EP1891054A1 - Hydrates de sels alcalino-terreux d'irbesartan et leur preparation - Google Patents

Hydrates de sels alcalino-terreux d'irbesartan et leur preparation

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EP1891054A1
EP1891054A1 EP06764732A EP06764732A EP1891054A1 EP 1891054 A1 EP1891054 A1 EP 1891054A1 EP 06764732 A EP06764732 A EP 06764732A EP 06764732 A EP06764732 A EP 06764732A EP 1891054 A1 EP1891054 A1 EP 1891054A1
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EP
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irbesartan
salt
tetrahydrate
hydrates
preparation
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EP06764732A
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Alain Aulombard
Philippe Mercey
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Sanofi SA
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Sanofi Aventis France
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Publication date
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    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to hydrates of alkaline earth salts of irbesartan and their preparation.
  • Irbesartan is an angiotensin II AT1 receptor antagonist marketed as an antihypertensive drug and in the treatment of diabetic nephropathy.
  • Irbesartan whose chemical name is 2-n-butyl-3 - [(2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl)] methyl] -1,3-diazaspiro [4,4 ] non-l-en-4-one of formula:
  • Salts of irbesartan with an inorganic acid namely hydrobromide, hydrochloride and sulphate, are mentioned in US Pat. No. 6,162,922 and its European equivalent EP 1 060 165 B.
  • EP 708 103 B discloses 2 tautomeric forms of irbesartan: A-form and B-form. This patent indicates that Form A is in the form of stable, non-hydroscopic needles having high electrostaticity. In addition, a new crystalline habit of rirbesartan form A is described in patent EP 1 089 994; in this patent, it is mentioned that irbesartan crystals of needle A are difficult to filter and dry and have poor flowability.
  • Hydrates of the pharmaceutically acceptable alkaline earth metal salts of irbesartan have now been found which can be obtained easily from a process whose steps are carried out in aqueous solution.
  • These are the hydrates of the calcium salt and the magnesium salt of irbesartan, more particularly the irbesartan calcium salt tetrahydrate and the irbesartan magnesium salt tetrahydrate.
  • the subject of the present invention is the hydrates of the pharmaceutically acceptable alkaline earth salts of irbesartan, namely: the calcium and magnesium salts of irbesartan; the present invention is particularly relative to the tetrahydrate of the irbesartan calcium salt and the tetrahydrate of the irbesartan magnesium salt, and more particularly to the crystalline forms of these compounds.
  • a sodium salt of irbesartan is prepared in aqueous solution; then
  • the irbesartan sodium salt is displaced by the desired alkaline earth salt in an aqueous medium.
  • the hydrate of the irbesartan alkaline earth salt thus formed is isolated by filtration; it is then dried.
  • X-ray powder (X-ray) diffractograms were recorded for crystalline forms of irbesartan calcium salt tetrahydrate and irbesartan magesium salt tetrahydrate.
  • the parameters of the crystal lattice were determined for each of the salts from their powder diffractogram.
  • Tetrahydrate of the magnesium salt of irbesartan Tetrahydrate of the magnesium salt of irbesartan.
  • Tetrahydrate of irbesartan calcium salt Tetrahydrate of irbesartan calcium salt.
  • the subject of the present invention is also the tetrahydrate of the calcium or magnesium salt of irbesartan in crystalline form.
  • Tetrahydrate of irbesartan calcium salt Tetrahydrate of irbesartan calcium salt.
  • the irbesartan content in the irbesartan salt, determined by HPLC, is 81.34% (theoretical: 82.26%).
  • the calcium content determined by ionic HPLC, is 3.86% (theoretical: 3.90%).
  • Potentiometry makes it possible to quantify, by perchloric acid determination of the two basic functions of said salt, the amount of irbesartan present in the irbesartan salt.
  • the water content of the salt obtained is measured by the method of Karl Fisher (15.4% or 4H2O) and by thermogravimetry: the thermogravimetry makes it possible to measure the loss of mass at 100 ° C that is to say the loss of water in mass: 12.96% is 4 moles of water per mole of product.
  • Tetrahydrate of the magnesium salt of irbesartan Tetrahydrate of the magnesium salt of irbesartan.
  • the irbesartan content in the salt is 82.39% (theoretical: 83.50%).
  • the magnesium content determined by ionic HPLC, is 2.35% (theoretical: 2.87%).
  • the water content of the salt obtained is measured by Karl Fisher (15.86% or 4H 2 O) and thermogravimetry: 12.26% or 4 moles of water per mole of product.
  • the powder diffractogram Rx recorded for the salt obtained is shown in FIG. 2.

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Abstract

La présente invention a pour objet des hydrates de sels alcalino-terreux pharmaceutiquement acceptables d'irbesartan et leur préparation en milieu aqueux.

Description

HYDRATES DE SELS ALCALINO-TERREUX D'IRBESARTAN ET LEUR
PREPARATION.
La présente invention a pour objet des hydrates des sels alcalino-terreux d'irbesartan et leur préparation.
L'irbesartan est un antagoniste des récepteurs ATi de l'angiotensine II commercialisé comme antihypertenseur et dans le traitement de la néphropathie diabétique.
L'irbesartan dont le nom chimique est le 2-n-butyl-3-[(2'-(lH-tétrazol-5- yl)biphényl-4-yl)]méthyl]-l,3-diazaspiro[4,4]non-l-en-4-one de formule :
est décrit dans le brevet EP 454 511 B. Dans ce brevet, les sels avec des bases organiques ou minérales, par exemple les sels avec des métaux alcalins ou alcalino- terreux sont cités et la préparation du sel de potassium de l'irbesartan dans des solvants organiques est spécifiquement décrite.
Des sels d'irbesartan avec un acide minéral à savoir le bromhydrate, le chlorhydrate et le sulfate, sont mentionnés dans le brevet américain US 6 162 922 et son équivalent européen EP 1 060 165 B.
Le brevet EP 708 103 B décrit 2 formes tautomères de l'irbesartan : la forme A et la forme B. Ce brevet indique que la forme A se présente sous forme d'aiguilles stables, non hydroscopiques et présentant une électrostaticité élevée. De plus un nouvel habitus cristallin de rirbesartan forme A est décrit dans le brevet EP 1 089 994 ; dans ce brevet, il est mentionné que les cristaux, d'irbesartan forme A d'habitus aiguille sont difficiles à filtrer et à sécher et présentent une mauvaise coulabilité.
On a maintenant trouvé des hydrates des sels d'irbesartan alcalino-terreux pharmaceutiquement acceptables que l'on peut obtenir aisément à partir d'un procédé dont les étapes sont réalisées en solution aqueuse. Il s'agit des hydrates du sel de calcium et du sel de magnésium de l'irbesartan, plus particulièrement le tétrahydrate du sel de calcium d'irbesartan et le tétrahydrate du sel de magnésium d'irbesartan. Ainsi la présente invention a pour objet les hydrates des sels alcalino-terreux pharmaceutiquement acceptables de l'irbesartan à savoir : les sels de calcium et de magnésium de l'irbesartan ; la présente invention est particulièrement relative au tétrahydrate du sel de calcium d'irbesartan et au tétrahydrate du sel de magnésium d'irbesartan, et plus particulièrement aux formes cristallines de ces composés.
Les sels selon la présente invention sont préparés par un procédé caractérisé en ce que :
- on prépare un sel de sodium d'irbesartan en solution aqueuse ; puis
- on déplace le sel de sodium d'irbesartan par le sel alcalino-terreux souhaité, en milieu aqueux.
L'hydrate du sel alcalino-terreux d'irbesartan ainsi formé est isolé par filtration ; il est ensuite séché.
Ainsi les 2 étapes du procédé selon l'invention sont réalisées en milieu aqueux ce qui présente de nombreux avantages :
- absence de solvants résiduels donc diminution des coûts et absence de problèmes d'environnement ;
- possibilité de stériliser les solutions aqueuses dans les 2 étapes du procédé ;
- cristallisation contrôlée du sel formé ;
- facilité de filtration et de séchage du sel obtenu ;
- absence d'électrostaticité du sel obtenu et compression aisée.
On a enregistré les diffractogrammes de poudre des rayons X (RX) pour les formes cristallines du tétrahydrate du sel de calcium d'irbesartan et du tétrahydrate du sel de magénsium d'irbesartan. Le profil de diffraction des rayons X de la poudre (angle de diffraction) a été établi avec un diffractomètre PhilipsX'pert (thêta/thêta), type Bragg-Brentano ; source CuKcq, λ = l,5406Â ; domaine de balayage 2° à 40° à 1 ° par minute en 2 thêta de Bragg.
On constate que les diagrammes de poudre du tretrahydrate du sel de calcium d'irbesartan et du tétrahydrate du sel de magnésium d'irbesartan sont quasi identiques.
Les raies caractéristiques des diffractogrammes de poudre des 2 composés sont reportées dans le tableau suivant :
Les paramètres de la maille cristalline ont été déterminés pour chacun des sels à partir de leur diffractogramme de poudre.
Tétrahydrate du sel de Magnésium d'irbesartan.
Volume de la maille : 5655,3 Â3 Â signifie Anstrom
Tétrahydrate du sel de Calcium d'irbesartan.
Volume de la maille : 5566,28 Â3 La proximité des valeurs observées pour les paramètres de maille est en accord avec la similarité des diffractogramrnes de poudre des 2 composés.
Ainsi la présente invention a également pour objet le tetrahydrate du sel de calcium ou de magnésium de l'irbesartan sous forme cristalline.
Dans les exemples qui vont suivre, on utilise l'abréviation suivante HPLC de l'anglais High Performance Liquid Chromatography pour chromatographie liquide à haute performance.
EXEMPLE 1
Tetrahydrate du sel de calcium d'irbesartan.
On dissout 42,8 g d'irbesartan dans une solution préparée à partir de 4 g de soude dans 430 ml d'eau. On verse cette solution dans une solution préparée à partir de 11,1 g de chlorure de calcium dans 500 ml d'eau. Le milieu réactionnel ainsi obtenu est chauffé à 50°C pendant 4 heures puis on le laisse revenir à température ambiante. Le sel obtenu est filtré, rincé 3 fois par 100 ml d'eau puis séché sous vide à 50°C jusqu'à poids constant. On obtient 47,1 g du sel attendu.
Par HPLC on détermine la pureté du produit à 99,6 %.
L'analyse du spectre de RMN (résonnance magnétique nucléaire) montre l'absence du pic correspondant au proton du tétrazole, ledit pic étant présent dans le spectre RMN de l'irbesartan non salifié.
L'analyse centisimale donne le résultat suivant :
C25H27N60, 1^ Ca, 4 H2O
La teneur en irbesartan dans le sel d'irbesartan, déterminée par HPLC, est 81,34 % (théorique : 82,26 %).
La teneur en calcium, déterminée par HPLC ionique, est 3,86 % (théorique : 3,90 %).
La potentiométrie montre 2 sauts équivalents à 40,83 % et 39,04 %, ces sauts correspondent à la valeur théorique attendue (82,26 % au total).
La potentiométrie permet de quantifier, par dosage à l'acide perchlorique des 2 fonctions basiques dudit sel, la quantité d'irbesartan présente dans le sel d'irbesartan. La teneur en eau du sel obtenu est mesurée par la méthode de Karl Fisher (15,4 % soit 4H2Û) et par thermogravimétrie : la thermogravimétrie permet de mesurer la perte de masse à 100°C c'est à dire la perte d'eau en masse : 12,96 % soit 4 moles d'eau par mole de produit.
Le diffractogramme RX sur poudre enregistré pour le sel obtenu est reporté à la figure 1.
EXEMPLE 2
Tétrahydrate du sel de magnésium d'irbesartan.
On dissout 42,8 g d'irbesartan dans une solution préparée à partir de 4 g de soude dans 430 ml d'eau. On verse cette solution dans une solution préparée à partir de 9,52 g de chlorure de magnésium dans 500 mg d'eau. Le milieu réactionnel ainsi obtenu est chauffé à 50°C pendant 4 heures puis on le laisse revenir à température ambiante. Le sel obtenu est filtré, rincé 3 fois par 100 ml d'eau puis séché sous vide à 50°C jusqu'à poids constant. On obtient 47,5 g du sel attendu.
Par HPLC, on détermine la pureté du produit à 99,6 %.
L'analyse du spectre de RMN (résonnance magnétique nucléaire) montre l'absence du pic correspondant au proton du tétrazole.
L'analyse centésimale donne le résultat suivant :
C25H27N6θ, 1/2 Mg, 4 H2O
La teneur en irbesartan dans le sel, déterminée par HPLC, est 82,39 % (théorique : 83,50 %).
La teneur en magnésium, déterminée par HPLC ionique, est 2,35 % (théorique : 2,87 %).
La potentiométrie montre 2 sauts équivalents à 41,29 % et 88,12 %.
La teneur en eau du sel obtenu est mesurée par Karl Fisher (15,86 % soit 4H2O) et thermogravimétrie : 12,26 % soit 4 moles d'eau par mole de produit.
Le diffractogramme Rx de poudre enregistré pour le sel obtenu est reporté à la figure 2.

Claims

REVENDICATIONS
1. Hydrates d'un sel alcalino-terreux d'irbesartan pharmaceutiquement acceptable.
2. Hydrate du sel d'irbesartan selon la revendication 1 choisi parmi un hydrate du sel de calcium et un hydrate du sel de magnésium de l'irbesartan.
3. Tétrahydrate du sel de calcium d'irbesartan.
4. Tétrahydrate du sel de magnésium d'irbesartan.
5. Tétrahydrate du sel de calcium ou de magnésium de l'irbesartan sous forme cristalline.
6. Procédé de préparation d'un hydrate de sel d'irbesartan selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisé en ce que :
- on prépare un sel de sodium d'irbesartan en solution aqueuse ; puis
.- on déplace le sel de sodium d'irbesartan par le sel alcalino-terreux souhaité, en milieu aqueux.
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