CN100503567C - 4-溴-7-甲基靛红的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4-溴-7-甲基靛红的制备方法。本发明以5-溴-2-甲基苯胺盐酸盐为原料，在水合三氯乙醛—无水硫酸钠—水的混合溶液中，与盐酸羟胺进行缩合，缩合产物在催化剂存在下进行环合，纯化，获得本发明的目标产物。用本发明制备方法得到的4-溴-7-甲基靛红纯度可达到98%以上，产率为40%-50%。本发明与现有技术相比较，操作简便，产品质量稳定，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种4-溴-7-甲基靛红的制备方法。
背景技术
4-溴-7-甲基靛红是一种有机合成中间体，可合成4-溴-7-甲基色醇，作为合成依托度酸类药物的中间体，在治疗癌症，消炎镇痛方面有较好的应用，其结构式如下：
现有技术未见报道4-溴-7-甲基靛红的制备方法，U.S.5,830,911报道了以相应的苯肼盐酸盐与2，3-二氢呋喃进行缩合，成环得到类似化合物的制备方法，该方法在反应过程中副产物多，产物需经过过柱得到，分离困难，工业化前景不理想。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供一种4-溴-7-甲基靛红的制备方法，以克服现有技术中副产物多，操作繁琐，分离困难的缺点。
本发明的技术构思是这样的：以5-溴-2-甲基苯胺盐酸盐为原料，在水合三氯乙醛—无水硫酸钠—水的混合溶液中，与盐酸羟胺进行缩合反应，缩合产物在催化剂存在下进行环合，纯化获得本发明的目标产物。
本发明的技术方案：将5-溴-2-甲基苯胺盐酸盐加入水合三氯乙醛—无水硫酸钠—水的混合溶液中，20-30℃下滴加盐酸羟胺的水溶液，加热，回流反应5-15分钟，从反应产物中收集缩合产物，50—60℃的条件下分批加入催化剂中，70～75℃，保温反应5～15分钟，从反应液中收集4-溴-7-甲基靛红粗产物，用混合溶剂纯化。
本发明的反应式如下：
按照本发明，反应物5-溴-2-甲基苯胺盐酸盐与水合三氯乙醛的摩尔比是1.0∶1.1-1.3，反应物与盐酸羟胺的摩尔比是1.0∶1.1-1.4，反应物与无水硫酸钠的质量比是1.0∶8.0-12.0，反应物与催化剂的质量比是1.0∶3.5-5.5，
反应物与混合溶剂的质量比是1.0∶1.0-11.0。
本发明所使用的催化剂是浓硫酸、多聚磷酸中的一种，特别是浓硫酸。
本发明从反应液中收集4-溴-7-甲基靛红粗产物可包括如下步骤：反应液冷却倒入冰水混合液中析出暗红色固体，过滤，水洗。
本发明纯化所使用的混合溶剂由无水乙醇和二甲亚砜混合组成，按乙醇∶二甲亚砜＝1.0∶2的体积比进行制备的。
用本发明制备方法得到的4-溴-7-甲基靛红重结晶后，纯度达到98.5％(HPLC)以上，产率为40％-50％。
本发明所使用的原料5-溴-2-甲基苯胺盐酸盐可根据U.S.5,830,911报道的方法制备得到。
本发明与现有技术相比较，操作简便，产品质量稳定，适于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明，但实施例并不限制本发明的保护范围。
实施例1
在带有加热、搅拌、温度计、回流冷凝管的1000ml三口烧瓶中加入水220ml，20-30℃，搅拌下加入水合三氯乙醛21.5g(0.13mol)，无水硫酸钠260g，形成混合溶液，依次加入5-溴-2-甲基苯胺盐酸盐22.3g(0.1mol)与水60ml组成的混合液，盐酸羟胺22.0g(0.136mol)与水240ml组成的混合液，加热，快速升温至95℃，回流反应5min，冷却到室温，过滤，滤饼用水洗涤，得到缩合产物，烘干待用。
在带有加热、搅拌、温度计、回流冷凝管的250ml三口烧瓶中加入浓硫酸100g，搅拌下加热，控制温度50—60℃，分批加入上步反应得到的缩合产物，全部加完后，继续升温到70～75℃，保温反应5～15min，冷却至室温，反应液倾入300g冰水混合物中，析出暗红色固体，过滤，用水洗涤，滤饼用无水乙醇和二甲亚砜组成的混合溶剂进行纯化，得到4-溴-7-甲基靛红11.7g，产率48.7％，含量98.5％(HPLC)。
实施例2
在带有加热、搅拌、温度计、回流冷凝管的1000ml三口烧瓶中加入水240ml，20-30℃，搅拌下加入水合三氯乙醛19.8g(0.12mol)，无水硫酸钠200g，形成混合溶液，依次加入5-溴-2-甲基苯胺盐酸盐22.3g(0.1mol)与水60ml组成的混合液，盐酸羟胺19.4g(0.12mol)与水240ml组成的混合液，加热，快速升温至100℃，回流反应15min，冷却到室温，过滤，滤饼用水洗涤，得到缩合产物，烘干待用。
在带有加热、搅拌、温度计、回流冷凝管的250ml三口烧瓶中加入浓硫酸90g，搅拌下加热，控制温度50—60℃，分批加入上步反应得到的缩合产物，全部加完后，升温到75～80℃，保温反应30min，冷却至室温，反应液倾入300g冰水混合物中，析出暗红色固体，过滤，用水洗涤，滤饼用无水乙醇和二甲亚砜组成的混合溶剂进行纯化，得到4-溴-7-甲基靛红9.7g，产率40.2％，含量98.8％(HPLC)。
Claims (10)
1.一种4-溴-7-甲基靛红的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
将5-溴-2-甲基苯胺盐酸盐加入水合三氯乙醛—无水硫酸钠—水的混合溶液中，20-30℃下滴加盐酸羟胺水溶液，回流反应5-15分钟，从反应产物中收集缩合产物，50—60℃的条件下分批加入催化剂中，70～75℃保温反应5～15分钟，从反应液中收集的粗产物，用混合溶剂纯化。
2.根据权利要求1的制备方法，其特征在于5-溴-2-甲基苯胺盐酸盐与水合三氯乙醛的摩尔比为1.0∶1.1-1.3。
3.根据权利要求1的制备方法，其特征在于5-溴-2-甲基苯胺盐酸盐与盐酸羟胺的摩尔比为1.0∶1.1-1.4。
4.根据权利要求1的制备方法，其特征在于5-溴-2-甲基苯胺盐酸盐与无水硫酸钠的质量比为1.0∶8.0-12.0。
5.根据权利要求1的制备方法，其特征在于5-溴-2-甲基苯胺盐酸盐与催化剂的质量比为1.0∶3.5-5.5。
6.根据权利要求1的制备方法，其特征在于催化剂为浓硫酸、多聚磷酸中的一种。
7.根据权利要求6的制备方法，其特征在于催化剂为浓硫酸。
8.根据权利要求1的制备方法，其特征在于从反应液中收集4-溴-7-甲基靛红粗产物包括如下步骤：反应液冷却倒入冰水混合液中析出暗红色固体，过滤，水洗。
9.根据权利要求1的制备方法，其特征在于纯化使用的混合溶剂为无水乙醇和二甲亚砜混合组成。
10.根据权利要求1的制备方法，其特征在于混合溶剂的用量为5-溴-2-甲基苯胺盐酸盐∶混合溶剂＝1.0∶1.0-11.0，质量比；混合溶剂是按乙醇∶二甲亚砜＝1.0∶2的体积比进行制备的。
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