CA2610665A1 - Hydrates de sels alcalino-terreux d'irbesartan et leur preparation - Google Patents
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Abstract
La présente invention a pour objet des hydrates de sels alcalino-terreux pharmaceutiquement acceptables d'irbesartan et leur préparation en milieu aqueux.
Description
2 PCT/FR2006/001267 HYDRATES DE SELS ALCALINO-TERREUX D'IRBESARTAN ET LEUR
PREPAR.ATION.
La présente invention a pour objet des hydrates des sels alcalino-terreux d'irbesartan et leur préparation.
L'irbesartan est un antagoniste des récepteurs ATl de l'angiotensine II
commercialisé comme antihypertenseur et dans le traitement de la néphropathie diabétique.
L'irbesartan dont le nom chimique est le 2-n-butyl-3-[(2'-(1H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl)]méthyl]-1,3-diazaspiro[4,4]non-l-en-4-one de formule :
N N
I
N NI-l NH
O N~nC4H9.
c H2 \ / \ /
est décrit dans le brevet EP 454 511 B. Dans ce brevet, les sels avec des bases organiques ou minérales, par exemple les sels avec des métaux alcalins ou alcalino-terreux sont cités et la préparation du sel de potassium de l'irbesartan dans des solvants organiques est spécifiquement décrite.
Des sels d'irbesartan avec un acide minéral à savoir le bromhydrate, le chlorhydrate et le sulfate, sont mentionnés dans le brevet américain US 6 162 922 et son équivalent européen EP 1 060 165 B.
Le brevet EP 708 103 B décrit 2 formes tautomères de l'irbesartan : la forme A
et la forme B. Ce brevet indique que la forme A se présente sous forme d'aiguilles stables, non hydroscopiques et présentant une électrostaticité élevée. De plus un nouvel habitus cristallin de l'irbesartan forme A est décrit dans le brevet EP 1 089 994; dans ce brevet, il est mentionné que les cristaux, d'irbesartan forme A
d'habitus aiguille sont difficiles à filtrer et à sécher et présentent une mauvaise coulabilité.
On a maintenant trouvé des hydrates des sels d'irbesartan alcalino-terreux pharmaceutiquement acceptables que l'on peut obtenir aisément à partir d'un procédé
dont les étapes sont réalisées en solution aqueuse. Il s'agit des hydrates du sel de calcium et du sel de magnésium de l'irbesartan, plus particulièrement le tétrahydrate du sel de calcium d'irbesartan et le tétrahydrate du sel de magnésium d'irbesartan.
Ainsi la présente invention a pour objet les hydrates des sels alcalino-terreux pharmaceutiquement acceptables de l'irbesartan à savoir : les sels de calcium et de magnésium de l'irbesartan ; la présente invention est particulièrement relative au tétrahydrate du sel de calcium d'irbesartan et au tétrahydrate du sel de magnésium d'irbesartan, et plus particulièrement aux formes cristallines de ces composés.
Les sels selon la présente invention sont préparés par un procédé caractérisé
en ce que :
- on prépare un sel de sodium d'irbesartan en solution aqueuse ; puis - on déplace le sel de sodium d'irbesartan par le sel alcalino-terreux souhaité, en milieu aqueux.
L'hydrate du sel alcalino-terreux d'irbesartan ainsi formé est isolé par filtration ; il est ensuite séché.
Ainsi les 2 étapes du procédé selon l'invention sont réalisées en milieu aqueux ce qui présente de nombreux avantages :
- absence de solvants résiduels donc diminution des coûts et absence de problèmes d'environnement ;
- possibilité de stériliser les solutions aqueuses dans les 2 étapes du procédé ;
- cristallisation contrôlée du sel formé ;
- facilité de filtration et de séchage du sel obtenu ;
- absence d'électrostaticité du sel obtenu et compression aisée.
On a enregistré les diffractogrammes de poudre des rayons X(.RX) pour les fôrmes cristallines du tetrahydrate du sel de calcium d'irbesartan et du tetrahydrate du sel de magénsium d'irbesartan. Le profil de diffraction des rayons X de la poudre (angle de diffraction) a été établi avec un diffractomètre PhilipsX'pert (thêta/thêta), type Bragg-Brentano ; source CuKal, 1 =1,5406A ; domaine de balayage 2 à 40 à
1 par minute en 2 thêta de Bragg.
On constate que les diagrammes de poudre du tretrahydrate du sel de calcium d'irbesartan et du tetrahydrate du sel de magnésium d'irbesartan sont quasi identiques.
Les raies caractéristiques des diffractogrammes de poudre des 2 composés sont reportées dans le tableau suivant :
Pic Angle Angstrom 2-Theta 12,62765 7 9,30946 9,5
PREPAR.ATION.
La présente invention a pour objet des hydrates des sels alcalino-terreux d'irbesartan et leur préparation.
L'irbesartan est un antagoniste des récepteurs ATl de l'angiotensine II
commercialisé comme antihypertenseur et dans le traitement de la néphropathie diabétique.
L'irbesartan dont le nom chimique est le 2-n-butyl-3-[(2'-(1H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl)]méthyl]-1,3-diazaspiro[4,4]non-l-en-4-one de formule :
N N
I
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est décrit dans le brevet EP 454 511 B. Dans ce brevet, les sels avec des bases organiques ou minérales, par exemple les sels avec des métaux alcalins ou alcalino-terreux sont cités et la préparation du sel de potassium de l'irbesartan dans des solvants organiques est spécifiquement décrite.
Des sels d'irbesartan avec un acide minéral à savoir le bromhydrate, le chlorhydrate et le sulfate, sont mentionnés dans le brevet américain US 6 162 922 et son équivalent européen EP 1 060 165 B.
Le brevet EP 708 103 B décrit 2 formes tautomères de l'irbesartan : la forme A
et la forme B. Ce brevet indique que la forme A se présente sous forme d'aiguilles stables, non hydroscopiques et présentant une électrostaticité élevée. De plus un nouvel habitus cristallin de l'irbesartan forme A est décrit dans le brevet EP 1 089 994; dans ce brevet, il est mentionné que les cristaux, d'irbesartan forme A
d'habitus aiguille sont difficiles à filtrer et à sécher et présentent une mauvaise coulabilité.
On a maintenant trouvé des hydrates des sels d'irbesartan alcalino-terreux pharmaceutiquement acceptables que l'on peut obtenir aisément à partir d'un procédé
dont les étapes sont réalisées en solution aqueuse. Il s'agit des hydrates du sel de calcium et du sel de magnésium de l'irbesartan, plus particulièrement le tétrahydrate du sel de calcium d'irbesartan et le tétrahydrate du sel de magnésium d'irbesartan.
Ainsi la présente invention a pour objet les hydrates des sels alcalino-terreux pharmaceutiquement acceptables de l'irbesartan à savoir : les sels de calcium et de magnésium de l'irbesartan ; la présente invention est particulièrement relative au tétrahydrate du sel de calcium d'irbesartan et au tétrahydrate du sel de magnésium d'irbesartan, et plus particulièrement aux formes cristallines de ces composés.
Les sels selon la présente invention sont préparés par un procédé caractérisé
en ce que :
- on prépare un sel de sodium d'irbesartan en solution aqueuse ; puis - on déplace le sel de sodium d'irbesartan par le sel alcalino-terreux souhaité, en milieu aqueux.
L'hydrate du sel alcalino-terreux d'irbesartan ainsi formé est isolé par filtration ; il est ensuite séché.
Ainsi les 2 étapes du procédé selon l'invention sont réalisées en milieu aqueux ce qui présente de nombreux avantages :
- absence de solvants résiduels donc diminution des coûts et absence de problèmes d'environnement ;
- possibilité de stériliser les solutions aqueuses dans les 2 étapes du procédé ;
- cristallisation contrôlée du sel formé ;
- facilité de filtration et de séchage du sel obtenu ;
- absence d'électrostaticité du sel obtenu et compression aisée.
On a enregistré les diffractogrammes de poudre des rayons X(.RX) pour les fôrmes cristallines du tetrahydrate du sel de calcium d'irbesartan et du tetrahydrate du sel de magénsium d'irbesartan. Le profil de diffraction des rayons X de la poudre (angle de diffraction) a été établi avec un diffractomètre PhilipsX'pert (thêta/thêta), type Bragg-Brentano ; source CuKal, 1 =1,5406A ; domaine de balayage 2 à 40 à
1 par minute en 2 thêta de Bragg.
On constate que les diagrammes de poudre du tretrahydrate du sel de calcium d'irbesartan et du tetrahydrate du sel de magnésium d'irbesartan sont quasi identiques.
Les raies caractéristiques des diffractogrammes de poudre des 2 composés sont reportées dans le tableau suivant :
Pic Angle Angstrom 2-Theta 12,62765 7 9,30946 9,5
3 Pic Angle 8,50577 10,4 7,08112 12,5 6,41684 13,8 6,32562 14 5,64430 15,7 5,53914 16
4,82170 18,4 4,72000 18,8 Les paramètres de la maille cristalline ont été déterminés pour chacun des sels à
partir de leur diffractogramme de poudre.
Tétrahydrate du sel de Magnesium d'irbesartan.
Distance (A) Angles ( ) a 18.17 alpha 90 0,02 beta 106.89 b 18.60 gamma 90 + 0,02 e 17.49 0,02 Volume de la maille : 5655,3~3 ~ signifie Anstrom Tétrahydrate du sel de Calcium d'irbesartan.
Distance (~) Angles ( ) a 17.86 alpha 90 0,04 beta 106.15 b 18.51 gamma 90 0,04 c 17.53 0,04 Volume de la maille : 5566,28 ~3 La proximité des valeurs observées pour les paramètres de maille est en accord avec la similarité des diffractogrammes de poudre des 2 composés.
Ainsi la présente invention a également pour objet le tetrahydrate du sel de calcium ou de magnésium de l'irbesartan sous forme cristalline.
Dans les exemples qui vont suivre, on utilise l'abréviation suivante HPLC de l'anglais High Performance Liquid Chromatography pour chromatographie liquide à
haute performance.
Tétrahydrate du sel de calcium d'irbesartan.
On dissout 42,8 g d'irbesartan dans une solution préparée à partir de 4 g de soude dans 430 ml d'eau. On verse cette solution dans une solution préparée à partir de 11,1 g de chlorure de calcium dans 500 ml d'eau. Le milieu réactionnel ainsi obtenu est chauffé à 50 C pendant 4 heures puis on le laisse revenir à température ambiante. Le sel obtenu est filtré, rincé 3 fois par 100 ml d'eau puis séché sous vide à 50 C jusqu'à
poids constant. On obtient 47,1 g du sel attendu.
Par HPLC on détermine la pureté du produit à 99,6 %.
L'analyse du spectre de RMN (résonnance magnétique nucléaire) montre l'absence du pic correspondant au proton du tétrazole, ledit pic étant présent dans le spectre RMN de l'irbesartan non salifié.
L'analyse centisimale donne le résultat suivant :
C25H27N60, %2 Ca, 4 H2O
Théorique Trouvé
C 57,80 % 56,60 % 56,42 %
H 6,74 % 6,66 10 6,63 %
N 16,18 10 15,81 % 15,78 %
La teneur en irbesartan dans le sel d'irbesartan, déterminée par HPLC, est 81,34 %
(théorique : 82,26 %).
La teneur en calcium, déterminée par HPLC ionique, est 3,86 % (théorique 3,90 %).
La potentiométrie montre 2 sauts équivalents à 40,83 % et 39,04 %, ces sauts correspondent à la valeur théorique attendue (82,26 % au total).
La potentiométrie permet de quantifier, par dosage à l'acide perchlorique des fonctions basiques dudit sel, la quantité d'irbesartan présente dans le sel d'irbesartan.
La teneur en eau du sel obtenu est mesurée par la méthode de Karl Fisher (15,4 %
soit 4H20) et par thermogravimétrie : la thermogravimétrie permet de mesurer la perte de masse à 100 C c'est à dire la perte d'eau en masse : 12,96 % soit 4 moles d'eau par mole de produit.
Le diffractogramme RX sur poudre enregistré pour le sel obtenu est reporté à
la figure 1.
Tétrahydrate du sel de magnésium d'irbesartan.
On dissout 42,8 g d'irbesartan dans une solution préparée à partir de 4 g de soude dans 430 ml d'eau. On verse cette solution dans une solution préparée à partir de 9,52 g de chlorure de magnésium dans 500 mg d'eau. Le milieu réactionnel ainsi obtenu est chauffé à 50 C pendant 4 heures puis on le laisse revenir à température ambiante. Le sel obtenu est filtré, rincé 3 fois par 100 ml d'eau puis séché sous vide à 50 C jusqu'à
poids constant. On obtient 47,5 g du sel attendu.
Par HPLC, on détermine la pureté du produit à 99,6 %.
L'analyse du spectre de RMN (résonnance magnétique nucléaire) montre l'absence du pic coYrespondant au proton du tétrazole.
L'analyse centesimale donne le résultat suivant :
C25H27N60,1/~ Mg, 4 H20 Théorique Trouvé
C 58,71 % 57,45 % 57,26 %
H 6,85 % 6,78 % 6,77 %
N 16,43 % 16,06 % 16,03 %
La teneur en irbesartan dans le sel, déterminée par HPLC, est 82,39 %
(théorique : 83,50 %).
La teneur en magnésium, déterminée par HPLC ionique, est 2,35 % (théorique:
2,87 lo).
La potentiométrie montre 2 sauts équivalents à 41,29 % et 88,12 %.
La teneur en eau du sel obtenu est mesurée par Karl Fisher (15,86 % soit 4H2O) et thermogravimétrie : 12,26 % soit 4 moles d'eau par mole de produit.
Le diffractogramme Rx de poudre enregistré pour le sel obtenu est reporté à la figure 2.
partir de leur diffractogramme de poudre.
Tétrahydrate du sel de Magnesium d'irbesartan.
Distance (A) Angles ( ) a 18.17 alpha 90 0,02 beta 106.89 b 18.60 gamma 90 + 0,02 e 17.49 0,02 Volume de la maille : 5655,3~3 ~ signifie Anstrom Tétrahydrate du sel de Calcium d'irbesartan.
Distance (~) Angles ( ) a 17.86 alpha 90 0,04 beta 106.15 b 18.51 gamma 90 0,04 c 17.53 0,04 Volume de la maille : 5566,28 ~3 La proximité des valeurs observées pour les paramètres de maille est en accord avec la similarité des diffractogrammes de poudre des 2 composés.
Ainsi la présente invention a également pour objet le tetrahydrate du sel de calcium ou de magnésium de l'irbesartan sous forme cristalline.
Dans les exemples qui vont suivre, on utilise l'abréviation suivante HPLC de l'anglais High Performance Liquid Chromatography pour chromatographie liquide à
haute performance.
Tétrahydrate du sel de calcium d'irbesartan.
On dissout 42,8 g d'irbesartan dans une solution préparée à partir de 4 g de soude dans 430 ml d'eau. On verse cette solution dans une solution préparée à partir de 11,1 g de chlorure de calcium dans 500 ml d'eau. Le milieu réactionnel ainsi obtenu est chauffé à 50 C pendant 4 heures puis on le laisse revenir à température ambiante. Le sel obtenu est filtré, rincé 3 fois par 100 ml d'eau puis séché sous vide à 50 C jusqu'à
poids constant. On obtient 47,1 g du sel attendu.
Par HPLC on détermine la pureté du produit à 99,6 %.
L'analyse du spectre de RMN (résonnance magnétique nucléaire) montre l'absence du pic correspondant au proton du tétrazole, ledit pic étant présent dans le spectre RMN de l'irbesartan non salifié.
L'analyse centisimale donne le résultat suivant :
C25H27N60, %2 Ca, 4 H2O
Théorique Trouvé
C 57,80 % 56,60 % 56,42 %
H 6,74 % 6,66 10 6,63 %
N 16,18 10 15,81 % 15,78 %
La teneur en irbesartan dans le sel d'irbesartan, déterminée par HPLC, est 81,34 %
(théorique : 82,26 %).
La teneur en calcium, déterminée par HPLC ionique, est 3,86 % (théorique 3,90 %).
La potentiométrie montre 2 sauts équivalents à 40,83 % et 39,04 %, ces sauts correspondent à la valeur théorique attendue (82,26 % au total).
La potentiométrie permet de quantifier, par dosage à l'acide perchlorique des fonctions basiques dudit sel, la quantité d'irbesartan présente dans le sel d'irbesartan.
La teneur en eau du sel obtenu est mesurée par la méthode de Karl Fisher (15,4 %
soit 4H20) et par thermogravimétrie : la thermogravimétrie permet de mesurer la perte de masse à 100 C c'est à dire la perte d'eau en masse : 12,96 % soit 4 moles d'eau par mole de produit.
Le diffractogramme RX sur poudre enregistré pour le sel obtenu est reporté à
la figure 1.
Tétrahydrate du sel de magnésium d'irbesartan.
On dissout 42,8 g d'irbesartan dans une solution préparée à partir de 4 g de soude dans 430 ml d'eau. On verse cette solution dans une solution préparée à partir de 9,52 g de chlorure de magnésium dans 500 mg d'eau. Le milieu réactionnel ainsi obtenu est chauffé à 50 C pendant 4 heures puis on le laisse revenir à température ambiante. Le sel obtenu est filtré, rincé 3 fois par 100 ml d'eau puis séché sous vide à 50 C jusqu'à
poids constant. On obtient 47,5 g du sel attendu.
Par HPLC, on détermine la pureté du produit à 99,6 %.
L'analyse du spectre de RMN (résonnance magnétique nucléaire) montre l'absence du pic coYrespondant au proton du tétrazole.
L'analyse centesimale donne le résultat suivant :
C25H27N60,1/~ Mg, 4 H20 Théorique Trouvé
C 58,71 % 57,45 % 57,26 %
H 6,85 % 6,78 % 6,77 %
N 16,43 % 16,06 % 16,03 %
La teneur en irbesartan dans le sel, déterminée par HPLC, est 82,39 %
(théorique : 83,50 %).
La teneur en magnésium, déterminée par HPLC ionique, est 2,35 % (théorique:
2,87 lo).
La potentiométrie montre 2 sauts équivalents à 41,29 % et 88,12 %.
La teneur en eau du sel obtenu est mesurée par Karl Fisher (15,86 % soit 4H2O) et thermogravimétrie : 12,26 % soit 4 moles d'eau par mole de produit.
Le diffractogramme Rx de poudre enregistré pour le sel obtenu est reporté à la figure 2.
Claims (6)
1. Hydrates d'un sel alcalino-terreux d'irbesartan pharmaceutiquement acceptable.
2. Hydrate du sel d'irbesartan selon la revendication 1 choisi parmi un hydrate du sel de calcium et un hydrate du sel de magnésium de l'irbesartan.
3. Tétrahydrate du sel de calcium d'irbesartan.
4. Tétrahydrate du sel de magnésium d'irbesartan.
5. Tetrahydrate du sel de calcium ou de magnesium de l'irbesartan sous forme cristalline.
6. Procédé de préparation d'un hydrate de sel d'irbesartan selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisé en ce que :
- on prépare un sel de sodium d'irbesartan en solution aqueuse ; puis - on déplace le sel de sodium d'irbesartan par le sel alcalino-terreux souhaité, en milieu aqueux.
- on prépare un sel de sodium d'irbesartan en solution aqueuse ; puis - on déplace le sel de sodium d'irbesartan par le sel alcalino-terreux souhaité, en milieu aqueux.
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