KR20210142689A - 이소티아졸리딘 1,1-디옥시드 및 1,4-부탄 술톤 함유 라파마이신 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

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사이몬 보나치
마이클 코놀리
데이비드 제이. 글라스
앤드류 더블유. 패터슨
티 사블라카제
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노파르티스 아게
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Abstract

본 명세서에 mTORC1의 저해제인 하기 화학식 I의 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 이러한 화합물 및 조성물의 이용 방법이 기재된다.
[화학식 I]

Description

이소티아졸리딘 1,1-디옥시드 및 1,4-부탄 술톤 함유 라파마이신 유도체 및 이의 용도
우선권 주장
본 출원은 2019년 3월 26일자로 출원된 U.S.S.N. 제62/824,190호로부터의 우선권을 주장하며, 이의 내용은 본 명세서에 전문이 참조에 의해 포함된다.
기술분야
본 발명은 mTORC1의 저해제인 C16-라파마이신 유도체에 관한 것이다.
포유류 세포에서, 라파마이신 표적(mTOR) 키나제는 mTORC1 복합체 및 mTORC2 복합체로서 기재되는 2개의 별개의 다중단백질 복합체로 존재하는데, 이들 둘 다 영양소와 에너지의 이용 가능성을 감지하며, 성장 인자 및 스트레스 신호전달로부터의 유입물을 통합한다. mTORC1은 성장 인자 및 영양소로부터의 신호를 통합하며, 세포 성장 및 대사를 제어한다(Laplante M. et al. Cell. (2012) 149(2):274-93). mTORC1은 단백질 번역 및 자가포식의 중요한 조절자이다. mTORC1은 다른자리 입체성 mTOR 저해제, 예컨대, 라파마이신 및 라파마이신 유사체(소위 '라팔로그(rapalog)')에 민감하다. 라파마이신 및 이전에 생성된 라팔로그의 작용 방식은 FK506 결합 단백질, 예컨대, FKBP12, FKBP12.6, FKBP13, FKBP25, FKBP51 또는 FKBP52(이들 FKBP는 본 명세서에서 "FKBP" 또는 "FKBP들"로서 언급될 것임)와의 세포내 복합체 형성, 다음에 mTOR의 FRB(FK506-라파마이신 결합) 도메인에 대한 FKBP-라팔로그 복합체의 결합을 수반한다. 문헌[
Figure pct00001
A.M. et al. Mol Cell Biol. (2013) 33(7):1357-1367]. FKBP-라팔로그 복합체와 mTORC1의 이러한 상호작용은 mTORC1의 다른자리 입체성 저해를 초래한다. 라파마이신 및 라팔로그, 예컨대, RAD001(에베롤리무스; Afinitor®)은 양성 장애와 악성 증식 장애 둘 다와 관련되는 mTORC1의 활성을 저해함으로써 임상적 타당성을 획득하였다. 문헌[Royce M.E. et al. Breast Cancer (Auckl). (2015) 9:73-79]; 문헌[Pleniceanu O. et al. Kidney Int Rep. (2018) 3(1):155-159], 및 다양한 다른 지침.
라파마이신은 스트렙토마이세스 하이고스코피우스(Streptomyces hygoscopius)에 의해 생성되는 공지되어 있는 매크로라이드(macrolide) 항생제이다, 예를 들어, 문헌[McAlpine, J.B., et al., J. Antibiotics (1991) 44:688]; 문헌[Schreiber, S.L.; et al., J. Am. Chem. Soc. (1991) 113:7433]; 미국 특허 제3,929,992호 참조. 본 문헌에서 사용되는 라파마이신 및 그의 유도체에 대한 다음의 넘버링 체계는 이하에 나타낸다:
Figure pct00002
.
라파마이신은 강력한 면역저해제이고, 또한 항종양 및 항진균 활성을 갖는 것으로 나타났다. 전신 홍반 루프스, 폐 염증, 인슐린 의존성 진성 당뇨병, 피부 장애, 예컨대, 건선, 평활근 세포 증식 및 혈관 손상 후 혈관내막 비후, 성인 T-세포 백혈병/림프종, 악성 암종, 심장 염증 질환, 빈혈 및 증가된 축삭생성을 예방하거나 또는 치료하는 데 유용한 것으로 나타났다. 그러나 약제로서의 이의 효용은 매우 낮고 가변적인 생체 이용 가능성에 의해 제한된다. 게다가, 라파마이신은 제형화하는 데 문제가 있어서, 안정한 생약(galenic) 조성물을 만드는 것을 어렵게 한다.
동물 모델에서, 라파마이신 및 라팔로그는 수명을 연장시키고/시키거나, 연령-관련 질환의 개시를 지연시킨다. 다른 생물학적 과정과 같이 노화는 신호전달 경로, 예컨대, TOR 경로(이 경우에 효모 및 예쁜꼬마선충(C elegans) 시스템을 포함하기 위해 "TOR"로 명명함), 및 포유류에서, mTORC1 경로에 의해 조절된다. TOR 및 mTORC1 신호전달의 조절은 수명을 연장시키며, 파리로부터 포유류까지의 다수의 유기체에서 연령-관련 질환의 개시를 지연시킨다. 예를 들어, 유전자 돌연변이에 의한 TOR 경로의 저해는 효모, 예쁜꼬마선충 및 초파리에서의 수명을 연장시켰고, mTORC1 경로의 저해는 마우스에서의 수명을 연장시켰다(문헌[Kaeberlein et al., Science (2005) 310:1193-1196]; 문헌[Kapahi et al., Curr Biol (2004) 14:885-890]; 문헌[Selman et al., Science (2009) 326:140-144]; 문헌[Vellai et al., Nature (2003) 426:620]; 문헌[R. A. Miller et al. Aging Cell. (2014) 13(3): 468-477.]). 추가로, mTORC1 저해제 라파마이신은 생애의 후기에 주어질 때조차 마우스의 수명을 연장시켰다(문헌[Harrison et al., Nature (2009) 460(7253):392-395]). 이들 데이터는 포유류 TOR(mTOR) 경로를 표적화하는 약물이 인간에서의 노화 및 연령 관련 질환에서 치료 효과를 가질 것이라는 가능성을 상승시킨다. 노인에서 라파마이신을 이용하는 임상시험의 보고는 문헌[M. Leslie in Science, 2013, 342.]에 의해 기재되었다. J. Mannick 등은 문헌[Sci Transl Med. (2014) 6(268): 268ra179]에서 mTORC1 저해가 노인에서의 면역 기능을 개선시킨다는 것을 기재한다. 그러나, 연구자는 현재 입수 가능한 mTORC1 저해제를 인간 노화 시험에 이용하는 것을 그들의 부작용(면역억제, 혈구감소증, 구내염, GI 고통 및 간질성 폐렴을 포함) 때문에 경계하였다.
신경학적 손상 전에 또는 직후에 mTORC1 경로의 약학적 저해는 동물 뇌에서의 병리학적 변화 및 후천적 뇌전증 모델에서의 자발적 재발 발작의 발생을 방지할 수 있다(문헌[Zeng et al., The mammalian target of rapamycin signaling pathway mediates epileptogenesis in a model of temporal lobe epilepsy]; 문헌[J. Neurosci., (2009) pp. 6964-6972]). 따라서 라파마이신 및 라팔로그는 또한 이러한 적응증에서 잠재적 가치를 갖는 것으로 간주된다.
라팔로그는 간 및 신장 섬유증 상황의 인간에서의 저용량에서 효능이 있는 것으로 나타났다.
미토콘드리아 근병증(MM)은 성인발병 미토콘드리아 질환의 가장 통상적인 징후이며, 다면적 조직-특이적 스트레스 반응을 나타낸다: (1) 대사 사이토카인 FGF21 및 GDF15를 비롯한 전사 반응; (2) 1-탄소 대사의 리모델링; 및 (3) 미토콘드리아 비접힘 단백질 반응(unfolded protein response). 문헌[Cell Metabolism 26, 419-428, August 1, 2017]에서, Khan 등에 의해 이들 과정이 골격근에서 mTORC1에 의해 제어되는 하나로 통합된 미토콘드리아 스트레스 반응(ISRmt)의 부분이라는 것이 기재되어 있다. mtDNA 복제 결함은 mTORC1을 활성화시키는데, 이는 드노보 뉴클레오티드 및 세린 합성, 1C-주기, 및 FGF21 및 GDF15 생성을 유도하는 ATF4 활성화를 통해 통합된 미토콘드리아 스트레스 반응을 유도한다. 라파마이신에 의한 mTORC1 저해는 미토콘드리아 생물발생설을 유도하지 않고, ISRmt(통합된 미토콘드리아 스트레스 반응)의 모든 성분을 하향조절하고, 모든 MM 특징을 개선시키며, 심지어 후기 MM의 진행을 반전시켰다. 따라서 라파마이신 및 라팔로그는 또한 이러한 적응증에서 잠재적 가치를 갖는 것으로 간주된다.
따라서, 적절한 효능, 안정성 및 생체 이용 가능성의 균형을 나타내는 개선된 약물 후보인 새로운 mTORC1 저해제를 제공할 필요가 남아있다.
화학식 I의 화합물은 mTORC1 저해제이고, 장애, 특히 연령-관련 장애, 또는 라파마이신 또는 임의의 라팔로그를 이용하는 치료에 대해 현재 승인되어 있는 질환 및 장애의 치료에서 유용하다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 C16 메톡시기의 대체는 적절한 효능의 균형, 안정성 및 생체 이용 가능성을 나타내는 화합물을 제공한다. 화학식 I의 화합물은 FKBP12 수준이 mTORC1을 저해하기에 충분한 상황에서 FKBP12에 선택적으로 결합함으로써 mTORC1을 저해하는 데 효과적이다.
일 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00003
식 중, R1은 수소, C1-6 알킬, 하이드록실C1-6알킬 및 헤테로C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R2는
Figure pct00004
이되, n은 1, 2 또는 3이다.
실시형태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
실시형태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 1종 이상의 치료적 활성제를 포함하는 약제학적 조합물을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 mTOR 경로에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료가 필요한 대상체에서 이를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양상에서, 본 발명은 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하되, 질환 또는 장애의 병리와 관련된 표적 조직, 기관 또는 세포는 mTORC1을 저해하는 데 충분한 FKBP12 수준을 갖고, 상기 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양상에서, 본 발명은 mTORC1을 저해하는 데 충분한 FKBP12 수준을 갖는 대상체 또는 갖는 것으로 결정된 대상체에서의 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료적 유효량의 본 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양상에서, 본 발명은 연령-관련 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상체에서 이를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
실시형태에서, 연령-관련 질환 또는 장애는 근육감소증, 피부 위축, 버찌혈관종, 지루각화증, 뇌위축(치매로도 지칭됨), 죽상동맥경화증, 동맥경화증, 폐기종, 골다공증, 골관절염, 고혈압, 백내장, 황반변성, 녹내장, 뇌졸중, 뇌혈관질환(뇌졸중), 만성 신장병, 당뇨병-연관 신장병, 손상된 간 기능, 간 섬유증, 자가면역 간염, 자궁내막 증식증, 대사기능장애, 신혈관 질환, 청력손실, 운동성 장애(예를 들어, 노쇠), 인지력 감퇴, 힘줄 강직, 심장 기능장애, 예컨대, 심비대 및/또는 수축기 및/또는 확장기 기능장애 및/또는 고혈압 및/또는 확장성 심근병증, 박출률의 감소를 초래하는 심장 기능장애, 면역성 노화, 파킨슨병, 알츠하이머병, 암, 면역감시의 감소로 인해 암을 유발하는 면역노화, 면역기능의 감소로 인한 감염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 비만, 미각 상실, 후각 상실, 관절염, 및 II형 당뇨병(당뇨병으로부터 생기는 합병증, 예컨대, 신부전, 실명 및 신경병증을 포함함)으로부터 선택된다.
다른 양상에서, 본 발명은 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상체에서 이를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 질환 또는 장애는 하기로부터 선택된다:
- 이식 혈관염;
- 혈관내막 비후, 혈관 폐색, 폐쇄성 관상동맥 죽상동맥경화증, 재협착증을 야기하는 평활근 세포 증식 및 이동;
- 자가면역 질환 및 염증성 병태;
- 천식;
- 다제내성(multi-drug resistance: MDR);
- 진균 감염;
- 염증;
- 감염;
- 연령-관련 질환;
- 신경퇴행성 질환;
- 증식성 장애, 예를 들어, 암;
- 발작 및 발작 관련 장애; 및
- 미토콘드리아 근병증 및 미토콘드리아 스트레스.
다른 양상에서, 본 발명은 암의 치료가 필요한 대상체에서 이를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
실시형태에서, 상기 방법은 PD-1/PDL-1 저해제를 더 포함한다.
실시형태에서, 암은 신장암, 신세포암종, 결장직장암, 자궁 육종, 자궁내막 자궁암, 자궁내막암, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 위암, 섬유육종, 췌장암, 간암, 흑색종, 백혈병, 다발성 골수종, 비인두암, 전립선암, 폐암, 교모세포종, 성상세포종, 선암종, 방광암, 중피종, 두부암, 횡문근육종, 육종, 림프종 및 경부암으로부터 선택된다.
실시형태에서, 장애는 섬유증 및/또는 염증의 과정을 포함하는 간 장애, 예를 들어, 말기 간 질환에서 생기는 간 섬유증; 간경변증; 독성으로 인한 간부전; 비알코올-연관 간 지방증 또는 NASH; 및 알코올-연관 지방증이다.
실시형태에서, 장애는 신장에서의 섬유증 또는 염증 과정을 포함하는 신장 장애, 예를 들어, 급성 신장 손상의 결과로서 생겨서, 만성 신장 질환을 야기하는 신장 섬유증 또는 사구체 경화증이다. 실시형태에서, 신장 장애는 당뇨병성 신증 상황에서 생기는 만성 신장 질환이다. 실시형태에서, 만성 신장 질환은 신부전을 야기한다.
실시형태에서, 장애는 심장 기능장애, 예를 들어, 심근경색증 또는 심비대이다. 실시형태에서, 심장 기능장애는 수축기 및/또는 확장기 기능장애이다. 실시형태에서, 심장 기능장애는 고혈압이다. 실시형태에서, 심장 기능장애는 박출률의 감소를 초래한다. 실시형태에서, 심부전은 박출률이 보존될 수 있다. 실시형태에서, 심장 기능장애는 확장성 심근병증을 초래한다.
실시형태에서, 장애는 면역감시의 감소로 인해 암을 유발하는 면역노화이다.
실시형태에서, 장애는 면역요법에 의해 치료되는 종양을 포함하는 암이다. 실시형태에서, 대상체는 라파마이신, RAD001, 또는 다른 라팔로그 중 하나에 의해 이미 치료된 적이 있다. 실시형태에서, 암은 Tsc1 유전자의 돌연변이가 있는 경우, 또는 종양 미세환경이 라팔로그에 의해 적절하게 치료되는 경우를 비롯한, mTOR 경로가 활성화될 것으로 나타난 종양을 포함한다.
본 발명의 하나 이상의 실시형태의 상세한 설명은 본 명세서에 제시되어 있다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 도면, 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용, 실시예 및 청구범위로부터 명백할 것이다.
도 1a 및 도 1b는 화합물 1(실선) 및 RAD001(점선)에 의한 처리 후 야생형(도 1a) 및 FKBP12 넉아웃(knock-out)(도 1b) 293T 세포에서 S6K1(Thr389)의 저해를 나타내는 선 그래프를 도시한다. 세포를 3회 중복하여 처리하였다. Y축은 무 라팔로그 배지(배지에 DMSO를 더한 것)로 처리한 세포에서의 수준에 비한 pS6K1(Thr389)의 저해%를 나타낸다. X축은 화합물 1 및 RAD001에 대한 농도를 나타낸다.
정의
달리 명시되지 않는 한, "본 발명의 화합물들" 또는 "본 발명의 화합물"이라는 용어는 화학식 I의 화합물 및 이의 예시된 화합물, 및 염뿐만 아니라, 모든 입체이성질체(부분입체이성질체 및 거울상이성질체를 포함함), 회전이성질체, 호변이성질체 및 동위원소 표지 화합물(중수소 치환체를 포함함) 및 고유하게 형성된 모이어티를 지칭한다.
본 발명의 화합물의 "치료적 유효량"이란 용어는 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 저해를 유발하거나, 증상을 경감시키거나, 병태를 완화시키거나, 질환의 진행을 늦추거나 지연시키거나, 질환을 예방하는 등의 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 실시형태에서, 용어 "치료적 유효량"은 대상체에 투여될 때 (1) (i) mTOR 경로에 의해 매개되거나, 또는(ii) mTOR 활성과 관련되거나, 또는 (iii) mTOR의 활성(정상 또는 비정상)을 특징으로 하는 병태 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 경감 또는 개선하거나; 또는 (2) mTOR의 활성을 감소 또는 저해하거나; 또는 (3) mTOR의 발현을 감소 또는 저해하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 실시형태에서, 용어 "치료적 유효량"은 세포, 또는 조직, 또는 비-세포 생물학적 물질 또는 배지에 투여될 때, mTOR의 활성을 적어도 부분적으로 감소시키거나 저해하거나; mTOR의 발현을 적어도 부분적으로 감소시키거나 저해하는 데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "대상체"는 영장류(예를 들어, 인간, 남성 또는 여성), 개, 토끼, 기니피그, 돼지, 랫트 및 마우스를 지칭한다. 소정 실시형태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시형태에서, 대상체는 인간이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "투여하다", "투여하는" 또는 "투여"는 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 이식하거나, 흡수시키거나, 섭취시키거나, 주사하거나, 흡입하거나 또는 달리 도입하는 것을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "저해하다", "저해" 또는 "저해하는"은 주어진 병태, 증상, 또는 장애, 또는 질환의 감소 또는 저해, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성의 유의미한 감소를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 임의의 질환 또는 장애를 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 질환 또는 장애를 완화하거나, 질환 또는 장애의 개시를 지연시키거나, 질환 또는 장애를 개선시키거나(즉, 질환 또는 이의 임상 증상 중 적어도 하나의 발생을 늦추거나 저지하거나); 환자가 인식 가능하지 않을 수 있는 것을 포함하는 질환 또는 장애와 연관되는 적어도 하나의 신체 매개변수 또는 생체지표를 완화하거나 개선하는 것을 지칭한다. 실시형태에서, "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 질환, 장애 또는 병태의 징후 또는 증상이 발생되거나 또는 관찰되는 것을 필요로 한다. 다른 실시형태에서, 치료는 질환 또는 병태의 징후 또는 증상의 부재 하에 투여될 수 있다. 예를 들어, 치료는 증상의 개시 전에(예를 들어, 증상의 병력에 비추어 그리고/또는 유전적 또는 다른 감수성 인자에 비추어) 민감한 개체에게 투여될 수 있다. 치료는 또한, 예를 들어, 재발을 지연시키거나 또는 예방하기 위해 증상이 해결된 후에 지속될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 임의의 병태 또는 장애를 "예방하다", "예방하는" 또는 "예방"이라는 용어는 병태 또는 장애의 예방적 처치; 또는 병태 또는 장애의 발병 또는 진행을 지연시키는 것을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 "연령-관련 질환 또는 장애"는 집단 내 발생률 또는 개체에서의 중증도가 나이를 먹는 것과 상관관계가 있는 임의의 질환 또는 장애를 지칭한다. 더 구체적으로는, 연령-관련 질환 또는 장애는 25 내지 35세 사이의 인간 개체에 비해 65세 초과의 인간 개체 중에서 발생률이 적어도 1.5배 더 높은 질환 또는 장애이다. 연령-관련 장애의 예는 근육감소증, 피부 위축, 버찌혈관종, 지루각화증, 뇌위축(치매로도 지칭됨), 죽상동맥경화증, 동맥경화증, 폐기종, 골다공증, 골관절염, 고혈압, 백내장, 황반변성, 녹내장, 뇌졸중, 뇌혈관질환(뇌졸중), 만성 신장병, 당뇨병-연관 신장병, 손상된 간 기능, 간 섬유증, 자가면역 간염, 자궁내막 증식증, 대사기능장애, 신혈관 질환, 청력손실, 운동성 장애(예를 들어, 노쇠), 인지력 감퇴, 힘줄 강직, 심장 기능장애, 예컨대, 심비대, 또는 수축기 또는 확장기 기능장애, 고혈압, 확장성 심근병증, 박출률의 감소를 초래하는 심장 기능장애, 면역성 노화, 파킨슨병, 알츠하이머병, 암, 면역감시의 감소로 인해 암을 유발하는 면역노화, 면역기능의 감소로 인한 감염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 비만, 미각 상실, 후각 상실, 관절염, 및 II형 당뇨병(당뇨병으로부터 생기는 합병증, 예컨대, 신부전, 실명 및 신경병증을 포함함)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 대상체가 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어서 치료에서 이익을 얻는 경우 이러한 대상체는 치료를 "필요로 한다".
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 본 발명의 맥락에서(특히 청구범위의 맥락에서) 사용된 단수 형태 및 유사한 용어는 본 명세서에서 달리 명시되지 않는 한 또는 맥락에 의해 명백히 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형 둘 다를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
"알킬"이라는 용어는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소 기의 라디칼("C1-6 알킬")을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다("C1-5 알킬"). 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다("C1-4 알킬"). 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다("C1-3 알킬"). 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는다("C1-2 알킬"). 일부 실시형태에서, 알킬기는 1개의 탄소 원자를 갖는다("C1 알킬"). 일부 실시형태에서, 알킬기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다("C2-6 알킬"). C1-6 알킬기의 예는 메틸(C1), 에틸(C2), 프로필(C3)(예를 들어, n-프로필, 이소프로필), 부틸(C4)(예를 들어, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, 이소-부틸), 펜틸(C5)(예를 들어, n-펜틸, 3-펜타닐, 아밀, 네오펜틸, 3-메틸-2-부타닐, 3차 아밀) 및 헥실(C6)(예를 들어, n-헥실)을 포함한다.
"헤테로알킬"은 모 사슬의 하나 이상의 말단 위치(들)에 위치하고/하거나 내부에(즉, 모 사슬의 인접 탄소 원자들 사이에 삽입된) 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자)를 추가로 포함하는 알킬기를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 헤테로알킬기는 모 사슬 내에 1개 내지 6개의 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화기("헤테로C1-6 알킬")이다. 일부 실시형태에서, 헤테로알킬기는 모 사슬 내에 1 내지 5개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화기("헤테로C1-5 알킬")이다. 일부 실시형태에서, 헤테로알킬기는 모 사슬 내에 1 내지 4개의 헤테로원자 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화기("헤테로C1-4 알킬")이다. 일부 실시형태에서, 헤테로알킬기는 모 사슬 내에 1 내지 3개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로원자를 갖는 포화기("헤테로C1-3 알킬")이다. 일부 실시형태에서, 헤테로알킬기는 모 사슬 내에 1 내지 2개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로원자를 갖는 포화기("헤테로C1-2 알킬")이다. 일부 실시형태에서, 헤테로알킬기는 1개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로 원자를 갖는 포화기("헤테로C1 알킬")이다. 일부 실시형태에서, 헤테로알킬기는 모 사슬 내에 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 포화기("헤테로C2-6 알킬")이다.
"하이드록시C1-6알킬"은 하나 이상의 -OH 기로 치환된 알킬기를 지칭한다. 하이드록시C1-6알킬기의 예는 HO-CH2-, HO-CH2CH2- 및 -CH2-CH(OH)CH3을 포함한다.
"하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH를 지칭한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오린(플루오로, -F), 염소(클로로, -Cl), 브로민(브로모, -Br), 또는 요오드(요오도, -I)를 지칭한다. 실시형태에서, 할로겐은 플루오로, 클로로 또는 브로모를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 각 표현, 예를 들어, 알킬, m, n 등의 정의는, 임의의 구조에서 1회 초과로 생기는 경우에, 동일한 구조의 다른 곳에서의 이의 정의와 독립적인 것으로 의도된다.
특정한 작용기 및 화학 용어의 정의가 하기에 더 상세하게 기재되어 있다. 화학 원소는 문헌[Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.] 표지 내부의 CAS 버전의 원소 주기율표에 따라 확인되며, 특정 작용기는 일반적으로 그 안에 기재된 바와 같이 정의된다. 추가적으로, 유기 화학의 일반 원리와, 특정한 작용성 모이어티 및 반응성은 문헌[Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999]; 문헌[Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001]; 문헌[Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989]; 및 문헌[Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987]에 기재되어 있다.
본 발명의 특정 화합물은 특정 기하학적 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 특정 거울상이성질체가 요망된다면, 비대칭 합성에 의해, 또는 키랄 보조제에 의한 유도체화에 의해 제조될 수 있으며, 얻어진 부분입체이성질체 혼합물은 분리되고, 보조기는 순수한 목적하는 이성질체를 제공하도록 절단된다. 대안적으로, 분자가 염기성 작용기, 예컨대, 아미노 또는 산성 작용기, 예컨대, 카복실을 포함하는 경우, 부분입체이성질체염은 적절한 광학적으로 활성인 산 또는 염기에 의해 형성된 후에, 당업계에 잘 공지된 분별결정 또는 크로마토그래피 수단에 의한 이렇게 형성된 부분입체이성질체의 분할, 및 순수한 거울상이성질체의 후속적 회수가 이어진다.
달리 진술되지 않는 한, 본 명세서에 도시된 구조는 또한 그 구조의 기하학적(또는 입체형태적(conformational)) 형태; 예를 들어, 각각의 비대칭 중심에 있어서 R 및 S 배열, Z 및 E 이중 결합 이성질체, 및 Z 및 E 형태 이성질체를 포함하고자 한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학 이성질체와, 거울상이성질체, 부분입체 이성질체, 및 기하 이성질체(또는 형태 이성질체) 혼합물은 개시된 발명의 범주 내에 있다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 본 발명의 범주 이내이다. 부가적으로, 달리 진술되지 않는 한, 본 명세서에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 풍부 원자가 존재한다는 점만이 다른 화합물들을 포함하고자 한다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 대체, 또는 13C- 또는 14C-풍부 탄소에 의한 탄소의 대체를 포함하는 개시된 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범주 내에 있다. 이러한 화합물은 예를 들어 분석 도구로서, 생물학적 분석에서의 프로브로서, 또는 본 발명에 따른 치료제로서 유용하다.
조성물의 "거울상이성질체 과잉률" 또는 "거울상이성질체 과잉률%"는 이하에 나타내는 식을 이용하여 계산될 수 있다. 이하에 나타내는 실시예에서, 조성물은 90%의 하나의 거울상이성질체, 예를 들어, S 거울상이성질체, 및 10%의 다른 거울상이성질체, 즉, R 거울상이성질체를 함유한다.
ee = (90-10)/100 * 100 = 80%.
따라서, 90%의 거울상이성질체 및 10%의 다른 거울상이성질체를 함유하는 조성물은 80%의 거울상이성질체 과잉률을 갖는 것으로 언급된다. 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물은 화합물의 한 가지 형태, 예를 들어, S-거울상이성질체의 적어도 50%, 75%, 90%, 95% 또는 99%의 거울상이성질체 과잉률을 함유할 수 있다. 다시 말해서, 이러한 화합물 또는 조성물은 R 거울상이성질체 이상으로 S 거울상이성질체의 거울상이성질체 과잉률을 함유한다.
일부 실시형태에서, 특정한 거울상이성질체가 바람직한 경우, 이것은 상응하는 거울상이성질체가 실질적으로 없이 제공될 수 있으며, "광학적으로 풍부한" 것으로도 지칭될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 광학적으로 풍부한"은 화합물이 유의미하게 더 큰 비율의 하나의 거울상이성질체로 구성되어 있음을 의미한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 적어도 약 90 중량%의 바람직한 거울상이성질체로 구성된다. 다른 실시형태에서, 화합물은 적어도 약 95 중량%, 98 중량%, 또는 99 중량%의 바람직한 거울상이성질체로 구성된다. 바람직한 거울상이성질체는 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화를 포함하는, 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 라세미 혼합물로부터 단리되거나 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)]; 문헌[Wilen, et al., Tetrahedron 33:2725 (1977)]; 문헌[Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)]; 문헌[Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)]을 참조한다.
본 명세서에 기술된 모든 방법은 본 명세서에서 달리 지시되지 않는 한 또는 달리 맥락에 의해 명백하게 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본 명세서에서 제공된 일체의 예 또는 예시적인 표현(예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 보다 잘 설명하고자 한 것으로, 달리 청구된 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
임의의 생성된 이성질체 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해, 순수하거나 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지의 방법에 의해, 예를 들어, 광학적으로 활성인 산 또는 염기를 사용하여 수득된 이들의 부분입체이성질체 염을 분리하고, 광학적으로 활성인 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써 광학 거울상체로 분할될 수 있다. 따라서, 특히, 예를 들어, 광학 활성 산, 예를 들어, 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포-10-술폰산으로 형성된 염의 분별 결정에 의해, 본 발명의 화합물을 이들의 광학 거울상체로 분할하기 위하여 염기성 모이어티가 이용될 수 있다. 라세미 생성물은 또한 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 키랄 흡착제를 사용하는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분할될 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 원자의 동위원소의 비천연 비율을 함유할 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 방사성 동위원소, 예를 들어, 중수소(2H), 삼중수소(3H), 탄소-13(13C) 또는 탄소-14(14C)로 방사성 표지될 수 있다. 본 명세서에 개시된 화합물의 모든 동위원소 변화는, 방사성이든 아니든, 본 발명의 범주 이내에 포괄되는 것으로 하고자 한다. 또한, 본 명세서에 기재된 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 본 발명의 범주 이내인 것으로 하고자 한다.
용어 "호변이성질체"는 특정 화합물 구조의 상호 호환 가능한 형태이며, 수소 원자 및 전자의 변위가 변하는 화합물을 지칭한다. 따라서, 두 구조는 π 전자 및 원자(보통 H)의 이동을 통해 평형상태가 될 수 있다. 예를 들어, 엔올 및 케톤은 산 또는 염기에 의한 처리에 의해 빠르게 상호 전환되기 때문에 호변이성질체이다. 호변이성질현상의 다른 예는 마찬가지로 산 또는 염기에 의한 처리에 의해 형성되는 페닐니트로메탄의 아시(aci)- 및 니트로- 형태이다. 호변이성질체 형태는 관심대상의 화합물의 최적의 화학적 반응성 및 생물학적 활성의 달성에 적절할 수 있다.
화합물
일 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00005
식 중, R1은 수소, C1-6 알킬, 하이드록실C1-6알킬 및 헤테로C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R2는
Figure pct00006
이되, n은 1, 2 또는 3이다.
실시형태에서, R1은 하이드록실 및
Figure pct00007
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시형태에서, R2는
Figure pct00008
또는
Figure pct00009
이다.
실시형태에서, R2는
Figure pct00010
이다.
실시형태에서, R2는
Figure pct00011
이다.
실시형태에서, R1은 하이드록실 및
Figure pct00012
로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는
Figure pct00013
또는
Figure pct00014
이다.
실시형태에서, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00015
Figure pct00016
약제학적으로 허용 가능한 염
이들 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염이 또한 본 명세서에 기재된 용도에 대해 상정된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "약제학적으로 허용 가능한 염"을 포함한다. 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 본 명세서에 개시된 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 전형적으로 생물학적으로 또는 다른 방식으로 바람직한 염을 지칭한다. 많은 경우, 본 명세서에 개시된 화합물은 아미노 및/또는 카르복실기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
약제학적으로 허용 가능한 산 부가염은 무기산 및 유기산으로 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기산은 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기산에는 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등이 포함된다.
약제학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 무기 염기 및 유기 염기로 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 염기는 예를 들어, 암모늄염 및 주기율표의 I 내지 XII족의 금속을 포함한다. 특정 실시형태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연, 및 구리로부터 유도되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및, 마그네슘 염을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기로는, 예를 들어 1차, 2차, 및 3차 아민, 자연적으로 발생하는 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 환형 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민으로는 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진, 및 트로메타민을 포함한다.
다른 양상에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 아세테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/하이드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 카프레이트, 클로라이드/하이드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 히푸레이트, 하이드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/하이드로겐 포스페이트/디하이드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 세바케이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트 트리페나테이트, 트리플루오로아세테이트 또는 지나포에이트 염 형태로 제공한다.
약제학적 조성물
다른 양상에서, 본 발명은 화학식 I의 1종 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물을 제공한다. 용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 임의의 대상 조성물 또는 이의 성분을 운반하거나 수송하는 데 관련되는 약제학적으로-허용 가능한 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 지칭한다. 각 담체는 대상 조성물 및 이의 성분에 적합하고, 환자에 손상을 주지 않는 의미에서 "허용 가능"하여야 한다. 약제학적으로 허용 가능한 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 하기를 포함한다: (1) 당, 예컨대, 락토스, 글루코스 및 수크로스; (2) 전분, 예컨대, 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스 및 이의 유도체, 예컨대, 카복시메틸 셀룰로스나트륨, 에틸 셀룰로스 및 아세트산셀룰로스; (4) 분말 트래거캔스; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 부형제, 예컨대, 코코아 버터 및 좌약 왁스; (9) 오일, 예컨대, 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; (10) 글리콜, 예컨대, 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대, 글리세린, 솔비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예컨대, 에틸올레이트 및 에틸라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예컨대, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 무발열원 수; (17) 등장성 식염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알코올; (20) 인산염 완충제 용액; 및 (21)약제학적 제형에서 사용되는 다른 비독성의 적합한 물질.
본 발명의 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 국소로, 직장으로, 비강으로, 협측으로, 질내로, 또는 이식 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 척추 강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기법을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 경구로, 복강내 또는 정맥내로 투여된다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 당업계에 공지된 기법에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사 제제는 또한 비독성의 비경구로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액으로서의 멸균 주사 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 상기 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균 고정유는 용매 또는 현탁 매질로서 편리하게 사용될 수 있다.
이 목적을 위해, 합성 모노-글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 배합 고정유가 사용될 수 있다. 지방산, 예컨대, 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체는, 천연 약제학적으로-허용 가능한 오일, 예컨대, 올리브유 또는 피마자유, 특히 이들의 폴리옥시에틸화 형태와 같은 주사용 제제에서 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 예컨대, 카복시메틸 셀룰로스, 또는 에멀션 및 현탁액을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 투약 형태의 제형에서 통상적으로 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 고체, 액체, 또는 다른 투약 형태(dosage form)의 제조에서 통상적으로 사용되는 다른 통상적으로 사용되는 계면활성제, 예컨대, Tween®, Spans 및 기타 유화제 또는 생체 이용 가능성 향상제가 또한 제형 목적을 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 임의의 경구로 허용 가능한 투약 형태로 경구로 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우에, 통상적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예컨대, 스테아르산마그네슘이 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 경구 사용을 위해 수성 현탁액이 필요할 때, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 조합된다. 원한다면, 특정 감미제, 향미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 직장 투여를 위한 좌약 형태로 투여될 수 있다. 이들은 실온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체인 적합한 비자극성 부형제와 제제를 혼합함으로써 제조될 수 있고, 따라서 직장에서 용융되어 약물을 방출할 것이다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 또한, 특히 치료 표적이 눈, 피부 또는 하부장관의 질환을 포함하는 국소 적용에 의해 용이하게 접근 가능한 영역 또는 기관을 포함할 때, 국소로 투여될 수 있다. 적합한 국소 제형은 이들 면적 또는 기관 각각에 대해 용이하게 제조된다. 하부장관에 대한 국소 적용은 직장 좌약 제형(상기 참조)으로 또는 적합한 관장 제형으로 달성될 수 있다. 국소-경피 패치가 또한 사용될 수 있다.
국소 적용을 위해, 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 하나 이상의 담체에서 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고에 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 광유, 액체 페트롤라툼, 백색 페트롤라툼, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 대안적으로, 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체에 현탁되거나 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림에 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리솔베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세트아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 발명의 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형의 업계에 잘 공지된 기법에 따라 제조되고, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체 이용 가능성을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 다른 통상적인 가용화제 또는 분화제를 사용하여 식염수 중의 용액으로서 제조될 수 있다. 단일 투약 제형의 조성물을 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 치료되는 숙주, 특정 투여 방식에 따라 다를 것이다. 바람직하게는, 저해제의 0.01 내지 100 ㎎/kg 체중/일의 투약량이 이들 조성물을 받는 환자에게 투여될 수 있도록, 조성물이 제형화되어야 한다.
동위원소 표지된 화합물
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 또한 화합물의 비표지 형태뿐만 아니라 동위원소 표지 형태를 나타내는 것으로 본다. 동위원소 표지된 화합물은 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자에 의해 대체된다는 점을 제외하고는 본 명세서에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 및 염소의 동위원소, 예컨대, 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 123I, 124I, 125I를 포함한다. 본 발명은 본 명세서에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 그 내부에 방사성 동위원소, 예컨대, 3H 및 14C가 존재하는 화합물 또는 그 내부에 비방사성 동위원소, 예컨대, 2H 및 13C가 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소 표지 화합물은 대사 연구(14C 사용), 반응 동력학 연구(예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 약물 또는 기질 조직 분포 분석을 포함하여 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)과 같은 검출 또는 이미징 기법, 또는 환자의 방사선 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지 화합물이 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 화학식 I, Ia 또는 Ib 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해, 또는 이전에 이용된 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 수반하는 실시예 및 제조에 기재하는 것과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.
또한, 더 무거운 동위원소, 특히 중수소(즉, 2H 또는 D)에 의한 치환은 더 큰 대사 안정성으로 인한 특정 치료적 이점, 예를 들어 생체내 반감기의 증가, 또는 투약 요건의 감소, 또는 치료지수의 개선을 제공할 수 있다. 이러한 맥락에서 중수소는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치환체로 간주됨이 이해된다. 이러한 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 용어 "동위원소 농축 계수"는 동위원소 존재비와 특정 동위원소의 자연 존재비 사이의 비를 의미한다. 본 발명의 화합물 내 치환체가 중수소로 표시되는 경우, 그러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500(각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000(60% 중수소 혼입), 적어도 4500(67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000(75% 중수소 혼입), 적어도 5500(82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000(90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3(95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7(97% 중수소 혼입), 적어도 6600(99% 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3(99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
투약량
약제학적으로 허용 가능한 염 및 중수소화된 변이체를 포함하는 본 발명의 화합물의 독성 및 치료 효능은 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준 약제학적 절차에 의해 결정될 수 있다. LD50은 집단의 50%에 대해 치명적인 용량이다. ED50은 집단의 50%에서 치료적으로 유효한 용량이다. 독성과 치료 효과(LD50/ED50) 간의 용량 비가 치료 지수이다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 독성 부작용을 나타내는 화합물이 사용될 수 있지만, 감염되지 않은 세포에 대한 잠재적 손상을 최소화하고, 이에 의해 부작용을 감소시키기 위해, 이환된 조직 부위로 이러한 화합물을 표적화하는 전달 시스템을 설계하기 위해 주의를 기울여야 한다.
세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 얻어진 데이터가 인간에서 사용하기 위한 투여량 범위를 제형화하는 데 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 투여량은 독성이 거의 또는 전혀 없는 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내에 있다. 투여량은 이용되는 투여량 형태 및 이용되는 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 변할 수 있다. 임의의 화합물에 있어서, 치료 유효 용량은 처음에 세포 배양 검정으로부터 추정될 수 있다. 세포 배양에서 결정되는 IC50(즉, 증상의 최대-절반 저해를 달성하는 평가 화합물의 농도)을 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 달성하는 용량이 동물 모델에서 제형화될 수 있다. 이러한 정보는 인간에서 유용한 용량을 보다 정확히 결정하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 혈장에서의 수준이 측정될 수 있다.
또한 임의의 특정 환자에 대한 구체적 투약량 및 치료 요법은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적 건강상태, 성별, 식이요법, 투여 시간, 배설 속도, 약물 조합 및 치료하는 의사의 판단 및 치료 중인 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 따라 다를 것임이 이해되어야 한다. 조성물 중의 본 발명의 화합물의 양은 또한 조성물 중의 특정 화합물에 따라 다를 것이다.
본 명세서에 기술된 모든 방법은 본 명세서에서 달리 지시되지 않는 한 또는 달리 맥락에 의해 명백하게 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본 명세서에서 제공된 일체의 예 또는 예시적인 표현(예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 본 개시내용을 보다 잘 설명하고자 한 것으로, 달리 청구된 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자(예를 들어, 탄소 등)는 라세미체로, 또는 거울상이성질체가 풍부한, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)- 입체배치로 존재할 수 있다. 소정 실시형태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)-입체배치에서 적어도 50%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 60%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 70%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 80%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 90%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 95%의 거울상이성질체 과잉률, 또는 적어도 99%의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 불포화 이중결합을 갖는 원자에서의 치환기는, 가능하다면, 시스-(Z)- 또는 트랜스-(E)-형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본 명세서에 사용되는 바와 같이 본 발명의 화합물은 가능한 입체이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 또는 이의 혼합물 중 하나의 형태로, 예를 들어, 실질적으로 순수한 기하(시스 또는 트랜스) 입체이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체(거울상체), 라세미체 또는 이의 혼합물로서 존재할 수 있다.
입체이성질체의 임의의 생성된 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이를 기반으로 하여, 예를 들어, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정에 의해 순수하거나 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지의 방법에 의해, 예를 들어, 광학적으로 활성인 산 또는 염기로 얻어진 이의 부분입체이성질체 염의 분리, 및 광학적으로 활성인 산 또는 염기 화합물을 유리시키는 것에 의해 광학적 거울상체로 분할될 수 있다. 따라서, 특히, 예를 들어, 광학 활성 산, 예를 들어, 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포-10-술폰산으로 형성된 염의 분별결정에 의해, 본 발명의 화합물을 이들의 광학 거울상체로 분할하기 위하여 염기성 모이어티가 이용될 수 있다. 본 발명의 라세미 화합물 또는 라세미 중간체는 또한 키랄 크로마토그래피, 예를 들어, 키랄 흡착제를 이용하는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분할될 수 있다.
질환 및 장애
화학식 I의 화합물은 하기로부터 선택된 질환 또는 장애의 치료에서 유용하다:
이식 혈관염;
혈관내막 비후, 혈관 폐색, 폐쇄성 관상동맥 죽상동맥경화증, 재협착증을 야기하는 평활근 세포 증식 및 이동;
자가면역 질환 및 염증성 병태;
천식;
다제내성(MDR);
진균 감염;
염증;
감염;
연령-관련 질환;
신경퇴행성 질환;
증식성 장애, 예를 들어, 암;
발작 및 발작 관련 장애; 및
미토콘드리아 근병증 및 미토콘드리아 스트레스.
다른 양상에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 연령-관련 질환을 만들 가능성이 있는 것으로 나타난 치료 가능한 병태, 예컨대, 사이토카인(예를 들어, IL6)을 유도하는 노쇠의 증가가 있는 경우를 치료하는 데 사용될 수 있다.
다른 양상에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 섬유증 및/또는 염증 과정을 포함하는 장애, 예를 들어, 간 및 신장 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다. 예는 말기 간 질환에서 생기는 간 섬유증; 간경변증; 독성으로 인한 간부전; 비알코올-연관 간 지방증 또는 NASH; 및 알코올-연관 지방증을 포함한다.　 다른 예는 만성 신장 질환을 야기하는 급성 신장 손상의 결과로서 생기는 신장 섬유증이다. 당뇨병성 신증은 신장 섬유증 및 염증을 유도할 수 있다.　 종종 신장 질환은 심부전을 야기하며, 혈압 증가의 결과로서, 이는 또한 심장 섬유증과 연관될 수 있다.
다른 양상에서, 본 발명의 화합물은 심부전을 치료하는 데 사용될 수 있다. (문헌[Buss, S.J. et al. Beneficial effects of Mammalian target of rapamycin inhibition on left ventricular remodeling after myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. (2009) 54(25): 2435-46]; 문헌[Buss, S.J. et al. Augmentation of autophagy by mTOR-inhibition in myocardial infarction: When size matters. Autophagy. (2010) 6(2):304-6]).
다른 양상에서, 본 발명의 화합물은 간 이식을 받은 적이 있는 환자에서 간 섬유증을 치료하는 데 사용될 수 있다. (문헌[Villamil, F.G. et al. Fibrosis progression in maintenance liver transplant patients with hepatitis C recurrence: a randomized study of RAD001 vs. calcineurin inhibitors. Liver Int. (2014) 34(10):1513-21]).
이식 혈관염은 죽상동맥경화증을 포함한다.
자가면역 질환 및 염증성 병태는 특히 자가면역 요소, 예컨대, 관절염(예를 들어 류마티스 관절염, 선행 만성 관절염 및 변형성 관절염) 및 류마티스성 질환을 비롯한 병인을 갖는 염증성 병태를 포함한다. 화학식 I의 화합물이 사용될 수 있는 특정 자가면역 질환은 자가면역 혈액장애(예를 들어, 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 순적혈구 빈혈 및 특발성 혈소판 감소증을 포함), 전신 홍반 루프스, 다발연골염, 경화증, 베게너 육아종증, 피부근육염, 만성 활동성 간염, 중증근무력증, 건선, 스티븐-존슨 증후군, 특발 스프루, 자가면역 염증성 장 질환(예를 들어, 궤양성 대장염 및 크론병을 포함) 내분비 눈병증, 그레이브즈병, 사르코이드증, 다발성 경화증, 원발성 담즙성 경변증, 소아 당뇨병(I형 진성 당뇨병), 포도막염(전측 및 후측), 건성각결막염 및 봄철 각결막염, 간질성 폐 섬유증, 건선 관절염, 사구체신염(예를 들어, 특발성 신증후군 또는 최소 변화 신증을 비롯한, 신증후군을 동반하는 사구체 신염 및 이들을 동반하지 않는 사구체-신염) 및 청소년 피부근육염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 다제내성 병태, 예컨대, 다제내성암 또는 다제내성 AIDS의 치료 및 제어에서 다른 화학치료제의 효능을 향상시키는 것을 포함하는 다제내성(MDR) 치료에서 유용할 수 있다. MDR은 의약이 Pgp에 의해 세포 밖으로 펌핑되기 때문에 통상적인 화학요법에 반응하지 않는 암 환자 및 AIDS 환자에서 특히 문제가 된다.
본 발명의 화합물은 또한 Mip 또는 Mip-유사 인자를 갖는 병원균에 의한 감염을 포함하는 감염 치료에서 유용할 수 있다.
연령-관련 질환은 또한 근육감소증, 피부 위축, 버찌혈관종, 지루각화증, 뇌위축(치매로도 지칭됨), 죽상동맥경화증, 동맥경화증, 폐기종, 골다공증, 골관절염, 고혈압, 백내장, 황반변성, 녹내장, 뇌졸중, 뇌혈관질환(뇌졸중), 만성 신장병, 당뇨병-연관 신장병, 손상된 간 기능, 간 섬유증, 자가면역 간염, 자궁내막 증식증, 대사기능장애, 신혈관 질환, 청력손실, 운동성 장애(예를 들어, 노쇠), 인지력 감퇴, 힘줄 강직, 심장 기능장애, 예컨대, 심비대 및/또는 수축기 및/또는 확장기 기능장애 및/또는 고혈압 및/또는 확장성 심근병증, 박출률의 감소를 초래하는 심장 기능장애, 면역성 노화, 파킨슨병, 알츠하이머병, 암, 면역감시의 감소로 인해 암을 유발하는 면역노화, 면역기능의 감소로 인한 감염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 비만, 미각 상실, 후각 상실, 관절염, 및 II형 당뇨병(당뇨병으로부터 생기는 합병증, 예컨대, 신부전, 실명 및 신경병증을 포함함)을 포함한다.
신경퇴행성 질환은 헌팅턴병, 파킨슨병, 3형 척수소뇌변성증, 알츠하이머병, 운동신경세포병 및 말초신경병증을 포함한다.
증식성 장애는 암을 포함한다. 이러한 병태는 미국 특허 제9,669,032호에 열거된 것, 예를 들어, 신장암, 신세포암종, 결장직장암, 자궁 육종, 자궁내막 자궁암, 자궁내막암, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 위암, 섬유육종, 췌장암, 간암, 흑색종, 백혈병, 다발성 골수종, 비인두암, 전립선암, 폐암, 교모세포종, 성상세포종, 선암종, 방광암, 중피종, 두부암, 횡문근육종, 육종, 림프종 및 경부암을 포함한다.
발작 및 발작 관련 장애는 웨스트 증후군, 국소 피질 이형성증 (FCD), 결절성 경화증 복합증(TSC), 소아 소발작 뇌전증, 소아의 양성 국소 근위축증, 청소년 근간대 뇌전증(JME), 측두엽 뇌전증, 전두엽 뇌전증, 난치성 뇌전증, 레녹스-가스토 증후군, 후두엽 뇌전증, 프로테우스 증후군, 반쪽 대뇌증 증후군(hemi-megalencephaly syndrome: HMEG), 거대뇌증 증후군(MEG), 대뇌증-모세혈관기형(MCAP) 및 대뇌증-다소뇌회증-다지증-수두증 증후군(MPPH)을 포함한다.
미토콘드리아 근병증 및 미토콘드리아 스트레스는 문헌[Chinnery, P.F. (2015); EMBO Mol. Med. 7, 1503-1512]; 문헌[Koopman, W.J. et al., (2016)]; 문헌[EMBO Mol. Med. 8, 311-327] 및 문헌[Young, M.J., and Yound and Copeland, W.C. (2016)]; 문헌[Curr. Opin. Genet. Dev. 38, 52-62]에 기재되어 있는 바와 같은 미토콘드리아 장애이다.
연령-관련 질환을 생성하는 것으로 나타난 치료 가능한 병태는 노쇠, 예를 들어, 면역성 노화를 포함할 가능성이 더 있다. 이는 (i) 사이토카인, 예컨대, IL-6 순환의 증가에 의해서 뿐만 아니라 (ii) 근육, 신장, 간, 뇌, 뉴런, 간, 췌장 또는 심장에서 발견되는 노쇠 세포; 또는 또한 (iii) 트랜스포존-암호화된 유전자를 포함하는 반복 요소의 전사 증가에 의해 나타날 수 있는 DNA-수선의 효율 감소에 의해 진단된다.
사용 방법
본 발명은 본 명세서에 기재된 질환 및 장애, 예를 들어, 연령-관련 장애 또는 라팔로그, 예컨대, RAD001을 이용하는 치료용으로 현재 승인된 질환 및 장애의 치료를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
일 양상에서, 본 발명은 mTOR 경로에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료가 필요한 대상체에서 이를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양상에서, 본 발명은 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하되, 질환 또는 장애의 병리와 관련된 표적 조직, 기관 또는 세포는 mTORC1을 저해하는 데 충분한 FKBP12 수준을 갖고, 상기 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양상에서, 본 발명은 mTORC1을 저해하는 데 충분한 FKBP12 수준을 갖는 대상체 또는 갖는 것으로 결정된 대상체에서의 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료적 유효량의 본 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
실시형태에서, 질환 또는 장애는 근육감소증, 피부 위축, 버찌혈관종, 지루각화증, 뇌위축, 죽상동맥경화증, 동맥경화증, 폐기종, 골다공증, 골관절염, 고혈압, 백내장, 황반변성, 녹내장, 뇌졸중, 뇌혈관질환(뇌졸중), 만성 신장병, 당뇨병-연관 신장병, 손상된 간 기능, 간 섬유증, 자가면역 간염, 자궁내막 증식증, 대사기능장애, 신혈관 질환, 청력손실, 운동성 장애, 인지력 감퇴, 힘줄 강직, 심장 기능장애, 예컨대, 심비대, 수축기 또는 확장기 기능장애, 고혈압, 확장성 심근병증, 박출률의 감소를 초래하는 심장 기능장애, 면역성 노화, 파킨슨병, 알츠하이머병, 암, 면역감시의 감소로 인해 암을 유발하는 면역노화, 면역기능의 감소로 인한 감염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 비만, 미각 상실, 후각 상실, 관절염, 및 당뇨병으로부터 생기는 합병증, 예컨대, 신부전, 실명 및 신경병증을 포함하는 II형 당뇨병으로부터 선택된다.
실시형태에서, 장애는 간 섬유증이다.
다른 양상에서, 본 발명은 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상체에서의 장애 또는 질환의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물, 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 장애 또는 질환은 하기로부터 선택된다:
- 이식 혈관염;
- 혈관내막 비후, 혈관 폐색, 폐쇄성 관상동맥 죽상동맥경화증, 재협착증을 야기하는 평활근 세포 증식 및 이동;
- 자가면역 질환 및 염증성 병태;
- 천식;
- 다제내성(MDR);
- 진균 감염;
- 염증;
- 감염;
- 연령-관련 질환;
- 신경퇴행성 질환;
- 증식성 장애, 특히 암;
- 발작 및 발작 관련 장애; 및
- 미토콘드리아 근병증 및 미토콘드리아 스트레스.
실시형태에서, 장애는 섬유증 및/또는 염증 과정을 포함하는 장애이다.
실시형태에서, 장애는 간 및 신장 장애로부터 선택된다.
실시형태에서, 간 장애는 말기 간 질환에서 생기는 간 섬유증; 간경변증; 독성으로 인한 간부전; 비알코올-연관 간 지방증 또는 NASH; 및 알코올-연관 지방증으로부터 선택된다.
실시형태에서, 신장 장애는 신장 섬유증이다.
실시형태에서, 신장 섬유증은 급성 신장 손상의 결과로서 생긴다.
실시형태에서, 신장 장애는 만성 신장 장애이다.
실시형태에서, 신장 장애는 당뇨병성 신증이다.
다른 양상에서, 본 발명은 연령-관련 장애 또는 질환의 치료가 필요한 대상체에서 이를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물, 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 장애 또는 질환은 근육감소증, 피부 위축, 버찌혈관종, 지루각화증, 뇌위축, 죽상동맥경화증, 동맥경화증, 폐기종, 골다공증, 골관절염, 고혈압, 백내장, 황반변성, 녹내장, 뇌졸중, 뇌혈관질환(뇌졸중), 만성 신장병, 당뇨병-연관 신장병, 손상된 간 기능, 간 섬유증, 자가면역 간염, 자궁내막 증식증, 대사기능장애, 신혈관 질환, 청력손실, 운동성 장애, 인지력 감퇴, 힘줄 강직, 심장 기능장애, 예컨대, 심비대 및/또는 수축기 및/또는 확장기 기능장애 및/또는 고혈압, 박출률의 감소를 초래하는 심장 기능장애, 면역성 노화, 파킨슨병, 알츠하이머병, 암, 면역감시의 감소로 인해 암을 유발하는 면역노화, 면역기능의 감소로 인한 감염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 비만, 미각 상실, 후각 상실, 관절염, 및 당뇨병으로부터 생기는 합병증, 예컨대, 신부전, 실명 및 신경병증을 포함하는 II형 당뇨병으로부터 선택된다.
다른 양상에서, 본 발명은 대상체에서의 암 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물, 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
실시형태에서, 상기 방법은 PD-1/PDL-1 저해제를 더 포함한다.
실시형태에서, 암은 신장암, 신세포암종, 결장직장암, 자궁 육종, 자궁내막 자궁암, 자궁내막암, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 위암, 섬유육종, 췌장암, 간암, 흑색종, 백혈병, 다발성 골수종, 비인두암, 전립선암, 폐암, 교모세포종, 방광암, 중피종, 두부암, 횡문근육종, 육종, 림프종 및 경부암으로부터 선택된다.
다른 양상에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물, 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조합물을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 mTOR 경로에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물, 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조합물을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 하기로부터 선택되는 장애 또는 질환의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물, 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조합물을 제공한다:
- 이식 혈관염;
- 혈관내막 비후, 혈관 폐색, 폐쇄성 관상동맥 죽상동맥경화증, 재협착증을 야기하는 평활근 세포 증식 및 이동;
- 자가면역 질환 및 염증성 병태;
- 천식;
- 다제내성(MDR);
- 진균 감염;
- 염증;
- 감염;
- 연령-관련 질환;
- 신경퇴행성 질환;
- 증식성 장애, 특히 암;
- 발작 및 발작 관련 장애; 및
- 미토콘드리아 근병증 및 미토콘드리아 스트레스.
다른 양상에서, 본 발명은 섬유증 및/또는 염증 과정을 포함하는 장애 또는 질환의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물, 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조합물을 제공한다.
실시형태에서, 장애는 간 및 신장 장애로부터 선택된다.
실시형태에서, 간 장애는 말기 간 질환에서 생기는 간 섬유증; 간경변증; 독성으로 인한 간부전; 비알코올-연관 간 지방증 또는 NASH; 및 알코올-연관 지방증으로부터 선택된다.
실시형태에서, 신장 장애는 급성 신장 손상의 결과로서 생기는 신장 섬유증이다.
실시형태에서, 신장 장애는 만성 신장 장애이다.
실시형태에서, 신장 장애는 당뇨병성 신증이다.
다른 양상에서, 본 발명은 근육감소증, 피부 위축, 버찌혈관종, 지루각화증, 뇌위축(치매로도 지칭됨), 죽상동맥경화증, 동맥경화증, 폐기종, 골다공증, 골관절염, 고혈압, 백내장, 황반변성, 녹내장, 뇌졸중, 뇌혈관질환(뇌졸중), 만성 신장병, 당뇨병-연관 신장병, 손상된 간 기능, 간 섬유증, 자가면역 간염, 자궁내막 증식증, 대사기능장애, 신혈관 질환, 청력손실, 운동성 장애(예를 들어, 노쇠), 인지력 감퇴, 힘줄 강직, 심장 기능장애, 예컨대, 심비대 및/또는 수축기 및/또는 확장기 기능장애 및/또는 고혈압 및/또는 확장성 심근병증, 박출률의 감소를 초래하는 심장 기능장애, 면역성 노화, 파킨슨병, 알츠하이머병, 암, 면역감시의 감소로 인해 암을 유발하는 면역노화, 면역기능의 감소로 인한 감염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 비만, 미각 상실, 후각 상실, 관절염, 및 II형 당뇨병(당뇨병으로부터 생기는 합병증, 예컨대, 신부전, 실명 및 신경병증을 포함)으로부터 선택되는 연령-관련 장애 또는 질환의 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물, 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조합물을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 암 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물, 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조합물을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 신장암, 신세포암종, 결장직장암, 자궁 육종, 자궁내막 자궁암, 자궁내막암, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 위암, 섬유육종, 췌장암, 간암, 흑색종, 백혈병, 다발성 골수종, 비인두암, 전립선암, 폐암, 교모세포종, 방광암, 중피종, 두부암, 횡문근육종, 육종, 림프종 또는 경부암의 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물, 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조합물을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 mTOR 경로에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 하기로부터 선택되는 장애 또는 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다:
- 이식 혈관염;
- 혈관내막 비후, 혈관 폐색, 폐쇄성 관상동맥 죽상동맥경화증, 재협착증을 야기하는 평활근 세포 증식 및 이동;
- 자가면역 질환 및 염증성 병태;
- 천식;
- 다제내성(MDR);
- 진균 감염;
- 염증;
- 감염;
- 연령-관련 질환;
- 신경퇴행성 질환;
- 증식성 장애, 예를 들어, 암;
- 발작 및 발작 관련 장애; 및
- 미토콘드리아 근병증 및 미토콘드리아 스트레스.
다른 양상에서, 본 발명은 섬유증 또는 염증 과정을 포함하는 장애 또는 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
실시형태에서, 장애는 간 및 신장 장애로부터 선택된다.
실시형태에서, 간 장애는 말기 간 질환에서 생기는 간 섬유증; 간경변증; 독성으로 인한 간부전; 비알코올-연관 간 지방증 또는 NASH; 및 알코올-연관 지방증으로부터 선택된다.
실시형태에서, 신장 장애는 급성 신장 손상의 결과로서 생기는 신장 섬유증이다.
실시형태에서, 신장 장애는 만성 신장 장애이다.
실시형태에서, 신장 장애는 당뇨병성 신증이다.
다른 양상에서, 본 발명은 근육감소증, 피부 위축, 버찌혈관종, 지루각화증, 뇌위축(치매로도 지칭됨), 죽상동맥경화증, 동맥경화증, 폐기종, 골다공증, 골관절염, 고혈압, 백내장, 황반변성, 녹내장, 뇌졸중, 뇌혈관질환(뇌졸중), 만성 신장병, 당뇨병-연관 신장병, 손상된 간 기능, 간 섬유증, 자가면역 간염, 자궁내막 증식증, 대사기능장애, 신혈관 질환, 청력손실, 운동성 장애, 인지력 감퇴, 힘줄 강직, 심장 기능장애, 예컨대, 심비대 및/또는 수축기 및/또는 확장기 기능장애 및/또는 고혈압 및/또는 확장성 심근병증, 박출률의 감소를 초래하는 심장 기능장애, 면역성 노화, 파킨슨병, 알츠하이머병, 암, 면역감시의 감소로 인해 암을 야기하는 면역노화, 면역기능의 감소로 인한 감염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 비만, 미각 상실, 후각 상실, 관절염, 및 II형 당뇨병(당뇨병으로부터 생기는 합병증, 예컨대, 신부전, 실명 및 신경병증을 포함)으로부터 선택되는 연령-관련 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 암의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 신장암, 신세포암종, 결장직장암, 자궁 육종, 자궁내막 자궁암, 자궁내막암, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 위암, 섬유육종, 췌장암, 간암, 흑색종, 백혈병, 다발성 골수종, 비인두암, 전립선암, 폐암, 교모세포종, 방광암, 중피종, 두부암, 횡문근육종, 육종, 림프종 또는 경부암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
화학식 I의 화합물의 제조 방법
다른 양상에서, 본 발명은 반응식 1 및 2에 따른 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure pct00017
화학식 I의 화합물(R1은 수소이며, R2는 화학식 I 하에 정의된 바와 같음)은 치환 반응에 적합한 시약, 예를 들어, p-톨루엔술폰산의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어, 디클로로메탄의 존재 하에, 라파마이신을 R2-H(R2는 화학식 I 하에 정의된 바와 같음)와 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 예를 들어, 적합한 조건은 다음과 같다:
1) R2-H, p-톨루엔술폰산-H2O, 디클로로메탄, 실온
2) R2-H, 트리플루오로아세트산, -40℃, 디클로로메탄(유럽 특허 제1212331B1호 참조)
3) R2-H, 5M LiClO4, Et2O (0.1M), 실온(TL, 1995, 43, 7823 참조)
4) R2-H, Cp2HfCl2-AgClO4(스즈키 촉매), 4A MS, 디클로로메탄, 실온(TL, 1995, 43, 7823 참조)
5) R2-H, BF3-OEt2 또는 Zn(OTf)2, THF, 0℃(TL, 1994, 37, 6835 참조)
6) R2-H, ZnCl2, 디클로로메탄, 0℃(JOC, 1994, 59, 6512 참조).
Figure pct00018
화학식 I의 화합물(R1은 C1-6알킬, 하이드록실C1-6알킬 및 헤테로C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 화학식 I 하에 정의된 바와 같음)은 라파마이신을 R1-H 또는 R1-X와 반응시킴으로써, 중간체 1을 제공한 다음, R2-H와 반응시켜 얻어질 수 있다. 실시형태에서, 라파마이신은 알킬화 조건 하에 R1-H 또는 R1-X와 반응되어 중간체 1을 제공한다. 실시형태에서, 중간체 1은, 예를 들어, 본 명세서에 제공된 바와 같은 치환 반응 조건 하에 R2-H와 반응되어, 화학식 I의 화합물을 얻는다.
실시예
본 발명은 다음의 실시예를 제시한다. 본 출원에 기재되어 있는 합성 및 생물학적 실시예는 본 명세서에 제공된 화합물, 약제학적 조성물 및 방법을 설명하기 위해 제공하며, 이들의 범주를 제한하는 임의의 방법으로 해석되어서는 안 된다.
본 명세서에 제공하는 화합물은 당업자에게 잘 공지되어 있는 이하에 제시하는 구체적 합성 프로토콜에 대한 변형을 이용하여 용이하게 이용 가능한 출발물질로부터 제조할 수 있다. 전형적인 또는 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우, 달리 언급되지 않는 한 다른 공정 조건이 또한 사용될 수 있다는 것이 인식될 것이다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 다를 수 있지만, 이러한 조건은 일상적인 최적화 절차에 의해 당업자에 의해 결정될 수 있다.
추가로, 당업자에게 명백할 바와 같이, 특정 작용기가 원치않는 반응을 겪는 것을 방지하기 위해 통상적인 보호기가 필요할 수 있다. 특정 작용기에 대한 적합한 보호기뿐만 아니라 보호 및 탈보호를 위한 적합한 조건의 선택은 당업계에 잘 공지되어 있다. 예를 들어, 수많은 보호기 및 그들의 도입 및 제거는 문헌[Greene et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991] 및 이에 인용된 참고문헌에 기재되어 있다.
라파마이신 및 이의 유도체, 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 용매로서 그리고 이하에 A, B 및 C(반응식 3)로서 나타내는 6-원 및 7-원 헤미-케탈 형태의 pH 의존적 평형상태로서 존재한다. 문헌[The Journal of Antibiotics (Tokyo) (1991) 44(6):688-90]; 및 문헌[Tetrahedron Letters (1992) 33(33):4139-4142] 참조. 라파마이신 및 이의 유도체는 또한 이하의 A 및 C로서 나타내는 시스- 및 트랜스-아미드의 혼합물로서 존재한다. 문헌[Mierke, D. F., Schmieder, P., Karuso, P. and Kessler, H. (1991), Conformational Analysis of the　cis- and　trans-Isomers of FK506 by NMR and Molecular Dynamics. Helvetica Chimica Acta, 74: 1027-1047.] 참조. 실시예에 나타낸 NMR 특성규명 데이터는 보고된 중수소 용매 조건 하에 관찰된 주요 평형상태 형태에만 대응한다.
Figure pct00019
(식 중,
R1은 수소, C1-6알킬, 하이드록실C1-6알킬 및 헤테로C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R2는
Figure pct00020
이되, n은 1, 2 또는 3이다.
화합물의 제조
본 발명의 화합물은 다음의 실시예에 기재하는 바와 같이 제조할 수 있다.
약어 목록
본 명세서에서 아래에 사용되는 다음 약어는 대응하는 의미를 갖는다:
A 옹스트롬
Cat. 촉매
ACN 아세토니트릴
d 이중선
dd 이중선의 이중선
DCM 디클로로메탄
DMSO 디메틸술폭시드
ESIMS 전자 분무 이온화 질량 분석법
EtOAc 에틸 아세테이트
eq 당량
FA 포름산
HSQC NMR 이핵종 단일 양자 결맞음 핵 자기 공명
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
HRMS 고분해능 질량분석법
h 시간
Hz 헤르츠
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
M 몰
m 다중선
㎎ 밀리그램
㎒ 메가헤르츠
㎖ 밀리리터(들)
min. 분
m㏖ 밀리몰
NMR 핵자기 공명
PEI 폴리에틸렌이민
PPU 프로필-피리딜-유레아
q 사중선
rt 실온
㎕ 마이크로리터(들)
μM 마이크로몰
s 단일선
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
TLC 박층 크로마토그래피
t 삼중선
TsOH 파라-톨루엔술폰산 일수화물
실시예의 정제에 사용되는 방법
중간체 및 최종 생성물의 정제는 순상 또는 역상 크로마토그래피를 통해 수행하였다.
플래시 크로마토그래피
순상 크로마토그래피는 적절한 용매 시스템(예컨대, 헥산 및 에틸 아세테이트; DCM 및 MeOH; 또는 달리 지시되지 않은 경우)의 구배로 용리시키는 사전포장된 SiO2 카트리지(예컨대, Teledyne Isco, Inc.의 RediSep® Rf 칼럼)를 사용하여 수행하였다.
실시예 1. 화합물 1의 합성
Figure pct00021
라파마이신(0.549 g, 0.601 m㏖)을 반응 바이알에서 무수 아세토니트릴(3.0 ㎖) 중 이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(0.728 g, 6.01 m㏖)와 합하였다. TsOH(0.011 g, 0.060 m㏖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 희석시키고 나서, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 디캔팅시키고 나서, 농축시켜 황색 오일의 조질 생성물(대략 1 g)을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 플래시 칼럼 크로마토그래피(0 내지 50% 아세톤-헵탄, ISCO 콤비플래쉬 구배 용리, 40g Silicycle 실리카겔 15 내지 40 ㎛ FLH-R10017B-ISO40, TLC 40% 아세톤-헵탄, UV 하에 시각화)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 LCMS에 의해 확인하고, 가장 높은 순도를 갖는 분획을 합하고 나서, 농축시켜 화합물 1(0.315 g, 0.298 m㏖, 49.7% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
화합물 1: ESIMS [M+NH4]+ 1020.7, [M-H]- 1001.8
HRMS: [M+Na]+ 1025.5367.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.39 (dd, J = 14.7, 10.7 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 14.7, 10.6 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 14.9, 10.6 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 14.8, 9.8 Hz, 1H), 5.24 - 5.17 (m, 1H), 5.00 (td, J = 5.9, 3.5 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 2H), 4.27 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.05 - 3.94 (m, 2H), 3.63 - 3.48 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.33 (s, 4H), 3.30 - 3.16 (m, 2H), 3.11 - 2.98 (m, 2H), 2.98 - 2.85 (m, 2H), 2.68 (dd, J = 17.5, 6.5 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 17.3, 5.4 Hz, 1H), 2.47 - 2.38 (m, 2H), 2.38 - 2.31 (m, 1H), 2.31 - 2.25 (m, 2H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.92 - 1.85 (m, 1H), 1.82 (m, 5H), 1.76 - 1.70 (m, 6H), 1.64 (m, 4H), 1.58 - 1.43 (m, 3H), 1.40 (m, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.25 (m, 2H), 1.18 - 1.11 (m, 1H), 1.11 - 1.00 (m, 10H), 1.00 - 0.84 (m, 7H), 0.57 (q, J = 11.9 Hz, 1H).
실시예 2. 화합물 2 및 3의 합성
Figure pct00022
RAD001(에베롤리무스, 1.0 g, 1.044 m㏖)을 반응 바이알에서 무수 디클로로메탄(5.2 ㎖) 중 이소티아졸리딘 1,1-디옥시드(1.264 g, 10.44 m㏖)와 합하였다. TsOH(0.020 g, 0.104 m㏖)를 한 번에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 22분 동안 교반시켰다.
반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 희석시키고, 이어서, EtOAc로 4회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 디캔팅시키고 나서, 농축시켜 오렌지색의 타르 조질 생성물(2.181 g)을 제공하였다.
조질의 생성물의 일부(1.436 g)를 실리카겔 플래시 칼럼 크로마토그래피(15 내지 50% 아세톤-헵탄, ISCO 콤비플래쉬 구배 용리, 40g Silicycle 실리카겔 15 내지 40 ㎛ FLH-R10017B-ISO40, TLC 40% 아세톤-헵탄, UV 하에 시각화)에 의해 정제하였다. TLC을 통해 용리하는 2개의 스폿을 관찰하였다.
분획을 함유하는 생성물을 LCMS에 의해 확인하고, 가장 높은 순도를 갖는 제1 용리 피크로부터의 분획을 합하고, 농축시켜 화합물 2(0.080 g, 0.073 m㏖, 6.95% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
화합물 2: ESIMS [M+NH4]+ 1064.8, [M-H]- 1046.3.
HRMS: C55H86N2O15SNa로부터의 실험값: 1069.5248.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.45 - 6.24 (m, 2H), 6.13 (dd, J = 15.1, 9.7 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 15.1, 8.6 Hz, 1H), 5.48 - 5.37 (m, 1H), 5.30 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 5.14 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.88 - 3.72 (m, 3H), 3.72 - 3.65 (m, 2H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 3.50 - 3.47 (m, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 5H), 3.33 (s, 3H), 3.28 - 3.04 (m, 6H), 3.04 - 2.89 (m, 2H), 2.89 - 2.71 (m, 1H), 2.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.34 - 2.21 (m, 4H), 2.14 - 2.08 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.97 - 1.83 (m, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.77 - 1.69 (m, 7H), 1.63 - 1.48 (m, 4H), 1.44 - 1.37 (m, 3H), 1.34 - 1.18 (m, 5H), 1.14 - 1.09 (dd, J = 6.8, 2.9 Hz, 4H), 1.08 - 0.83 (m, 14H), 0.75 - 0.64 (m, 1H).
분획을 함유하는 생성물을 LCMS에 의해 확인하고, 가장 높은 순도를 갖는 제2 용리 피크로부터의 분획을 합하고, 농축시켜 화합물 3(0.085 g, 0.077 m㏖, 7.39%)을 백색 고체로서 제공하였다.
화합물 3: ESIMS [M+NH4]+ 1064.7, [M-H]- 1046.1.
HRMS: C55H86N2O15SNa로부터의 실험값: 1069.5630.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.39 (dd, J = 14.7, 10.8 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 14.7, 10.6 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 14.9, 10.6 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.41 (dt, J = 10.0, 1.5 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 14.9, 9.8 Hz, 1H), 5.23 - 5.17 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.59 - 4.51 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 4.04 - 3.94 (m, 2H), 3.81 - 3.72 (m, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.63 - 3.49 (m, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.28 - 2.89 (m, 6H), 2.68 (dd, J = 17.4, 6.4 Hz, 1H), 2.55 - 2.23 (m, 8H), 2.19 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.92 - 1.77 (m, 5H), 1.76 - 1.68 (m, 6H), 1.68 - 1.58 (m, 4H), 1.57 - 1.47 (m, 2H), 1.47 - 1.34 (m, 2H), 1.33 - 1.20 (m, 3H), 1.16 - 1.10 (m, 1H), 1.04 (t, J = 6.5 Hz, 7H), 0.99 - 0.84 (m, 11H), 0.64 (q, J = 12.0 Hz, 1H).
실시예 3. 화합물 4의 합성
Figure pct00023
라파마이신(0.464 g, 0.508 m㏖)을 반응 바이알에서 1,4-부탄 술탐(0.892 g, 6.60 m㏖)과 합하였다. 고체를 무수 디클로로메탄(2.5 ㎖)에 용해시켰다. TsOH(9.65 ㎎, 0.051 m㏖)를 한 번에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다.
반응물을 포화 수성 NaHCO3로 희석시키고 나서, EtOAc로 4회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 셀라이트를 통해 진공 여과시키고, 농축시켜 오렌지-황색 고체 조질의 생성물(대략 1.2 g)을 제공하였다.
조질의 생성물을 실리카겔 플래시 칼럼 크로마토그래피(0 내지 70% 아세톤-헵탄, Isco 콤비플래쉬 구배 용리, 40 g RediSep GOLD 실리카 칼럼, 50% 아세톤-헵탄에서 TLC, UV 하에 시각화)에 의해 정제하여 화합물 4(0.060 g, 0.056 m㏖, 11.0% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다.
화합물 4: ESIMS [M+NH4]+ 1037.7, [M-H]- 1015.7.
HRMS: C54H84N2O14SNa로부터의 실험값: 1039.5544.
1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 6.38 (dd, J = 14.8, 10.8 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 14.8, 10.6 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 15.0, 10.6 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 15.0, 9.9 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.06 (dt, J = 9.7, 4.4 Hz, 1H), 4.84 - 4.78 (m, 1H), 4.30 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.66 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.37 - 3.29 (m, 5H), 3.22 (dq, J = 10.1, 6.6 Hz, 1H), 3.16 - 3.12 (m, 1H), 3.09 - 3.04 (m, 1H), 3.02 - 2.97 (m, 2H), 2.96 - 2.89 (m, 1H), 2.69 (dd, J = 17.7, 5.5 Hz, 1H), 2.45 - 2.38 (m, 2H), 2.33 - 2.16 (m, 5H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.81 - 1.68 (m, 8H), 1.65 - 1.59 (m, 7H), 1.56 - 1.42 (m, 4H), 1.41 - 1.20 (m, 5H), 1.13 - 0.96 (m, 9H), 0.93 (dd, J = 8.9, 6.6 Hz, 6H), 0.88 (m, 3H), 0.57 (q, J = 11.9 Hz, 1H).
실시예 4. 생물학적 분석 및 데이터
본 발명에 따른 화합물의 활성을 하기 시험관내 방법에 의해 평가할 수 있었다.
약학적 특성규명
물질 및 방법
라팔로그 효능 결정을 위한 세포-기반 분석. MEF TSC1-/- 세포 기반 분석을 이용하여 라팔로그 효능을 결정하였다. MEF TSC1-/- 세포는 mTORC1 신호전달을 음성 조절하는 결절성 경화증 복합체 1인 TSC1이 결핍된 마우스 배아 섬유아세포이며, 따라서 구성적 mTORC1 활성화를 나타내고, 하류 분자의 인산화(활성화)를 초래한다. 이런 세포 기반 분석은 라팔로그 또는 다른 mTOR 저해제에 의한 S6 및 4EBP1의 저해(탈인산화)를 측정하는 데 사용된다.
MEF TSC1-/- 세포는 폴리-D-리신 코팅된 384 웰 그리에너 투명 바닥 플레이트 상에서 플레이팅하고, 밤새 37℃, 5% CO2에서 인큐베이션시켰다. 다음 날에, 세포는 "하드 스타브(Hard starve)" 용액(1 ℓ DPBS + 1g D - (+) 글루코스 + 10 ㎖의 7.5% 중탄산나트륨 + 20 ㎖의 1M HEPES)으로 8회 세척하고 나서, 동일한 용액에서 추가 2시간 동안 인큐베이션시켰다. 세포를 다음에 농도를 감소시키면서(3.16배 희석 시 8점) 화합물로 처리하고, 2시간 동안 37℃, 5% CO2에서 인큐베이션시켰다. 세포를 4% 파라포름알데하이드로 30분 동안 고정시키고, TBS-EDTA로 5회 세척한 후에 pS6(Ser240/244)(Cell Signaling #9468) 및 p4EBP1(Thr 37/46)(Cell Signaling #5123)에 대해 형광 태그 표지된 항체로 면역 염색하였다. 핵을 Hoechst(ThermoFisher Scientific #H3570) 염색으로 시각화시켰다. 각각의 형광 통로를 이용하여 세포를 영상화하고(InCell 600), mTOR 저해제의 효능을 pS6 IC50(nM)에 의해 정하였다.
FKPB12 넉아웃 293T 세포의 생성. Amaxa® 4D-Nucleofector™ X 키트(Lonza, V4XC-2032)를 이용하여 FKBP12를 표적화하는 가이드 RNA(gRNA) 서열(GCCACTACTCACCGTCTCCT)을 함유하는 리보핵산단백질 복합체를 293T 세포에 전달하기 위해 CRISPR/Cas9 시스템을 사용하였다. 항-FKBP12 항체(Novus, NB300-508)로 면역블롯팅함으로써 세포 클론을 선별하고, 완전 FKBP12 넉아웃(측정 가능한 FKBP12 없음)을 보여주는 단일 클론을 선택하였다.
RAD001 및 화합물 1을 이용하는 야생형(WT) 및 FKBP12 넉아웃 293T 세포의 처리. 10% 소태아 혈청(ThermoFisher, #16140-071)으로 보충한 둘베코 변형 이글 배지(ThermoFisher, #11995-065) 내 폴리-D-리신 코팅된 96-웰 플레이트(Corning, #354461)에서 웰당 30,000개 세포의 밀도로 WT 및 FKBP12 넉아웃 293T 세포를 플레이팅하였다. 세포를 대략 80% 합류(confluence)에 도달될 때까지, 37℃, 5% CO2에서 48시간 동안 인큐베이션시켰다. 세포를 1000 nM 내지 0.0033 nM의 12점 용량 범위를 이용하여 2시간 동안 37℃에서 2회 중복하여 RAD001 및 화합물 1로 처리하였다. 블랭크 디메틸 술폭시드(DMSO)로 보충한 배지를 화합물 둘 다에 대한 대조군으로서 사용하였다. 제조업자의 프로토콜에 따라 샌드위치 ELISA 키트(Cell signaling, #7063C)에 의해 S6K1(Thr389)의 인산화된 양을 검출하였다.
FK506-결합 단백질(FKBP)에 대한 결합 친화도를 결정하기 위한 SPR 분석.
FKBP12, FKBP51 및 FKBP52에 대한 N-말단의 avi-his6 태그된 FKBP 융합을 이콜라이(E. coli)에서 발현시켰고, 표준 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다.　 후속적으로 Biacore 8K SPR 기기(GE Healthcare)에서 스트렙타비딘 칩 상에 각각의 단백질을 고정시켰다.　 단일-주기 역학을 이용하여, 50 mM 트리스 pH 7.5/150 mM NaCl/0.01% Tween 20/1 mM DTT/2% DMSO를 함유하는 완충제에서 2분 결합기 및 30분 해리기를 이용하여 각각의 표면에 대해 45 ㎕/분으로 화합물 적정을 진행시켰다.　 저분자량(low molecular weight: LMW) 단일-주기 역학을 이용하여 데이터를 적합화시켰다. 평형 해리상수(KD)를 보고한다.
라팔로그의 차별적 약학은 1) 이들 세포/조직에서 FKBP 상동체의 상대적 존재비 및 2) 이들 상이한 FKBP 상동체에 대한 결합을 위한 라팔로그의 특이성(Mol. Cell Biol. (2013) 33:1357-1367 참고)에 따라서 상이한 세포 또는 조직 유형에서 달성될 수 있다.
결과
mTOR 저해제의 시험관내 효능을 본 발명의 화합물(표 1)에 대해 MEF TSC1-/- 세포에서 pS6 IC50(nM)에 의해 나타내었다.
Figure pct00024
IC50값을 다회 분석으로부터의 평균으로서 계산한다.
FKBP12, FKBP51 및 FKBP52에 대한 평형 해리 상수(KD)를 본 발명의 화합물에 대해 표 2에 열거한다.
Figure pct00025
화합물 1에 의한 mTORC1 저해는 구체적으로는 FKBP12에 의존하는 한편, FKBP12에 추가로 다른 FKBP는 RAD001 효과를 강력하게 한다.
S6K1(Thr389)의 인산화된 양을 야생형 및 FKBP12 넉아웃 293T 세포에서 측정하고, 화합물 1 또는 RAD001로 처리하였다. S6K1은 mTORC1의 하류 표적이며, 이의 라팔로그-민감성 Thr389 부위의 인산화를 mTORC1 활성의 기능성 판독으로서 사용한다(Lee, C. H., Inoki, K. and Guan, K. L. (2007). mTOR pathway as a target in tissue hypertrophy. 　Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 47, 443-467). 야생형 293T 세포에서, 화합물 1과 RAD001은 둘 다 S6K1(Thr389) 인산화의 대략 70 내지 80%의 저해를 달성하는 데 효능이 있었다(도 1a). FKBP12의 부재 하에, 화합물 1은 임의의 시험 농도에서 더 이상 S6K1(Thr389)의 인산화를 나타내지 않은 반면, RAD001에 의해 S6K1(Thr389)의 최대 대략 50% 저해가 달성되었는데, 이는 RAD001이 FKBP1 이외의 다른 FKBP를 통해 작용할 수 있는 한편, 화합물 1이 이의 활성을 위해 FKBP12를 필요로 한다는 것을 입증한다(도 1b).
이론에 의해 구속되는 일 없이, 이들 결과는 화합물 1의 mTORC1 저해 효과가 FKBP12 단독을 통해 매개되며; 즉, 화합물 1은 FKBP12에 대해 고도로 민감하며, 따라서, mTORC1 저해를 위해 이를 필요로 한다는 것을 나타낸다. 대조적으로, RAD001의 경우에, FKBP12에 추가로 다른 FKBP는 mTORC1를 저해하는 이의 능력을 강력하게 한다. FKBP12에 대한 화합물 1의 높은 특이성에 기반하여, 화합물 1의 약학적 효과는 FKBP12가 우세한 상동체이며 FKBP12가 충분한 수준으로 발현되는 세포에 대해 선택적인 한편, 낮은(불충분한) FKBP12 발현을 갖는 세포에서 mTORC1 저해를 피할 수 있다.
여러 실시형태의 여러 양상을 이렇게 기재하였지만, 다양한 변경, 변형 및 개선을 당업자가 용이하게 수행할 수 있음을 인식하여야 한다. 이러한 변경, 변형 및 개선은 본 발명의 일부인 것으로 의도되며, 본 발명의 사상 및 범주 내에 있는 것으로 의도된다. 따라서, 전술한 설명 및 도면은 단지 예시적인 것이다.
SEQUENCE LISTING <110> NOVARTIS AG <120> ISOTHIAZOLIDINE 1,1-DIOXIDE AND 1,4-BUTAN SULTONE CONTAINING RAPAMYCIN DERIVATIVES AND USES THEREOF <130> PAT058487 <140> <141> <150> PCT/IB2020/052825 <151> 2020-03-25 <150> 62/824,190 <151> 2019-03-26 <160> 2 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1 gccactactc accgtctcct 20 <210> 2 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 6xHis tag <400> 2 His His His His His His 1 5

Claims (50)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00026

    (식 중,
    R1은 수소, C1-6 알킬, 하이드록실C1-6알킬 및 헤테로C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
    R2는
    Figure pct00027
    이되, n은 1, 2 또는 3이다).
  2. 제1항에 있어서, R1은 하이드록실 및
    Figure pct00028
    로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2는
    Figure pct00029
    인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2는
    Figure pct00030
    인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  5. 하기 구조식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00031
    .
  6. 하기 구조식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00032
    .
  7. 하기 구조식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00033
    .
  8. 치료적 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  9. 치료적 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 1종 이상의 치료적 활성제를 포함하는, 약제학적 조합물.
  10. mTORC1 경로에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료가 필요한 대상체에서의 이러한 장애 또는 질환의 치료 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제8항의 약제학적 조성물, 또는 제9항의 약제학적 조합물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  11. 대상체에서의 질환 또는 장애의 치료 방법으로서, 상기 질환 또는 장애의 병리와 관련된 표적 조직, 세포 또는 기관은 mTORC1을 저해하는 데 충분한 FKBP12 수준을 갖고, 치료적 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제8항의 약제학적 조성물, 또는 제9항의 약제학적 조합물을 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 질환 또는 장애의 치료 방법.
  12. mTORC1을 저해하는 데 충분한 FKBP12 수준을 갖는 대상체 또는 갖는 것으로 결정된 대상체에서의 질환 또는 장애의 치료 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제8항의 약제학적 조성물 또는 제9항의 약제학적 조합물을 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 근육감소증, 피부 위축, 버찌혈관종, 지루각화증, 뇌위축, 죽상동맥경화증, 동맥경화증, 폐기종, 골다공증, 골관절염, 고혈압, 백내장, 황반변성, 녹내장, 뇌졸중, 뇌혈관질환(뇌졸중), 만성 신장병, 당뇨병-연관 신장병, 손상된 간 기능, 간 섬유증, 자가면역 간염, 자궁내막 증식증, 대사기능장애, 신혈관 질환, 청력손실, 운동성 장애, 인지력 감퇴, 힘줄 강직, 심장 기능장애, 예컨대, 심비대 및/또는 수축기 및/또는 확장기 기능장애 및/또는 고혈압 및/또는 확장성 심근병증, 박출률의 감소를 초래하는 심장 기능장애, 면역성 노화, 파킨슨병, 알츠하이머병, 암, 면역감시의 감소로 인해 암을 유발하는 면역노화, 면역기능의 감소로 인한 감염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 비만, 미각 상실, 후각 상실, 관절염, 및 II형 당뇨병(당뇨병으로부터 생기는 합병증, 예컨대, 신부전, 실명 및 신경병증을 포함함)으로부터 선택되는, 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 장애는 간 섬유증인, 방법.
  15. 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상체에서의 질환 또는 장애의 치료 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제8항의 약제학적 조성물, 또는 제9항의 약제학적 조합물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 장애 또는 질환은:
    - 이식 혈관염;
    - 혈관내막 비후, 혈관 폐색, 폐쇄성 관상동맥 죽상동맥경화증, 재협착증을 야기하는 평활근 세포 증식 및 이동;
    - 자가면역 질환 및 염증성 병태;
    - 천식;
    - 다제내성(multi-drug resistance: MDR);
    - 진균 감염;
    - 염증;
    - 감염;
    - 연령-관련 질환;
    - 신경퇴행성 질환;
    - 증식성 장애, 예를 들어, 암;
    - 발작 및 발작 관련 장애; 및
    - 미토콘드리아 근병증 및 미토콘드리아 스트레스
    로부터 선택되는, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 장애는 섬유증 및/또는 염증 과정을 포함하는 장애인, 방법.
  17. 제15항에 있어서, 상기 장애는 간 및 신장 장애로부터 선택되는, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 간 장애는 말기 간 질환에서 생기는 간 섬유증; 간경변증; 독성으로 인한 간부전; 비알코올-연관 간 지방증 또는 NASH; 및 알코올-연관 지방증으로부터 선택된, 방법.
  19. 제17항에 있어서, 상기 신장 장애는 신장 섬유증인, 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 신장 섬유증은 급성 신장 손상의 결과로서 생기는, 방법.
  21. 제17항에 있어서, 상기 신장 장애는 만성 신장 장애인, 방법.
  22. 제17항에 있어서, 상기 신장 장애는 당뇨병성 신증인, 방법.
  23. 연령-관련 장애 또는 질환의 치료가 필요한 대상체에서 이를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제8항의 약제학적 조성물, 또는 제9항의 약제학적 조합물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 장애 또는 질환은 근육감소증, 피부 위축, 버찌혈관종, 지루각화증, 뇌위축, 죽상동맥경화증, 동맥경화증, 폐기종, 골다공증, 골관절염, 고혈압, 백내장, 황반변성, 녹내장, 뇌졸중, 뇌혈관질환(뇌졸중), 만성 신장병, 당뇨병-연관 신장병, 손상된 간 기능, 간 섬유증, 자가면역 간염, 자궁내막 증식증, 대사기능장애, 신혈관 질환, 청력손실, 운동성 장애, 인지력 감퇴, 힘줄 강직, 심장 기능장애, 예컨대, 심비대 및/또는 수축기 및/또는 확장기 기능장애 및/또는 고혈압 및/또는 확장성 심근병증, 박출률의 감소를 초래하는 심장 기능장애, 면역성 노화, 파킨슨병, 알츠하이머병, 암, 면역감시의 감소로 인해 암을 유발하는 면역노화, 면역기능의 감소로 인한 감염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 비만, 미각 상실, 후각 상실, 관절염, 및 II형 당뇨병으로부터 선택되는, 방법.
  24. 암 치료가 필요한 대상체에서의 암 치료 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제8항의 약제학적 조성물, 또는 제9항의 약제학적 조합물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  25. 제24항에 있어서, PD-1/PDL-1 저해제를 더 포함하는, 방법.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 상기 암은 신장암, 신세포암종, 결장직장암, 자궁 육종, 자궁내막 자궁암, 자궁내막암, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 위암, 섬유육종, 췌장암, 간암, 흑색종, 백혈병, 다발성 골수종, 비인두암, 전립선암, 폐암, 교모세포종, 방광암, 중피종, 두부암, 횡문근육종, 육종, 림프종 및 경부암으로부터 선택되는, 방법.
  27. 의약으로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제8항의 약제학적 조성물, 또는 제9항의 약제학적 조합물.
  28. mTOR 경로에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제8항의 약제학적 조성물, 또는 제9항의 약제학적 조합물.
  29. 하기로부터 선택되는 장애 또는 질환의 치료에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제8항의 약제학적 조성물, 또는 제9항의 약제학적 조합물:
    - 이식 혈관염;
    - 혈관내막 비후, 혈관 폐색, 폐쇄성 관상동맥 죽상동맥경화증, 재협착증을 야기하는 평활근 세포 증식 및 이동;
    - 자가면역 질환 및 염증성 병태;
    - 천식;
    - 다제내성(MDR);
    - 진균 감염;
    - 염증;
    - 감염;
    - 연령-관련 질환;
    - 신경퇴행성 질환;
    - 증식성 장애, 예를 들어, 암;
    - 발작 및 발작 관련 장애; 및
    - 미토콘드리아 근병증 및 미토콘드리아 스트레스.
  30. 섬유증 또는 염증 과정을 포함하는 장애 또는 질환의 치료에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제8항의 약제학적 조성물, 또는 제9항의 약제학적 조합물.
  31. 제30항에 있어서, 상기 장애는 간 및 신장 장애로부터 선택되는, 화합물.
  32. 제31항에 있어서, 상기 간 장애는 말기 간 질환에서 생기는 간 섬유증; 간경변증; 독성으로 인한 간부전; 비알코올-연관 간 지방증 또는 NASH; 및 알코올-연관 지방증으로부터 선택된, 화합물.
  33. 제32항에 있어서, 상기 신장 장애는 급성 신장 손상의 결과로서 생기는 신장 섬유증인, 화합물.
  34. 제31항에 있어서, 상기 신장 장애는 만성 신장 장애인, 화합물.
  35. 제32항에 있어서, 상기 신장 장애는 당뇨병성 신증인, 화합물.
  36. 근육감소증, 피부 위축, 버찌혈관종, 지루각화증, 뇌위축, 죽상동맥경화증, 동맥경화증, 폐기종, 골다공증, 골관절염, 고혈압, 백내장, 황반변성, 녹내장, 뇌졸중, 뇌혈관질환(뇌졸중), 만성 신장병, 당뇨병-연관 신장병, 손상된 간 기능, 간 섬유증, 자가면역 간염, 자궁내막 증식증, 대사기능장애, 신혈관 질환, 청력손실, 운동성 장애, 인지력 감퇴, 힘줄 강직, 심장 기능장애, 예컨대, 심비대 및/또는 수축기 및/또는 확장기 기능장애 및/또는 고혈압 및/또는 확장성 심근병증, 박출률의 감소를 초래하는 심장 기능장애, 면역성 노화, 파킨슨병, 알츠하이머병, 암, 면역감시의 감소로 인해 암을 유발하는 면역노화, 면역기능의 감소로 인한 감염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 비만, 미각 상실, 후각 상실, 관절염, 및 II형 당뇨병으로부터 선택되는 연령-관련 장애 또는 질환의 치료에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제8항의 약제학적 조성물, 또는 제9항의 약제학적 조합물.
  37. 암 치료에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제8항의 약제학적 조성물, 또는 제9항의 약제학적 조합물.
  38. 신장암, 신세포암종, 결장직장암, 자궁 육종, 자궁내막 자궁암, 자궁내막암, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 위암, 섬유육종, 췌장암, 간암, 흑색종, 백혈병, 다발성 골수종, 비인두암, 전립선암, 폐암, 교모세포종, 방광암, 중피종, 두부암, 횡문근육종, 육종, 림프종 또는 경부암의 치료에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제8항의 약제학적 조성물, 또는 제9항의 약제학적 조합물.
  39. 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제8항의 약제학적 조성물, 또는 제9항의 약제학적 조합물의 용도.
  40. mTOR 경로에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제8항의 약제학적 조성물, 또는 제9항의 약제학적 조합물의 용도.
  41. 하기로부터 선택되는 장애 또는 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제8항의 약제학적 조성물, 또는 제9항의 약제학적 조합물의 용도.
    - 급성 또는 만성 기관 또는 조직 이식 거부;
    - 이식 혈관염;
    - 혈관내막 비후, 혈관 폐색, 폐쇄성 관상동맥 죽상동맥경화증, 재협착증을 야기하는 평활근 세포 증식 및 이동;
    - 자가면역 질환 및 염증성 병태;
    - 천식;
    - 다제내성(MDR);
    - 진균 감염;
    - 염증;
    - 감염;
    - 연령-관련 질환;
    - 신경퇴행성 질환;
    - 증식성 장애, 예를 들어, 암;
    - 발작 및 발작 관련 장애; 및
    - 미토콘드리아 근병증 및 미토콘드리아 스트레스.
  42. 섬유증 또는 염증 과정을 포함하는 장애 또는 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제8항의 약제학적 조성물, 또는 제9항의 약제학적 조합물의 용도.
  43. 제42항에 있어서, 상기 장애는 간 및 신장 장애로부터 선택되는, 용도.
  44. 제43항에 있어서, 상기 간 장애는 말기 간 질환에서 생기는 간 섬유증; 간경변증; 독성으로 인한 간부전; 비알코올-연관 간 지방증 또는 NASH; 및 알코올-연관 지방증으로부터 선택된, 용도.
  45. 제43항에 있어서, 상기 신장 장애는 급성 신장 손상의 결과로서 생기는 신장 섬유증인, 용도.
  46. 제43항에 있어서, 상기 신장 장애는 만성 신장 장애인, 용도.
  47. 제43항에 있어서, 상기 신장 장애는 당뇨병성 신증인, 용도.
  48. 근육감소증, 피부 위축, 버찌혈관종, 지루각화증, 뇌위축, 죽상동맥경화증, 동맥경화증, 폐기종, 골다공증, 골관절염, 고혈압, 백내장, 황반변성, 녹내장, 뇌졸중, 뇌혈관질환(뇌졸중), 만성 신장병, 당뇨병-연관 신장병, 손상된 간 기능, 간 섬유증, 자가면역 간염, 자궁내막 증식증, 대사기능장애, 신혈관 질환, 청력손실, 운동성 장애, 인지력 감퇴, 힘줄 강직, 심장 기능장애, 예컨대, 심비대 및/또는 수축기 및/또는 확장기 기능장애 및/또는 고혈압 및/또는 확장성 심근병증, 박출률의 감소를 초래하는 심장 기능장애, 면역성 노화, 파킨슨병, 알츠하이머병, 암, 면역감시의 감소로 인해 암을 유발하는 면역노화, 면역기능의 감소로 인한 감염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 비만, 미각 상실, 후각 상실, 관절염, 및 II형 당뇨병으로부터 선택되는 연령-관련 장애 또는 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제8항의 약제학적 조성물, 또는 제9항의 약제학적 조합물의 용도.
  49. 암 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제8항의 약제학적 조성물, 또는 제9항의 약제학적 조합물의 용도.
  50. 신장암, 신세포암종, 결장직장암, 자궁 육종, 자궁내막 자궁암, 자궁내막암, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 위암, 섬유육종, 췌장암, 간암, 흑색종, 백혈병, 다발성 골수종, 비인두암, 전립선암, 폐암, 교모세포종, 방광암, 중피종, 두부암, 횡문근육종, 육종, 림프종 또는 경부암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제8항의 약제학적 조성물, 또는 제9항의 약제학적 조합물의 용도.
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