KR100304225B1 - 삼치환된비페닐 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 비페닐메틸 할로겐 화합물과 대응 피리돈의 반응에 의해 제조되는 삼치환된 비페닐 및 그의 염에 관한 것이다. 삼치환된 비페닐은 의약 활성 화합물로서 사용될 수 있다.

Description

삼치환된 비페닐
본 발명은 삼치환된 비페닐, 그의 제조 방법 및 의약, 특히 항고혈압제 및 항아테롬성 동맥경화제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
단백질분해 효소인 레닌은 생체 내에서 안지오텐시노겐을 데카펩티드인 안지오텐신 Ⅰ로 분할하고, 이 안지오텐신 Ⅰ은 이어서 폐, 신장 및 다른 조직에서 분해되어 고혈압성 옥타펩티드인 안지오텐신 Ⅱ를 제공하는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 혈관 수축, 신장에서의 Na+ 저류, 부신에서의 알도스테론 방출, 교감 신경계의 긴장성 증가 등의 안지오텐신 Ⅱ의 각종 효과는 혈압 증가 과정에 있어서 상승 작용을 갖는다.
더우기, 안지오텐신 Ⅱ는 세포, 예를 들면 심근 세포 및 평활근 세포의 성장 및 증식을 촉진하며, 이들 세포는 각종 질환 상태(예, 고혈압, 아테롬성 동맥경화 및 심부전)하에서 이러한 성장 및 증식 정도가 더욱 증가한다.
레닌 활성의 억제에 추가하여, 레닌-안지오텐신계(RAS)에 간섭하기 위한 가능한 출발점은 안지오텐신 전환 효소(ACE)의 활성을 억제하고 안지오텐신 Ⅱ 수용체를 차단하는 것이다.
항고혈압 특성을 갖는 피리돈 치환 비페닐은 유럽 특허 출원 제487 745호 및 500 297호에 개시되어 있다.
따라서, 본 발명은 특정한 하기 일반식(Ⅰ)의 삼치환된 비페닐 및 그의 염에 관한 것이다.
식 중,
R1은 카르복실기 또는 C1-C8-알콕시카르보닐기를 나타내고,
R2는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C8-알킬을 나타내고,
R3은 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-C6-알콕시, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C8-알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르복스아미도, 카르복실, C1-C8-알콕시카르로닐 또는 니트로를 나타내고,
R4는 카르복실기 또는 테트라졸릴을 나타낸다.
또한, 본 발명에 의한 삼치환된 비페닐은 그의 염 형태일 수 있다. 여기서는 일반적으로 유기 또는 무기 염기와의 염을 언급할 수 있다.
본 발명에서는 생리학적으로 허용되는 염이 바람직하다.
일반적으로 삼치환된 비페닐의 생라학적으로 허용되는 염은 본 발명에 의한 화합물의 금속 또는 암모늄염이다. 특히 바람직한 염은, 예를 들면, 암모니아 또는 유기 아민(예, 에틸 아민, 디- 또는 트리에틸아민, 디- 또는 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 아르기닌, 라이신 또는 에틸렌디아민)으로부터 유도된 암모늄염뿐만 아니라, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘염이다.
본 발명에 의한 화합물은 거울상 입체이성질체 또는 부분 입체이성질체등의 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 거울상 입체이성질체 또는 부분 입체이성질체 및 그의 특정한 혼합물에 관한 것이다. 라세미체 형은 부분 입체이성질체와 마찬가지로 공지된 방법으로 입체이성질체적으로 순수한 성분으로 분리시킬 수 있다[엘리엘(E. L. Eliel), Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962 참조]. 또한, 어트로픽(atropic) 이성질체가 형성될 수도 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 중 바람직한 것은,
R1이 카르복실기 또는 C1-C6-알콕시카르보닐기를 나타내고,
R2가 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6-알킬을 나타내고,
R3이 불소, 염소, 브롬, 시아노, 히드록실, C1-C4-알콕시, 직쇄 또는 분지쇄C1-C6-알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르복스아미도, 카르복실, C1-C6-알콕시카르보닐 또는 니트로를 나타내고,
R4가 테트라졸릴을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 염이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 중 특히 바람직한 것은,
R1이 카르복실기 또는 C1-C4-알콕시카르보닐기를 나타내고,
R2가 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5-알킬을 나타내고,
R3이 불소, 염소, 시아노, 히드록실, C1-C3-알콕시, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4-알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르복스아미도, 카르복실, C1-C4-알콕시카르보닐 또는 니트로를 나타내고,
R4가 테트라졸릴을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 염이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 중 더욱 특히 바람직한 것은,
R1이 카르복실, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐을 나타내고,
R2가 프로필, 부틸 또는 펜틸을 나타내고,
R3이 불소, 염소, 시아노, 히드록실, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르복스아미도, 카르복실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 니트로를 나타내고,
R4가 테트라졸릴을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 염이다.
일반식(Ⅰ)의 삼치환된 비페닐 및 그의 염은,
[A] 하기 일반식(Ⅱ)의 피리돈을 비활성 용매 중에서 염기의 존재 하에, 필요하다면 촉매 첨가 하에 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키거나, 또는
[B] R4가 테트라졸릴인 경우에, 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 비활성 용매 중에서 염기의 존재 하에, 금속 촉매 작용 하에서 하기 일반식(V)의 화합물과 반응시키고,
이어서, 유리 테트라졸(R4/T)의 경우에는 트리페닐메틸기를 유기 용매 및(또는) 물 중의 산으로 제거하고,
카르복실산(R4/R1)의 경우에는 대응 에스테르를 가수분해시키며, 필요하다면 일반식 Ⅰ의 화합물을 염기를 사용하여 그와 염으로 전환시키는 것으로 이루어지느방법에 의해 제조된다.
상기 각 식에서
R1, R2및 R3은 상기 정의한 바와 같고,
R4'는 C1-C6-알콕시카르보닐 또는을 나타내고,
E는 염소 또는 브롬을 나타내고,
L은 전형적인 이탈기, 예를 들면 브롬, 요오드 또는 메탄-, 톨루엔-, 불소- 또는 트라플루오로메탄술포닐옥시, 바람직하게는 브롬을 나타내고,
T는 수소 또는 트리페닐메틸기를 나타낸다.
본 발명에 의한 방법은 하기 반응식에 의해 예시적으로 설명될 수 있다.
방법 [A] 용으로 적합한 용매는 이 반응 조건하에서 변하지 않는 통상적인 유기 용매이며, 바람직하게는 에테르, 예를 들면 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 디메톡시에탄, 또는 탄화수소, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 석유 분획물, 또는 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에틸렌, 트라클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 또는 에틸 아세테이트, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 헥사메틸인산 트리아미드, 아세토니트릴, 아세톤 또는 니트로메탄 등을 들 수 있다. 또한, 상기 용매의 혼합물을 사용할 수도 있다. 테트라히드로푸란, 아세톤, 디메틸포름아미드및 디메톡시에탄이 바람직하다.
본 발명에 의한 방법에서 염기로서는 일반적으로 무기 또는 유기 염기가 사용될 수 있으며, 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 알칼리 토금속 수산화물, 예를 들면 수산화바륨, 알칼리 금속 탄산염, 예를 들면 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 알칼리 금속 또는 알카리 토금속 탄산염, 예를 들면 탄산칼륨 또는 탄산세슘, 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 알콜레이트 또는 아미드, 예를 들면 나트륨 메탄올레이트 또는 칼륨 메탄올레이트, 나트륨 에탄올레이트 또는 칼륨 에탄올레이트 또는 칼륨 tert-부탄올레이트, 또는 리튬 디이소프로필아미드(LDA), 또는 유기 아민 [트리알킬(C1-C6)아민], 예를 들면 트리에틸아민, 또는 헤테로시클릭 화합물, 예를 들면 1,4-디아자비시클로[2.2.2]-옥탄(DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 피리딘, 디아미노피리딘, 메틸피페리딘 또는 모르폴린을 들 수 있다. 또한, 염기로서 나트륨과 같은 알칼리 금속, 또는 그의 수소화물 예를 들면 수소화나트륨을 사용할 수 있다. 탄산칼륨, 수소화나트륨, 칼륨 tert-부탄올레이트 또는 탄산세슘이 바람직하다.
방법 [A]의 경우 염기는 일반식(Ⅲ)의 화합물 1몰 당 일반적으로 0.05 몰 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 2몰의 양으로 사용된다.
본 발명에 의한 방법[A]는 일반적으로 -100 ℃ 내지 +100 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 80 ℃의 온도에서 수행된다.
본 발명에 의한 방법은 일반적으로 상압 하에서 수행된다. 그러나, 본 발명에 의한 방법은 또한 승압 또는 감압(예를 들면 0.5 내지 5 bar)하에서도 수행될 수 있다.
본 발명에 의한 방법[B]에 적합한 용매는 이 반응 조건 하에서 변하지 않는 통상적인 유기 용매이며, 바람직하게는 에테르, 예를 들면 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 디메톡시에탄, 또는 탄화수소, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 석유 분획물, 또는 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에틸렌, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 또는 에틸 아세테이트, 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸 술폭시드, 디메틸포름아미드, 헥사메틸인산 트리아미드, 아세토니트릴, 아세톤 또는 니트로메탄 등을 들 수 있다. 또한, 상기 용매의 혼합물을 사용할 수도 있다. 테트라히드로푸란, 아세톤, 디메틸포름아미드 및 디메톡시에탄이 바람직하다. 상기 용매와 물의 혼합물을 사용하는 것도 마찬가지로 가능하다.
본 발명에 의한 방법[B]는 일반적으로 -20 ℃ 내지 +150 ℃, 바람직하게는 +40 ℃ 내지 +100 ℃의 온도에서 수행된다.
적합한 촉매는 일반적으로, 니켈, 팔라듐 또는 백금의 금속 착물, 바람직하게는 팔라듐(0) 착물, 예를 들면 테트라-키스트리페닐포스핀팔라듐이다. 또한, 상 전이 촉매, 예를 들면 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 또는 크라운 에테르도 사용할 수 있다.
촉매는 일반식(Ⅳ)의 화합물 1 몰당 0.005 몰 내지 0.2 몰, 바람직하게는0.01 몰 내지 0.05몰의 양으로 사용된다.
일반적으로 적합한 염기로서는 비친핵성의 유기 3급 염기, 예를 들면 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민, 또는 무기 염기, 예를 들면 알칼리 금속 탄산염 또는 수산화물, 예를 들면 탄산칼륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 수산화나트륨 또는 탄산탈륨 또는 수산화탈륨, 또는 이들 알칼리 금속의 알콕시드를 들 수 있다.
탄산나트륨 또는 탄산칼륨이 바람직하다.
염기는 일반적으로 각 경우에 일반식(Ⅳ)의 화합물 1몰 당 1몰 내지 10몰, 바람직하게는 1몰 내지 5몰의 양으로 사용된다.
적당하다면, 무기 염기는 수용액으로 사용된다.
트리페닐메틸기는 아세트산 또는 트리플루오로아세트산 및 물 또는 상기 알콜중의 1종, 또는 아세톤 존재하의 염산 수용액, 또는 마찬가지로 알콜, 또는 디옥산 중의 염화수소 용액을 사용하여 제거한다.
제거 반응은 일반적으로 0 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 20 ℃ 내지 100 ℃의 온도에서, 상압 하에 수행된다.
적합한 촉매는 요오드화칼륨 또는 요오드화나트륨, 바람직하게는 요오드화나트륨이다.
에스테르의 가수분해에 적합한 염기는 통상적인 무기 염기이며, 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는수산화바륨, 또는 알칼리 금속 탄산염, 예를 들면 탄산나트륨 또는탄산칼륨, 또는 중탄산나트륨, 또는 알칼리 금속 알콜레이트, 예를 들면 나트륨 메탄올레이트, 나트륨 에탄올레이트, 칼륨 메탄올레이트, 칼륨 에탄올레이트 또는 칼륨 tert-부탄올레이트를 들 수 있다. 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이 특히 바람직하게 사용된다.
가수분해에 적합한 용매는 물 또는 통상적인 가수분해용 유기 용매이며, 바람직하게는, 알콜, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 또는 부탄올, 또는 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 또는 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드를 들 수 있다. 알콜, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올이 특히 바람직하게 사용된다. 또한, 상기 용매의 혼합물도 사용할 수 있다.
적당하다면, 가수분해 반응은 또한 산, 예를 들면 트리플루오로아세트산, 아세트산, 염산, 브롬화수소산, 메탄술폰산, 황산 또는 과염소산, 바람직하게는 트리플루오로아세트산을 사용하여 수행할 수 있다.
가수분해 반응은 일반적으로, 0 ℃ 내지 +100 ℃, 바람직하게는 +20 ℃ 내지 80 ℃의 온도에서 수행된다.
가수분해 반응은 일반적으로 상압 하에서 수행된다. 그러나 가수분해 반응은 또한 감압 또는 승압(예를 들면 0.5내지 5 bar) 하에서도 수행될 수 있다.
가수분해를 수행함에 있어서, 염기는 에스테르 1 몰당 일반적으로 1 내지 3몰, 바람직하게는 1 내지 1.5 물의 양으로 사용된다. 반응물의 물량이 특히 바람직하게 사용된다.
tert-부틸 에스테르의 가수분해는 상기 용매 및/또는 물 또는 그의 혼합물 중의 어느 하나, 바람직하게는 디옥산 또는 테트라히드로푸란의 존재 하에 일반적으로 산, 예를 들면 염산 또는 트리플루오로아세트산을 사용하여 수행할 수 있다.
일반식(Ⅱ)의 화합물 중 일부는 공지되어 있으며, 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
일반식(Ⅲ)의 화합물 중 일부는 공지되어 있고, 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
T=H인 일반식(V)의 화합물은 신규하고, 먼저 페닐테트라졸을 불활성 용매 중에서 염기의 존재하에 불활성 가스 분위기하에 반응시키고, 이어서 트리메틸 보레이트를 첨가하고, 최종 단계에서 생성물을 산 가수분해시키는 방법에 의해 제조할 수 있다.
이 방법에 적합한 용매는 비양성자성 용매, 예를 들면 에테르(예, 테트라히드로푸란 및 디에틸 에테르), 톨루엔, 헥산 또는 벤젠이다. 테트라히드로푸란이 바람직하다.
적합한 염기는 n-, sec- 및 tert-부틸리튬 및 페닐리튬이다. n-부틸리튬이 바람직하다.
염기는 페닐테트라졸 1몰 당 2몰 내지 5몰, 바람직하게는 2몰 내지 3몰의 양으로 사용된다.
적합한 산은 일반적으로 무기산, 예를 들면 염산, C1-C4-카르복실산, 예를 들면 아세트산, 또는 인산이다. 염산이 바람직하다.
산은 일반적으로 1몰 내지 10몰, 바람직하게는 1몰 내지 3몰의 양으로 사용된다.
이 방법은 일반적으로 -70 ℃ 내지 +25 ℃, 바람직하게는 -10 ℃ 내지 0 ℃의 온도에서 수행된다.
본 발명에 의한 방법은 일반적으로 상압 하에서 수행된다 그러나, 본 발명에 의한 방법은 또한 승압 또는 감압(예를 들면 0.5 내지 5 bar) 하에서도 수행될 수 있다.
일반식(Ⅳ)의 화합물은 대부분 신규한 것이며, 예를 들면 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물을 불활성 용매 중에서, 염기 및(또는) 촉매 존재 하에 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물과 반응시키는 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 식에서,
R1, R2, R3및 L은 상기 장의한 바와 같고,
V는 할로겐, 바람직하게는 브롬을 나타낸다.
이 방법에 적합한 용매는 이 반응 조건 하에서 변하지 않는 통상적인 유기 용매이며, 바람직하게는 에테르, 예를 들면 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 글리콜 디메틸 에테르, 또는 탄화수소, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 석유 분획물, 또는 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에틸렌, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 또는 에틸 아세테이트, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드 또는 디메톡시에탄, 헥사메틸인산 트리아미드, 아세토니트릴, 아세톤 또는 니트로메탄등을 들 수 있다. 또한, 상기 용매의 혼합물을 사용할 수도 있다. 테트라히드로푸란, 아세톤, 디메틸포름아미드, 디메톡시에탄, 알콜, 예를 들면 메탄올, 에탄올 또는 프로판올, 및(또는) 물, 톨루엔 및 메탄올/물이 이 방법에 바람직하다.
본 발명에 의한 방법에 사용될 수 있는 염기는 일반적으로 무기 또는 유기 염기이다. 이들 염기로서는 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물, 예를들면 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 알칼리 토금속 수산화물, 예를 들면 수산화바륨, 알칼리 금속탄산염, 예를 들면 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 알칼리 토금속 탄산염, 예를 들면 탄산칼슘 또는 탄산세슘, 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 알콜레이트 또는 아미드, 예를 들면 나트륨 메탄올레이트 또는 칼륨 메탄올레이트, 나트륨 또는 칼륨 에탄올레이트 또는 칼륨 tert-부탄올레이트, 탄산탈륨 또는 수산화탈륨, 또는 리튬 디이소프로필아미드(LDA), 또는 유기 아민[트리알킬(C1-C6)아민], 예를 들면트리에틸아민, 또는 헤테로시클릭 화합물, 예를 들면 1,4-디아자비시클로[2.2.2] 옥탄(DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 피리딘, 디아미노피리딘, 메틸피페리딘 또는 모르폴린을 들 수 있다. 또한, 염기로서 알칼리 금속, 예를 들면 나트륨,또는 그의 수소화물, 예를 들면 수소화나트륨을 사용할 수 있다. 탄산칼륨, 수소화나트륨, 칼륨 tert-부탄올레이트 또는 탄산나트륨이 이 방법에 사용되는 염기로서 적합하다.
염기는 각 경우에 일반식(Ⅶ)의 화합물 1몰 당 일반적으로 0.05 몰 내지 10 물, 바람직하게는 1 몰 내지 2몰의 양으로 사용된다.
본 발명에 의한 이 방법은 일반적으로 -100 ℃ 내지 +100 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 80 ℃의 온도에서, 불활성 기체 분위기하에 수행된다.
본 발명에 의한 방법은 일반적으로 상압 하에서 수행된다. 그러나, 본 발명에 의한 방법은 또한 승압 또는 감압(예를 들면 0.5 내지 5 bar) 하에서 수행될 수 있다.
본 발명에 적합한 촉매는 요오드화칼륨 또는 요오드화나트륨, 바람직하게는 요오드화나트륨이다. 또한, 상 전이 촉매, 예를 들면 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 또는 크라운 에테르를 사용할 수 있다.
촉매는 일반식(Ⅶ)의 화합물 1 몰 당 0.1몰 내지 10몰, 바람직하게는 1몰 내지 2몰의 양으로 사용된다.
상기 제조 방법들은 단지 설명할 목적으로 주어진 것이다. 본 발명에 의한 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조는 이들 방법에 국한되지 않으며, 이들 방법의 변형을동일한 방식으로 제조에 사용할 수 있다.
본 발명에 의한 삼치환된 비페닐은 예측하지 못한 가치 있는 약물 활성 스펙트럼을 나타낸다.
본 발명에 의한 화합물은 수용체에 대한 안지오텐신 Ⅱ의 결합을 경쟁적으로 억제하므로, 특이한 A Ⅱ-길항 작용을 한다. 본 발명에 의한 화합물은 안지오텐신 Ⅱ의 혈관수축 및 알도스테론 분비 촉진 효과를 억제한다. 또한, 본 발명에 의한 화합물은 평활근 세포의 증식을 억제한다.
따라서, 본 발명에 의한 화합물은 동맥 고혈압 및 아테롬성 동맥경화증 치료용 의약에 사용될 수 있다. 또한, 본 발명에 의한 화합물은 관상동맥성 심장병, 심부전, 뇌기동 장해, 허혈성 뇌질환, 말초 순환계 장해, 신장 및 부신 기능장해, 기관지경련 및 기도의 혈관 관련 질환, 나트륨 저류 및 부종의 치료용으로 사용될 수 있다.
아고니스트에 의해 유도된 수축의 억제작용에 대한 연구
암, 수컷 토끼의 목을 강타하여 기절시켜서 실혈치사시키거나, 또는 넴부탈(약 60-80 ㎎/㎏ 정맥내 투여)로 마취시키고 흉곽을 개방하여 치사시켰다. 흉부대동맥을 절제하여 부착된 결합 조직을 제거하고, 폭 1.5 ㎜의 고리형 소편으로 분할하고, 119 m㏖의 NaCl, 2.5 m㏖/l의 CaCl2× 2H2O, 1.2 m㏖/l의 KH2PO4, 10 m㏖/l의 포도당, 4.8 m㏖/l의 KCl, 1.4 m㏖/l의 MgSO4× 7 H2O 및 25 m㏖/l의 NaHCO3로 조성되고, 카르보젠 가스를 통과시켜서 37 ℃로 항온시킨 크렙스-헨셀레이트(Krebs-Henseleit) 영양 용액이 담긴 10 ㎖의 기관조(organ bath)내에서 약 3.5 g의 초기 하중 하에 상기 소편을 개별적으로 도입하였다.
수축은 브릿지 증폭기[뮐하임사 또는 DSM 알렌(Aalen)사 제품]을 통한 스타탐(Statham) UC2 셀에 의해 등축적으로 기록하고, A/D 전환기(시스템 570, Keithley Munich)를 사용하여 수치화 하고 평가하였다. 1시간 간격으로 아고니스트/용량 효과 곡선(DEC)을 도시하였다. 각 DEC에 있어서 3 또는 4가지의 개별 농도를 4분 간격으로 기관조에 적용하였다. DEC 종료후 이어서 세척 과정(상기 언급한 영양 용액으로 각 경우에 약 5초/분 씩 16회)을 거친 후, 28분간 휴식 또는 배양기를 거치게 되며, 그 동안에 수축은 통상 출발 당시의 수치로 복귀한다.
정상적인 경우에 제3회의 DEC 수준이 후속 과정에서 조사하고자 하는 시험 물질의 평가를 위한 대조 변수로 사용되며, 각 경우에 시험 물질은 후속 DEC 중에 기관조에 용량을 증가시키면서 배양 기간의 출발 시점에 가한다. 과정에서 각 대동맥 고리는 전일간 동일한 아고니스트에 의해 항상 자극을 받게 된다.
아고니스트 및 그의 표준 농도(개별 용량당 적용 용적 = 100 ㎕)
IC50(조사된 물질이 50 % 억제를 유발하는 농도)을 계산하기 위해서, 각 경우 제3회, 즉 준최대 아고니스트 농도에서의 효과를 기준으로 택했다.
본 발명에 의한 화합물은 단리한 토끼 대동맥의 안지오텐신 Ⅱ-유도 수축을 용량의 함수로서 억제한다. 칼륨 탈분극 또는 다른 아고니스트에 의해 유도된 수축은 고농도에서 억제되지 않거나 또는 미약하게 억제된다.
안지오텐신 Ⅱ를 관주시킨 쥐의 혈압 측정
체중 300-350 g의 수컷 위스타종 쥐(Moellegaard, Copenhagen, Denmark)를 티오펜탈(100 ㎎/㎏ 복강내 투여)로 마취시켰다. 기관을 절개한 다음 혈압 측정을 위한 카테테르를 대퇴 동맥에 삽입하고 안지오텐신 Ⅱ 관주용 카테테르 및 본 발명의 물질 투여용 카테테르를 대퇴 정맥에 삽입하였다. 신경절 차단제인 펜톨리늄을 투여(5 ㎎/㎏ 정맥내 투여)한 다음, 안지오텐신 Ⅱ의 관주(0.3 ㎍/㎏/분)를 개시하였다. 혈압치가 안정한 고원부에 도달한 즉시, 시험 물질을 0.5 % 타일로스 내의현탁액 또는 용액으로서 정맥내 또는 경구 투여하였다 본 발명의 물질의 영향하에서 혈압의 변동을 평균치 ± SEM으로 표에 기재하였다.
의식있는 고혈압 쥐에 있어서 항고혈압 작용의 측정
외과적으로 유발된 단측 신동맥 협착증이 있는 의식있는 쥐에 있어서 경구 투여한 본 발명의 화합물의 항고혈압 작용을 측정하였다. 이를 위하여, 내경이 0.18㎜인 은클립으로 오른쪽 신동맥을 압축하였다. 이러한 형태의 고혈압에 있어서, 간섭한지 최초 6주 이내에 혈장 레닌 활성이 증가된다. 물질을 투여한 다음 정해진 시간 간격으로 테일 커프("tail cuff") 법을 사용하여 동물들의 동맥 혈압을 출혈없이 측정하였다. 시험 물질은 타일로스(Tylose) 현탁액 중의 현탁액으로서 각종 용량으로 섭식에 의해 위장관내(경구) 투여하였다. 본 발명의 화합물은 임상적으로 적절한 용량에서 고혈압 쥐의 동맥 혈압을 강하시킨다.
더우기 본 발명의 화합물은 방사선 활성 안지오텐신 Ⅱ의 특이적 결합을 그의 농도의 함수로서 억제한다.
부신 피지(소)의 멤브레인 분획물에 대한 본 발명의 화합물과 안지오텐신 Ⅱ 수용체와의 상호 작용
부신낭의 수질로부터 완전히 절제된 방금 분리한 소의 부신 피질(AC)을 자당 용액(0.32 M) 중에서 울트라-투락스(Ultra-Turrax, Jank & Kunkel, staufen i. B.)로 분쇄하여 조대 멤브레인 균질물을 얻고, 2단계 원심분리로 멤브레인 분획물을 부분 정제하였다.
수용체 결합에 대한 연구는 특별히 부분 정제한 멤브레인(50-80 ㎍),3H-안지오텐신 Ⅱ (3-5 nM), 시험 완충 용액(50 mM 트리스, pH 7.2), 5 mM MgCl2및 측정 물질로 이루어진, 분석 용적 0.25 ㎖의 방사능활성 안지오텐신 Ⅱ를 가한 소AC의 부분 정제한 멤브레인 분획에 대해서 수행하였다. 실온에서 60분간 배양한 다음, 습윤한 유리섬유 필터(Whatman GF/C)를 사용하여 시료의 비결합성 방사능활성물질을 분리 제거하고, 빙냉 완충 용액(50 mM 트리스/HCl, pH 7.4, 5 %의 PEG 6000)으로 단백질을 세척한 다음, 결합된 방사능활성 물질을 신틸레이션 칵테일 중에서 분광 광도법으로 측정한다. 측정한 자료를 컴퓨터 프로그램으로 분석하여 Ki 및 IC50값을 구한다(Ki값은 IC50은 사용한 방사능 활성 물질에 따라 보정된 IC50값이다. IC50값은 측정 물질이 방사능 리간드의 특이적 결합을 50 % 억제하는 농도이다.)
본 발명의 화합물에 의한 평활근 세포 증식의 억제에 대한 연구
쥐의 대동맥으로부터 조직 이식 기법[R. Ross, J. Cell. Biol. 50, 172, 1971]에 의해 단리한 평활근 세포를 사용하여 본 발명의 화합물의 항증식 작용을 측정하였다. 세포를 통상 96-웰 평판의 적합한 배양 접시에 접종하고 pH 7.4의 5% CO2중의 7.5 %의 FCS 및 7.5 %의 NCS, 2mM의 L-글루타민, 및 15 mM의 HEPES, 배지 199에서 2-3일간 37 ℃에서 배양하였다. 이어서, 2-3일간 혈청 공급을 중지하여 세포를 동기화시킨 다음, 혈청 또는 다른 인자를 가하여 성장을 촉진하였다. 동시에 시험 화합물을 가하였다. 16-20시간 후에 1 μCi3H-티미딘을 가하고, 이어서 4시간후에 TCA로 침전될 수 있는, 세포의 DNA로의 상기 물질의 결합되는 정도를 측정하였다.
IC50값을 측정하기 위하여 활성 화합물을 연속적으로 희석시키면서 10 %의 FCS에 의해 유발된 티미딘 결합의 최대 억제의 1/2을 유발하는 활성 화합물의 농도를 계산하였다.
신규한 활성 화합물은 제약학적으로 적합한 불활성, 무독성의 부형제 또는 용매를 사용하여 공지된 방법으로 정제, 제피 정제, 환제, 과립제, 에어로졸제, 시럽제, 유제, 현탁제 및 용액제 등의 통상적인 제제로 전환될 수 있다. 치료 활성 화합물은 각각의 경우 총 혼합물의 약 0.5내지 90중량 %의 농도로,즉 언급한 용량 범위를 달성하기에 충분한 양으로 존재하여야 한다.
제제는, 예를들면 활성 화합물에 용매 및(또는) 부형제를 가하고, 필요한 경우 유화제 및(또는) 분산제를 사용하여 증량시켜 제조하며, 예를 들면 희석제로서 물을 사용한 경우 필요하다면 보조 용매로서, 유기 용매를 사용하여 제조한다.
투여는 통상적인 방법, 바람직하게는 경구 또는 비경구 특히 설하 또는 정맥내로 이루어진다.
비경구적 사용에 있어서는 적합한 액상 부형제를 사용하여 제조한 활성 화합물의 용액제를 사용할 수 있다.
일반적으로, 정맥내 투여의 경우 체중당 약 0.001 내지 1 ㎎/㎏, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 0.5 ㎎/㎏이, 경구 투여의 경우 체중당 약 0.01 내지 20 ㎎/㎏, 바람직하게는 0.1 내지 10 ㎎/㎏이 유효한 결과를 달성하는 데 유리한 것으로 입증되었다.
그러나, 특히 체중의 함수로서 또는 투여 경로의 특성 또는 약물에 대한 환자의 거동, 제제의 특성 및 투여 시점 또는 간격에 따라 상기 언급한 양에서 벗어날 수 있다. 따라서, 경우에 따라서는 상기 언급한 최소량의 미만으로도 충분할 수 있는 반면에, 다른 경우에는 언급한 상한량을 초과하여야 한다. 비교적 다량을 투여할 경우 1일 수회로 분할하여 투여할 수 있다.
출발 화합물
실시예 Ⅰ
2-메톡시-벤조산 15.2 g (100 m㏖)을 메틸렌 클로라이드 300 ㎖에 용해시키고, 용액을 0 ℃에서 1-히드록시-벤조산트리아졸 × 1 H2O 14.2 g (105 m㏖) 및 N,N-디시클로핵실카르보디이미드 21.66 g (105 m㏖)과 함께 교반시켰다. 이렇게 하여 얻은 현탁액을 실온에서 0.5시간 동안 교반시키고, 다시 0 ℃까지 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드 300 ㎖ 중의 1-히드록시-2-메틸-2-프로필아민 9.89 g (111 m㏖) 및 트리에탈아민 12.65 g (125 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 1시간 후에 반응이 완결되었다. 반응 혼합물을 1 M 염산 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 석유 에테르와 함께 교반시키고, 흡인 여과하고, 이어서 용매로 세척하고, 고진공하에서 건조시켰다.
실시예 Ⅱ
티오닐 클로라이드 17.1 ㎖ (283.4 m㏖)을 실온에서 실시예 1의 화합물 16.0 g (71.7 m㏖)에 첨가하고, 3시간 동안 교반시켰다. 이어서, 과량의 시약을 증발 제거하고, 잔류물을 에테르 500 ㎖와 함께 교반시켜 추출하고, 흡인 여과하였다. 고체를 물에 용해시키고, 용액을 에테르층으로 덮고, 대응 염기를 2 M수산화나트륨 용액으로 유리시켰다. 수용액 층을 에틸 아세테이트로 3번 추출한 후에, 모은 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시키고, 고진공 하에서 잔류 용매로부터 잔류물을 유리시켰다.
실시예 Ⅲ
먼저 마그네슘 줄밥 14.7 g (605.7 ㏖)을 아르곤 분위기 하에서 분석 등급 테트라히드로푸란 50 ㎖에 도입하고, 교반하면서, 분석 등급 테트라히드로푸란 500 ㎖중의 4-브로모-2-플루오로톨루엔 117.7 g (623 m㏖)을 첨가하였다. 35-40 ℃에서 2시간 이내에 맑은 용액이 형성되었다. 분석 등급 테트라히드로푸란 500 ㎖ 중의 실시예 Ⅱ의 화합물 74.0 g(360.5 ㏖) 용액을 실온에서 적가하고, 이어서 완만히 냉각시키면서, 혼합물을 약 25 ℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발 제거하고, 이어서 조 생성물을 10 ℃의 에틸 아세테이트 600 ㎖ 및 포화 암모늄 클로라이드 용액 800 ㎖로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 진공 증발시켰다. 정제하기 위해서, 생성물을 에테르 600 ㎖에 용해시키고, 고형 잔류물을 흡인 여과하고 조생성물을 2 M 염산을 사용하여 여러번 추출하여 수용액층안으로 추출시켰다. 이 수용액층애 에테르를 붓고, 수산화나트륨 용액으로 pH 13으로 조절하였다. 에테르로 3번 추출한 후에, 생성물층을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시키고, 잔류 용매를 고진공 하에서 제거하였다.
실시예 Ⅳ
먼저 실시예 Ⅲ의 화합물 97.0 g (343 m㏖)을 피리딘 500 ㎖에 도입하고, 교반시키면서 0 ℃에서 옥시염화인 31.3 ㎖(343 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 서서히 가열하고, 마지막으로 1시간 동안 환류 하에 비등시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 에테르 및 수용액층의 pH가 1.5가 되게하는 양의 1 M 염산을 첨가하였다. 유기층을 1 M 황산으로 3번 이상 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발기에서 증발시키고, 고진공 하에서 잔류 용매로부터 잔류물을 유리시켰다.
실시예 V
실시예 Ⅳ의 화합물 2.26 g (10.7 m㏖)을 분석 등급의 디메틸포름아미드 30 ㎖ 중의 나트륨 아지드 3.48 g (53.6 m㏖) 및 트리에틸암모늄 클로라이드 7.37 g(53.6 m㏖)과 함께 24시간 동안 환류 하에 비등시켰다. 냉각시킨 후에, 혼합물을에테르 및 1 M 황산 간에 분배시키고, 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 톨루엔 중에서 교반시켜 추출하고, 흡인 여과한 후에, 생성물을 진공 건조시켰다(1.89 g, 7.2 m㏖). 모액을 회전 증발기에서 증발시키고, 잔류물을 다시 상기와 같이 정제하였다(0.43 g, 1.7 m㏖).
실시예 Ⅵ
실사예 V의 화합물 50.55 g (199.2 m㏖)을 실온에서 메틸렌 클로라이드 700 ㎖ 중의 트라페닐클로로메탄 58.58 g (210.0 m㏖) 및 트리에틸아민 33.2 ㎖ (239.0 m㏖)과 함께 17시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 한번 및 1 M 시트르산 수용액으로 한번 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발기에서 증발시키고, 고진공 하에서 잔류 용매로부터 잔류물을 유리시켰다.
실시예 Ⅶ
실시예 Ⅵ의 화합물 82.90 g (173.2 m㏖)을 사염화탄소 11 중의 N-브로모숙신이미드 30.84 g (173.2 m㏖) 및 자유 라디칼 개시제로서 아조비스이소부티로니트릴 0.87 g (5.3 m㏖)과 함께 6시간 동안 환류 하에 비등시켰다. 냉각시킨 후에, 침전된 숙신이미드를 흡인 여과하고, 사염화탄소로 세척하였다. 여액을 증발시키고 잔류물을 고진공 하에서 건조시켰다.
실시예 Ⅷ
메탄올 200 ㎖ 중의 6-부틸-2-옥소-1,2-디히드로-이소니코틴산 29.25 g (0.15 mol)의 현탁액에 얼음으로 냉각시키면서, 티오닐 클로라이드 12.5 ㎖ (0.17 mol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 철야로 교반시켰다. 농축 건조시키고 잔류물을 메틸렌 플로라이드 내지 메틸렌 클로라이드/메탄올 10:1을 사용하여, 실리카 겔(230-400 메시) 450 g 상에서 크로마토그라피하였다. 메틸렌 클로라이드, 에테르 및 석유 에테르로 융점 106 ℃의 무색 결정을 결정화시켰다.
실시예 Ⅸ
탄산세슘 61.1 g (0.188 ㏖)을 디메톡시에탄 600 ㎖ 중의 실시예 Ⅷ의 화합물 31.4 g (0.15 ㏖)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시키고, 이어서 실시예 Ⅶ의 화합물 104 g (0.18 ㏖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 철야로 교반시키고, 3시간 동안 환류 하에 비등시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트(800 ㎖씩) 간에 분배시키고, 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(5:1) 내지 (1:1)을 사용하여 실리카 겔(230-400 메시) 2 ㎏ 상에서 여과시켰다.
실시예 X
n-헥산 증의 n-부틸리튬 2.5 M용액 17.6 ㎖ (44 ㏖)을 아르곤 하에 -5 ℃에서 테트라히드로푸란 50 ㎖ 중의 5-페닐테트라졸 2.9 g (20 m㏖) 용액애 첨가하였다. 혼합물을 - 5 ℃ 내지 0 ℃에서 30분 동안 교반시키고, 이 온도에서 붕산 트리메틸 에스테르 10㎖ (88 m㏖)를 첨가하였다. 이어서, 냉조를 제거하고, 실온에서 반농축 염산 10 ㎖를 용액에 첨가하였다. 1시간 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트 100 ㎖로 추출하고, 유기층을 분리하고 수용액층을 에틸 아세테이트 20 ㎖씩으로 2번 추출하였다. 모은 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 톨루엔/빙초산/메탄올(38:0.1:2)을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하였다.
실시예 XⅠ
테트라히드로푸란 중의 보란-테트라히드로푸란 착물 1 M 용액 93 ㎖를 아르곤 하에 0 ℃에서 테트라히드로푸란 100 ㎖ 중의 4-브로모-3-메틸-벤조산 10 g(46.5 m㏖)와 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃까지 가열한 후에, 이 온도에서 16시간 동안 교반시켰다. 이어서 과랑의 보란 착물은 물을 조심스럽게 첨가하여 분해시키고(수소 발생 종료), 혼합물을 에틸 아세테이트 250 ㎖ 씩으로 2번 추출하고, 모은 유기층을 각 경우에 포화 중탄산나트륨 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액 100 ㎖씩으로 2번 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 화합물은 정제하지 않고 후속 반응에 사용하였다.
실시예 XⅡ
4-브로모-2-메틸벤조산 10 g (46.5 m㏖)으로부터 실시예 XⅠ에 기재된 바와 유사하게 표제 화합물 얻었다.
실시예 XⅢ
실시예 XⅠ와 화합물 8 g (39,8 m㏖로부터 실시예 XLIX에 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 얻었다.
실시예 XⅣ
실시예 XⅡ의 화합물 10 g (49.7 m㏖)로부터 실시예 XLIX에 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 얻었다.
실시예 XⅤ
에탄올 50 ㎖ 및 에틸 아세테이트 50 ㎖ 중의 6-메틸-3-니트로벤조니트릴 8.11 g (50 m㏖) 및 목탄 상의 팔라듐(10 %) 0.81 g의 현탁액을 2.9 bar하에서 1시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 흡인 여과 분리하고, 여액을 농축시키고 잔류물을에테르/석유 에테르로 결정화하였다.
실시예 XⅥ
아질산나트륨 15.2 g (0.22 ㏖)을 농축 황산 160 ㎖ 중에서 70 ℃까지 가열하고 형성된 용액을 20 ℃ 내지 40 ℃에서 빙초산 400 ㎖ 중의 실시예 XⅤ의 화합물 26,4 g (0.2 ㏖) 용액에 적가하였다. 진한 브롬화수소산 400 ㎖ 중의 브롬화제일구리 63.1 g (0.44 ㏖) 용액을 10 ℃ 내지 20 ℃에서 이 용액에 적가하고 혼합물을 0.5 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 1ℓ에 도입하고 분리된 침전을 흡인 여과 분리하고, 물로 세척하고 메틸렌 클로라이드 중에 현탁시키고 불용성 물질을 흡인 여과 분리하였다. 여액을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜 표제 화합물 19.2g을 얻었다.
실시예 XⅦ
사염화탄소 100 ㎖ 중의 실시예 XⅥ의 화합물 19.1 g (97.4 m㏖), N-브로모숙신이미드 17.3 g (97.4 m㏖) 및 아조비스이소부티로니트릴 0.2 g 현탁액을 1시간 동안 환류 하에 교반시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축 건조시키고 잔류물을 메탄올로 결정화하여 표제 화합물 7.7 g을 얻었다.
실시예 XⅧ
DME 40 ㎖ 중의 실시예 Ⅷ의 화합물 2.09 g (10 m㏖), 2-플루오로-4-요오도벤질브로마이드 3.14 g (10 m㏖) 및 탄산세슘 2.11 g (11 m㏖) 용액을 20 ℃ 아르곤 하에 16시간 동안 교반시켰다. 이어서 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드/물에 용해시키고, 수용액층을 메틸렌 클라이드로 한번 추출하고 모은 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(5:1 및 3:1)를 사용 실리카 겔 상에서 정제하였다.
표 Ⅰ에 기재된 화합물은 실시예 XⅧ아 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
표 Ⅰ
실시예 XⅩⅩⅠ
진한 염산 250 ㎖ 및 4-아미노-3-클로로톨루엔 75 g (0.53 ㏖)을 얼음 166 g상에 도입하고, 이어서 물 170 ㎖ 중의 아질산나트륨 40.3 g (0.583 ㏖)을 0 ℃에서 적가하였다. 용액을 15분 동안 교반시킨 후에, 유리솜을 통해 여과하고, -2 ℃까지 냉각시킨 용액을 실온까지 가온한 물 1 ℓ 중의 요오드칼륨 455 g (2.74 ㏖) 용액에 4-아미노-3-클로로-톨루엔 0.30 ㏖로 유사하게 제조한 배치와 함께 적가하였다. 반응 혼합물을 철야로 교반시킨 후에, 에테르로 3번 추출하고 모은 유기층을 묽은 수산화나트륨 용액으로 2번, 중황산나트륨으로 2번 및 물로 세척하였다. 황산나트륨으로 건조, 여과 및 농축시킨 후에, 구리 분말 잔류물을 1 ㎜ Hg 하 비그레욱스 칼럼에서 증류시켰다. 70 내지 85 ℃ 분획에서 황색 오일 149 g[이론치의 7 %, Rf= 0.57(헥산:에틸 아세테이트 = 9:1)]을 얻었다.
실시예 XXXⅡ
사염화탄소 400 ㎖ 중의 실시예 XⅩⅩⅠ와 화합물 40.4 g (160 m㏖), N-브로모숙신이미드 31.3 g (176 m㏖) 및 아조비스이소부티로니트릴 2.63 g (16 m㏖) 현탁액을 철야로 환류하에 가열하였다. 냉각시킨 후에, 침전을 흡인 여과 분리하고 사염화탄소로 세척하였다. 모은 여액을 농축시키고 잔류물을 조야한 상태로 다음 반응시켰다.
실시예 XXXⅢ
트리플루오로메탄술폰산 무수물 5.5 ㎖ (33 m㏖)을 0 ℃에서 서서히 피리딘 15 ㎖ 중의 메틸 3-클로로-4-히드록시-벤조에이트 5.49 g (29.4 m㏖) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃아서 5분 및 실온에서 4시간 동안 교반시킨 후에, 물 및 에테르 간에 분배시켰다. 유기층을 차례로 물, 묽은 염산, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축시키고 잔류물을 메틸렌 클로라이드를 사용 실리카 겔 상애서 크로마토그라피하여 담황색 약한 유동성 오일8.93 g [이론치와 95.2 %, Rf0.63 (헥산:에틸 아세테이트 = 3:1)]을 얻었다.
실시예 ⅩⅩⅩⅣ
아르곤을 톨루엔 50 ㎖ 중의 실시예 XⅩⅩⅢ의 화합물 1.00 g (3.14 m㏖) 용액을 통해 통과시켰다. Pd (P(C6H5)3)4168 ㎎ (0.146 m㏖), 메탄올 6 ㎖, 2-(N-트리페닐메틸-테트라졸-5-일)-페닐붕산 1.63 g (3.77 m㏖) 및 탈기된 물 4 ㎖ 중의 탄산나트륨 333 ㎎ (3.14 m㏖) 용액을 첨가한 후에, 에멀젼을 100 ℃에서 철야로 교반시켰다. 동량의 촉매를 첨가한 후에, 100 ℃에서 2.5시간 동안 교반시키면, 반응이 완결되었다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 간에 분배시키고, 유기층을 묽은 탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축시키고 잔류물을 실리카 겔(헥산:에틸 아세테이트=10:1) 상에서 크로마토그라피하여, 담황색 고체[이론치의 57.9 %, Rf0.46 (헥산:에틸 아세테이트= 3:1)]를 얻었다.
실시예 ⅩⅩⅩⅤ
메탄올 1.27 g (39.6 m㏖) 및 수소화붕소리튬 1.29 g (59.4 m㏖)을 테트라히드로푸란 180 ㎖ 중의 실시예 XⅩⅩⅣ의 화합물 22.0 g (39.6 m㏖) 용액에 첨가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 30분 및 환류 하에 1시간 동안 교반시켰다. 메탄올 0.63 g (0.20 m㏖)을 더 첨가하고 1시간 동안 환류 하에 교반시켜 반응을 완결시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 200 ㎖에 용해시키고, 빙조를 사용, 1N 황산수소칼륨 100 ㎖를, 격렬한 아르곤 스트림 하에서 서서히 첨가 하였다. 층을 분리한 후에,수용액층을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 모은 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜, 백색 결정 20.5 g [이론치의 98.19 %; 융점 186 - 7 ℃ (분해됨), Rf0.15 (헥산:에틸아세테이트 = 3:1)]을 얻었다.
실시예 XXXⅥ
먼저 브롬 6.79 g (42.5 m㏖) 및 나중에 메틸렌 클로라이드 300 ㎖ 중의 실시예 XⅩⅩV의 화합물 20.4 g을 아르곤 하에 빙조에 있는 메틸렌 클로라이드 100 ㎖ 중의 트리페닐포스핀 11.2 g (42.5 m㏖) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 실리카 겔을 통해 여과하고 메틸렌 클로라이드로 용리시켰다. 여액을 농축시키고 잔류물을 헥산으로 삭여서 백색 결정 15.8 g [이론치의 68.9%; 융점 15 - 60 ℃; Rf0.40 (헥산:에틸 아세테이트 = 3:1)]을 얻었다.
실시예 XXXⅦ
물 300 ㎖ 중의 아세트산나트륨 68.0 g (0.83 ㏖) 및 히드록실아민 염산염 68.0 g (0.98 ㏖) 용액을 메탄을 300 ㎖ 중의 2-히드록시-5-메톡시카르보닐벤즈알데히드 80.5 g (0.45 ㏖) 용액에 적가하고 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 침전된 생성물을 흡인 여과 분리하고, 물로 세척하고 오산화인을 사용 진공 건조시켜 표제 화합물 70.4 g을 얻었다.
실시예 XXXⅧ
실시예 XⅩⅩⅦ의 화합물 70.3 g (0.36 ㏖)을 아세트산 무수물 0.5 ℓ 중에서 1.5시간 동안 환류하에 교반시켰다. 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 표제 화합물을 석유 에테르를 첨가하여 결정화하였다.
실시예 XⅩⅩⅨ
메탄올 0.5 ℓ 증의 실시예 XⅩⅩⅧ의 화합물 70.6 g (0.32 ㏖) 및 나트륨 메탈레이트 3.48 g (0.06 ㏖) 현탁액을 3시간 동안 환류 하에 가열하고, 25 ℃에서 1N 염산으로 pH 6,5에 맞추고, 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 혼합물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시키고 잔류물을 디에틸 에테르/석유 에테르 혼합물로 결정화하였다.
실시예 XL
표제 화합물 98.2 g을 실시예 XⅩⅩⅨ의 화합물 55.8 g (0.32 ㏖)로부터 실시예 XⅩⅩⅢ에 기재된 바와 유사하게 얻었다.
실시예 XLⅠ
표제 화합물 1.4 g을 실사예 XL의 화합물 3.0 g (10 m㏖)로부터 실시예 XXXⅣ에 기재된 바와 유사하게 얻었다.
실시예 XLⅡ
표제 화합물 254 ㎎을 실시예 XLI의 화합물 410 ㎎로부터 실시예 ⅩⅩⅩV에 기재된 바와 유사하게 얻었다.
실시예 ⅩLⅢ
표제 화합물 588 ㎎을 실시예 XLⅡ의 화합물 577 ㎎ (2.2 m㏖)로부터 실시예 XⅩⅩⅥ에 기재된 바와 유사하게 얻엇다.
실시예 XLⅣ
표제 화합물을 2-메톡시-4-히드록시-벤즈알데히드 15.2 g (0.1 ㏖) 및 트라플루오로메탄술폰산 무수물 31 g (0.11 ㏖)로부터 실시예 XⅩⅩⅢ에 기재된 바와 유사하게 얻었다.
실시예 XLV
표제 화합물을 2-메톡시-4-메틸페놀 13.8 g (0.1 ㏖) 및 트리플루오로메탄 술폰산 무수물 31 g (0.11 ㏖)로부터 실시예 XⅩⅩⅢ에 기재된 바와 유사하게 얻었다.
실시예 XLⅥ
표제 화합물을 실시예 XLⅣ의 화합물 2.46 g (10 m㏖)로부터 실시예 XⅩⅩⅣ에 기재된 바와 유사하게 얻었다.
실시예 XLⅦ
표제 화합물을 실시예 XLV의 화합물 2.0 g (7.4 m㏖)로부터 실시예 XⅩⅩⅣ에 기재된 바와 유사하게 얻었다.
실시예 XLⅧ
무수 테트라히드로푸란 450 ㎖ 중의 실시예 XLⅥ의 화합물 15.9 g (30.5 m㏖)용액을 0 ℃ 아르곤 하에서 테트리히드로푸란 중의 수소화알루미늄라튬 1 M 용액 9.14 ㎖ (9.14 m㏖)에 적가하였다. 이어서 빙조를 제거하고, 혼합물을 20 ℃에서 30분 동안 교반시키고, 물 50 ㎖ 및 수산화나트륨 용액(농도 15 %) 30 ㎖를 참가하고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드/물에 용해시키고 수용액층을 메틸렌 클로라이드로 2번 추출하였다. 모은 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 2번 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(10:1, 5:1, 3:1, 1:1)를 사용 실리카 겔 상에서 정제하였다.
실시예 XLIX
포스포러스 트리브로마이드 6.2 g (23 m㏖)을 0 ℃에서 에테르 42 ㎖ 중의 실시예 XLⅧ와 화합물 11.5 g (21.8 m㏖) 용액에 적가하고 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 병수에 붓고 에틸 아세테이트로 3번 추출하고 모은 유기층을 포화 중탄산나트름 용액으로 2번 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 정제하지 않고 다음 반응시켰다.
실시예 L
표제 화합물을 실시예 XLⅦ의 화합물 7.73 g (15.2 m㏖)로부터 실시예 Ⅶ에 기재된 바와 유사하게 얻었다.
실시예 LI
표제 화합물 [이론치의 34.6 %, Rf0.35 (헥산:에틸 아세테이트 = 3:1)] 6.60 g을 실시예 Ⅷ의 화합물 6.11 g (29.2 m㏖) 및 실시예 XXⅩⅥ의 화합물 15.7 g(26.5 m㏖)으로부터 실시예 Ⅸ에 기재된 바와 유사하게 얻었다.
표 Ⅱ에 기재된 화합물은 실시예 Ⅸ에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
표 Ⅱ
실시예 LV
아르곤을 물 14 ㎖, 메탄올 14 ㎖ 및 톨루엔 110 ㎖ 중의 실시예 XXⅢ의 화합물 5.3 g (12 m㏖), 2-(N-트리페닐메틸-테트라졸-5-일)-페닐붕산 5.0 g (12 m㏖) 및 탄산나트륨 1.22 g (11.5 m㏖) 현탁액을 통해 통과시키고, 이어서 테트라키스트리페닐-포스핀팔라듐(0) 0.70 g (0.61 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 철야로 가열하고, 실온에서 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 농축시키고 실리카 겔(에틸 아세테이트:석유 에테르 = 1:3) 상에서 크로마토그라피하여 표제 화합물 3.44 g (이론치의 41 %; Rf0.23 (에틸 아세테이트:석유 에테르 = 1:3))을 얻었다.
표 Ⅲ에 기차된 화합물은 실시예 LV에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
표 Ⅲ
제조예
실시예 1
아세톤 40 ㎖ 중의 실시예 Ⅸ의 화합물 3.0 g (4.2 m㏖) 용액을 실온에서 염산 (농도 37 %) 0.4 ㎖와 함께 30분 동안 교반시키고 이어서 수조에서 약 1분 동안 가열하였다. 염산 (농도 37 %) 0.4 ㏖을 더 첨가한 후에, 이 과정을 반복하였다.
혼합물을 농축 건조시키고 잔류물을 실리카 겔(230-400 메시, 메틸렌 클로라이드: 메탄올 50:1 내지 20:1 사용) 90 g 상에서 크로마토그라피하였다.
실시예 2
표제 화합물을 실시예 LⅢ와 화합물 435 ㎎ (0.61 m㏖)으로부터 실시예 1에 기재된 바와 유사하게 얻었다
실시예 3
표제 화합물을 실시예 LⅣ의 화합물 740 ㎎ (1.03 m㏖)으로부터 실시예 1에 기재된 바와 유사하게 얻었다.
실시예 4
표제 화합물을 실시예 LⅧ의 화합물 1.0 g (1.42 m㏖)으로부터 실시예 1에 기재된 바와 유사하게 얻었다.
실시예 5
표제 화합물을 실시예 LⅡ와 화합물 1.0 g (1.13 m㏖)으로부터 실시예 1에 기재된 바와 유사하게 얻었다.
실시예 6
표제 화합물을 실시예 LV의 화합물 3.4 g (4.7 m㏖)으로부터 실시예 1에 기재된 바와 유사하게 얻었다.
실시예 7
표제 화합물을 실시예 LI의 화합물 394 ㎎ (0.55 m㏖)으로부터 실시예 1에 기재된 바와 유사하게 얻었다.
실시예 8
표제 화합물을 실시예 LⅥ의 화합물 390 ㎎ (0.53 m㏖)으로부터 실시예 1에기재된 바와 유사하게 얻었다.
실시예 9
표제 화합물을 실시예 LⅦ와 화합물 790 ㎎ (1.1 m㏖)으로부터 실시예 1에 기재된 바와 유사하게 얻었다.
하기표 1에 기재된 화합물은 실시예 1과 유사하게 얻었다 :
표 1
실시예 28
테트라키스트라페닐포스핀팔라듐(0) 260 ㎎ (10 ㏖ %), 2 M 탄산나트륨 용액 6.75 ㎖ (13.5 m㏖), 실시예 X의 화합물 513 ㎎ (2.7 m㏖) 및 에탄올 1.5 ㎖를 DME 20 ㎖ 중의 실시예 XⅧ의 화합물 1 g (2.25 m㏖) 용액에 순차적으로 첨가하고 혼합물을 16시간 동안 환류 하에 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 규조토를 통해 흡인 여과 분리하고 이어서 메탄올로 세척하고, 용매를 제거하고 잔류물을 톨루엔/에틸 아세테이트/빙초산 (35:5:1 및 30:10:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하였다.
표 2에 기재된 화합물은 실시예 28에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
표 2
실시예 33
티오닐 클로라이드 204 ㎖를 메탄올 5 ㎖ 중의 실시예 50의 화합물 166 ㎎(0.35 m㏖) 용액에 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 환류 하에 가열하였다. 농축 건조시키고 잔류물을 메틸렌 클로라이드:메탄올 (20:1)을 사용 실리카 겔 상에서 크로마토그라피하여 표제 화합물 131 ㎎을 얻었다.
표 3에 기재된 화합물은 실시예 33에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
표 3
실시예 39
실시예 48의 화합물 400 ㎎ (0.82 m㏖) 용액을 중탄산칼륨 0.5 N 용액 1644 에 (0.82 m㏖)과 함께 교반시켰다. 혼합물을 물 10 ㎖로 회석하고, 테트라히드로푸란을 진공에서 증류 제거하고 수성 생성 용액을 냉동 건조시켜 표제 화합물 399 ㎎을 얻었다.
표 4에 기재된 화합물은 실시예 39에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
표 4
실시예 48
메탄올 20 ㎖ 중의 실시예 5의 화합물 708 ㎎ (1.5 m㏖) 현탁액을 염화수소가스로 포화시키고, 생성된 맑은 용액을 20 ℃에서 48시간 동안 교반시켰다. 농축 건조시키고 잔류물을 에틸 아세테이트:메탄올:물 20:1:0 내지 100:15:5 혼합물을 사용 실리카 겔 상에서 크로마토그라피하여 표제 화합물 586 ㎎을 얻었다.
실시예 49
테트라히드로푸란 7 ㎖ 중의 실시예 48의 화합물 100 ㎎ (0.2 m㏖) 용액 및 수산화 칼륨 1 N 용액 421 ㎖ (0.421 m㏖)을 20 ℃에서 4시간 동안 교반시키고 이어서 물 10 ㎖로 희석하고, 테트라히드로푸란을 진공에서 증류 제거하고 수용액을 냉동 건조시켜 표제 화합물 103 ㎎을 얻었다.
실시예 50
수산화나트륨 5 N용액 3 ㎖의 실시예 40의 화합물 708 ㎎ (1.5 m㏖) 용액을 2시간 동안 환류 하에 교반시키고, 20 ℃에서 물 200 ㎖ 및 에틸 아세테이트 10 ㎖로 희석시키고 염산으로 PH 1에 맞추었다. 유기층을 분리 제거하고 수용액층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드:메탄올:아세트산 100:5:0.5 내지 100:15:5 혼합물을 사용 실리카 겔 상에서 크로마토그라피하여 표제 화합물 204 ㎎을 얻었다.
실시예 51
실시예 52
표제 화합물을 실시예 2의 화합물 135 ㎎ (0.28 m㏖)로부터 실시예 50에 기재된 바와 유사하게 얻었다.
실시예 53
표제 화합물을 실시예 3의 화합물 393 ㎎ (0.83 m㏖)로부터 실시예 50에 기재된 바와 유사하게 얻는다.
실시예 54
표제 화합물을 실시예 4의 화합물 475 ㎎ (1.04 m㏖)로부터 실시예 50에 기재된 바와 유사하게 얻는다.
실시예 55
표제 화합물을 실시예 5의 화합물 234 ㎎ (0.5 m㏖)로부터 실시예 50에 기재된 바와 유사하게 얻는다.
실시예 56
표제 화합물을 실시예 35의 화합물 89 ㎎ (0.18 m㏖)로부터 실시예 50에 기재된 바와 유사하게 얻는다.
실시예 57
표제 화합물을 실시예 36의 화합물 1.5 ㎎ (3.2 m㏖)로부터 실시예 50에 기재된 바와 유사하게 얻는다.
실시예 58
테트라히드로푸란 4 ㎖ 중의 실시예 59의 화합물 134 ㎎ (0.28 m㏖) 및 수산화나트륨 1 N 용액 541 ㎕ (0.54 m㏖)의 용액을 20 ℃에서 1시간 동안 교반시키고, 물 10 ㎖로 희석시키고 농축시키고 남은 수용액을 냉동 건조시켰다.
실시예 59
메탄올 20 ㎖ 중의 실시예 36의 화합물 937 ㎎ (2 m㏖)의 용액을 염화수소기체로 포화시키고 20 ℃에서 48시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 물 100 ㎖에 용해시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트 30 ㎖씩으로 3번 세척하고 모은 유기층을 중탄산나트륨 30 ㎖씩으로 3번 세척하였다. 수용액층을 pH 1에 맞추고 에틸 아세태이트 30 ㎖씩으로 3번 세척하고, 모은 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트/메탄올/물 혼합물(20:1:0내지 100:20:8)을 사용 실리카 겔 상에서 크로마토그라피하여 표제 화합물 472 ㎎을 얻었다.
실시예 60
수산화나트륨 5 N 용액 4 ㎖ 중의 실시예 36의 화합물 937 ㎎ (2 m㏖)의 용액을 3시간 동안 환류 하에 가열하고, 20 ℃에서 물 30 ㎖ 및 에틸 아세테이트 10㎖로 회석시키고, pH 1에 맞추고 에틸 아세테이트 10 ㎖ 씩으로 3번 세척하고, 모은 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 상에서 메틸렌 클로라이드:메탄올:빙초산 혼합물 100:6:1 내지 100:15:5를 사용 크로마토그라피하여 표제 화합물 425 ㎎을 얻었다.

Claims (11)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 삼치환된 비페닐 및 그의 염.
    식 중,
    R1은 카르복실기 또는 C1-C8-알콕시카르보닐기를 나타내고,
    R2는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C8-알킬을 나타내고,
    R3은 직쇄 또는 분지쇄 C7-C8-알킬, 카르복스아미도, 카르복실, C1-C8-알콕시카르보닐을 나타내고,
    R4는 카르복실기 또는 테트라졸릴을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 카르복실기 또는 C1-C6-알콕시카르보닐기를 나타내고,
    R2가 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6-알킬을 나타내고,
    R3이 카르복스아미도,카르복설,C1-C6-알콕시카르보닐을 나타내고,
    R4가 테트라졸릴을 나타내는 삼치환된 비페닐 및 그의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 카르복실기 또는 C1-C4-알콕시카르보닐기를 나타내고,
    R2가 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5-알킬을 나타내고,
    R3이 카르복스아미도,카르복실,C1-C4-알콕시카르보닐을 나타내고,
    R4가 테트라졸릴을 나타내는 삼치환된 비페닐 및 그의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1이 카르복실, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐을 나타내고,
    R2가 프로필,부틸 또는 펜틸을 나타내고,
    R3이 카르복스아미도,카르복실, 에톡시카르보닐을 나타내고,
    R4가 테트라졸릴을 나타내는 삼치환된 비페닐 및 그의 염.
  5. [A] 하기 일반식(Ⅱ)의 피리돈을 비활성 용매 중에서 염기의 존재 하에, 필요하다면 촉매 첨가 하에 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키거나,또는
    [B] R4가 테트라졸릴을 나타내는 경우에, 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 비활성 용매 중에서 염기의 존재 하에, 금속 촉매 작용 하에 하기 일반식(V)의 화합물과 반응시키고,
    이어서, 유리 테트라졸(R4/T)의 경우에는 트리페닐메틸기를 유기 용매 및(또는)물 중의 산으로 제거하고,
    카르복실산(R4/R1)의 경우에는 대응 에스테르를 가수분해시켜 제조하며, 필요하다면 삼치환된 비페닐을 염기를 사용하여 그의 염으로 전환시키는 것을 특징으로하는 제1항에 따른 삼치환된 비페닐 및 그의 염의 제조 방법.
    상기 각 식에서,
    R1,R2및 R3은 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R4'는 C1-C6-알콕시카르보닐 또는을 나타내고,
    E는 염소 또는 브롬을 나타내고,
    L은 전형적인 이탈기, 예를 들면 브롬, 요오드 또는 메탄-, 톨루엔-, 불소-또는 트리플루오로메탄술포닐옥시,바람직하게는 브롬을 나타내고,
    T는 수소 또는 트리페닐메틸기를 나타낸다.
  6. 고혈압 및 아테롬성 동맥경화증 치료를 위한 제1항에 따른 삼치환된 비페닐을 적어도 1종 함유하는 의약.
  7. 6-부틸-4-메톡시카르보닐-2-옥소-1-[(3-플루오로-2'-테트라졸-5-일-비페닐-4-일)-메틸]-1,2-디히드로피리딘 및 그의 염.
  8. 6-부틸-4-카르복시-2-옥소-1-[(3-플루오로-2'-테트라졸-5-일-비페닐-4-일)-메틸]-1,2-디히드로피리딘 및 그의 염.
  9. 6-부틸-4-카르복시-2-옥소-1-[(2-클로로-2'-테트라졸-5-일-비페닐-4-일)-메틸]-1,2-디히드로피리딘 및 그의 염.
  10. 6-부틸-4-카르복시-2-옥소-1-[(2-플루오로-2'-테트라졸-5-일-비페닐-4-일)-메틸]-1,2-디히드로피리딘 및 그의 염.
  11. 6-펜틸-4-카르복시-2-옥소-1-[(3-플루오로-2'-테트라졸-5-일-비페닐-4-일)-메틸]-1,2-디히드로피리딘 및 그의 염.
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