KR20100055961A

KR20100055961A - 테트라졸을 포함하고 있는 비페닐기를 갖는 고혈압 치료제의 새로운 제조방법

Info

Publication number: KR20100055961A
Application number: KR1020080114879A
Authority: KR
Inventors: 윤만영; 이상후; 최보승
Original assignee: 주식회사 엘지생명과학
Priority date: 2008-11-18
Filing date: 2008-11-18
Publication date: 2010-05-27

Abstract

본 발명은 방향족고리에 치환되어있는 니트릴기를 테트라졸로 전환하는 방법에 관한 것으로 전환된 테트라졸 화합물은 다른 치환체들에 의해 약리학적으로 유용한 화합물을 만든다. 특히 본 발명은 고혈압치료제인 로사탄, 이르베사탄, 칸데사탄, 올메사탄 및 발사탄등 테트라졸을 함유하고 있는 비페닐기를 갖는 화합물의 새로운 제조방법에 관한 것이다.

테트라졸 유도체, 로사탄, 이르베사탄, 칸데사탄, 올메사탄, 발사탄, 고혈압, 치료제

Description

테트라졸을 포함하고 있는 비페닐기를 갖는 고혈압 치료제의 새로운 제조방법{New process for the preparation of compounds for the treatment of Hypertension which have tetrazolyl biphenyl group}

본 발명은 테트라졸을 포함하는 비페닐기를 갖는 고혈압 치료제를 방향족 고리에 치환되어 있는 니트릴 화합물로부터 제조하는 방법에 관한 것이다.

안지오텐신 II 수용체에 대한 차단제인 로사탄(화학식 1) 칸데사탄(화학식 2), 이르베사탄(화학식 3), 올메사탄(화학식 4), 발사탄(화학식 5)은 고혈압 치료제로 널리 사용되고 있다.

상기 화합물들이 공통적으로 가지고 있는 비페닐 테트라졸의 합성은 로사탄의 경우 미국 특허 제5138069호에 기술되어 있는데 비페닐니트릴 화합물을 트리메 틸틴아지드를 사용하여 1,3-디폴라 환부가(dipolar cycloaddition) 반응을 통해 트리메틸틴기가 도입된 비페닐 테트라졸을 제조하고 있다. 이르베사탄은 미국 특허 제5559233호, 제5399578호에, 칸데사탄은 유럽 특허 제0459136호에, 올메사탄은 유럽 특허 제0503785호, 발사탄은 유럽 특허 제053785에 그 합성법이 기술되어 있다.

Grp는 상기의 화학식 1, 2, 3, 4, 5로부터 선택되어지는 치환체이다.

그러나, 상기 특허에 기술된 합성 방법은 테트라졸을 만드는데 핵심적으로 사용하는 트리메틸틴클로라이드의 독성이 커서 취급 과정이 매우 제한적이며, 가격 또한 매우 높아 비경제적이다. 그리고, 반응 후 폐액의 독성 및 환경오염 유발의 위험으로 인해 부가적인 처리 과정이 반드시 필요하며 따라서 비환경친화적 방법이라 할 수 있다. 또한, 이로부터 형성된 화학식 (b)의 중간체 역시 독성을 갖고 있을 가능성이 높으므로 취급에 주의해야 하는 문제가 있다.

따라서, 상기 방법에 의해 사탄(sartan)계열 고혈압 치료제를 상업적으로 제조하는 경우, 복잡한 반응 경로로 인한 수율 및 순도의 감소; 작업자의 보건 안전성에 대한 위협 증가 및 독성 물질 처리에 의해 발생되는 폐수로 인한 환경 오염 및 폐수 처리 비용 증가와 같은 문제가 있다.

따라서, 보다 안전하고 경제적인 테트라졸을 포함하는 사탄계 고혈압 치료제 의 제조방법이 당업계에서 요구되어 왔다.

이에 본 발명자들은 연구를 거듭한 결과 ZnCl₂ 와 NaN₃를 이용하여 취급이 용이하고 냄새가 없으며 환경 친화적인 프로세스를 완성 할 수 있었다. 특히 반응용매로 알코올(부탄올, 에탄올 등)을 사용 시 반응의 위험성이 크게 줄어들어 작업자의 안전성이 크게 향상되는 장점이 있으며, 또한 트리메틸틴클로라이드를 사용하는 방법보다 훨씬 경제적이다. 또한, 주석(Sn)을 사용하여 로사탄을 제조할 경우 주석의 제거를 위하여 트리페닐메틸로사탄(트리틸로사탄)의 제조를 거치는 중간과정이 필요하나, ZnCl₂을 사용하는 경우 트리틸로사탄을 거치지 않고도 최종 로사탄 및 이의 염을 제조할 수 있는 장점이 있다.

따라서, 본 발명의 목적은 고혈압 치료제 화합물을 제조하는데 있어서, 매우 유용한 비페닐 테트라졸을 방향족 니트릴로부터 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명은 하기 화학식 7의 화합물로부터 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:

상기 식에서, Grp는 하기의 A, B, C, D 및 E중의 하나이고, X는 할로겐 원자, 바람직하게는 Cl 또는 Br을 나타낸다.

또한, 본 발명은 화학식 6의 화합물을 이용하여 화학식 1, 2, 3, 4 또는 5의 화합물을 제조하는 방법, 및 필요에 따라 화학식 6의 화합물로부터 화학식 1, 2, 3, 4 또는 5 의 화합물을 제조하는 단계를 거쳐 하기 화학식 8의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

상기 식에서, Grp는 상기에 서술한 것과 같고, P는 수소 또는 트리페닐메틸기 등의 보호기를 나타낸다.

이하, 본 발명을 하기 반응식 2에 기초하여 자세하게 설명한다. 다만, 하기 반응식은 이해를 돕기 위해 본 발명의 바람직한 예를 나타낸 것일 뿐이고 어떠한 의미로든 본 발명을 제한하려는 의도는 아니다. 당업자라면 하기 반응식에 관용수단의 부가, 삭제 및 치환 등이 가능함을 인지할 것이다.

화학식 6의 화합물의 제조

화학식 7의 화합물을 화학식 6의 화합물로 전환시키는 [2+3] 환-부가(cyclo-addition) 반응은 화학식 7의 화합물을 ZnX₂의 존재하에서 아지도 화합물과 반응시킴으로써 수행된다. 여기에서, X는 할로겐 원자를 나타내고, 바람직하게는 Cl 또는 Br을 나타낸다. 반응 온도 및 시간은 반응 조건에 따라 당업자가 최적의 조건을 용이하게 선택할 수 있으므로 특별히 제한되지는 않는다. 바람직하게, 상기 환-부가 반응은 4시간에서 80시간에 걸쳐 실온 내지 150℃의 온도범위에서 수행된다.

본 반응에 사용되는 아지도 화합물은 [2+3] 환-부가 반응에서 3개의 질소 원자를 환에 제공하여 테트라졸환을 형성시키는 역할을 하므로, N₃ 그룹을 포함하고 있는 어떠한 화합물도 본 발명에 사용될 수 있다. 이로 제한되는 것은 아니나, 본 반응에 사용되는 바람직한 아지도 화합물은 NaN₃이다.

본 반응에 사용되는 ZnX₂의 양은 이로 제한되는 것은 아니나, 바람직하게는 화학식 7의 화합물 1 당량을 기준으로 1 내지 5 당량이다. 아지도 화합물의 양은 이로 제한되는 것은 아니나, 바람직하게는 화학식 7의 화합물 1 당량을 기준으로 1 내지 10 당량이다.

본 반응에 사용되는 용매는 반응에 원치 않는 영향을 주지 않는 한, [2+3] 환-부가 반응에 사용되는 통상의 용매로부터 임의로 선택될 수 있다. 이로 제한되는 것은 아니나, 바람직한 용매는 C_1-6알코올이고, 보다 바람직하게는 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, sec-부탄올 또는 이들의 혼합물이다. 보다 바람직하게는 에탄올, n-부탄올 또는 이들의 혼합물이다.

화학식 8의 화합물의 제조

신규의 화학식 6의 화합물로부터 아연염을 제거하여 화학식 8의 화합물을 제조할 수 있다. 탈아연염 반응은 산 또는 염기의 존재하에 진행된다. 본 반응에 사용되는 산 또는 염기의 종류는 탈아연염 반응에 대해 원치 않는 영향을 미치지 않는 한 특별히 제한되지는 않는다. 이로 제한되는 것은 아니나, 본 반응에 사용되는 산은 바람직하게는 염산, 황산 또는 이들의 혼합물이며; 염기는 바람직하게는 금속 수산화물이고, 보다 바람직하게는 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 이들의 혼합물이다. 아연염은 산 또는 염기 중 어떤 조건을 사용하여도 쉽게 제거된다.

탈아연염 반응에 사용되는 용매는 반응에 원치 않는 영향을 미치지 않는 한, 특별히 제한되지는 않으나, 바람직하게는 C_1-4알코올, 폴리할로C_1-4알칸, C_1-4니트릴, C_1-6케톤 또는 C_3-7사이클로에테르이고, 보다 바람직하게는 메탄올, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 아세토니트릴, 아세톤, 디옥산 또는 테트라하이드로퓨란이며, 보다 바람직하게는 메탄올 또는 아세토니트릴이다. 이들은 1종으로 사용되거나, 2종 이상이 혼합되어 사용될 수 있다.

또한 제조된 화학식 6은 직접 사탄 화합물을 제조하는데 사용될 수도 있으나, 필요에 따라 화학식 6의 화합물을 보호기 함유 화합물과 반응시켜 보호기가 부착된 화학식 8의 화합물을 제조할 수 있다. 본 발명에 사용되는 보호기 함유 화합물로는 테트라졸기를 보호하는 것으로 알려진 통상의 보호기를 함유하는 화합물이 사용될 수 있다. 이로 제한되는 것은 아니나, 본 반응에 사용가능한, 테트라졸기를 보호하기 위한 보호기 함유 화합물은 바람직하게는 트리페닐메틸기 함유 화합물, 디페닐메틸기 함유 화합물, 트리메틸메틸기 함유 화합물 또는 프로피오니트릴기 함유 화합물이고, 보다 바람직하게는 트리페닐메틸클로라이드이다. 트리페닐메틸클로라이드를 사용하면 테트라졸기가 트리페닐메틸기로 보호되며, 수율과 탈보호 반응의 간편성 등의 이점이 있다. 이로 제한되는 것은 아니나, 보호기 함유 화합물의 사용량은 바람직하게는 화학식 3의 화합물 1 당량을 기준으로 1 내지 3 당량이고, 보다 바람직하게는 1.1 내지 1.5 당량이다.

보호기를 도입하는데 사용되는 용매는 반응에 원치 않는 영향을 미치지 않는 한 특별히 제한되지는 않는다. 이로 제한되는 것은 아니나, 보호기를 도입하는데 사용되는 용매는 C_1-8알칸, 폴리할로C_1-4알칸, C_1-4니트릴, C_3-7사이클로에테르 또는 C_1-4알킬로 치환된 C_6-10아릴이고, 바람직하게는 헥산, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 아세토니트릴, 아세톤, 디옥산, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔 또는 자일렌이며, 보다 바람직하게는 디클로로메탄이다. 이들은 1종으로 사용되거나, 2종 이상이 혼합되어 사용될 수 있다.

본 발명은 방향족 니트릴을 사용하여 테트라졸을 포함하는 비페닐 유도체를 제조하는 방법을 제공함으로써, 로사탄, 칸데사탄, 이르베사탄, 올메사탄 및 발사탄 등의 테트라졸을 포함하는 비페닐기를 갖는 고혈압 치료제 화합물을 고수율로 제조할 수 있는 효과가 있다.

이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 보다 구체적으로 설명하지만, 이는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떠한 의미로든 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.

실시예 1: 2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸-1-[(2-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)-메틸]-이미다졸(로사탄, 화학식 1) ZnCl ₂ 염의 합성

2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸-1-[(2'-노-비페닐-4-일)-메틸]-이미다졸 379.89g, 용매로서 n-부탄올 2000mL와 에탄올 2000mL의 혼합물을 반응기에 투입하 고 혼합물을 교반하면서 ZnCl₂ 408.87g과 NaN₃ 390.66g을 투입하였다. 반응 혼합물의 내부 온도를 90∼95℃로 유지하면서 2일간 반응 혼합물을 교반하고 HPLC로 분석하여 출발물의 양이 10 면적% 이하일 때 반응을 종결하였다.

내부 온도를 50℃로 냉각하고, 아세톤 1500mL를 1시간 동안 적가한 후 상온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 교반하여 결정을 숙성시킨 뒤 여과하였다. 여과된 고체를 아세톤 1000mL와 물 2000mL로 세척한 후 질소로 건조하여 목적 화합물 457.72g (수율 82.0%)을 얻었다.

실시예 2: 2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸-1-[(2-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)-메틸]-이미다졸 ZnCl ₂ 염의 합성

용매로서 n-부탄올 2000mL와 에탄올 2000mL의 혼합물 대신 n-부탄올 2000mL를 사용한 점을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 실시하여 목적 화합물 456.8g (수율 81.8%)을 얻었다.

실시예 3: 2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸-1-[(2-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)-메틸]-이미다졸 ZnBr ₂ 염의 합성

용매로서 n-부탄올 2000mL와 에탄올 2000mL의 혼합물 대신 n-부탄올 2000mL을 사용하고; ZnCl₂ 408.87g 대신 ZnBr₂ 450.4g을 사용한 점을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 실시하여 목적 화합물 456.5g (수율 81.8%)을 얻었다.

실시예 4: 2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸-1-[(2-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)-메틸]-이미다졸 ZnCl ₂ 염의 합성

용매 (각각 2000mL), ZnCl₂ 및 NaN₃를 하기 표의 조건을 사용한 점을 제외하고는 실시예 1의 방법으로 실시하여 목적 화합물을 얻었고, 그 결과는 다음과 같다.

실시예 5: 2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸-1-[(2-(1-트리틸-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)-메틸]-이미다졸의 합성

2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸-1-[(2-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)-메틸]-이미다졸 ZnCl₂ 염 558.20g과 메탄올 1675.0mL를 반응기에 투입한 뒤, 교반하였다. 온도를 상온으로 유지하면서, 반응 용액에 c-HCl 445.62g을 천천히 적가하 였다. 적가 완료 후 상온에서 2시간 교반하였다. 반응 용액에 40% NaOH 수용액 672.22g을 상온을 유지하면서 천천히 적가하고 30분간 교반하였다. 석출된 결정을 여과하고 메탄올 837.3mL로 세척한 후 여과액을 증류하였다. 증류 후 남은 잔류물에 테트라하이드로퓨란 480.0mL와 디클로로메탄 1330.1mL를 투입하고 트리페닐메틸클로라이드 306.7g을 첨가하여 30분간 교반하였다. 반응 종결을 확인하고 반응 용액에 물 2000mL를 투입하여 10분간 교반하고, 정치 후, 층 분리하였다. 유기층을 물로 1000mL씩 2회 세척하였다. 유기층을 상온에서 교반하면서 n-헥산 2200mL를 1시간 적가하고 2시간 교반한 뒤, 형성된 결정을 여과하였다. 여과된 결정을 n-헥산으로 800mL씩 2회 세척 후 건조하여 목적 화합물 605.37g (수율 91.0%)을 얻었다.

실시예 6: 2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸-1-[(2-(1-트리틸-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)-메틸]-이미다졸 합성

2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸-1-[(2-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)-메틸]-이미다졸 ZnCl₂ 염 558.20g과 아세토니트릴 4000mL를 반응기에 투입 후 교반 하고, 6N-NaOH 수용액 3000mL를 투입하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 교반한 뒤, 정치시켜 층 분리하였다. 유기층을 NaCl 400g을 녹인 1N-NaOH 수용액 1600mL로 3회 분할 세척하였다. 유기층에 디클로로메탄 2000mL와 10N-NaOH 수용액 220.0mL를 투입하고 트리페닐메틸클로라이드 306.7g을 첨가하여 30분간 교반한 후 HPLC로 분석하였다. 반응 종결을 확인하고 반응 용액에 10% 소금물 1000mL를 투입하여 10분간 교반하고, 정치 후 층 분리하였다. 유기층을 10% 소금물 1000mL로 한번 더 세척하였다. 유기층을 상온에서 교반하면서 n-헥산 2200mL를 1시간 적가하고 10℃ 이하로 냉각하여 2시간 교반 후, 형성된 결정을 여과하였다. 여과된 결정을 n-헥산 800mL씩 2회 세척한 후 건조하여 목적 화합물 585.41g (수율 88.0%)을 얻었다.

실시예 7: 2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸-1-[(2-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)-메틸]-이미다졸 합성

2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸-1-[(2-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)-메틸]-이미다졸 ZnCl₂ 염 558.20g과 아세토니트릴 4000mL를 반응기에 투입 후 교반하고, 6N-NaOH 수용액 3000mL을 투입하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 교반하고 반응을 종결하였다. 반응 용액을 정치시킨 후, 층 분리하고 유기층을 NaCl 400g을 녹인 1N -NaOH 수용액 1600mL로 3회 분할 세척한 후 유기층을 증류하였다. 증류 후 남은 잔류물에 물 1100mL를 투입하여 남은 아세토니트릴을 완전히 제거하 여 결정을 형성시켰고, 여과하여 얻은 고체를 물 1100mL로 세척하였다. 여과된 용액에 디클로로메탄 1000mL를 투입하고 황산을 사용하여 용액의 pH를 3으로 조절하였다. 반응 용액을 15시간 상온에서 교반한 후, 형성된 결정을 여과하였다. 여과된 결정을 물 1500mL와 디클로로메탄 1000mL를 사용하여 차례로 세척한 뒤, 건조시켜 목적 화합물 401.77g (수율 95.0%)을 얻었다.

실시예 8: 2-에톡시-1-[{2'-(-테트라졸-5-일)비페닐-4-일}메틸]벤즈이미다졸-7-카르복시산(칸데사탄) ZnCl ₂ 염의 합성

1-[{2'-시아노비페닐-4-일}메틸]-2-에톡시벤즈이미다졸-7-카르본산 에틸 에스테르 425.49g, 용매로서 n-부탄올 2000mL와 에탄올 2000mL의 혼합물을 반응기에 투입하고 혼합물을 교반하면서 ZnCl₂ 408.87g과 NaN₃ 390.66g을 투입하였다. 반응 혼합물의 내부 온도를 90∼95℃로 유지하면서 3일간 반응 혼합물을 교반하고 HPLC로 분석하여 출발물의 양이 10 면적% 이하일 때 반응을 종결하였다.

반응 혼합물을 상온으로 냉각하고 에탄올 8000mL를 넣고 교반 후 여과하였다. 여과된 고체는 에탄올 1000mL로 세척 후 건조하여 목적 화합물 457.72g (수율 82.0%)을 얻었다.

실시예 9: 2-에톡시-1-[{2'-(1-테트라졸-5-일)비페닐-4-일}메틸]벤즈이미다졸-7-카르복시산(이르베사탄) 의 합성

공정 1) 2-에톡시-1-[{2'-(1-테트라졸-5-일)비페닐-4-일}메틸]벤즈이미다졸-7-카르복시산(이르베사탄) ZnCl ₂ 염의 합성

반응 혼합물을 상온으로 냉각하고 에탄올 2000mL를 넣고 교반 후 여과하였다. 여과된 고체는 물 1000mL로 세척 후 건조하여 목적 화합물 389.06g (수율 69.7%)을 얻었다.

공정 2) 2-에톡시-1-[{2'-(1-테트라졸-5-일)비페닐-4-일}메틸]벤즈이미다졸-7-카르복시산(이르베사탄)의 합성

공정 1)에서 얻은 화합물에 아세트니트릴 2000mL와 6N-NaOH 1000mL를 넣고 상온에서 1시간 동안 교반 후 정치하여 층분리하였다. 유기층을 소금물 200mL로 세척하고 감압 증류하였다. 증류 후 남은 잔류물에 물 1000mL와 디클로로메탄 1000mL를 넣은 후 6N-염산 수용액을 사용하여 pH를 1에서 3으로 조절하고 층분리 하였다. 유기층을 감압 증류하여 디클로메탄을 제거하였다.

증류후 남은 잔류물에 테트라히드로퓨란 2000mL와 물 500mL를 넣어 녹인 후 이 혼합 용액에 물 4000mL를 적가하여 결정을 형성하고 2시간 동안 숙성하여 여과하였다. 여과한 고체를 물 1000mL로 세척하여 목적화합물을 얻었다.

실시예 10: 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[4-{2-(테트라졸-5-일)페닐}페닐]메틸이미다졸-5-카르본산 에틸 에스테르 (올메사탄) ZnCl ₂ 염의 합성

1-[{2'-시아노비페닐-4-일}메틸]-4-(히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-5-카르본산 에틸 에스테르 425.49g, 용매로서 n-부탄올 2000mL와 에탄올 2000mL의 혼합물을 반응기에 투입하고 혼합물을 교반하면서 ZnCl₂ 408.87g과 NaN₃ 390.66g을 투입하였다. 반응 혼합물의 내부 온도를 90∼95℃로 유지하면서 3일간 반응 혼합물을 교반하고 HPLC로 분석하여 출발물의 양이 10 면적% 이하일 때 반응을 종결하였다.

반응 혼합물을 상온으로 냉각하고 에탄올 600mL를 넣고 교반 후 여과하였다. 여과된 고체는 에탄올 500mL로 세척 후 건조하여 목적 화합물 588.94g (수율 93.6%)을 얻었다.

실시예 11: (S)-N-(1-카르복시-2-메틸프롭-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일 메틸]아민(발사탄)의 합성

공정 1) N-발러릴-N-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 메틸 에스테르 ZnCl ₂ 염의 합성

N-발러릴-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 메틸 에스테르 425.49g, 용매로서 n-부탄올 2000mL의 혼합물을 반응기에 투입하고 혼합물을 교반하면서 ZnCl₂ 408.87g과 NaN₃ 390.66g을 투입하였다. 반응 혼합물의 내부 온도를 90∼95℃로 유지하면서 24에서 30시간 동안 반응 혼합물을 교반하고 HPLC로 분석하여 출발물의 양이 1 면적% 이하일 때 반응을 종결하였다.

반응 혼합물을 상온으로 냉각하고 물 20000mL를 넣고 교반 후 감압 증류하여 알코올 용매를 제거하고 형성된 고체 생성물을 여과한 후 물 2000mL로 세척 건조하여 목적 화합물을 얻었다.

공정 2) (S)-N-(1-카르복시-2-메틸프롭-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일 메틸]아민(발사탄) 의 합성

공정 1)에서 얻은 화합물에 10N-NaOH 1000mL 투입하여 24시간 동안 교반하고 디클로메탄 3000mL를 투입한 후 염산 수용액을 사용하여 pH가 3이하가 되도록 한 후 정치하여 층분리하였다. 층분리한 유기층에 시클로헥산 45000mL를 적가하여 결정을 형성하고 3시간 동안 숙성하여 여과하였다. 얻어진 결정을 디클로메탄과 시클로헥산 혼합 용액 2000mL로 세척한 후 건조하여 목적화합물 322.29g (수율 74.0%)을 얻었다.

Claims

화학식 7의 화합물을 ZnX₂의 존재하에 아지도 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 6의 화합물을 제조하는 방법:

[화학식 7]

[화학식 6]

상기 식에서, Grp는 하기의 A, B, C, D 및 E중의 하나이고, X는 할로겐 원자를 나타낸다.
제1항에 있어서, 아지도 화합물이 NaN₃이고; ZnX₂가 ZnCl₂ 또는 ZnBr₂인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 아지도 화합물 및 ZnX₂의 양이 화학식 7의 화합물 1 당량을 기준으로 각각 1 내지 10 당량 및 1 내지 5 당량인 것을 특징으로 하는 방법.
제2항에 있어서, 용매로서 C_1-6알코올의 존재하에 반응이 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
화학식 6의 화합물을 산 또는 염기의 존재하에 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 8의 화합물을 제조하는 방법:

[화학식 6]

[화학식 8]

상기 식에서, Grp는 하기의 A, B, C, D 및 E중의 하나이고, X는 할로겐 원자를 나타내며, P는 수소 또는 보호기를 나타낸다.
제5항에 있어서, 산이 염산, 황산 또는 이들의 혼합물이고; 염기가 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
제5항에 있어서, C_1-4알코올, 폴리할로C_1-4알칸, C_1-4니트릴, C_1-6케톤, C_3-7사이클로에테르 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹에서 선택된 용매의 존재하에 반응이 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제5항에 정의된 방법에 따라 제조된 비보호된 화학식 8의 화합물을 보호기 함유 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 보호기 함유 화학식 8의 화합물을 제조하는 방법:

[화학식 8]

상기 식에서, Grp는 하기의 A, B, C, D 및 E중의 하나이고,

P는 비보호된 경우 수소, 보호된 경우 보호기를 나타낸다.
제8항에 있어서, 보호기 함유 화합물이 트리페닐메틸기 함유 화합물, 디페닐메틸기 함유 화합물, 트리메틸메틸기 함유 화합물 또는 프로피오니트릴기 함유 화합물인 것을 특징으로 하는 방법.
제8항에 있어서, 보호기 함유 화합물의 사용량이 비보호된 화학식 8의 화합물 1 당량을 기준으로 1 내지 3 당량인 것을 특징으로 하는 방법.
제8항에 있어서, C_1-8알칸, 폴리할로C_1-4알칸, C_1-4니트릴, C_3-7사이클로에테르, C_1-4알킬로 치환된 C_6-10아릴 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹에서 선택된 용매의 존재하에 반응이 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.