３５ｍｇ
（０．６１ミリモル）の実施例ＬＩＩＩからの化合物か
ら標題化合物を得る。

【０２２９】収量：１６２ｍｇ（理論値の５６％） Ｒ_f＝０．３３（トルエン：酢酸エチル：氷酢酸 ２
０：２０：１）。

【０２３０】実施例３ ６−ブチル−４−メトキシカルボニル−２−オキソ−１
−｛［２−メトキシ−２’−（テトラゾール−５−イ
ル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−１，２−ジ
ヒドロピリジン

【０２３１】

【化６１】

【０２３２】実施例１の指示と同様にして７４０ｍｇ
（１．０３ミリモル）の実施例ＬＩＶからの化合物から
標題化合物を得る。

【０２３３】収量：４５５ｍｇ（理論値の９３％） Ｒ_f＝０．２８（トルエン：酢酸エチル：氷酢酸 ２
０：２０：１）。

【０２３４】実施例４ ６−ブチル−４−メトキシカルボニル−２−オキソ−１
−｛［２−メチル−２’−（テトラゾール−５−イル）
−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−１，２−ジヒド
ロピリジン

【０２３５】

【化６２】

【０２３６】実施例１の指示と同様にして１．０ｇ
（１．４２ミリモル）の実施例ＬＶＩＩＩからの化合物
から標題化合物を得る。

【０２３７】収量：５１３ｍｇ（理論値の７９％） Ｒ_f＝０．１１（トルエン：酢酸エチル：氷酢酸 ３
０：２０：１）。

【０２３８】実施例５ ６−ブチル−４−メトキシカルボニル−２−オキソ−１
−｛［２−シアノ−２’−（テトラゾール−５−イル）
−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−１，２−ジヒド
ロピリジン

【０２３９】

【化６３】

【０２４０】実施例１の指示と同様にして１．０ｇ
（１．１３ミリモル）の実施例ＬＩＩからの化合物から
標題化合物を得る。

【０２４１】収量：６７９ｍｇ（理論値の９１．１％） 融点：２１０−２１５℃（分解）実施例６ ６−ブチル−４−メトキシカルボニル−２−オキソ−１
−｛［３−クロロ−２’−（テトラゾール−５−イル）
−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−１，２−ジヒド
ロピリジン

【０２４２】

【化６４】

【０２４３】実施例１の指示と同様にして３．４ｇ
（４．７ミリモル）の実施例ＬＶからの化合物から標題
化合物を得る。

【０２４４】収量：１．７ｇ（理論値の７５％） Ｒ_f＝０．２５（メチレンクロリド：メタノール １
０：１）。

【０２４５】実施例７ ６−ブチル−４−メトキシカルボニル−２−オキソ−１
−｛［２−クロロ−２’−（テトラゾール−５−イル）
−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−１，２−ジヒド
ロピリジン

【０２４６】

【化６５】

【０２４７】実施例１の指示と同様にして３９４ｍｇ
（０．５５ミリモル）の実施例ＬＩからの化合物から標
題化合物を得る。

【０２４８】収量：１１５ｍｇ（理論値の４４％） Ｒ_f＝０．２９（メチレンクロリド：メタノール ２
０：１）。

【０２４９】実施例８ ６−ブチル−４−メトキシカルボニル−２−オキソ−１
−｛［３−ニトロ−２’−（テトラゾール−５−イル）
−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−１，２−ジヒド
ロピリジン

【０２５０】

【化６６】

【０２５１】実施例１の指示と同様にして３９０ｍｇ
（０．５３ミリモル）の実施例ＬＶＩからの化合物から
標題化合物を得る。

【０２５２】収量：１３５ｍｇ（理論値の５２％） Ｒ_f＝０．２８（メチレンクロリド：メタノール １
０：１）。

【０２５３】実施例９ ６−ブチル−４−メトキシカルボニル−２−オキソ−１
−｛［２−ニトロ−２’−（テトラゾール−５−イル）
−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−１，２−ジヒド
ロピリジン

【０２５４】

【化６７】

【０２５５】実施例１の指示と同様にして７９０ｍｇ
（１．１ミリモル）の実施例ＬＶＩＩからの化合物から
標題化合物を得る。

【０２５６】収量：２９６ｍｇ（理論値の５６％） Ｒ_f＝０．２９（メチレンクロリド：メタノール １
０：１）。

【０２５７】下表１に挙げる化合物は、実施例１と同様
にして製造する：

【０２５８】

【表４】

【０２５９】実施例２８ ６−ブチル−４−カルボキシ−２−オキソ−１−
［（３’−フルオロ−２’−（テトラゾール−５−イル
−ビフェニル−４−イル）−メチル］−１，２−ジヒド
ロピリジン

【０２６０】

【化６８】

【０２６１】２６０ｍｇ（１０モル％）のテトラキスト
リフェニルホスフィンパラジウム（０）、６．７５ｍｌ
（１３．５ミリモル）の２Ｍ炭酸ナトリウム溶液、５１
３ｍｇ（２．７ミリモル）の実施例Ｘの化合物及び１．
５ｍｌのエタノールを、２０ｍｌのＤＭＥ中の１ｇ
（２．２５ミリモル）の実施例ＸＶＩＩＩからの化合物
の溶液に連続して加え、混合物を１６時間加熱還流す
る。冷却後、反応混合物をキーゼルグール上で吸引濾過
し、続いてメタノールで濯ぎ、溶媒を除去し、残留物を
トルエン／酢酸エチル／氷酢酸（３５：５：１及び３
０：１０：１）を用いてシリカゲル上で精製する。

【０２６２】収量：２１９ｍｇ（理論値の２２％） Ｒ_f＝０．１６（トルエン／酢酸エチル／氷酢酸＝１
０：３０：１） 表２に挙げる化合物は実施例２８の指示と同様にして製
造する：

【０２６３】

【表５】

【０２６４】 Ａ：トルエン／酢酸エチル／氷酢酸＝１０：３０：１ Ｂ：メチレンクロリド／メタノール／氷酢酸＝１０：
１：０．３実施例３３ ６−ブチル−４−メトキシカルボニル−２−オキソ−１
−［（２−メトキシカルボニル−２’−テトラゾール−
５−イル−ビフェニル−４−イル）−メチル］−１，２
−ジヒドロピリジン

【０２６５】

【化６９】

【０２６６】２０４ｍｌのチオニルクロリドを５ｍｌの
メタノール中の１６６ｍｇ（０．３５ミリモル）の実施
例５０からの化合物の溶液に加え、混合物を３時間加熱
還流する。それを濃縮乾固し、残留物をメチレンクロリ
ド：メタノール（２０：１）を用いてシリカゲル上のク
ロマトグラフィーにかけ、１３１ｍｇの標題化合物を得
る。

【０２６７】収率：理論値の７４．６％ Ｒ_f：０．５４（メチレンクロリド：メタノール ５：
１） 表３に挙げる化合物を実施例３３の指示と同様にして製
造した：

【０２６８】

【表６】表３

【０２６９】

【化７０】

【０２７０】 ─────────────────────────────────── 実施例番号 Ｒ³ Ｒ³’ Ｒ_f ─────────────────────────────────── ３４ Ｈ Ｆ ０．４０ メチレンクロリド：メタノール １０：１ ３５ ＣＯＯＣＨ₃ Ｈ ０．５０ メチレンクロリド：メタノール： 氷酢酸 １００：１０：３ ３６ ＣＮ Ｈ ０．３８ メチレンクロリド：メタノール ５：１ ３７ Ｇ Ｈ ０．４９ トルエン：酢酸エチル：氷酢酸 ＝１０：３０：１ ３８ ＣＨ₃ Ｈ ０．４９ トルエン：酢酸エチル：氷酢酸 ２０：２０：１ ───────────────────────────────────実施例３９ ６−ブチル−４−メトキシカルボニル−２−オキソ−１
−［（２−アミノカルボニル−２’−テトラゾール−５
−イル−ビフェニル−４−イル）−メチル］−１，２−
ジヒドロピリジン カリウム塩

【０２７１】

【化７１】

【０２７２】４００ｍｇ（０．８２ミリモル）の実施例
４８からの化合物の溶液を１６４４ｍｌ（０．８２ミリ
モル）の０．５Ｎ炭酸水素カリウム溶液と共に撹拌す
る。混合物を１０ｍｌの水で希釈し、テトラヒドロフラ
ンを真空中で蒸留し、生成物水溶液を凍結乾燥して３９
９ｍｇの標題化合物を得る。

【０２７３】収率：理論値の９２．５％ ＭＳ（ＦＡＢ）４８７（Ｍ＋Ｈ）５２５（Ｍ＋Ｋ＋Ｈ） 表４に挙げる化合物は実施例３９の指示と同様にして製
造する：

【０２７４】

【表７】

【０２７５】実施例４８ ６−ブチル−４−メトキシカルボニル−２−オキソ−１
−［（２−アミノカルボニル−２’−テトラゾール−５
−イル−ビフェニル−４−イル）−メチル］−１，２−
ジヒドロピリジン

【０２７６】

【化７２】

【０２７７】２０ｍｌのメタノール中の７０８ｍｇ
（１．５ミリモル）の実施例５からの化合物の懸濁液に
塩化水素ガスを飽和させ、得られた透明の溶液を２０℃
で４８時間撹拌する。それを濃縮乾固し、残留物を２
０：１：０→１００：１５：５の酢酸エチル：メタノー
ル：水混合物を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィ
ーにかけ、５８６ｍｇの標題化合物を得る。

【０２７８】収率：理論値の７９．７％ Ｒ_f＝０．２（酢酸エチル：メタノール：水 １００：
１５：５）実施例４９ ６−ブチル−４−カルボキシ−２−オキソ−１−［（２
−アミノカルボニル−２’−テトラゾール−５−イル−
ビフェニル−４−イル）−メチル］−１，２−ジヒドロ
ピリジン ジカリウム塩

【０２７９】

【化７３】

【０２８０】７ｍｌのテトラヒドロフラン中の１００ｍ
ｇ（０．２ミリモル）の実施例４８からの化合物の溶液
及び４２１ｍｌ（０．４２１ミリモル）の１Ｎ水酸化カ
リウム溶液を２０℃で４時間撹拌し、その後１０ｍｌの
水で希釈し、テトラヒドロフランを真空中で蒸留し、水
溶液を凍結乾燥して１０３ｍｇの標題化合物を得る。 収率：理論値の９１．１％ Ｒ_f：０．１５（メチレンクロリド：メタノール：酢酸
１００：１０：３）実施例５０ ６−ブチル−４−カルボキシ−２−オキソ−１−［（２
−カルボキシ−２’−テトラゾール−５−イル−ビフェ
ニル−４−イル）−メチル］−１，２−ジヒドロピリジ
ン ジカリウム塩

【０２８１】

【化７４】

【０２８２】３ｍｌの５Ｎ水酸化ナトウリム溶液中の７
０８ｍｇ（１．５ミリモル）の実施例４０からの化合物
の溶液を２時間還流下で撹拌し、２０℃にて２００ｍｌ
の水及び１０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、塩酸を用いて
ｐＨ１とする。有機相を分離し、水相を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濃縮し、残留物を１００：５：０．５→１
００：１５：５のメチレンクロリド：メタノール：酢酸
混合物を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにか
け、２０４ｍｇの標題化合物を得る。

【０２８３】収率：理論値の３７．４％ Ｒ_f：０．１０（メチレンクロリド：メタノール：酢酸
＝１００：１０：５）実施例５１ ６−ブチル−４−カルボキシ−２−オキソ−１−［（２
−アミノカルボニル−２’−テトラゾール−５−イル−
ビフェニル−４−イル）−メチル］−１，２−ジヒドロ
ピリジン

【０２８４】

【化７５】

【０２８５】を溶離する。

【０２８６】実施例５２ ６−ブチル−４−カルボキシ−２−オキソ−１−｛［３
−メトキシ−２’−（テトラゾール−５−イル）−ビフ
ェニル−４−イル］−メチル｝−１，２−ジヒドロピリ
ジン

【０２８７】

【化７６】

【０２８８】実施例５０の指示と同様にして１３５ｍｇ
（０．２８ミリモル）の実施例２からの化合物から標題
化合物を得る。

【０２８９】収量：５９ｍｇ（理論値の４５％） Ｒ_f：０．１７（トルエン／酢酸エチル／氷酢酸＝２
０：２０：１）実施例５３ ６−ブチル−４−カルボキシ−２−オキソ−１−｛［２
−メトキシ−２’−（テトラゾール−５−イル）−ビフ
ェニル−４−イル］−メチル｝−１，２−ジヒドロピリ
ジン

【０２９０】

【化７７】

【０２９１】実施例５０の指示と同様にして３９３ｍｇ
（０．８３ミリモル）の実施例３からの化合物から標題
化合物を得る。

【０２９２】収量：３６３ｍｇ（理論値の９５％） Ｒ_f：０．１１（トルエン／酢酸エチル／氷酢酸＝１
０：３０：１）実施例５４ ６−ブチル−４−カルボキシ−２−オキソ−１−｛［３
−メチル−２’−（テトラゾール−５−イル）−ビフェ
ニル−４−イル］−メチル｝−１，２−ジヒドロピリジ
ン

【０２９３】

【化７８】

【０２９４】実施例５０の指示と同様にして４７５ｍｇ
（１．０４ミリモル）の実施例４からの化合物から標題
化合物を得る。

【０２９５】収量：３８６ｍｇ（理論値の８４％） Ｒ_f：０．１７（トルエン／酢酸エチル／氷酢酸＝１
０：３０：１）実施例５５ ６−ブチル−４−カルボキシ−２−オキソ−１−｛［２
−シアノ−２’−（テトラゾール−５−イル）−ビフェ
ニル−４−イル］−メチル｝−１，２−ジヒドロピリジ
ン

【０２９６】

【化７９】

【０２９７】実施例５０の指示と同様にして２３４ｍｇ
（０．５ミリモル）の実施例５からの化合物から標題化
合物を得る。

【０２９８】収量：２２１ｍｇ（理論値の９７．２％） Ｒ_f：０．２２（メチレンクロリド／メタノール／氷酢
酸＝１００：１０：３） 実施例５６ ６−ブチル−４−カルボキシ−２−オキソ−１−｛［３
−カルボキシメチル−２’−（テトラゾール−５−イ
ル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−１，２−ジ
ヒドロピリジン

【０２９９】

【化８０】

【０３００】実施例５０の指示と同様にして８９ｍｇ
（０．１８ミリモル）の実施例３５からの化合物から標
題化合物を得る。

【０３０１】収量：５７ｍｇ（理論値の６６％） Ｒ_f：０．２６（メチレンクロリド／メタノール／氷酢
酸＝１００：１０：３） 実施例５７ ６−ブチル−４−カルボキシ−２−オキソ−１−｛［３
−シアノ−２’−（テトラゾール−５−イル）−ビフェ
ニル−４−イル］−メチル｝−１，２−ジヒドロピリジ
ン

【０３０２】

【化８１】

【０３０３】実施例５０の指示と同様にして１．５ｍｇ
（３．２ミリモル）の実施例３６からの化合物から標題
化合物を得る。

【０３０４】収量：１．４ｍｇ（理論値の１００％） Ｒ_f：０．２３（メチレンクロリド／メタノール／氷酢
酸＝１００：１０：３） 実施例５８ ６−ブチル−４−カルボキシ−２−オキソ−１−｛［３
−アミノカルボニル−２’−（テトラゾール−５−イ
ル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−１，２−ジ
ヒドロピリジン ジナトリウム塩

【０３０５】

【化８２】

【０３０６】４ｍｌのテトラヒドロフラン中の１３４ｍ
ｇ（０．２８ミリモル）の実施例５９からの化合物及び
５４１μｌ（０．５４ミリモル）の１Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液の溶液を２０℃で１時間撹拌し、１０ｍｌの水で
希釈し、濃縮して残った水溶液を凍結乾燥する 収量：１４２ｍｇ（理論値の９９．６％） ＭＳ（ＦＡＢ）４９５（Ｍ＋Ｎａ）、５１７（Ｍ＋２Ｎ
ａ^-Ｈ）５３９（Ｍ＋３Ｎａ−２Ｈ）実施例５９ ６−ブチル−４−メトキシカルボニル−２−オキソ−１
−｛［３−アミノカルボニル−２’−（テトラゾール−
５−イル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−１，
２−ジヒドロピリジン

【０３０７】

【化８３】

【０３０８】２０ｍｌのメタノール中の９３７ｍｇ（２
ミリモル）の実施例３６からの化合物の溶液に塩化水素
を飽和させ、２０℃で４８時間撹拌する。混合物を濃縮
乾固し、残留物を１００ｍｌの水に取り上げ、混合物を
各回３０ｍｌの酢酸エチルで３回洗浄し、合わせた有機
相を各回３０ｍｌの重炭酸ナトリウム溶液で３回洗浄す
る。水相をｐＨ１とし、各回３０ｍｌの酢酸エチルで３
回洗浄し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濃縮し、残留物を酢酸エチル／メタノール／水混合
物（２０：１：０→１００：２０：８）を用いてシリカ
ゲル上のクロマトグラフィーにかけ、４７２ｍｇの標題
化合物を得る。

【０３０９】収率：理論値の４７％ Ｒ_f：０．５５（メチレンクロリド：メタノール：氷酢
酸 １００：１０：３） 実施例６０ ６−ブチル−４−カルボキシ−２−オキソ−１−｛［３
−カルボキシ−２’−（テトラゾール−５−イル）−ビ
フェニル−４−イル］−メチル｝−１，２−ジヒドロピ
リジン

【０３１０】

【化８４】

【０３１１】４ｍｌの５Ｎ水酸化ナトリウム溶液中の９
３７ｍｇ（２ミリモル）の実施例３６からの化合物の溶
液を３時間加熱還流し、２０℃にて３０ｍｌの水及び１
０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ｐＨ１とし、各回１０ｍ
ｌの酢酸エチルで３回洗浄し、合わせた有機相を硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、濃縮し、残留物をメチレンクロリ
ド：メタノール：氷酢酸混合物（１００：６：１→１０
０：１５：５）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフ
ィーにかけ、４２５ｍｇの標題化合物を得る。 収率：理論値の４４．９％ Ｒ_f：０．１１（メチレンクロリド：メタノール：氷酢
酸 １００：１０：３） 本発明の主たる特徴及び態様は以下の通りである。

【０３１２】１．一般式

【０３１３】

【化８５】

【０３１４】［式中、Ｒ¹はカルボキシル基を示すか、
あるいはＣ₁−Ｃ₈−アルコキシカルボニル基を示し、Ｒ
²は直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ₁−Ｃ₈−アルキルを示
し、Ｒ³はハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆
−アルコキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ₁−Ｃ₈−アル
キル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カ
ルボキシアミド、カルボキシル、Ｃ₁−Ｃ₈−アルコキシ
カルボニル又はニトロを示し、Ｒ⁴はカルボキシル基を
示すか、あるいはテトラゾリルを示す］の三置換ビフェ
ニル及びそれらの塩。

【０３１５】２．上記第１項に記載の三置換ビフェニル
において、式中Ｒ¹がカルボキシ基を示すか、又はＣ₁−
Ｃ₆−アルコキシカルボニル基を示し、Ｒ²が直鎖状もし
くは分枝鎖状Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルを示し、Ｒ³がフッ
素、塩素、臭素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₄−ア
ルコキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ₁−Ｃ₆−アルキ
ル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カル
ボキシアミド、カルボキシル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシカ
ルボニル又はニトロを示し、Ｒ⁴がテトラゾリルを示す
ことを特徴とする化合物及びそれらの塩。

【０３１６】３．上記第１項に記載の三置換ビフェニル
において、式中Ｒ¹がカルボキシ基を示すか、又はＣ₁−
Ｃ₄−アルコキシカルボニル基を示し、Ｒ²が直鎖状もし
くは分枝鎖状Ｃ₁−Ｃ₅−アルキルを示し、Ｒ³がフッ
素、塩素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₃−アルコキ
シ、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、トリ
フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシア
ミド、カルボキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシカルボニル
又はニトロを示し、Ｒ⁴がテトラゾリルを示すことを特
徴とする化合物及びそれらの塩。

【０３１７】４．上記第１項に記載の三置換ビフェニル
において、式中Ｒ¹がカルボキシル、メトキシカルボニ
ル又はエトキシカルボニルを示し、Ｒ²がプロピル、ブ
チル又はペンチルを示し、Ｒ³がフッ素、塩素、ヒドロ
キシル、シアノ、メチル、メトキシ、エトキシ、エチ
ル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カル
ボキシアミド、カルボキシル、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル又はニトロを示し、Ｒ⁴がテトラゾリ
ルを示すことを特徴とする化合物及びそれらの塩。

【０３１８】５．治療的用途のための上記第１項に記載
の三置換ビフェニル。

【０３１９】６．上記第１項に記載の三置換ビフェニル
の製造法において、［Ａ］一般式（ＩＩ）

【０３２０】

【化８６】

【０３２１】［式中、Ｒ¹及びＲ²は上記と同義である］
のピリドンを一般式（ＩＩＩ）

【０３２２】

【化８７】

【０３２３】［式中、Ｒ³は上記と同義であり、Ｒ⁴’は
Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシカルボニルを示すか、あるいは式

【０３２４】

【化８８】

【０３２５】の基を示し、Ｅは塩素又は臭素を示す］の
化合物と不活性溶媒中で、塩基の存在下に、適当ならば
触媒を添加して反応させる、あるいは［Ｂ］Ｒ⁴がテト
ラゾリルを示す場合、一般式（ＩＶ）

【０３２６】

【化８９】

【０３２７】［式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は上記と同義で
あり、Ｌは典型的脱離性基、例えば臭素、ヨウ素又はメ
タン−、トルエン−、フッ素−あるいはトリフルオロメ
タン−スルホニルオキシ、好ましくは臭素を示す］の化
合物を一般式（Ｖ）

【０３２８】

【化９０】

【０３２９】［式中、Ｔは水素を示すか、あるいはトリ
フェニルメチル基を示す］の化合物と不活性溶媒中で、
塩基の存在下及び金属触媒下に反応させ、続いて遊離の
テトラゾールの場合（Ｒ⁴／Ｔ）トリフェニルメチル基
を有機溶媒及び／又は水中で酸を用いて分裂させ、カル
ボン酸の場合（Ｒ⁴／Ｒ¹）対応するエステルを加水分解
し、場合により化合物を塩基を用いてその塩に変換する
ことを特徴とする方法。

【０３３０】７．上記第１項に記載の三置換ビフェニル
の少なくとも１種を含む薬剤。

【０３３１】８．高血圧症及びアテローム性動脈硬化症
の処置のための上記第７項に記載の薬剤。

【０３３２】９．薬剤の製造のための上記第１項に記載
の三置換ビフェニルの利用。

【０３３３】１０．抗高血圧薬及び抗アテローム性動脈
硬化剤の製造のための上記第９項に記載の利用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ルドルフ・ハンコ ドイツ連邦共和国デー40237デユツセルド ルフ・シラーシユトラーセ23 (72)発明者 バルター・ヒユプシユ ドイツ連邦共和国デー42113ブツペルター ル・ビルトシユタイク22 (72)発明者 トーマス・クレマー ドイツ連邦共和国デー42113ブツペルター ル・インデンビルケン92アー (72)発明者 ウルリヒ・イー・ミユラー ドイツ連邦共和国デー42111ブツペルター ル・ノイアートリーベル91 (72)発明者 マテイアス・ミユラー−グリーマン ドイツ連邦共和国デー42697ゾーリンゲン −オーリヒス・ライバツハー−シユトラー セ10 (72)発明者 マルテイン・ボイク ドイツ連邦共和国デー40699エルクラー ト・トリルス７ (72)発明者 スタニスラフ・カツダ ドイツ連邦共和国デー42115ブツペルター ル・ゲレルトベーク18 (72)発明者 シユテフアン・ボールフアイル ドイツ連邦共和国デー40724ヒルデン・ト ウヒヤーベーク25 (72)発明者 アンドレアス・クノル ドイツ連邦共和国デー40699エルクラー ト・トリルザーグラーベン10 (72)発明者 ヨハネス−ペーター・シユタツシユ ドイツ連邦共和国デー42651ゾーリンゲ ン・アルフレート−ノベル−シユトラーセ 109 (72)発明者 ジークフリート・ツアイス ドイツ連邦共和国デー42113ブツペルター ル・フアルンベーク３

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 ［式中、Ｒ¹はカルボキシル基を示すか、あるいはＣ₁−
   Ｃ₈−アルコキシカルボニル基を示し、Ｒ²は直鎖状もし
   くは分枝鎖状Ｃ₁−Ｃ₈−アルキルを示し、Ｒ³はハロゲ
   ン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、直
   鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ₁−Ｃ₈−アルキル、トリフルオ
   ロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシアミド、
   カルボキシル、Ｃ₁−Ｃ₈−アルコキシカルボニル又はニ
   トロを示し、Ｒ⁴はカルボキシル基を示すか、あるいは
   テトラゾリルを示す］の三置換ビフェニル及びそれらの
   塩。
2. 【請求項２】［Ａ］一般式（ＩＩ） 【化２】 ［式中、Ｒ¹及びＲ²は請求項１に記載したと同義であ
   る］のピリドンを一般式（ＩＩＩ） 【化３】 ［式中、Ｒ³は請求項１に記載したと同義であり、Ｒ⁴’
   はＣ₁−Ｃ₆−アルコキシカルボニルを示すか、あるいは
   式 【化４】 の基を示し、Ｅは塩素又は臭素を示す］の化合物と不活
   性溶媒中で、塩基の存在下に、適当ならば触媒を添加し
   て反応させるか、あるいは［Ｂ］Ｒ⁴がテトラゾリルを
   示す場合、一般式（ＩＶ） 【化５】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は上記と同義であり、Ｌは典
   型的脱離性基、例えば臭素、ヨウ素又はメタン−、トル
   エン−、フッ素−もしくはトリフルオロメタン−スルホ
   ニルオキシ、好ましくは臭素を示す］の化合物を一般式
   （Ｖ） 【化６】 ［式中、Ｔは水素を示すか、あるいはトリフェニルメチ
   ル基を示す］の化合物と不活性溶媒中で、塩基の存在下
   及び金属触媒下に反応させ、続いて遊離のテトラゾール
   の場合（Ｒ⁴／Ｔ）トリフェニルメチル基を有機溶媒及
   び／又は水中で酸を用いて分裂させ、カルボン酸の場合
   （Ｒ⁴／Ｒ¹）対応するエステルを加水分解し、場合によ
   り化合物を塩基を用いてその塩に変換することを特徴と
   する請求項１に記載の三置換ビフエニルの製造方法。
3. 【請求項３】 請求項１に記載の三置換ビフェニルの少
   なくとも１種を含む薬剤。