TW202320755A - 三環化合物及其製備方法 - Google Patents

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王艶輝
劉彪
賈云靜
張瑱
林曉燕
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Abstract

本揭露關於三環化合物及其製備方法。具體而言，本揭露關於一種如式I-d所示的三環化合物及其製備方法，以及其用於預防和/或治療腫瘤或者癌症的用途。

Description

三環化合物及其製備方法
本揭露屬於醫藥領域，關於一種三環化合物及其製備方法。
黏膜相關組織淋巴瘤異位蛋白1(mucosa-associated-lymphoid-tissuelymphoma-translocation1，MALT1)是NF-κB信號通路上游一個重要的蛋白分子，同B細胞慢性淋巴細胞白血病/淋巴瘤蛋白(B-cell chronic lymphocyticleukemia/lymphoma10，BCL10)和含caspase募集結構的膜相關鳥苷酸激1(caspase-recruitment domain(CARD)containing membrane-associated guanylatekinase protein1，CARMA1)組成複合物CBM，將近端抗原受體蛋白信號傳遞給IκB激酶(IKK)，進而激活NF-κB信號通路。MALT1-NF-κB信號通路的過度活化與炎症及腫瘤的發生密切相關。
第一方面，本揭露(The disclosure)提供了式I所示化合物或其可藥用的鹽
Figure 111137344-A0202-12-0002-4
其中
每個
Figure 111137344-A0202-12-0002-5
獨立地為單鍵或雙鍵；
Z選自S、O或CR7；
X選自C或N；
Y選自C或N；
且X、Y不同時為N；
R1和R2與相鄰的原子形成3-7員環烷基、5-8員雜環烷基、5-8員雜芳基、苯基；
R3、R6、R7或R8獨立地選自氫、C1-6烷基、3-7員環烷基、-O-C1-6烷基、-O-3-7員環烷基、硝基、氰基、鹵素、羥基、胺基、-CONH2、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環烷基、-O-5-6員雜芳基、苯基、苄基、甲磺醯基，其中該C1-6烷基、3-6員環烷基、-O-C1-6烷基、-O-3-7員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環烷基、-O-5-6員雜芳基、苯基、苄基視需要被一至多個R9所取代；
m選自0-5的整數；
n選自1-3的整數；
R4或R5獨立地選自氫、C1-6烷基、3-7員環烷基、-O-C1-6烷基、-O-3-7員環烷基、硝基、氰基、鹵素、羥基、胺基、-CONH2、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環烷基、-O-5-6員雜芳基、側氧、苯基、苄基；該C1-6烷基、3-7員環烷基、-O-C1-6烷基、-O-3-7員環烷基、-CONH2、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環烷基、-O-5-6員雜芳基、苯基、苄基視需要被一至多個R4a所取代；
或R4和R5與相鄰的原子形成3-7員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基；該3-7員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基視需要被一至多個R5a所取代；
R9、R4a或R5a獨立地選自側氧、硝基、氰基、鹵素、羥基、胺基、C1-6烷基、3-7員環烷基、-O-C1-6烷基、-O-3-7員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環烷基、-O-5-6員雜芳基、芳基、苄基；該C1-6烷基、3-7員環烷基、-O-C1-6烷基、-O-3-7員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環烷基、-O-5-6員雜芳基、芳基、苄基視需要被一至多個選自側氧、硝基、氰基、鹵素、羥基、胺基、甲基、乙基、亞甲基環丙基、環丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、環丙氧基的取代基所取代。
在某些實施方案，式I所示的化合物或其可藥用鹽中當Z選自O或S原子時，X、Y為C原子。
在某些實施方案，式I所示的化合物或其可藥用鹽中當Z選自CR7時，X、Y其中僅有一個為N原子。
第二方面，本揭露還提供了一種如式I-a、I-b、I-c、I-d所示的化合物或其可藥用鹽
Figure 111137344-A0202-12-0004-6
在某些實施方案，式I、I-a、I-b、I-c、I-d所示的化合物或其可藥用鹽中R1和R2與相鄰的原子形成3-7員環烷基。
在某些實施方案，式I、I-a、I-b、I-c、I-d所示的化合物或其可藥用鹽中R1和R2與相鄰的原子形成5-8員雜環烷基。
在某些實施方案，式I、I-a、I-b、I-c、I-d所示的化合物或其可藥用鹽中R1和R2與相鄰的原子形成5-8員雜芳基。
在某些實施方案，式I、I-a、I-b、I-c、I-d所示的化合物或其可藥用鹽中R1和R2與相鄰的原子形成
Figure 111137344-A0202-12-0004-7
。
在某些實施方案，式I、I-a、I-b、I-c、I-d所示的化合物或其可藥用鹽中R3選自氫、C1-6烷基、3-7員環烷基、-O-C1-6烷基、-O-3-7員環烷基、硝基、氰基、鹵素、羥基、胺基、-CONH2、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環烷基、-O-5-6員雜芳基、甲磺醯基、；其中該C1-6烷基、3-6員環烷基、-O-C1-6烷基、-O-3-7員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環烷基、-O-5-6員雜芳基視需要被1-3個R9所取代。
在某些實施方案，式I、I-a、I-b、I-c、I-d所示的化合物或其可藥用鹽中R3選自C1-6烷基、3-7員環烷基、-O-C1-6烷基、-O-3-7員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環烷基、-O-5-6員雜芳基；其中該C1-6烷基、3-6員環烷基、-O-C1-6烷基、-O-3-7員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環烷基、-O-5-6員雜芳基視需要被1-3個R9所取代。
在某些實施方案，式I、I-a、I-b、I-c、I-d所示的化合物或其可藥用鹽中R3選自硝基、氰基、鹵素、羥基、胺基、-CONH2、甲磺醯基。
在某些實施方案，式I、I-a、I-b、I-c、I-d所示的化合物或其可藥用鹽中R7選自氫、C1-6烷基、3-7員環烷基、-O-C1-6烷基、-O-3-7員環烷基、硝基、氰基、鹵素、羥基、胺基、-CONH2、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環烷基、-O-5-6員雜芳基、甲磺醯基、；其中該C1-6烷基、3-6員環烷基、-O-C1-6烷基、-O-3-7員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環烷基、-O-5-6員雜芳基視需要被1-3個R9所取代。
在某些實施方案，式I、I-a、I-b、I-c、I-d所示的化合物或其可藥用鹽中R7選自C1-6烷基、3-7員環烷基、-O-C1-6烷基、-O-3-7員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環烷基、-O-5-6員雜芳基；其中該C1-6烷基、3-6員環烷基、-O-C1-6烷基、-O-3-7員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環烷基、-O-5-6員雜芳基視需要被1-3個R9所取代。
在某些實施方案，式I、I-a、I-b、I-c、I-d所示的化合物或其可藥用鹽中R7選自硝基、氰基、鹵素、羥基、胺基、-CONH2、甲磺醯基。
在某些實施方案，式I、I-a、I-b、I-c、I-d所示的化合物或其可藥用鹽中R7為氫。
在某些實施方案，式I、I-a、I-b、I-c、I-d所示的化合物或其可藥用鹽中R6選自氫、C1-6烷基、3-7員環烷基、-O-C1-6烷基、-O-3-7員環烷基、硝基、氰基、鹵素、羥基、胺基、-CONH2、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環烷基、-O-5-6員雜芳基、甲磺醯基，其中該C1-6烷基、3-6員環烷基、-O-C1-6烷基、-O-3-7員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環烷基、-O-5-6員雜芳基視需要被1-3個R9所取代。
在某些實施方案，式I、I-a、I-b、I-c、I-d所示的化合物或其可藥用鹽中R6選自C1-6烷基、3-7員環烷基、-O-C1-6烷基、-O-3-7員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環烷基、-O-5-6員雜芳基；其中該C1-6烷基、3-6員環烷基、-O-C1-6烷基、-O-3-7員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環烷基、-O-5-6員雜芳基視需要被1-3個R9所取代。
在某些實施方案，式I、I-a、I-b、I-c、I-d所示的化合物或其可藥用鹽中R6選自氫、硝基、氰基、鹵素、羥基、胺基、-CONH2、甲磺醯基；較佳R6選自氫。
在某些實施方案，式I、I-a、I-b、I-c、I-d所示的化合物或其可藥用鹽中R4和R5與相鄰的原子形成3-7員環烷基、3-6員雜環烷基；該3-7員環烷基、3-6員雜環烷基視需要被一至多個R5a所取代。
在某些實施方案，式I、I-a、I-b、I-c、I-d所示的化合物或其可藥用鹽中R4或R5獨立地選自氫、C1-6烷基、3-7員環烷基、-O-C1-6烷基、-O-3-7員環烷基、硝基、氰基、鹵素、羥基、胺基、-CONH2、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環烷基、-O-5-6員雜芳基、側氧；該C1-6烷基、3-7員環烷基、 -O-C1-6烷基、-O-3-7員環烷基、-CONH2、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環烷基、-O-5-6員雜芳基視需要被1-3個R4a所取代。
在某些實施方案，式I、I-a、I-b、I-c、I-d所示的化合物或其可藥用鹽中R4或R5獨立地選自氫、硝基、氰基、鹵素、羥基、胺基、側氧、-CONH2。
在某些實施方案，式I、I-a、I-b、I-c、I-d所示的化合物或其可藥用鹽中R4或R5獨立地選自氫、C1-6烷基、3-7員環烷基、-O-C1-6烷基、-O-3-7員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環烷基、-O-5-6員雜芳基；該C1-6烷基、3-7員環烷基、-O-C1-6烷基、-O-3-7員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環烷基、-O-5-6員雜芳基視需要被1-3個R4a所取代。
在某些實施方案，式I、I-a、I-b、I-c、I-d所示的化合物或其可藥用鹽中R4或R5獨立地選自C1-6烷基、3-7員環烷基、-O-C1-6烷基、羥基、5-6員雜芳基；該C1-6烷基、3-7員環烷基、-O-C1-6烷基、5-6員雜芳基視需要被1-3個R4a所取代。
在某些實施方案，式I、I-a、I-b、I-c、I-d所示的化合物或其可藥用鹽中R8獨立地選自氫、C1-6烷基、3-7員環烷基、-O-C1-6烷基、-O-3-7員環烷基、硝基、氰基、鹵素、羥基、胺基、-CONH2、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環烷基、-O-5-6員雜芳基、甲磺醯基，其中該C1-6烷基、3-6員環烷基、-O-C1-6烷基、-O-3-7員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環烷基、-O-5-6員雜芳基視需要被1-3個R9所取代；
在某些實施方案，式I、I-a、I-b、I-c、I-d所示的化合物或其可藥用鹽中R8選自C1-6烷基、3-7員環烷基、-O-C1-6烷基、-O-3-7員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環烷基、-O-5-6員雜芳基；其中該C1-6烷 基、3-6員環烷基、-O-C1-6烷基、-O-3-7員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環烷基、-O-5-6員雜芳基視需要被1-3個R9所取代。
在某些實施方案，式I、I-a、I-b、I-c、I-d所示的化合物或其可藥用鹽中R8選自氫、硝基、氰基、鹵素、羥基、胺基、-CONH2、甲磺醯基；較佳R8選自氫。
在某些實施方案，式I、I-a、I-b、I-c、I-d所示的化合物或其可藥用鹽中R9獨立地選自側氧、硝基、氰基、鹵素、羥基、胺基、C1-6烷基、3-7員環烷基、-O-C1-6烷基、-O-3-7員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環烷基、-O-5-6員雜芳基；該C1-6烷基、3-7員環烷基、-O-C1-6烷基、-O-3-7員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環烷基、-O-5-6員雜芳基視需要被1-3個選自側氧、硝基、氰基、鹵素、羥基、胺基、甲基、乙基、亞甲基環丙基、環丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、環丙氧基的取代基所取代。
在某些實施方案，式I、I-a、I-b、I-c、I-d所示的化合物或其可藥用鹽中R9獨立地選自側氧、硝基、氰基、鹵素、羥基、胺基；較佳R9為鹵素。
在某些實施方案，式I、I-a、I-b、I-c、I-d所示的化合物或其可藥用鹽中R9獨立地選自C1-6烷基、3-7員環烷基、-O-C1-6烷基、-O-3-7員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環烷基、-O-5-6員雜芳基；該C1-6烷基、3-7員環烷基、-O-C1-6烷基、-O-3-7員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環烷基、-O-5-6員雜芳基視需要被1-3個選自側氧、硝基、氰基、鹵素、羥基、胺基、甲基、乙基、亞甲基環丙基、環丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、環丙氧基的取代基所取代。
在某些實施方案，式I、I-a、I-b、I-c、I-d所示的化合物或其可藥用鹽中R9獨立地選自C1-6烷基、3-7員環烷基、-O-C1-6烷基、-O-3-7員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環烷基、-O-5-6員雜芳基。
在某些實施方案，式I、I-a、I-b、I-c、I-d所示的化合物或其可藥用鹽中R4a獨立地選自側氧、硝基、氰基、鹵素、羥基、胺基、C1-6烷基、3-7員環烷基、-O-C1-6烷基、-O-3-7員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環烷基、-O-5-6員雜芳基；該C1-6烷基、3-7員環烷基、-O-C1-6烷基、-O-3-7員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環烷基、-O-5-6員雜芳基視需要被1-3個選自側氧、硝基、氰基、鹵素、羥基、胺基、甲基、乙基、亞甲基環丙基、環丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、環丙氧基的取代基所取代。
在某些實施方案，式I、I-a、I-b、I-c、I-d所示的化合物或其可藥用鹽中R4a獨立地選自側氧、硝基、氰基、鹵素、羥基、胺基；較佳R4a為鹵素。
在某些實施方案，式I、I-a、I-b、I-c、I-d所示的化合物或其可藥用鹽中R4a獨立地選自C1-6烷基、3-7員環烷基、-O-C1-6烷基、-O-3-7員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環烷基、-O-5-6員雜芳基；該C1-6烷基、3-7員環烷基、-O-C1-6烷基、-O-3-7員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環烷基、-O-5-6員雜芳基視需要被1-3個選自側氧、硝基、氰基、鹵素、羥基、胺基、甲基、乙基、亞甲基環丙基、環丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、環丙氧基的取代基所取代。
在某些實施方案，式I、I-a、I-b、I-c、I-d所示的化合物或其可藥用鹽中R4a獨立地選自C1-6烷基、3-7員環烷基、-O-C1-6烷基、-O-3-7員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環烷基、-O-5-6員雜芳基。
在某些實施方案，式I、I-a、I-b、I-c、I-d所示的化合物或其可藥用鹽中R5a獨立地選自側氧、硝基、氰基、鹵素、羥基、胺基、C1-6烷基、3-7員環烷基、-O-C1-6烷基、-O-3-7員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環烷基、-O-5-6員雜芳基；該C1-6烷基、3-7員環烷基、-O-C1-6烷基、-O-3-7員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環烷基、-O-5-6員雜芳基視需要被1-3個選自側氧、硝基、氰基、鹵素、羥基、胺基、甲基、乙基、亞甲基環丙基、環丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、環丙氧基的取代基所取代。
在某些實施方案，式I、I-a、I-b、I-c、I-d所示的化合物或其可藥用鹽中R5a獨立地選自側氧、硝基、氰基、鹵素、羥基、胺基；較佳R5a為鹵素。
在某些實施方案，式I、I-a、I-b、I-c、I-d所示的化合物或其可藥用鹽中R5a獨立地選自C1-6烷基、3-7員環烷基、-O-C1-6烷基、-O-3-7員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環烷基、-O-5-6員雜芳基；該C1-6烷基、3-7員環烷基、-O-C1-6烷基、-O-3-7員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環烷基、-O-5-6員雜芳基視需要被1-3個選自側氧、硝基、氰基、鹵素、羥基、胺基、甲基、乙基、亞甲基環丙基、環丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、環丙氧基的取代基所取代。
在某些實施方案，式I、I-a、I-b、I-c、I-d所示的化合物或其可藥用鹽中R5a獨立地選自C1-6烷基、3-7員環烷基、-O-C1-6烷基、-O-3-7員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環烷基、-O-5-6員雜芳基。
在某些實施方案，式I、I-a、I-b、I-c、I-d所示的化合物或其可藥用鹽中R3選自氰基、氟、氯、甲基、二氟甲基、-CH2CHF2、乙基、-OCHF2、-CH2CF3、-CH(OH)CH3；較佳R3為氯。
在某些實施方案，式I、I-a、I-b、I-c、I-d所示的化合物或其可藥用鹽中R4或R5獨立地選自氫、甲基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲基、環丙基、-CH2OCH3；較佳R4選自甲基，R4選自三氟甲基。
第三方面，本揭露還提供一種如下所示的化合物結構或其可藥用鹽
Figure 111137344-A0202-12-0011-8
第四方面，本揭露還提供一種如下所示的化合物結構或其可藥用鹽
Figure 111137344-A0202-12-0011-9
第五方面，本揭露還提供一種如第一方面至第四方面所示的化合物的同位素取代物，較佳地，該同位素取代為氘原子取代。
第六方面，本揭露還提供一種醫藥組成物，包括第一方面至第四方面該化合物或其可藥用鹽和可藥用賦形劑。
在一些實施方案中，該醫藥組成物的單位劑量為0.001mg-1000mg。
在某些實施方案中，基於組成物的總重量，該醫藥組成物含有0.01-99.99%的前述化合物或其可藥用的鹽。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.1-99.9%的前述化合物或其可藥用的鹽。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.5%-99.5%的前述化合物或其可藥用的鹽。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有1%-99%的前述化合物或其可藥用的鹽。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有2%-98%的前述化合物或其可藥用的鹽。
在某些實施方案中，基於組成物的總重量，該醫藥組成物含有0.01%-99.99%的藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.1%-99.9%的藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.5%-99.5%的藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有1%-99%的藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有2%-98%的藥學上可接受的賦形劑。
第七方面，本揭露還提供一種預防和/或治療與MALT1相關病症患者的方法，其藉由向該患者施用治療有效量的如第一方面至第四方面所述的化合物或其可藥用鹽、或第五方面所述的同位素取代物、或第六方面所述的醫藥組成物。
該相關病症包括但不限於自身免疫性疾病、炎性疾病、癌症、腫瘤等，例如類風濕性關節炎、多重硬化症、系統性紅斑狼瘡或血管炎性疾病、造血系統原發性癌症或實體瘤，包括慢性髓性白血病、髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤和其它B細胞淋巴瘤。
本揭露提供一種預防和/或治療自身免疫性疾病、炎性疾病、癌症、腫瘤患者的方法，其藉由向該患者施用治療有效量的如第一方面至第三四方面所述的化合物或其可藥用鹽、或第四五方面所述的同位素取代物、或第五六方面所述的醫藥組成物
該疾病包括但不限於自身免疫性疾病和炎性疾病，例如類風濕性關節炎、多重硬化症、系統性紅斑狼瘡或血管炎性疾病、造血系統原發性癌症或實體瘤，包括慢性髓性白血病、髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤和其它B細胞淋巴瘤。
本揭露還提供第一方面至第三方面所述的化合物或其可藥用鹽、或第四方面所述的同位素取代物、或第五方面所述的醫藥組成物在製備用於預防和/或治療與MALT1相關病症的藥物中的用途。
本揭露還提供第一方面至第三方面所述的化合物或其可藥用鹽、或第四方面所述的同位素取代物、或第五方面所述的醫藥組成物在製備用於預防和/或治療自身免疫性疾病、炎性疾病、癌症、腫瘤的藥物中的用途。
本揭露所述的化合物或其可藥用鹽或醫藥組成物對MALT1具有很好的抑制作用，對MALT1的抑制活性的IC50值在0.01至1000nM，某些化合物對MALT1的抑制活性的IC50值在0.01至500nM，某些化合物對MALT1的抑制活性的IC50值在0.01至300nM，某些化合物對MALT1酶的抑制活性的IC50值在0.01至200nM，某些化合物對MALT1酶的抑制活性的IC50值在0.01至100nM，某些化合物對MALT1酶的抑制活性的IC50值<100nM，某些化合物對MALT1酶的抑制活性的IC50值<50nM。
本揭露中該化合物可藥用鹽可選自無機鹽或有機鹽。
本揭露化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本揭露設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)-和(+)-對對映體、(R)-和(S)-對映體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬於本揭露的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物，均包括在本揭露的範圍之內。本揭露的含有不對稱碳原子的化合物可以以光學活性純的形式或外消旋形式被分離出來。光學活性純的形式可以從外消旋混合物拆分，或藉由使用手性原料或手性試劑合成。
可以藉由手性合成或手性試劑或者其他常規技術製備光學活性的(R)-和(S)-異構體以及D和L異構體。如果想得到本揭露某化合物的一種對映體，可以藉由不對稱合成或者具有手性助劑的衍生作用來製備，其中將所得非對映體混合物分離，並且輔助基團裂開以提供純的所需對映異構體。或者，當分子中含有鹼性官能團(如胺基)或酸性官能團(如羧基)時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽，然後藉由本領域所公知的常規方法進行非對映異構體拆分，然後回收得到純的對映體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是藉由使用色譜法完成的，該色譜法採用手性固定相，並視需要地與化學衍生法相結合(例如由胺生成胺基甲酸鹽)。
本發明所述化合物的化學結構中，鍵“
Figure 111137344-A0202-12-0014-10
”表示未指定構型，即如果化學結構中存在手性異構體，鍵“
Figure 111137344-A0202-12-0014-11
”可以為“
Figure 111137344-A0202-12-0014-12
”或“
Figure 111137344-A0202-12-0014-13
”，或者同時包含“
Figure 111137344-A0202-12-0014-14
”和“
Figure 111137344-A0202-12-0014-15
”兩種構型。本揭露所述化合物的化學結構中，鍵“
Figure 111137344-A0202-12-0014-16
”並未指定構型，即可以為Z構型或E構型，或者同時包含E和Z兩種構型。
本揭露的化合物和中間體還可以以不同的互變異構體形式存在，並且所有這樣的形式包含於本揭露的範圍內。術語“互變異構體”或“互變異構體形式”是指可經由低能壘互變的不同能量的結構異構體。例如，質子互變異構體(也稱為質子轉移互變異構體)包括經由質子遷移的互變，如酮-烯醇及亞胺-烯胺、內醯胺-內醯亞胺異構化。內醯胺-內醯亞胺平衡實例是在如下所示的A和B之間。
Figure 111137344-A0202-12-0015-17
本發明中的所有化合物可以被畫成A型或B型。所有的互變異構形式在本發明的範圍內。化合物的命名不排除任何互變異構體。
本揭露還包括一些與本文中記載的那些相同的，但一個或多個原子被原子量或質量數不同於自然中通常發現的原子量或質量數的原子置換的同位素標記的本揭露化合物。可結合到本揭露化合物的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，諸如分別為2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
除另有說明，當一個位置被特別地指定為氘(D)時，該位置應理解為具有大於氘的天然豐度(其為0.015%)至少1000倍的豐度的氘(即，至少10%的氘摻入)。示例中化合物的具有大於氘的天然豐度可以是至少1000倍的豐度的氘、至少2000倍的豐度的氘、至少3000倍的豐度的氘、至少4000倍的豐度的氘、至少5000倍的豐度的氘、至少6000倍的豐度的氘或更高豐度的氘。本揭露還包括各種氘化形式的式(I)化合物。與碳原子連接的各個可用的氫原子 可獨立地被氘原子替換。所屬技術領域具有通常知識者能夠參考相關文獻合成氘化形式的式(I)化合物。在製備氘代形式的式(I)化合物時可使用市售的氘代起始物質，或它們可使用常規技術採用氘代試劑合成，氘代試劑包括但不限於氘代硼烷、三氘代硼烷四氫呋喃溶液、氘代氫化鋰鋁、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。
視需要地”或“視需要”是指意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如“視需要的被鹵素或者氰基取代的C1-6烷基”是指鹵素或者氰基可以但不必須存在，該說明包括烷基被鹵素或者氰基取代的情形和烷基不被鹵素和氰基取代的情形。
術語解釋：
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用賦形劑”包括但不限於任何已經被美國食品和藥物管理局(FDA)批准對於人類或家畜動物使用可接受的任何助劑、載體、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增香劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、助懸劑、穩定劑、等滲劑或乳化劑。
本揭露中所述“有效量”或“有效治療量”包含足以改善或預防醫學病症的症狀或病症的量。有效量還意指足以允許或促進診斷的量。用於特定患者或獸醫學受試者的有效量可依據以下因素而變化：如待治療的病症、患者的總體健康情況、給藥的方法途徑和劑量以及副作用嚴重性。有效量可以是避免顯著副作用或毒性作用的最大劑量或給藥方案。
“烷基”指飽和的脂族烴基團，包括1至20個碳原子的直鏈和支鏈基團。含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基及其各種支鏈異構體等。烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、羥基、側氧、氰基、胺基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至7員環烷基或3至6員雜環烷基，該烷基、烷氧基、環烷基或雜環烷基視需要被鹵素、羥基、硝基、氰基或胺基所取代。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至7個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基等；多環環烷基包括螺環、並環和橋環的環烷基。環烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、羥基、側氧、氰基、胺基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至7員環烷基或3至7員雜環烷基，該烷基、烷氧基、環烷基或雜環烷基視需要被鹵素、羥基、硝基、硝基、氰基或胺基所取代。
術語“雜環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；更佳包含3至7個環原子；更佳包含3至6個環原子。“雜環烷基”非限制性實例包括：
Figure 111137344-A0202-12-0018-23
Figure 111137344-A0202-12-0018-19
和
Figure 111137344-A0202-12-0018-20
，等等。
該雜環烷基環可以稠合於芳基或雜芳基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環烷基，其非限制性實例包括：
Figure 111137344-A0202-12-0018-21
和
Figure 111137344-A0202-12-0018-22
等。
雜環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自鹵素、羥基、側氧、氰基、胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至7員環烷基或3至7員雜環烷基，該烷基、烷氧基、環烷基或雜環烷基視需要被鹵素、羥基、硝基、氰基或胺基所取代。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自鹵素、羥基、側氧、氰基、胺基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至7員環烷基或3至7員雜環烷基，該烷基、烷氧基、環烷基或雜環烷基視需要被鹵素、羥基、硝基、氰基或胺基所取代。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至12員，例如苯基和萘基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環烷基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 111137344-A0202-12-0019-24
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、3至6員環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、5至6員芳基或雜芳基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、3至6員環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、3至8員環烯氧基、5至6員芳基或雜芳基視需要被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、胺基、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為6至12員，更佳為5員或6員。例如。其非限制性實例包括：咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基(oxazolyl)、異噁唑基(isoxazolyl)、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基、三唑基、吲唑基、苯并咪唑基、
Figure 111137344-A0202-12-0019-25
，
Figure 111137344-A0202-12-0019-26
、
Figure 111137344-A0202-12-0019-27
等。
該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環烷基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 111137344-A0202-12-0020-28
雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自鹵素、羥基、氰基、胺基、C1-6烷基或C1-6烷氧基
術語“螺環”指兩環共用一個原子的化合物。螺環烷基的非限制性實例包括：
Figure 111137344-A0202-12-0020-29
術語“並環”指兩個或兩個以上環藉由共用兩個相鄰的原子併合而成的化合物。並環烷基的非限制性實例包括：
Figure 111137344-A0202-12-0020-30
術語“橋環”指兩個或兩個以上環狀結構彼此共用兩個非相鄰的環原子所形成的結構。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
Figure 111137344-A0202-12-0021-31
術語“羥基”指-OH基團。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
術語“氰基”指-CN。
術語“胺基”指-NH2。
術語“硝基”指-NO2。
術語“側氧”指=O取代基。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。當取代基是酮或側氧(即，=O)時，則原子上有兩個(2個)氫被替代。
以下結合實施例進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。
實施例
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用Shimadzu 2010 Mass Spectrometer或Agilent 6110A MSD質譜儀。
HPLC的測定使用Shimadzu LC-20A systems、Shimadzu LC-2010HT series或安捷倫Agilent 1200 LC高壓液相色譜儀(Ultimate XB-C18 3.0*150mm色譜管柱或Xtimate C18 2.1*30mm色譜管柱)。
手性HPLC分析測定使用Chiralpak IC-3 100×4.6mm I.D.,3um、Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.,3um、Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.,3um、Chiralpak AS-3 150×4.6mm I.D.,3um、Chiralpak AS-3 100×4.6mm I.D.,3μm、ChiralCel OD-3 150×4.6mm I.D.,3um、Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.,3μm、ChiralCel OJ-H 150×4.6mm I.D.,5um、Chiralcel OJ-3 150×4.6mm I.D.,3um色譜管柱；
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。
管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠100~200目、200~300目或300~400目矽膠為載體。
手性製備管柱使用DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm,10um)或Phenomenex-Amylose-1(250mm*30mm,5um)。
CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf150(TELEDYNE ISCO)。
本揭露的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
實施例1
N-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基)-2-氯-8-甲基-8-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]嘧啶-6-羧醯胺1
Figure 111137344-A0202-12-0024-32
Figure 111137344-A0202-12-0024-33
第一步
N-苄基-N-丙醯甘胺酸乙酯1b
將2-(苄基胺基)乙酸乙酯(50g，258.73mmol)溶於氯仿(500mL)，再加入N,N-二乙基乙胺(85.5mL，517.46mmol)。將丙醯氯(26g,284.6mmol)在氯仿(80mL)中於0℃下滴加。在25℃下攪拌1小時。反應完後將反應液倒入500毫升水中，用二氯甲烷(500mL)萃取三次，有機相用水(300mL)洗三次，再用食鹽水(300mL)洗三次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到粗品，然後在矽膠管柱上用0~15%乙酸乙酯/石油醚沖提純化，得到標題化合物1b(54g，產率：84%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.42-7.16(m,5H),4.70-4.61(m,2H),4.23-4.12(m,2H),4.09-3.91(m,2H),2.53-2.29(m,2H),1.30-1.23(m,3H),1.22-1.14(m,3H).
第二步
1-苄基-3-甲基吡咯烷-2,4-二酮1c
將氫化鈉(5.78g,144.40mmol,60%)溶於四氫呋喃(500mL)中，將化合物1b(30g,120.33mmol)溶於四氫呋喃(300mL)中，在75℃滴加到反應液中。反應在75℃下反應12小時。反應完後，向反應液中加入10mL水，濃縮乾後，在矽膠管柱上用0~10%甲醇/二氯甲烷沖提純化，得到標題化合物1c(14.5g，產率：59%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：10.64(s,1H),7.36-7.30(m,2H),7.28-7.22(m,1H),7.17(d,J=7.2Hz,2H),4.46(s,2H),3.63(s,2H),1.58(s,3H).
第三步
1-苄基-3-甲基-3-(三氟甲基)吡咯烷-2,4-二酮1d
將化合物1c(5g,24.60mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(50mL)中，加入鈉氫(0.98g,24.60mmol)，反應在25℃反應半小時。將反應降至-55℃下，加入5-(三氟甲基)二苯并噻吩-5-鎓三氟甲磺酸鹽(9.90g,24.60mmol)，並在-55℃下反應1小時。再在室溫下反應一小時。反應完後，用15毫升飽和氯化銨溶液淬滅，用乙酸乙酯(50mL)萃取三次。有機相用水(30mL)洗滌三次，食鹽水(50mL)洗滌三次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮乾後，在矽膠管柱上用25%乙酸乙酯/石油醚沖提純化，得到標題化合物1d(5g，產率：75%)。
MS(ESI)：m/z=271.9[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：7.42-7.23(m,5H),4.83(d,J=15.0Hz,1H),4.44(d,J=15.1Hz,1H),4.04(s,2H),1.47(s,3H).
第四步
1-苄基-4-甲基-4-(三氟甲基)吡咯烷-3-醇1e
將化合物1d(1g,3.69mmol)溶於四氫呋喃(15mL)中，0℃下加入四氫鋁鋰(0.98g,25.80mmol)，反應在80℃反應12小時。將反應降至0℃下，依次加入水(280mg)，10%氫氧化鈉溶液(280mg)和水(280mg)，室溫攪拌10分鐘後過濾。濾液濃縮乾後，在矽膠管柱上用5%甲醇/二氯甲烷沖提純化，得到標題化合物1e(467mg，產率：49%)。
MS(ESI)：m/z=260.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.36-7.21(m,5H),5.31(d,J=5.9Hz,1H),3.98-3.90(m,1H),3.67-3.49(m,2H),3.04(dd,J=6.5,9.1Hz,1H),2.66(d,J=9.4Hz,1H),2.31-2.24(m,1H),1.23(s,3H).
第五步
4-甲基-4-(三氟甲基)吡咯烷-3-醇鹽酸鹽1f
將化合物1e(2g,7.71mmol)溶於乙醇(40mL)中，加入鹽酸(1M,8.5mL)和Pd/C(500mg,10%)。用氫氣置換三次，並在氫氣球的保護下室溫反應12小時。反應完後，向反應加入鹽酸(1M,8.5mL)攪拌15分鐘。過濾，濃縮，得到標題化合物1f(1.6g，粗品)，直接用於下一步反應。
MS(ESI)：m/z=170.2[M+H]+
第六步
4-羥基-3-甲基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯1g
將化合物1f(1.6g,7.78mmol)溶於四氫呋喃(40mL)中，加入二碳酸二第三丁酯(2.55g,11.67mmol)和N,N-二乙基乙胺(4g,31.13mmol)。在室溫反應 2小時。反應完後，減壓濃縮，粗品在矽膠管柱上用25%乙酸乙酯/石油醚沖提純化，得到標題化合物1g(1.4g，產率：67%)
MS(ESI)：m/z=270.2[M+H]+
第七步
3-甲基-4-側氧-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯1h
將化合物1g(800mg,2.97mmol)溶於二氯甲烷(30mL)中，加入氯鉻酸吡啶鎓鹽(3.2g,14.86mmol)和矽膠(1.6g)。在40℃反應12小時，反應完後，濃縮乾，粗品在矽膠管柱上用10%乙酸乙酯/石油醚沖提純化，得到標題化合物1h(340mg，產率：43%)
MS(ESI)：m/z=268.3[M+H]+
第八步
3-甲基-4-側氧-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯1i
將化合物1h(340mg,1.27mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，加入N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(3mL)。在35℃下反應1小時。反應完後，濃縮乾，得到標題化合物1i(450mg，產率：粗品)，不用進一步純化，直接用於下一步。
MS(ESI)：m/z=323.2[M+H]+
第九步
2-氯-8-甲基-8-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]嘧啶-6-羧酸的第三丁酯1j
將化合物1i(450mg，1.40mmol)溶於甲苯(10mL)和醋酸(1mL)中，在95℃下反應15小時。反應完後，加入飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)，再用乙酸乙酯 (20mL)萃取2次，有機相乾燥濃縮後，粗品在矽膠管柱上用30%乙酸乙酯/石油醚沖提純化，得到標題化合物1j(140mg，產率：26%)。
MS(ESI)：m/z=377.3[M+H]+
第十步
2-氯-8-甲基-8-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]嘧啶1k
將化合物1j(140mg，0.37mmol)溶於二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(1mL)中，在室溫下反應15小時。反應完後，濃縮乾，加入15毫升飽和碳酸氫鈉溶液，再用乙酸乙酯(30mL)萃取2次，有機相乾燥濃縮後，在矽膠管柱上用0~20%甲醇/二氯甲烷沖提純化，得到標題化合物1k(60mg，產率：58%)。
MS(ESI)：m/z=277.3[M+H]+
第十一步
N-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基)-2-氯-8-甲基-8-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯[2,3-e]嘧啶-6-羧醯胺1
將2,1,3-苯并噁二唑-5-羧酸(18mg，0.11mmol)溶於四氫呋喃(2mL)，加入疊氮磷酸二苯酯(34mg，0.13mmol)，在室溫下反應5小時。將化合物1k(30mg，0.11mmol)溶於2毫升二噁烷中，加入上面反應液中，加熱到100℃反應2小時，冷卻到室溫後，減壓濃縮，粗品藉由製備HPLC純化，得到標題化合物1(8mg,產率：17%)。
MS(ESI)：m/z=438.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)：9.43(s,1H),8.12(s,1H),7.92-7.84(m,1H),7.52-7.44(m,1H),6.88(s,1H),6.80(s,1H),4.67-4.58(m,2H),2.11(s,3H).
實施例2
N-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基)-2-氯-8-甲基-8-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]嘧啶-6-羧醯胺
Figure 111137344-A0202-12-0029-34
將苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-羧酸2a(16.39mg,0.086mmol)溶於四氫呋喃(2mL)，加入疊氮磷酸二苯酯(23.78mg,0.086mmol)，三乙胺(29.14mg,0.288mmol)，在室溫下反應2小時。將化合物1k(20mg,0.072mmol)溶於1,4-二噁烷(2mL)加入上述反應液中，加熱至100℃後，反應2小時，減壓濃縮，藉由HPLC純化，得到標題化合物2(10mg，產率：31%)。
MS(ESI)：m/z=454.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)：9.45(s,1H),8.22-8.21(m,1H),8.01-7.99(m,1H),7.69-7.66(m,1H),6.77(s,1H),6.58(s,1H),4.61-4.59(m,1H),4.11-4.08(m,1H),2.10s,3H).
實施例3
2-氯-N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-8-甲基-8-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]嘧啶-6-羧醯胺
Figure 111137344-A0202-12-0030-35
將3-氯-4-甲氧基苯胺(16.12mg,0.086mmol)溶於四氫呋喃(2mL)，加入疊氮磷酸二苯酯(23.78mg,0.086mmol)，三乙胺(29.14mg,0.288mmol)，在室溫下反應2小時。將化合物1k(20mg,0.072mmol)溶於二噁烷(2mL)，加入上述反應液中，加熱至100℃後，反應2小時，濃縮乾，藉由HPLC純化，得到標題化合物3(10mg，產率：45%)。
MS(ESI)：m/z=460.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)：9.40(s,1H),7.50-7.49(m,1H),7.32-7.29(m,1H),6.95-6.92(m,1H),6.74(s,1H),6.24(s,1H),4.51-4.48(m,1H),4.00-3.98(m,1H),3.91(s,3H),2.06(s,3H).
生物學測試
體外測定法包括確定細胞形態、蛋白質表達和/或細胞毒性、酶抑制活性和/或用本發明化合物處理細胞的後續功能後果的測定法。體外測定法的替代或附加可用於定量抑制劑在細胞內結合至蛋白質或核酸分子的能力。
抑制劑結合可藉由在結合之前放射性標記抑制劑、分離抑制劑/靶標分子複合物並確定放射性標記結合的量來測量。可選地或除此之外，抑制劑結合可藉由運行競爭實驗來確定，其中新抑制劑與經純化的蛋白質或結合到已知 放射性配體的核酸一起培養。用於測定本發明的作為MALT1抑制劑的式(I)化合物的示例性系統的詳細條件在下文的生物學實施例中陳述。
此類測定是示例性的，並非旨在限制本發明的範圍。熟練的從業人員能夠理解，可以對傳統的測定方法進行修改以開發等效的或其他的測定方法，其可用於同等的評估活性或以其他方式表徵如本文該化合物和/或組成物。
測試例1 MALT1生物化學蛋白酶測定
使用作為受質的四肽(Ac-LRSR-MCA,PEPTIDE INSTITUTE)以及從哺乳動物細胞HEK293T純化的全長MALT1蛋白(Strep-MALT1(1-824)-Myc/DDK,ORIGENE TP314639)，在體外測定中評估MALT1蛋白酶活性。四肽LRSR與AMC(7-胺基-4-甲基香豆素)偶聯，並為MALT1蛋白酶提供淬滅的螢光受質。從精胺酸殘基上切割AMC導致在450nm處測量的香豆素螢光增大(激發360nm)。最終的檢測緩衝液的組成為5.625nM MALT1蛋白、2.5μM Ac-LRSR-MCA、20mM HEPES、10mM KCl、1.5mM MgCl‧6H2O、1mM 2Na(EDTA‧2Na)、0.01% TritonX-100、1M檸檬酸三鈉二水合物Trisodium Citrate Dihydrate、10mM DTT。使用Echo將溶於100% DMSO的測試化合物以每孔200nL的量添加到384-孔板(Greiner-781086)中。每個測試化合物的最高濃度為10μM或1μM，3倍梯度稀釋，測試的濃度範圍為10μM至0.2nM。不含酶的檢測緩衝液的對照孔用作低對照(LC)，利用與酶反應但不加化合物處理的溶媒(1% DMSO)孔作為高對照(HC)。將化合物與MALT1酶以及受質在室溫下溫育15小時。隨後使用Envision中在激發360nm和發射450nm處測量螢光。使用XLfit進行抑制曲線的擬合併計算IC 50值。
使用下式計算IC 50值(Z prime>0.5)：
LC=低對照值的中值
低對照：無MALT1酶的反應
HC=高對照值的中值
高對照：沒有化合物的溶媒對照
抑制%=100-[(樣品-LC)/(HC-LC)×100]
曲線擬合公式：fit=(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))
A：Min(Bottom)，B：Max(Top)，C：IC50(拐點)，D：斜率(Hill值)
表1
Figure 111137344-A0202-12-0032-36
測試例2
Jurkat細胞中PMA誘導的IL-2檢測
將25000個Jurkat細胞用添加了10%胎牛血清(Gibco,10099-141C)的RPMI 1640(Gibco,A1049101)培養基接種在96孔細胞培養板(Gbo,655090)的每個孔，培養基體積為100uL。隨後，用Multidrop Pico8將化合物加入每個孔中，化合物設置9個濃度點，最高濃度為10μM，3倍梯度稀釋(DMSO的終濃度為0.1%)。DMSO對照孔用於確定最大信號(HC)。將化合物和細胞於37℃，5% CO2條件下孵育30分鐘後，每孔中加入100μL稀釋於添加了10%胎牛血清的RPMI 1640培養基的2X eBioscienceTM(細胞刺激混合物，佛波醇12-豆蔻酸13-乙酸酯(PMA)和離子黴素，Invitrogen,00-4970-93)；繼續在37℃，5% CO2條件下孵育 20小時。第二天收集100μL細胞培養液用於IL-2 ELISA檢測，剩餘100μL用於CTG檢測。
按照IL-2 ELISA檢測試劑盒(R&D Systems,DY202，DY008)的說明書，用PBS將捕獲抗體稀釋到工作濃度4μg/mL，並立即在96孔的微孔板中每孔添加100μL的稀釋捕獲抗體，室溫下孵育過夜。第二天用200μL洗滌液洗滌3次，在每個孔中加入300μL的封閉緩衝液，室溫下孵育1小時後，每孔加入100μL稀釋的經化合物處理的Jurkat細胞培養液(50倍稀釋)，室溫孵育2小時。加入工作濃度為100ng/mL的IL-2檢測抗體，室溫孵育2小時；洗板後，按照說明書加入稀釋40倍的二抗Streptavidin-HRP；室溫避光孵育20分鐘。洗板後，每孔加入100μL受質，避光孵育20分鐘後終止顯色反應，使用Envision在450nM波長讀取信號值。
根據CellTiter Glo檢測試劑盒(Promega,G7572)的說明書檢測每孔的細胞數量，採用每孔的細胞數對IL-2的分泌量進行校準。使用XLfit對校準後的IL-2濃度進行抑制曲線的擬合併計算IC 50值，計算公式同測試例1
表2
Figure 111137344-A0202-12-0033-37
測試例3
OCI-Ly10細胞中IL-10 ELISA測定
NFκB信號傳導調節多種細胞因子，包括IL-6和IL-10的分泌。本測試例使用IL-10 ELISA(R&D VAL112)試劑盒來檢測ABC-DLBCL細胞OCI-LY10的細胞因子IL-10分泌情況。MALT1抑制劑對NFκB信號傳導的抑制導致IL-10分泌減少。
OCI-LY10細胞在補充有20%胎牛血清(Gibco 10099-141C)的IMEM(Gibco 12440-053)培養基中培養。對於IL-10分泌測定，將300,000個OCI-LY10細胞接種到96孔板(Corning#3599)的每個孔中，並且以7個稀釋梯度(1：3)添加測試化合物，最大濃度為10μM(DMSO的終濃度為0.1%)。DMSO對照孔用於確定最大信號(HC)。將化合物和細胞在37℃和5%CO2下溫育24小時後，取15μL細胞培養，稀釋20倍，並轉移200μL到ELISA檢測板中，在室溫下溫育2小時。溫育之後，每孔加入200μL人IL-10檢測抗體，按照試劑盒的說明書檢測IL-10的濃度，使用Envision在450nM波長讀取信號值。使用GraphPad Prism進行抑制曲線的擬合併計算IC 50值，計算公式同測試例1。
表3
Figure 111137344-A0202-12-0034-38
Figure 111137344-A0202-11-0002-3

Claims (8)

  1. 一種如式I-d所述的化合物或其可藥用鹽，
    Figure 111137344-A0202-13-0001-39
    R1和R2與相鄰的原子形成5-8員雜芳基；
    R3選自硝基、氰基、鹵素、羥基、胺基、-CONH2、甲磺醯基；
    R7選自硝基、氰基、鹵素、羥基、胺基、-CONH2、甲磺醯基；較佳R7為氫；
    R6選自氫、硝基、氰基、鹵素、羥基、胺基、-CONH2、甲磺醯基，較佳R6選自氫；
    R4或R5獨立地選自氫、甲基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲基、環丙基、-CH2OCH3；較佳R4選自甲基，R4選自三氟甲基；
    R8選自氫、硝基、氰基、鹵素、羥基、胺基、-CONH2、甲磺醯基；較佳R8選自氫；
    n選自1-3的整數；較佳n選自1-2的整數；更佳n為1；
    m選自0-5的整數；較佳m選自0-3的整數；更佳m為0。
  2. 如請求項1所述的化合物或其可藥用鹽，其中 R1和R2與相鄰的原子形成
    Figure 111137344-A0202-13-0001-40
    。
  3. 如請求項1所述的化合物或其可藥用鹽，其為下述式所示化合物或其可藥用鹽：
    Figure 111137344-A0202-13-0002-41
  4. 如請求項1所述的化合物或其可藥用鹽，其為下述式所示化合物或其可藥用鹽：
    Figure 111137344-A0202-13-0002-42
  5. 一種如請求項1至4中任一項所示的化合物或其可藥用鹽的同位素取代物，較佳地，該同位素取代為氘原子取代。
  6. 一種醫藥組成物，包括如請求項1至4中任一項的所述的化合物或其可藥用鹽、或如請求項5所述的同位素取代物和可藥用賦形劑。
  7. 一種如請求項1至4中任一項所述的化合物或其可藥用鹽、如請求項5所述的同位素取代物或如請求項6所述的醫藥組成物在製備用於預防和/或治療與MALT1相關病症的藥物中的用途。
  8. 一種如請求項1至4中任一項所述的化合物或其可藥用鹽、如請求項5所述的同位素取代物或如請求項6所述的醫藥組成物在製備用於預防和/或治療自身免疫性疾病、炎性疾病、癌症、腫瘤的藥物中的用途。
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