CN113429428B - 八氢吡嗪联嘧啶类分子夹化合物、制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种八氢吡嗪联嘧啶类分子夹化合物、制备方法及其应用。本发明的八氢吡嗪联嘧啶类分子夹化合物其化学结构如下所示，
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体合成技术领域，具体涉及一种八氢吡嗪联嘧啶类分子夹化合物及其制备方法，以及采用这种化合物制备普乐沙福的方法。
背景技术
普乐沙福(Mozobil)，别名Plerixafor，在2018年以“释倍灵”之名获得国家药品监督管理局批准在中国上市。普乐沙福是一种小分子趋化因子受体CXCR4阻断剂，并阻断其同源配体基质细胞衍生因子-1α(SDF-1α)的结合。SDF-1α和CXCR4被认为在人造血干细胞(HSCs)的移植和返回到骨髓腔中起作用。一旦进入骨髓，干细胞CXCR4可以锚定这些细胞到骨髓基质，直接通过SDF-1α或诱导其他粘附分子。普乐沙福治疗导致小鼠，狗和人类的循环造血祖细胞的白细胞增多和升高。普乐沙福驱动的CD34+细胞能够在犬移植模型中具有长达一年的再生能力。普乐沙福适用于与粒细胞集落刺激因子(G-CSF)合用动员造血干细胞治疗非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤。
普乐沙福的化学名为1,4-双((1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1-基)甲基)苯，其分子结构为：
目前工业上制备普乐沙福的方法，主要采用以下两种合成方法：
(一)第一条路线是目前使用最多的1,4,8,11-四氮杂环十四烷三保护合成路线。以N,N’-双(3-氨丙基)乙二胺为起始原料，经对甲苯磺酰氯保护，再关环，然后在强酸性条件下脱保护，碱化得到关键中间体1,4,8,11-四氮杂环十四烷；接下来将1,4,8,11-四氮杂环十四烷用三氟乙酰基，对甲苯磺酰基等保护基团进行三保护，继续与对二溴苄桥连，最后脱保护得到普乐沙福。典型的合成工艺在陈贝贝等于《合成化学》2015年第23卷第8期774-777页所发表的合成文献《普乐沙福的合成工艺改进》中进行了详细阐述。
该方法存在四个比较严重的问题：第一，合成路线冗长，总共有7步反应；第二，反应危险性大，第3步反应中需要使用大量腐蚀性极强的90％硫酸进行脱保护；第三，反应原子经济性差，经历了两次四步的保护/脱保护反应，同时也产生了大量三废；第四，反应收率较低，文献中制备克级普乐沙福的收率仅为30％，也导致整条路线的经济性较差。
(二)第二条路线是路线比较短的1,4,8,11-四氮杂环十四烷-5,7,12-三酮桥连合成路线。以乙二胺为原料，先分别与丙烯酸酯或丙二酸酯缩合，再分别丙二酸酯或丙烯酸酯缩合关环得到1,4,8,11-四氮杂环十四烷-5,7,12-三酮；接下来1,4,8,11-四氮杂环十四烷-5,7,12-三酮与对二溴苄桥连，最后还原得到普乐沙福。典型的合成工艺在杨尚彦等于《中国药物化学杂志》2010年第20卷第6期511-513页所发表的合成文献《普乐沙福的合成工艺改进》中进行了详细阐述。
该方法存在三个比较严重的问题：第一，原料乙二胺属于易制爆品，采购困难；第二，关环效率低，目前最高收率仅为45.2％，最低收率更是低至11.4％，远远达不到工业化生产的要求；第三，反应总收率低，文献中制备克级普乐沙福的收率仅为27.5％，也导致整条路线的经济性较差。
这两条路线中所存在的上述问题都严重限制了该些工艺的进一步应用，也使得该产品的公斤级和百公斤级放大变得比较困难。
为了解决普乐沙福现有工艺路线步骤较长，安全性较差，原料采购困难，产品收率低等问题，寻找一种路线设计合理，原料危险性低，工艺安全性高，产品收率高的普乐沙福的工业化生产方法具有非常重要的意义。
发明内容
本发明之目的是提供一种八氢吡嗪联嘧啶类分子夹化合物、制备方法及其应用，用于解决现有技术中的普乐沙福的制备工作中存在工艺路线步骤较长，安全性较差，原料采购困难，产品收率低等技术问题。
为解决上述技术问题，本发明提供一种八氢吡嗪联嘧啶类分子夹化合物，其化学结构如下所示，
其中，X选自氟、氯、溴、碘。
本发明还提供一种制备八氢吡嗪联嘧啶类分子夹化合物的方法，包括如下步骤：
(a)、以化合物N,N’-双(3-氨丙基)乙二胺为原料，与化合物草酸二酯在第一反应溶剂中，以及在惰性气体保护条件下，反应温度范围为20～150℃，反应完全后得到化合物2,3,4,6,7,9,10,11-八氢吡嗪[1,2-a:4,3-a']联嘧啶；其中，R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基；
(b)、以化合物2,3,4,6,7,9,10,11-八氢吡嗪[1,2-a:4,3-a']联嘧啶为原料，与桥连分子在第二反应溶剂中，反应温度范围为20～200℃，反应完全后得到化合物八氢吡嗪联嘧啶类分子夹化合物；其中，X选自氟、氯、溴、碘。
优选地，所述第一反应溶剂是以下物质中的一种或者多种：二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲醇、乙醇、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、叔丁基甲醚。
优选地，所述化合物草酸二酯的用量为0.5～5当量。
优选地，所述桥连分子是以下物质中的一种或者多种：对二氯苄、对二溴苄、对二碘苄、对二氟苄。
优选地，所述第二反应溶剂是以下物质中的一种或者多种：甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、叔丁基甲醚、丙酮、丁酮、DMF、DMSO。
本发明还提供一种八氢吡嗪联嘧啶类分子夹化合物在制备普乐沙福的应用，包括如下步骤：
(c)、将化合物八氢吡嗪联嘧啶类分子夹化合物与还原试剂加入第三反应溶剂中，在反应温度范围为20～150℃条件下反应，反应完全后得到化合物普乐沙福，其中，X选自氟、氯、溴、碘。
优选地，所述还原试剂是以下物质中的一种或者多种：硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌。
优选地，所述第三反应溶剂是以下物质中的一种或者多种：甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、叔丁基甲醚。
优选地，所述还原试剂的用量为2～20当量。
本发明的八氢吡嗪联嘧啶类分子夹化合物、制备方法及其应用相比于现有技术具有如下优点：
本发明路线设计合理，原料安全易得，工艺安全性高，反应选择性高，产品纯度高，产品收率高，能充分满足产品工业化生产的需求。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明了，下面结合具体实施方式对本发明进一步详细说明。应该理解，这些描述只是示例性的，而并非要限制本发明的范围。此外，在以下说明中，省略了对公知结构及技术的描述，以避免不必要地混淆本发明的概念。
本发明提供一种八氢吡嗪联嘧啶类分子夹化合物，其化学结构如下所示，
其中，X选自氟、氯、溴、碘。
本发明还提供一种制备八氢吡嗪联嘧啶类分子夹化合物的方法，包括如下步骤：
(a)、以化合物N,N’-双(3-氨丙基)乙二胺为原料，与化合物草酸二酯在第一反应溶剂中，以及在惰性气体保护条件下，反应温度范围为20～150℃，反应完全后得到化合物2,3,4,6,7,9,10,11-八氢吡嗪[1,2-a:4,3-a']联嘧啶；其中，R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基；
(b)、以化合物2,3,4,6,7,9,10,11-八氢吡嗪[1,2-a:4,3-a']联嘧啶为原料，与桥连分子在第二反应溶剂中，反应温度范围为20～200℃，反应完全后得到化合物八氢吡嗪联嘧啶类分子夹化合物；其中，X选自氟、氯、溴、碘。
优选地，所述第一反应溶剂是以下物质中的一种或者多种：二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲醇、乙醇、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、叔丁基甲醚。
优选地，所述化合物草酸二酯的用量为0.5～5当量。
优选地，所述桥连分子是以下物质中的一种或者多种：对二氯苄、对二溴苄、对二碘苄、对二氟苄。
优选地，所述第二反应溶剂是以下物质中的一种或者多种：甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、叔丁基甲醚、丙酮、丁酮、DMF、DMSO。
本发明还提供一种八氢吡嗪联嘧啶类分子夹化合物在制备普乐沙福的应用，包括如下步骤：
(c)、将化合物八氢吡嗪联嘧啶类分子夹化合物与还原试剂加入第三反应溶剂中，在反应温度范围为20～150℃条件下反应，反应完全后得到化合物普乐沙福，其中，X选自氟、氯、溴、碘。
优选地，所述还原试剂是以下物质中的一种或者多种：硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌。
优选地，所述第三反应溶剂是以下物质中的一种或者多种：甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、叔丁基甲醚。
优选地，所述还原试剂的用量为2～20当量。
以下结合具体实施例对本发明做进一步说明，当然具体实施例是用于说明本发明而不是用于限制本发明的范围。
实施例1
步骤(a)：式3化合物2,3,4,6,7,9,10,11-八氢吡嗪[1,2-a:4,3-a']联嘧啶的制备
保持氮气微正压，向100L反应釜中依次加入60L乙二醇二甲醚，17.43kg式1化合物N,N’-双(3-氨丙基)乙二胺和14.61kg式2化合物草酸二乙酯，加完后，搅匀；反应液升温至80℃反应，此时反应液出现回流。反应液保温80℃继续反应5小时，反应完成。
反应液常压蒸馏回收乙二醇二甲醚，剩余物用适量甲苯重结晶得到18.83kg黄色固体状2,3,4,6,7,9,10,11-八氢吡嗪[1,2-a:4,3-a']联嘧啶。
收率97.9％，HPLC纯度99.4％，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.55(t，4H)，3.23(s，4H)，3.21(t，4H)，1.86(m，4H)。
步骤(b)：式4化合物1,1'-(1,4-苯二亚甲基)双(2,3,4,6,7,9,10,11-八氢嘧啶并[2',1':3,4]吡嗪[1,2-a]嘧啶-1-鎓)二溴盐的制备
向100L反应釜中依次加入60L乙二醇二甲醚，18.83kg式3化合物2,3,4,6,7,9,10,11-八氢吡嗪[1,2-a:4,3-a']联嘧啶和13.21kg对二溴苄，加完后，搅匀；反应液升温至60℃反应，保温反应8小时，反应完成。
反应液自然冷却，析出大量红色固体。过滤，收集红色固体滤饼。向滤液中加入适量石油醚，再次析出大量红色固体，过滤，收集红色固体滤饼。合并两次的固体滤饼，共得到30.28kg 1,1'-(1,4-苯二亚甲基)双(2,3,4,6,7,9,10,11-八氢嘧啶并[2',1':3,4]吡嗪[1,2-a]嘧啶-1-鎓)二溴盐。
收率95.6％，HPLC纯度99.1％，1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ7.35(s，4H)，4.15(t，4H)，3.79(s，4H)，3.55(t，4H)，3.31(t，4H)，3.28(t，4H)，3.25(t，4H)，3.21(t，4H)，1.92(m，4H)，1.83(m，4H)。
步骤(c)：式5化合物普乐沙福的制备
室温搅拌下，向200L反应釜中依次加入100L乙醇和上一步所制得的30.28kg式4化合物1,1'-(1,4-苯二亚甲基)双(2,3,4,6,7,9,10,11-八氢嘧啶并[2',1':3,4]吡嗪[1,2-a]嘧啶-1-鎓)二溴盐，搅匀。再在向其中分批加入10.5kg硼氢化钠，搅匀。加完后，室温搅拌反应2小时，然后升温至回流反应，保温回流反应8小时，反应结束。
反应液冷却至室温，向其中加入适量盐酸溶液调体系为酸性，搅拌2小时。减压蒸馏回收大部分溶剂，向剩余物中加入适量饱和氢氧化钾溶液调体系为碱性。将该溶液用二氯甲烷萃取，萃取液常压蒸馏回收溶剂，剩余物用乙醇/甲苯重结晶得到21.8kg白色晶状产品，收率92.5％，三步反应总收率86.7％。
产品纯度：99.39％(HPLC)；
产品核磁数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.32(s，4H)，3.57(s，4H)，2.82-2.50(m，32H)，1.88-1.69(m，8H)。
本实施例中通过利用八氢吡嗪[1,2-a:4,3-a']联嘧啶类分子夹化合物制备普乐沙福的合成方法具有以下优点：
1、工艺路线短：从原料到产品只需要3步反应；
2、原料易得：N,N’-双(3-氨丙基)乙二胺和草酸二乙酯都是市售非管制品，采购非常便捷；
3、经济性高：没有引入任何保护基，原子经济性高；
4、关环效率高：关环效率达到了97.9％，是文献报道的最高关环效率45.2％的2.16倍；
5、收率高：总收率达到了86.7％，是文献报道的最高总收率30％的2.89倍。
综上，本方法与现行文献报道方法相比，优势非常明显。
实施例2
步骤(a)：式3化合物2,3,4,6,7,9,10,11-八氢吡嗪[1,2-a:4,3-a']联嘧啶的制备
保持氮气微正压，向100L反应釜中依次加入40L 2-甲基四氢呋喃，17.43kg式1化合物N,N’-双(3-氨丙基)乙二胺和13.55kg式2化合物草酸二甲酯，加完后，搅匀；反应液升温至60℃反应。反应液保温60℃继续反应8小时，反应完成。
反应液常压蒸馏回收2-甲基四氢呋喃，剩余物用适量甲苯重结晶得到17.82kg黄色固体状2,3,4,6,7,9,10,11-八氢吡嗪[1,2-a:4,3-a']联嘧啶。
收率92.6％，HPLC纯度98.8％，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.55(t，4H)，3.23(s，4H)，3.21(t，4H)，1.86(m，4H)。
步骤(b)：式4化合物1,1'-(1,4-苯二亚甲基)双(2,3,4,6,7,9,10,11-八氢嘧啶并[2',1':3,4]吡嗪[1,2-a]嘧啶-1-鎓)二氯盐的制备
向100L反应釜中依次加入50L 2-甲基四氢呋喃，17.82kg式3化合物2,3,4,6,7,9,10,11-八氢吡嗪[1,2-a:4,3-a']联嘧啶和9.18kg对二氯苄，加完后，搅匀；反应液升温至80℃反应，保温反应6小时，反应完成。
反应液自然冷却，析出大量红色固体。过滤，收集红色固体滤饼。向滤液中加入适量石油醚，再次析出大量红色固体，过滤，收集红色固体滤饼。合并两次的固体滤饼，共得到25.33kg 1,1'-(1,4-苯二亚甲基)双(2,3,4,6,7,9,10,11-八氢嘧啶并[2',1':3,4]吡嗪[1,2-a]嘧啶-1-鎓)二氯盐。
收率97.6％，HPLC纯度98.1％，1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ7.39(s，4H)，4.17(t，4H)，3.79(s，4H)，3.55(t，4H)，3.31(t，4H)，3.28(t，4H)，3.25(t，4H)，3.21(t，4H)，1.92(m，4H)，1.83(m，4H)。
步骤(c)：式5化合物普乐沙福的制备
室温搅拌下，向200L反应釜中依次加入80L甲醇和上一步所制得的25.33kg式4化合物1,1'-(1,4-苯二亚甲基)双(2,3,4,6,7,9,10,11-八氢嘧啶并[2',1':3,4]吡嗪[1,2-a]嘧啶-1-鎓)二氯盐，搅匀。再在向其中分批加入9.3kg硼氢化钠，搅匀。加完后，室温搅拌反应2小时，然后升温至50℃反应，保温50℃反应6小时，反应结束。
反应液冷却至室温，向其中加入适量盐酸溶液调体系为酸性，搅拌1小时。减压蒸馏回收大部分溶剂，向剩余物中加入适量饱和氢氧化钾溶液调体系为碱性。将该溶液用二氯甲烷萃取，萃取液常压蒸馏回收溶剂，剩余物用甲醇/甲苯重结晶得到18.7kg白色晶状产品，收率82.1％，三步反应总收率74.3％。
产品纯度：99.13％(HPLC)；
产品核磁数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.32(s，4H)，3.57(s，4H)，2.82-2.50(m，32H)，1.88-1.69(m，8H)。
实施例3
步骤(a)：式3化合物2,3,4,6,7,9,10,11-八氢吡嗪[1,2-a:4,3-a']联嘧啶的制备
保持氮气微正压，向200L反应釜中依次加入100L叔丁基甲醚，17.43kg式1化合物N,N’-双(3-氨丙基)乙二胺和30.14kg式2化合物草酸二苄酯，加完后，搅匀；反应液常温反应16小时，反应完成。
反应液蒸馏回收叔丁基甲醚和苄醇，剩余物用适量二甲苯重结晶得到17.66kg黄色固体状2,3,4,6,7,9,10,11-八氢吡嗪[1,2-a:4,3-a']联嘧啶。
收率91.8％，HPLC纯度98.2％，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.55(t，4H)，3.23(s，4H)，3.21(t，4H)，1.86(m，4H)。
步骤(b)：式4化合物1,1'-(1,4-苯二亚甲基)双(2,3,4,6,7,9,10,11-八氢嘧啶并[2',1':3,4]吡嗪[1,2-a]嘧啶-1-鎓)二氟盐的制备
向100L反应釜中依次加入60L叔丁基甲醚，17.66kg式3化合物2,3,4,6,7,9,10,11-八氢吡嗪[1,2-a:4,3-a']联嘧啶和28.55kg对二氟苄，加完后，搅匀；反应液升温至50℃反应，保温反应8小时，反应完成。
反应液自然冷却，析出大量红色固体。过滤，收集红色固体滤饼。向滤液中加入适量石油醚，再次析出大量红色固体，过滤，收集红色固体滤饼。合并两次的固体滤饼，共得到22.35kg 1,1'-(1,4-苯二亚甲基)双(2,3,4,6,7,9,10,11-八氢嘧啶并[2',1':3,4]吡嗪[1,2-a]嘧啶-1-鎓)二氟盐。
收率92.4％，HPLC纯度97.7％，1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ7.41(s，4H)，4.21(t，4H)，3.80(s，4H)，3.55(t，4H)，3.31(t，4H)，3.28(t，4H)，3.25(t，4H)，3.21(t，4H)，1.92(m，4H)，1.83(m，4H)。
步骤(c)：式5化合物普乐沙福的制备
室温搅拌下，向200L反应釜中依次加入70L异丙醇和上一步所制得的22.35kg式4化合物1,1'-(1,4-苯二亚甲基)双(2,3,4,6,7,9,10,11-八氢嘧啶并[2',1':3,4]吡嗪[1,2-a]嘧啶-1-鎓)二氟盐，搅匀。再在向其中分批加入11.7kg硼氢化钠，搅匀。加完后，室温搅拌反应2小时，然后升温至40℃反应，保温40℃反应9小时，反应结束。
反应液冷却至室温，向其中加入适量盐酸溶液调体系为酸性，搅拌2小时。减压蒸馏回收大部分溶剂，向剩余物中加入适量饱和氢氧化钾溶液调体系为碱性。将该溶液用二氯甲烷萃取，萃取液常压蒸馏回收溶剂，剩余物用异丙醇/二甲苯重结晶得到17.9kg白色晶状产品，收率83.8％，三步反应总收率71.1％。
产品纯度：98.43％(HPLC)；
产品核磁数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.32(s，4H)，3.57(s，4H)，2.82-2.50(m，32H)，1.88-1.69(m，8H)。
实施例4
步骤(a)：式3化合物2,3,4,6,7,9,10,11-八氢吡嗪[1,2-a:4,3-a']联嘧啶的制备
保持氮气微正压，向200L反应釜中依次加入100L乙醇，17.43kg式1化合物N,N’-双(3-氨丙基)乙二胺和27.26kg式2化合物草酸二苯酯，加完后，搅匀；反应液常温反应24小时，反应完成。
反应液蒸馏回收乙醇和苯酚，剩余物用适量甲苯重结晶得到16.33kg黄色固体状2,3,4,6,7,9,10,11-八氢吡嗪[1,2-a:4,3-a']联嘧啶。
收率84.9％，HPLC纯度97.1％，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.55(t，4H)，3.23(s，4H)，3.21(t，4H)，1.86(m，4H)。
步骤(b)：式4化合物1,1'-(1,4-苯二亚甲基)双(2,3,4,6,7,9,10,11-八氢嘧啶并[2',1':3,4]吡嗪[1,2-a]嘧啶-1-鎓)二碘盐的制备
向100L反应釜中依次加入60L乙腈，16.33kg式3化合物2,3,4,6,7,9,10,11-八氢吡嗪[1,2-a:4,3-a']联嘧啶和31.44kg对二碘苄，加完后，搅匀；反应液常温反应12小时，反应完成。
反应体系中析出大量红色固体。过滤，收集红色固体滤饼。向滤液中加入适量石油醚，再次析出大量红色固体，过滤，收集红色固体滤饼。合并两次的固体滤饼，共得到27.89kg 1,1'-(1,4-苯二亚甲基)双(2,3,4,6,7,9,10,11-八氢嘧啶并[2',1':3,4]吡嗪[1,2-a]嘧啶-1-鎓)二碘盐。
收率88.4％，HPLC纯度98.3％，1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：δ7.33(s，4H)，4.15(t，4H)，3.77(s，4H)，3.55(t，4H)，3.31(t，4H)，3.28(t，4H)，3.25(t，4H)，3.21(t，4H)，1.92(m，4H)，1.83(m，4H)。
步骤(c)：式5化合物普乐沙福的制备
室温搅拌下，向200L反应釜中依次加入100L叔丁醇和上一步所制得的27.89kg式4化合物1,1'-(1,4-苯二亚甲基)双(2,3,4,6,7,9,10,11-八氢嘧啶并[2',1':3,4]吡嗪[1,2-a]嘧啶-1-鎓)二碘盐，搅匀。再在向其中分批加入12.22kg硼氢化钠，搅匀。加完后，室温搅拌反应2小时，然后升温至回流反应，保温回流反应8小时，反应结束。
反应液冷却至室温，向其中加入适量盐酸溶液调体系为酸性，搅拌2小时。减压蒸馏回收大部分溶剂，向剩余物中加入适量饱和氢氧化钾溶液调体系为碱性。将该溶液用二氯甲烷萃取，萃取液常压蒸馏回收溶剂，剩余物用乙醇/二甲苯重结晶得到17.64kg白色晶状产品，收率93.4％，三步反应总收率70.1％。
产品纯度：99.11％(HPLC)；
产品核磁数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.32(s，4H)，3.57(s，4H)，2.82-2.50(m，32H)，1.88-1.69(m，8H)。
实施例5
步骤(a)：式3化合物2,3,4,6,7,9,10,11-八氢吡嗪[1,2-a:4,3-a']联嘧啶的制备
保持氮气微正压，向100L反应釜中依次加入60L甲醇，17.43kg式1化合物N,N’-双(3-氨丙基)乙二胺和14.61kg式2化合物草酸二正丁酯，加完后，搅匀；反应液升温至80℃反应，此时反应液出现回流。反应液保温80℃继续反应5小时，反应完成。
反应液蒸馏回收溶剂，剩余物用适量二甲苯重结晶得到18.45kg黄色固体状2,3,4,6,7,9,10,11-八氢吡嗪[1,2-a:4,3-a']联嘧啶。
收率95.9％，HPLC纯度97.6％，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.55(t，4H)，3.23(s，4H)，3.21(t，4H)，1.86(m，4H)。
步骤(b)：式4化合物1,1'-(1,4-苯二亚甲基)双(2,3,4,6,7,9,10,11-八氢嘧啶并[2',1':3,4]吡嗪[1,2-a]嘧啶-1-鎓)二氯盐的制备
向100L反应釜中依次加入60L丙酮，18.45kg式3化合物2,3,4,6,7,9,10,11-八氢吡嗪[1,2-a:4,3-a']联嘧啶和19.26kg对二氯苄，加完后，搅匀；反应液升温至回流反应，保温回流反应8小时，反应完成。
反应液自然冷却，析出大量红色固体。过滤，收集红色固体滤饼。向滤液中加入适量石油醚，再次析出大量红色固体，过滤，收集红色固体滤饼。合并两次的固体滤饼，共得到25.44kg 1,1'-(1,4-苯二亚甲基)双(2,3,4,6,7,9,10,11-八氢嘧啶并[2',1':3,4]吡嗪[1,2-a]嘧啶-1-鎓)二氯盐。
收率94.7％，HPLC纯度98.4％，1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ7.39(s，4H)，4.17(t，4H)，3.79(s，4H)，3.55(t，4H)，3.31(t，4H)，3.28(t，4H)，3.25(t，4H)，3.21(t，4H)，1.92(m，4H)，1.83(m，4H)。
步骤(c)：式5化合物普乐沙福的制备
室温搅拌下，向200L反应釜中依次加入100L乙二醇二乙醚和上一步所制得的25.44kg式4化合物1,1'-(1,4-苯二亚甲基)双(2,3,4,6,7,9,10,11-八氢嘧啶并[2',1':3,4]吡嗪[1,2-a]嘧啶-1-鎓)二氯盐，搅匀。再在向其中分批加入12.5kg硼氢化钠，搅匀。加完后，室温搅拌反应2小时，然后升温至回流反应，保温回流反应12小时，反应结束。
反应液冷却至室温，向其中加入适量盐酸溶液调体系为酸性，搅拌2小时。减压蒸馏回收大部分溶剂，向剩余物中加入适量饱和氢氧化钾溶液调体系为碱性。将该溶液用二氯甲烷萃取，萃取液常压蒸馏回收溶剂，剩余物用乙醇/甲苯重结晶得到19.56kg白色晶状产品，收率85.6％，三步反应总收率77.8％。
产品纯度：99.24％(HPLC)；
产品核磁数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.32(s，4H)，3.57(s，4H)，2.82-2.50(m，32H)，1.88-1.69(m，8H)。
实施例6
步骤(a)：式3化合物2,3,4,6,7,9,10,11-八氢吡嗪[1,2-a:4,3-a']联嘧啶的制备
保持氮气微正压，向100L反应釜中依次加入60L甲苯，17.43kg式1化合物N,N’-双(3-氨丙基)乙二胺和18.65kg式2化合物草酸二正丙酯，加完后，搅匀；反应液升温至111℃反应，此时反应液出现回流。反应液保温111℃继续反应3小时，反应完成。
反应液常压蒸馏回收部分溶剂，剩余溶液冷却至0-5℃析出19.02kg黄色固体状2,3,4,6,7,9,10,11-八氢吡嗪[1,2-a:4,3-a']联嘧啶。
收率98.9％，HPLC纯度98.9％，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.55(t，4H)，3.23(s，4H)，3.21(t，4H)，1.86(m，4H)。
步骤(b)：式4化合物1,1'-(1,4-苯二亚甲基)双(2,3,4,6,7,9,10,11-八氢嘧啶并[2',1':3,4]吡嗪[1,2-a]嘧啶-1-鎓)二氯盐的制备
向100L反应釜中依次加入60L乙醇，19.02kg式3化合物2,3,4,6,7,9,10,11-八氢吡嗪[1,2-a:4,3-a']联嘧啶和8.65kg对二氯苄，加完后，搅匀；反应液升温至80℃反应，保温反应8小时，反应完成。
反应液蒸馏回收部分溶剂，剩余溶液自然冷却，析出大量红色固体。过滤，收集红色固体滤饼。向滤液中加入适量石油醚，再次析出大量红色固体，过滤，收集红色固体滤饼。合并两次的固体滤饼，共得到25.36kg 1,1'-(1,4-苯二亚甲基)双(2,3,4,6,7,9,10,11-八氢嘧啶并[2',1':3,4]吡嗪[1,2-a]嘧啶-1-鎓)二氯盐。
收率91.6％，HPLC纯度98.1％，1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ7.39(s，4H)，4.17(t，4H)，3.79(s，4H)，3.55(t，4H)，3.31(t，4H)，3.28(t，4H)，3.25(t，4H)，3.21(t，4H)，1.92(m，4H)，1.83(m，4H)。
步骤(c)：式5化合物普乐沙福的制备
室温搅拌下，向200L反应釜中依次加入100L 2-甲基四氢呋喃和上一步所制得的25.36kg式4化合物1,1'-(1,4-苯二亚甲基)双(2,3,4,6,7,9,10,11-八氢嘧啶并[2',1':3,4]吡嗪[1,2-a]嘧啶-1-鎓)二氯盐，搅匀。再在向其中分批加入6.3kg硼氢化锌，搅匀。加完后，室温搅拌反应2小时，然后升温至回流反应，保温回流反应8小时，反应结束。
反应液冷却至室温，向其中加入适量盐酸溶液调体系为酸性，搅拌2小时。减压蒸馏回收大部分溶剂，向剩余物中加入适量饱和氢氧化钾溶液调体系为碱性。将该溶液用二氯甲烷萃取，萃取液常压蒸馏回收溶剂，剩余物用乙醇/甲苯重结晶得到20.3kg白色晶状产品，收率89.1％，三步反应总收率80.7％。
产品纯度：99.37％(HPLC)；
产品核磁数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.32(s，4H)，3.57(s，4H)，2.82-2.50(m，32H)，1.88-1.69(m，8H)。
实施例7
步骤(a)：式3化合物2,3,4,6,7,9,10,11-八氢吡嗪[1,2-a:4,3-a']联嘧啶的制备
保持氮气微正压，向100L反应釜中依次加入60L乙腈，17.43kg式1化合物N,N’-双(3-氨丙基)乙二胺和26.39kg式2化合物草酸异丁酯，加完后，搅匀；反应液升温至82℃反应，此时反应液出现回流。反应液保温82℃继续反应9小时，反应完成。
反应液常压蒸馏回收溶剂，剩余物用适量甲苯重结晶得到16.23kg黄色固体状2,3,4,6,7,9,10,11-八氢吡嗪[1,2-a:4,3-a']联嘧啶。
收率84.4％，HPLC纯度98.4％，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.55(t，4H)，3.23(s，4H)，3.21(t，4H)，1.86(m，4H)。
步骤(b)：式4化合物1,1'-(1,4-苯二亚甲基)双(2,3,4,6,7,9,10,11-八氢嘧啶并[2',1':3,4]吡嗪[1,2-a]嘧啶-1-鎓)二氯盐的制备
向100L反应釜中依次加入60L甲醇，16.23kg式3化合物2,3,4,6,7,9,10,11-八氢吡嗪[1,2-a:4,3-a']联嘧啶和13.21kg对二氯苄，加完后，搅匀；反应液升温至65℃反应，保温反应8小时，反应完成。
反应液蒸馏回收部分溶剂，剩余溶液自然冷却，析出大量红色固体。过滤，收集红色固体滤饼。向滤液中加入适量石油醚，再次析出大量红色固体，过滤，收集红色固体滤饼。合并两次的固体滤饼，共得到17.11kg 1,1'-(1,4-苯二亚甲基)双(2,3,4,6,7,9,10,11-八氢嘧啶并[2',1':3,4]吡嗪[1,2-a]嘧啶-1-鎓)二氯盐。
收率72.4％，HPLC纯度98.5％，1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ7.39(s，4H)，4.17(t，4H)，3.79(s，4H)，3.55(t，4H)，3.31(t，4H)，3.28(t，4H)，3.25(t，4H)，3.21(t，4H)，1.92(m，4H)，1.83(m，4H)。
步骤(c)：式5化合物普乐沙福的制备
室温搅拌下，向100L反应釜中依次加入60L甲苯和上一步所制得的17.11kg式4化合物1,1'-(1,4-苯二亚甲基)双(2,3,4,6,7,9,10,11-八氢嘧啶并[2',1':3,4]吡嗪[1,2-a]嘧啶-1-鎓)二氯盐，搅匀。再在向其中分批加入7.3kg硼氢化钾，搅匀。加完后，室温搅拌反应2小时，然后升温至回流反应，保温回流反应8小时，反应结束。
反应液冷却至室温，向其中加入适量盐酸溶液调体系为酸性，搅拌2小时。减压蒸馏回收大部分溶剂，向剩余物中加入适量饱和氢氧化钾溶液调体系为碱性。将该溶液用二氯甲烷萃取，萃取液常压蒸馏回收溶剂，剩余物用乙醇/甲苯重结晶得到14.5kg白色晶状产品，收率94.3％，三步反应总收率57.6％。
产品纯度：99.36％(HPLC)；
产品核磁数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.32(s，4H)，3.57(s，4H)，2.82-2.50(m，32H)，1.88-1.69(m，8H)。
实施例8
步骤(a)：式3化合物2,3,4,6,7,9,10,11-八氢吡嗪[1,2-a:4,3-a']联嘧啶的制备
保持氮气微正压，向100L反应釜中依次加入60L二甲苯，17.43kg式1化合物N,N’-双(3-氨丙基)乙二胺和17.61kg式2化合物草酸异丙酯，加完后，搅匀；反应液升温至140℃反应，此时反应液出现回流。反应液保温140℃继续反应2小时，反应完成。
反应液蒸馏回收部分溶剂，剩余溶液冷却析晶得到18.89kg黄色固体状2,3,4,6,7,9,10,11-八氢吡嗪[1,2-a:4,3-a']联嘧啶。
收率98.2％，HPLC纯度98.7％，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.55(t，4H)，3.23(s，4H)，3.21(t，4H)，1.86(m，4H)。
步骤(b)：式4化合物1,1'-(1,4-苯二亚甲基)双(2,3,4,6,7,9,10,11-八氢嘧啶并[2',1':3,4]吡嗪[1,2-a]嘧啶-1-鎓)二氯盐的制备
向100L反应釜中依次加入60L DMF，18.89kg式3化合物2,3,4,6,7,9,10,11-八氢吡嗪[1,2-a:4,3-a']联嘧啶和9.34kg对二氯苄，加完后搅匀；反应液升温至150℃反应，保温反应6小时，反应完成。
反应液蒸馏回收部分溶剂，向剩余溶液中加入适量乙醇和适量石油醚，析出大量红色固体，过滤，收集红色固体滤饼，得到25.64kg 1,1'-(1,4-苯二亚甲基)双(2,3,4,6,7,9,10,11-八氢嘧啶并[2',1':3,4]吡嗪[1,2-a]嘧啶-1-鎓)二氯盐。
收率93.2％，HPLC纯度99.4％，1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：δ7.39(s，4H)，4.17(t，4H)，3.79(s，4H)，3.55(t，4H)，3.31(t，4H)，3.28(t，4H)，3.25(t，4H)，3.21(t，4H)，1.92(m，4H)，1.83(m，4H)。
步骤(c)：式5化合物普乐沙福的制备
室温搅拌下，向200L反应釜中依次加入100L乙二醇二甲醚和上一步所制得的25.64kg式4化合物1,1'-(1,4-苯二亚甲基)双(2,3,4,6,7,9,10,11-八氢嘧啶并[2',1':3,4]吡嗪[1,2-a]嘧啶-1-鎓)二氯盐，搅匀。再在向其中分批加入7.7kg硼氢化锂，搅匀。加完后，室温搅拌反应2小时，然后升温至回流反应，保温回流反应8小时，反应结束。
反应液冷却至室温，向其中加入适量盐酸溶液调体系为酸性，搅拌2小时。减压蒸馏回收大部分溶剂，向剩余物中加入适量饱和氢氧化钾溶液调体系为碱性。将该溶液用二氯甲烷萃取，萃取液常压蒸馏回收溶剂，剩余物用乙醇/甲苯重结晶得到21.5kg白色晶状产品，收率93.3％，三步反应总收率85.5％。
产品纯度：99.29％(HPLC)；
产品核磁数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.32(s，4H)，3.57(s，4H)，2.82-2.50(m，32H)，1.88-1.69(m，8H)。
应当理解的是，本发明的上述具体实施方式仅仅用于实施例性说明或解释本发明的原理，而不构成对本发明的限制。因此，在不偏离本发明的精神及范围的情况下所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。此外，本发明所附权利要求旨在涵盖落入所附权利要求范围及边界、或者这种范围及边界的等同形式内的全部变化及修改例。
Claims (10)
1.一种八氢吡嗪联嘧啶类分子夹化合物，其特征在于，其化学结构如下所示，
其中，X选自氟、氯、溴、碘。
2.一种制备如权利要求1所述的八氢吡嗪联嘧啶类分子夹化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(a)、以化合物N,N’-双(3-氨丙基)乙二胺为原料，与化合物草酸二酯在第一反应溶剂中，以及在惰性气体保护条件下，反应温度范围为20～150℃，反应完全后得到化合物2,3,4,6,7,9,10,11-八氢吡嗪[1,2-a:4,3-a']联嘧啶；其中，R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基；
(b)、以化合物2,3,4,6,7,9,10,11-八氢吡嗪[1,2-a:4,3-a']联嘧啶为原料，与桥连分子在第二反应溶剂中，反应温度范围为20～200℃，反应完全后得到化合物八氢吡嗪联嘧啶类分子夹化合物；其中，X选自氟、氯、溴、碘。
3.根据权利要求2所述的八氢吡嗪联嘧啶类分子夹化合物的制备方法，其特征在于，所述第一反应溶剂是以下物质中的一种或者多种：二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲醇、乙醇、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、叔丁基甲醚。
4.根据权利要求2所述的八氢吡嗪联嘧啶类分子夹化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物草酸二酯的用量为0.5～5当量。
5.根据权利要求2所述的八氢吡嗪联嘧啶类分子夹化合物的制备方法，其特征在于，所述桥连分子是以下物质中的一种或者多种：对二氯苄、对二溴苄、对二碘苄、对二氟苄。
6.根据权利要求2所述的八氢吡嗪联嘧啶类分子夹化合物的制备方法，其特征在于，所述第二反应溶剂是以下物质中的一种或者多种：甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、叔丁基甲醚、丙酮、丁酮、DMF、DMSO。
7.根据权利要求1所述的八氢吡嗪联嘧啶类分子夹化合物在制备普乐沙福中的应用，其特征在于，包括如下步骤：
(c)、将化合物八氢吡嗪联嘧啶类分子夹化合物与还原试剂加入第三反应溶剂中，在反应温度范围为20～150℃条件下反应，反应完全后得到化合物普乐沙福，其中，X选自氟、氯、溴、碘。
8.根据权利要求7所述的八氢吡嗪联嘧啶类分子夹化合物在制备普乐沙福的应用，其特征在于，所述还原试剂是以下物质中的一种或者多种：硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌。
9.根据权利要求7所述的八氢吡嗪联嘧啶类分子夹化合物在制备普乐沙福的应用，其特征在于，所述第三反应溶剂是以下物质中的一种或者多种：甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、叔丁基甲醚。
10.根据权利要求7所述的八氢吡嗪联嘧啶类分子夹化合物在制备普乐沙福的应用，其特征在于，所述还原试剂的用量为2～20当量。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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