JP7461369B2 - イソチアゾリジン1,1-ジオキシド及び1,4-ブタンスルトン含有ラパマイシン誘導体並びにその使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2019年3月26日に提出された米国特許出願第62/824,190号明細書からの優先権を主張し、その内容は、その全体が参照によって本明細書において援用される。
本出願は、ASCII形式で電子的に提出され、その全体が参照によってこれによって援用される配列表を含有する。2021年8月11日に作成された前記ASCIIのコピーは、名称がPAT058487_SL.txtで、サイズが785バイトである。
(ここで、R1は、水素、C1~6アルキル、ヒドロキシルC1~6アルキル、及びヘテロC1~6アルキルからなる群から選択され;
R2は、
であり、nは、1、2、若しくは3である)の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
- 移植血管症、
- 血管内膜肥厚、血管閉塞、閉塞性冠動脈硬化、再狭窄を引き起こす平滑筋細胞の増殖及び遊走、
- 自己免疫疾患及び炎症性状態、
- 喘息、
- 多剤耐性(MDR)、
- 真菌感染症、
- 炎症、
- 感染症、
- 加齢随伴病、
- 神経変性疾患、
- 増殖障害、たとえば癌、
- 発作及び発作性障害、並びに
- ミトコンドリアミオパシー及びミトコンドリアストレス
から選択される、方法を提供する。
他に指定のない限り、用語「本開示の化合物」、又は「式(I)の化合物」は、式(I)の化合物、及び例示される化合物及びその塩、並びにすべての立体異性体(ジアステレオ異性体及び鏡像異性体を含む)、回転異性体、互変異性体及び同位体標識化合物(重水素置換を含む)並びに固有に形成される部分を指す。
ee=(90-10)/100*100%=80%。
一態様では、本開示は、式(I):
(ここで、R1は、水素、C1~6アルキル、ヒドロキシルC1~6アルキル、及びヘテロC1~6アルキルからなる群から選択され;
R2は、
であり、nは、1、2、若しくは3である)の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
からなる群から選択される。
である。
である。
である。
からなる群から選択され、R2は、
である。
これらの化合物の薬学的に許容される塩もまた、本明細書において記載される使用が考えられる。本明細書において使用されるように、用語「塩」は、本開示の化合物の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。「塩」は、特に「医薬として許容される塩」を含む。用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書において開示される化合物の生物学的な有効性及び特性を保持し、通常、生物学的に又は他の点で望ましくないものではない塩を指す。多くの場合、本明細書において開示される化合物は、アミノ基及び/若しくはカルボキシル基又はそれに類似する基の存在により、酸及び/又は塩基の塩を形成することができる。
別の態様において、本開示は、式(I)の1つ又は複数の化合物又はその薬学的に許容され得る塩並びに1つ又は複数の薬学的に許容されるキャリヤを含む医薬組成物を提供する。「薬学的に許容されるキャリヤ」という用語は、任意の対象の組成物又はその構成要素を運搬する又は輸送するのに関与する、液体又は固体増量剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、又は封入剤などのような薬学的に許容される物質、組成物、又はビヒクルを指す。それぞれのキャリヤは、対象の組成物及びその構成要素と適合性である並びに患者にとって有害ではないという意味において「許容され」なければならない。薬学的に許容されるキャリヤとして果たしてもよい物質のいくつかの例は、(1)ラクトース、グルコース、及びスクロースなどのような糖;(2)コーンスターチ及びジャガイモデンプンなどのようなデンプン;(3)セルロース並びにカルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロースなどのようなその誘導体;(4)トラガント末;(5)バクガ;(6)ゼラチン;(7)滑石;(8)ココアバター及び坐剤のろうなどのような賦形剤;(9)ラッカセイ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、及びダイズ油などのような油;(10)プロピレングリコールなどのようなグリコール;(11)グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなどのようなポリオール;(12)オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのようなエステル;(13)アガー;(14)水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどのような緩衝剤;(15)アルギン酸;(16)発熱物質不含水;(17)等張生理食塩水;(18)リンガー溶液;(19)エチルアルコール;(20)リン酸バッファー溶液、並びに(21)医薬製剤中に利用される他の無毒性で適合性の物質を含む。
式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩はまた、化合物の非標識形態及び同位体標識形態を表すようにも意図される。同位体標識化合物は、1個又は複数の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子と交換されるという点を除いて、本明細書において示される式によって表される構造を有する。本開示の化合物中に組み込むことができる同位体の例は、それぞれ2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F 31P、32P、35S、36Cl、123I、124I、125Iなどのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体を含む。本開示は、本明細書において定義される様々な同位体標識化合物、例えば、3H及び14Cなどのような放射性同位体が存在する化合物又は2H及び13Cなどのような非放射性同位体が存在する化合物を含む。そのような同位体標識化合物は、代謝の研究(14Cにより)、反応速度の研究(例えば、2H若しくは3Hにより)、薬剤若しくは基質組織分布アッセイを含む、ポジトロン断層撮影(PET)若しくは単光子射出コンピューター断層撮影(SPECT)などの検出技術若しくは画像処理技術、又は患者の放射線治療において有用である。特に、18F又は標識化合物は、PET又はSPECT研究に特に望ましくてもよい。式(I)、(Ia)、若しくは(Ib)の同位体標識化合物又はその薬学的に許容される塩は、全般的に、当業者らに知られている従来の技術によって又は以前に用いられた標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する、本明細書に示される実施例及び調製において記載されるものと類似したプロセスによって調製することができる。
薬学的に許容される塩及び重水素化された変種を含む本開示の化合物の毒性及び治療効率は、細胞培養物又は実験動物において、標準的な製薬の手順によって決定することができる。LD50は、集団の50%に対して致死的な用量である。ED50は、集団の50%において治療的に有効な用量である。毒性作用と治療効果と間の用量比(LD50/ED50)は、治療指数となる。大きな治療指数を見せる化合物は、好ましい。毒性の副作用を見せる化合物が、使用されてもよいが、非感染細胞に対する可能性のある損傷を最小限にし、それによって副作用を低下させるために、患部組織の部位にこのような化合物を向ける送達系を設計するよう注意しなければならない。
本開示の式(I)の化合物は、
- 移植血管症、
- 血管内膜肥厚、血管閉塞、閉塞性冠動脈硬化、再狭窄を引き起こす平滑筋細胞の増殖及び遊走、
- 自己免疫疾患及び炎症性状態、
- 喘息、
- 多剤耐性(MDR)、
- 真菌感染症、
- 炎症、
- 感染症、
- 加齢随伴病、
- 神経変性疾患、
- 増殖障害、例えば癌、
- 発作及び発作性障害、及び
- ミトコンドリアミオパシー及びミトコンドリアストレス
から選択される疾患又は障害の治療に有用である。
本開示は、本明細書において記載される疾患及び障害、例えば加齢性障害又は疾患並びにRAD001などのようなラパログを使用する治療について現在承認されている障害の治療のための式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
- 移植血管症、
- 血管内膜肥厚、血管閉塞、閉塞性冠動脈硬化、再狭窄を引き起こす平滑筋細胞の増殖及び遊走、
- 自己免疫疾患及び炎症性状態、
- 喘息、
- 多剤耐性(MDR)、
- 真菌感染症、
- 炎症、
- 感染症、
- 加齢随伴病、
- 神経変性疾患、
- 増殖障害、特に癌、
- 発作及び発作性障害、及び
- ミトコンドリアミオパシー及びミトコンドリアストレス
から選択される、方法を提供する。
- 移植血管症、
- 血管内膜肥厚、血管閉塞、閉塞性冠動脈硬化、再狭窄を引き起こす平滑筋細胞の増殖及び遊走、
- 自己免疫疾患及び炎症性状態、
- 喘息、
- 多剤耐性(MDR)、
- 真菌感染症、
- 炎症、
- 感染症、
- 加齢随伴病、
- 神経変性疾患、
- 増殖障害、特に癌、
- 発作及び発作性障害、並びに
- ミトコンドリアミオパシー及びミトコンドリアストレス。
- 移植血管症、
- 血管内膜肥厚、血管閉塞、閉塞性冠動脈硬化、再狭窄を引き起こす平滑筋細胞の増殖及び遊走、
- 自己免疫疾患及び炎症性状態、
- 喘息、
- 多剤耐性(MDR)、
- 真菌感染症、
- 炎症、
- 感染症、
- 加齢随伴病、
- 神経変性疾患、
- 増殖障害、例えば癌、
- 発作及び発作性障害、及び
- ミトコンドリアミオパシー及びミトコンドリアストレス
から選択される障害又は疾患の治療のための医薬の製造のための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
別の態様において、本開示は、スキーム1及び2に従って本開示の化合物を作製するための方法を提供する。
R1が水素であり、R2が式(I)の下で定義される通りである式(I)の化合物は、ラパマイシンを、R2が式(I)の下で定義される通りであるR2-Hと、置換反応に適した試薬、たとえばp-トルエンスルホン酸の存在下において、適した溶媒、たとえばジクロロメタンの存在下において、反応させることによって得られてもよい。たとえば、適した条件は、以下の通りである:
1)R2-H、p-トルエンスルホン酸-H2O、ジクロロメタン、室温
2)R2-H、トリフルオロ酢酸、-40℃、ジクロロメタン(欧州特許第1212331B1号明細書を参照されたい)
3)R2-H、5M LiClO4、Et2O(0.1M)、室温(TL,1995,43,7823を参照されたい)
4)R2-H、Cp2HfCl2-AgClO4(鈴木の触媒)、4A MS、ジクロロメタン、室温(TL,1995,43,7823を参照されたい)
5)R2-H、BF3-OEt2又はZn(OTf)2、THF、0℃(TL,1994,37,6835を参照されたい)
6)R2-H、ZnCl2、ジクロロメタン、0℃(JOC,1994,59,6512を参照されたい)。
R1がC1~6アルキル、ヒドロキシルC1~6アルキル、及びヘテロC1~6アルキルからなる群から選択され;R2が式(I)の下で定義される通りである式(I)の化合物は、中間体1を提供するために、ラパマイシンを、R1-H又はR1-Xと反応させ、その後、R2-Hと反応させることによって得られてもよい。一実施形態では、ラパマイシンは、中間体1を提供するために、アルキル化条件下で、R1-H又はR1-Xと反応させる。一実施形態では、中間体1は、式(I)の化合物を得るために、たとえば本明細書において提供されるように、置換反応条件下で、R2-Hと反応させる。
ここで、
R1は、水素、C1~6アルキル、ヒドロキシルC1~6アルキル、及びヘテロC1~6アルキルからなる群から選択され;
R2は、
であり、nは、1、2、又は3である。
本開示の化合物は、以下の実施例において記載されるように調製することができる。
下記の本明細書において使用される以下の略語は、対応する意味を有する:
A オングストローム
Cat. 触媒
ACN アセトニトリル
d 二重線
dd 二重の二重線
DCM ジクロロメタン
DMSO ジメチルスルホキシド
ESIMS エレクトロスプレーイオン化質量分析
EtOAc 酢酸エチル
eq 当量
FA ギ酸
HSQC NMR Heteronuclear Single Quantum Coherence核磁気共鳴 HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HRMS 高分解能質量分析
h 時間
Hz ヘルツ
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
M モル
m 多重線
mg ミリグラム
MHz メガヘルツ
mL ミリリットル
min. 分
mmol ミリモル
NMR 核磁気共鳴
PEI ポリエチレンイミン
PPU プロピル-ピリジル-尿素
q 四重線
rt 室温
μL マイクロリットル
μM マイクロモル
s 一重線
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
TLC 薄層クロマトグラフィー
t 三重線
TsOH パラ-トルエンスルホン酸一水和物
中間体及び最終産物の精製は、順相又は逆相クロマトグラフィーのいずれかを介して実行した。
順相クロマトグラフィーは、プレパックSiO2カートリッジ(例えば、Teledyne Isco,Inc.のRediSep(登録商標)Rfカラム)を使用し、適切な溶媒系(例えば、ヘキサン及び酢酸エチル;DCM及びMeOH;すなわち別段の指示がない限り)の勾配で溶離し、実行した。
ラパマイシン(0.549g、0.601mmol)を、反応バイアルにおいて、無水アセトニトリル(3.0mL)中のイソチアゾリジン1,1-ジオキシド(0.728g、6.01mmol)と組み合わせた。TsOH(0.011g、0.060mmol)を追加し、反応混合物を50分間室温で撹拌した。反応混合物をかん水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。有機抽出物を組み合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、デカントし、濃縮し、黄色油粗生成物(約1g)を得た。粗生成物は、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した(0~50%アセトン-ヘプタン、ISCO combiflash勾配溶離、40g Silicycleシリカゲル15-40um FLH-R10017B-ISO40、TLC 40%アセトン-ヘプタン、UV下で視覚化)。生成物含有画分をLCMSによってチェックし、最高純度を有する画分を組み合わせ、濃縮し、白色固体として化合物1(0.315g、0.298mmol、49.7%の収率)を得た。
化合物1:ESIMS[M+NH4]+1020.7,[M-H]-1001.8
HRMS:[M+Na]+1025.5367.
1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 6.39(dd,J=14.7,10.7Hz,1H),6.22(dd,J=14.7,10.6Hz,1H),6.07(dd,J=14.9,10.6Hz,1H),6.00(d,J=10.9Hz,1H),5.40(d,J=10.0Hz,1H),5.33(dd,J=14.8,9.8Hz,1H),5.24-5.17(m,1H),5.00(td,J=5.9,3.5Hz,1H),4.57(dd,J=10.8,2.4Hz,2H),4.27(d,J=3.8Hz,1H),4.05-3.94(m,2H),3.63-3.48(m,2H),3.39(s,3H),3.33(s,4H),3.30-3.16(m,2H),3.11-2.98(m,2H),2.98-2.85(m,2H),2.68(dd,J=17.5,6.5Hz,1H),2.52(dd,J=17.3,5.4Hz,1H),2.47-2.38(m,2H),2.38-2.31(m,1H),2.31-2.25(m,2H),2.23-2.15(m,1H),1.99(m,2H),1.92-1.85(m,1H),1.82(m,5H),1.76-1.70(m,6H),1.64(m,4H),1.58-1.43(m,3H),1.40(m,1H),1.34(m,1H),1.25(m,2H),1.18-1.11(m,1H),1.11-1.00(m,10H),1.00-0.84(m,7H),0.57(q,J=11.9Hz,1H).
RAD001(エベロリムス、1.0g、1.044mmol)を、反応バイアルにおいて、無水ジクロロメタン(5.2mL)中のイソチアゾリジン1,1-ジオキシド(1.264g、10.44mmol)と組み合わせた。TsOH(0.020g、0.104mmol)を一度に追加した。反応物を22分間室温で撹拌した。
化合物2:ESIMS[M+NH4]+1064.8,[M-H]-1046.3.
HRMS:C55H86N2O15SNaからの実験値:1069.5248.
1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 6.45-6.24(m,2H),6.13(dd,J=15.1,9.7Hz,1H),5.96(d,J=9.8Hz,1H),5.62(dd,J=15.1,8.6Hz,1H),5.48-5.37(m,1H),5.30(d,J=5.9Hz,1H),5.20(s,1H),5.14(q,J=5.9Hz,1H),4.14(d,J=6.5Hz,1H),3.88-3.72(m,3H),3.72-3.65(m,2H),3.62-3.56(m,2H),3.50-3.47(m,1H),3.45-3.38(m,5H),3.33(s,3H),3.28-3.04(m,6H),3.04-2.89(m,2H),2.89-2.71(m,1H),2.71(d,J=5.6Hz,1H),2.34-2.21(m,4H),2.14-2.08(m,1H),2.07-1.98(m,2H),1.97-1.83(m,3H),1.82(m,1H),1.77-1.69(m,7H),1.63-1.48(m,4H),1.44-1.37(m,3H),1.34-1.18(m,5H),1.14-1.09(dd,J=6.8,2.9Hz,4H),1.08-0.83(m,14H),0.75-0.64(m,1H).
化合物3:ESIMS[M+NH4]+1064.7,[M-H]-1046.1.
HRMS:C55H86N2O15SNaからの実験値:1069.5630.
1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 6.39(dd,J=14.7,10.8Hz,1H),6.22(dd,J=14.7,10.6Hz,1H),6.07(dd,J=14.9,10.6Hz,1H),6.00(d,J=10.8Hz,1H),5.41(dt,J=10.0,1.5Hz,1H),5.33(dd,J=14.9,9.8Hz,1H),5.23-5.17(m,1H),5.00(m,1H),4.59-4.51(m,2H),4.27(m,1H),4.04-3.94(m,2H),3.81-3.72(m,1H),3.69(m,2H),3.63-3.49(m,3H),3.43(s,3H),3.32(s,3H),3.28-2.89(m,6H),2.68(dd,J=17.4,6.4Hz,1H),2.55-2.23(m,8H),2.19(d,J=16.0Hz,1H),2.05-1.97(m,2H),1.92-1.77(m,5H),1.76-1.68(m,6H),1.68-1.58(m,4H),1.57-1.47(m,2H),1.47-1.34(m,2H),1.33-1.20(m,3H),1.16-1.10(m,1H),1.04(t,J=6.5Hz,7H),0.99-0.84(m,11H),0.64(q,J=12.0Hz,1H).
ラパマイシン(0.464g、0.508mmol)を、反応バイアルにおいて、1,4-ブタンスルタム(0.892g、6.60mmol)と組み合わせた。固体を無水ジクロロメタン(2.5mL)中に溶解した。TsOH(9.65mg、0.051mmol)を一度に追加した。反応物を3時間室温で撹拌した。
化合物4:ESIMS[M+NH4]+1037.7,[M-H]-1015.7.
HRMS:C54H84N2O14SNaからの実験値:1039.5544.
1H NMR(600MHz,クロロホルム-d)δ 6.38(dd,J=14.8,10.8Hz,1H),6.22(dd,J=14.8,10.6Hz,1H),6.07(dd,J=15.0,10.6Hz,1H),5.96(d,J=10.8Hz,1H),5.37(d,J=10.1Hz,1H),5.33(dd,J=15.0,9.9Hz,1H),5.19(d,J=5.6Hz,1H),5.06(dt,J=9.7,4.4Hz,1H),4.84-4.78(m,1H),4.30(t,J=2.4Hz,1H),4.18(s,1H),4.07(m,1H),4.03(m,1H),3.66(d,J=13.9Hz,1H),3.39(s,3H),3.37-3.29(m,5H),3.22(dq,J=10.1,6.6Hz,1H),3.16-3.12(m,1H),3.09-3.04(m,1H),3.02-2.97(m,2H),2.96-2.89(m,1H),2.69(dd,J=17.7,5.5Hz,1H),2.45-2.38(m,2H),2.33-2.16(m,5H),2.04-1.94(m,2H),1.82(s,3H),1.81-1.68(m,8H),1.65-1.59(m,7H),1.56-1.42(m,4H),1.41-1.20(m,5H),1.13-0.96(m,9H),0.93(dd,J=8.9,6.6Hz,6H),0.88(m,3H),0.57(q,J=11.9Hz,1H).
本開示による化合物の活性を以下のインビトロにおける方法によって評価した。
材料及び方法
ラパログ効力決定のための細胞ベースのアッセイ。ラパログの効力を、MEF TSC1-/-細胞ベースのアッセイを使用して決定した。MEF TSC1-/-細胞は、mTORC1シグナル伝達を負に調節する結節性硬化症-TSC1が欠損しているマウス胚線維芽細胞であり、したがって恒常的なmTORC1活性化を呈し、下流の分子のリン酸化(活性化)をもたらす。この細胞ベースのアッセイは、ラパログ又は他のmTOR阻害剤によるS6及び4EBP1の阻害(脱リン酸化)を測定するために使用する。
FKBP12、FKBP51、及びFKBP52へのN末端avi-his6タグ付きFKBP融合物(配列番号2として開示された「his6」)を、大腸菌(E.coli)において発現させ、標準的なクロマトグラフィーを使用して精製した。それぞれのタンパク質を、Biacore 8K SPR機器(GE Healthcare)のストレプトアビジンチップ上に続いて固定した。シングルサイクルカイネティクスを使用し、滴定化合物を、50mM Tris pH 7.5/150mM NaCl/0.01% Tween20/1mM DTT/2% DMSOを含有するバッファーにおいて、2分間の会合フェーズ及び30分間の解離フェーズを使用し、それぞれの表面に45uL/分で流した。データは、低分子量(LMW)シングルサイクルカイネティクスを使用してフィットさせた。平衡解離定数(KD)を報告する。
mTOR阻害剤のインビトロにおける効力は、本開示の化合物について、MEF TSC1-/-細胞においてpS6 IC50(nM)によって定義した(表1)。
S6K1(Thr389)のリン酸化量は、化合物1又はRAD001により治療した野生型及びFKBP12ノックアウト293T細胞において測定した。S6K1は、mTORC1の下流の標的であり、そのラパログ感受性Thr389部位のリン酸化は、mTORC1活性の測定値の関数として使用される(Lee,C.H.,Inoki,K.and Guan,K.L.(2007).mTOR pathway as a target in tissue hypertrophy.Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.47,443-467)。野生型293T細胞において、化合物1もRAD001も、S6K1(Thr389)リン酸化の約70~80%の阻害を獲得するのに有効であった(図1A)。FKBP12の非存在下において、化合物1は、もはや、いかなる試験濃度でもS6K1(Thr389)のリン酸化を阻害しなかったが、約50%までのS6K1(Thr389)の阻害が、RAD001で獲得され、RAD001は、FKBP1に加えて他のFKBPを通して作用することができるが、化合物1は、その活性にFKBP12を必要とすることを実証した(図1B)。
本発明は、以下の態様を含み得る。
[1]
式(I):
R 2 は、
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[2]
R 1 は、ヒドロキシル及び
[3]
R 2 は、
[4]
R 2 は、
[5]
構造式:
[6]
構造式:
[7]
構造式:
[8]
治療有効量の、[1]~[7]のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、1つ以上の薬学的に許容されるキャリヤとを含む医薬組成物。
[9]
治療有効量の、[1]~[7]のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、1つ以上の治療上活性な作用物質とを含む医薬の組み合わせ。
[10]
mTORC1経路によって媒介される障害又は疾患の治療を、それを必要とする対象において行うための方法であって、治療有効量の、[1]~[7]のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は[8]に記載の医薬組成物、又は[9]に記載の医薬の組み合わせを前記対象に投与することを含む方法。
[11]
対象における疾患又は障害を治療するための方法であって、前記疾患又は障害の病態に関連する標的組織、器官、又は細胞は、mTORC1を阻害するのに十分なFKBP12レベルを有し、前記方法は、治療有効量の、[1]~[7]のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は[8]に記載の医薬組成物、又は[9]に記載の医薬の組み合わせを、それを必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
[12]
mTORC1を阻害するのに十分なFKBP12レベルを有する対象又はそれを有すると決定された対象における疾患又は障害を治療するための方法であって、治療有効量の、[1]~[7]のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は[8]に記載の医薬組成物、又は[9]に記載の医薬の組み合わせを、それを必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
[13]
前記疾患又は障害は、サルコペニア、皮膚萎縮症、サクランボ色血管腫、脂漏性角化症、脳萎縮、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、肺気腫、骨粗鬆症、変形性関節症、高血圧、白内障、黄斑変性症、緑内障、脳卒中、脳血管疾患(脳卒中)、慢性腎疾患、糖尿病関連腎疾患、肝機能障害、肝線維症、自己免疫性肝炎、子宮内膜増殖症、代謝機能不全、腎脈管疾患、難聴、移動機能障害、認知低下、腱硬直、心肥大、並びに/又は収縮及び/若しくは拡張機能障害、並びに/又は高血圧症、並びに/又は拡張型心筋症などの心機能障害、駆出率の減退をもたらす心機能障害、免疫老化、パーキンソン病、アルツハイマー病、癌、免疫監視の減少によって癌を引き起こす免疫老化、免疫機能の減退による感染症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肥満、味覚消失、嗅覚消失、関節炎、並びにII型糖尿病(腎不全、失明及びニューロパシーなどの糖尿病から生じる合併症を含む)から選択される、[10]~[12]のいずれかに記載の方法。
[14]
前記障害は、肝線維症である、[13]に記載の方法。
[15]
疾患又は障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の、[1]~[7]のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は[8]に記載の医薬組成物、又は[9]に記載の医薬の組み合わせを前記対象に投与することを含み、前記障害又は疾患は、
- 移植血管症、
- 血管内膜肥厚、血管閉塞、閉塞性冠動脈硬化、再狭窄を引き起こす平滑筋細胞の増殖及び遊走、
- 自己免疫疾患及び炎症性状態、
- 喘息、
- 多剤耐性(MDR)、
- 真菌感染症、
- 炎症、
- 感染症、
- 加齢随伴病、
- 神経変性疾患、
- 増殖障害、例えば癌、
- 発作及び発作性障害、及び
- ミトコンドリアミオパシー及びミトコンドリアストレス
から選択される、方法。
[16]
前記障害は、線維症及び/又は炎症のプロセスを含む障害である、[15]に記載の方法。
[17]
前記障害は、肝障害及び腎障害から選択される、[15]に記載の方法。
[18]
前記肝障害は、最終段階の肝臓疾患で生じる肝線維症、肝硬変、毒性による肝不全、アルコールに関連しない肝臓脂肪症又はNASH及びアルコールに関連する脂肪症から選択される、[17]に記載の方法。
[19]
前記腎障害は、腎線維症である、[17]に記載の方法。
[20]
前記腎線維症は、急性腎障害の結果として生じる、[19]に記載の方法。
[21]
前記腎障害は、慢性腎障害である、[17]に記載の方法。
[22]
前記腎障害は、糖尿病性腎症である、[17]に記載の方法。
[23]
加齢性障害又は加齢随伴病の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の、[1]~[7]のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は[8]に記載の医薬組成物、又は[9]に記載の医薬の組み合わせを前記対象に投与することを含み、前記障害又は疾患は、サルコペニア、皮膚萎縮症、サクランボ色血管腫、脂漏性角化症、脳萎縮、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、肺気腫、骨粗鬆症、変形性関節症、高血圧、白内障、黄斑変性症、緑内障、脳卒中、脳血管疾患(脳卒中)、慢性腎疾患、糖尿病関連腎疾患、肝機能障害、肝線維症、自己免疫性肝炎、子宮内膜増殖症、代謝機能不全、腎脈管疾患、難聴、移動機能障害、認知低下、腱硬直、心肥大、並びに/又は収縮及び/若しくは拡張機能障害、並びに/又は高血圧症、並びに/又は拡張型心筋症などの心機能障害、駆出率の減退をもたらす心機能障害、免疫老化、パーキンソン病、アルツハイマー病、癌、免疫監視の減少によって癌を引き起こす免疫老化、免疫機能の減退による感染症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肥満、味覚消失、嗅覚消失、関節炎、並びにII型糖尿病から選択される、方法。
[24]
それを必要とする対象における癌を治療する方法であって、治療有効量の、[1]~[7]のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は[8]に記載の医薬組成物、又は[9]に記載の医薬の組み合わせを前記対象に投与することを含む方法。
[25]
PD-1/PDL-1阻害剤をさらに含む、[24]に記載の方法。
[26]
前記癌は、腎臓癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、子宮肉腫、子宮体癌、子宮内膜癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、胃癌、線維肉腫、膵癌、肝臓癌、黒色腫、白血病、多発性骨髄腫、鼻咽頭癌、前立腺癌、肺癌、膠芽腫、膀胱癌、中皮腫、頭部癌、横紋筋肉腫、肉腫、リンパ腫及び頚部癌から選択される、[24又は25]に記載の方法。
[27]
医薬として使用するための、[1]~[7]のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は[8]に記載の医薬組成物、又は[9]に記載の医薬の組み合わせ。
[28]
mTOR経路によって媒介される障害又は疾患の治療において使用するための、[1]~[7]のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は[8]に記載の医薬組成物、又は[9]に記載の医薬の組み合わせ。
[29]
- 移植血管症、
- 血管内膜肥厚、血管閉塞、閉塞性冠動脈硬化、再狭窄を引き起こす平滑筋細胞の増殖及び遊走、
- 自己免疫疾患及び炎症性状態、
- 喘息、
- 多剤耐性(MDR)、
- 真菌感染症、
- 炎症、
- 感染症、
- 加齢随伴病、
- 神経変性疾患、
- 増殖障害、例えば癌、
- 発作及び発作性障害、及び
- ミトコンドリアミオパシー及びミトコンドリアストレス
から選択される障害又は疾患の治療において使用するための、[1]~[7]のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は[8]に記載の医薬組成物、又は[9]に記載の医薬の組み合わせ。
[30]
線維症又は炎症のプロセスを含む障害又は疾患の治療において使用するための、[1]~[7]のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は[8]に記載の医薬組成物、又は[9]に記載の医薬の組み合わせ。
[31]
前記障害は、肝障害及び腎障害から選択される、[30]に記載の使用のための化合物。
[32]
前記肝障害は、最終段階の肝臓疾患で生じる肝線維症、肝硬変、毒性による肝不全、アルコールに関連しない肝臓脂肪症又はNASH及びアルコールに関連する脂肪症から選択される、[31]に記載の使用のための化合物。
[33]
前記腎障害は、急性腎障害の結果として生じる腎線維症である、[32]に記載の使用のための化合物。
[34]
前記腎障害は、慢性腎障害である、[31]に記載の使用のための化合物。
[35]
前記腎障害は、糖尿病性腎症である、[32]に記載の使用のための化合物。
[36]
サルコペニア、皮膚萎縮症、サクランボ色血管腫、脂漏性角化症、脳萎縮、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、肺気腫、骨粗鬆症、変形性関節症、高血圧、白内障、黄斑変性症、緑内障、脳卒中、脳血管疾患(脳卒中)、慢性腎疾患、糖尿病関連腎疾患、肝機能障害、肝線維症、自己免疫性肝炎、子宮内膜増殖症、代謝機能不全、腎脈管疾患、難聴、移動機能障害、認知低下、腱硬直、心肥大、並びに/又は収縮及び/若しくは拡張機能障害、並びに/又は高血圧症、並びに/又は拡張型心筋症などの心機能障害、駆出率の減退をもたらす心機能障害、免疫老化、パーキンソン病、アルツハイマー病、癌、免疫監視の減少によって癌を引き起こす免疫老化、免疫機能の減退による感染症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肥満、味覚消失、嗅覚消失、関節炎並びにII型糖尿病から選択される加齢性障害又は加齢随伴病の治療において使用するための、[1]~[7]のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は[8]に記載の医薬組成物、又は[9]に記載の医薬の組み合わせ。
[37]
癌の治療において使用するための、[1]~[7]のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は[8]に記載の医薬組成物、又は[9]に記載の医薬の組み合わせ。
[38]
腎臓癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、子宮肉腫、子宮体癌、子宮内膜癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、胃癌、線維肉腫、膵癌、肝臓癌、黒色腫、白血病、多発性骨髄腫、鼻咽頭癌、前立腺癌、肺癌、膠芽腫、膀胱癌、中皮腫、頭部癌、横紋筋肉腫、肉腫、リンパ腫又は頚部癌の治療において使用するための、[1]~[7]のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は[8]に記載の医薬組成物、又は[9]に記載の医薬の組み合わせ。
[39]
医薬の製造のための、[1]~[7]のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は[8]に記載の医薬組成物、又は[9]に記載の医薬の組み合わせの使用。
[40]
mTOR経路によって媒介される障害又は疾患の治療のための医薬の製造のための、[1]~[7]のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は[8]に記載の医薬組成物、又は[9]に記載の医薬の組み合わせの使用。
[41]
- 急性又は慢性器官又は組織移植拒絶、
- 移植血管症、
- 血管内膜肥厚、血管閉塞、閉塞性冠動脈硬化、再狭窄を引き起こす平滑筋細胞の増殖及び遊走、
- 自己免疫疾患及び炎症性状態、
- 喘息、
- 多剤耐性(MDR)、
- 真菌感染症、
- 炎症、
- 感染症、
- 加齢随伴病、
- 神経変性疾患、
- 増殖障害、例えば癌、
- 発作及び発作性障害、及び
- ミトコンドリアミオパシー及びミトコンドリアストレス
から選択される障害又は疾患の治療のための医薬の製造のための、[1]~[7]のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は[8]に記載の医薬組成物、又は[9]に記載の医薬の組み合わせの使用。
[42]
線維症又は炎症のプロセスを含む障害又は疾患の治療のための医薬の製造のための、[1]~[7]のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は[8]に記載の医薬組成物、又は[9]に記載の医薬の組み合わせの使用。
[43]
前記障害は、肝障害及び腎障害から選択される、[42]に記載の使用。
[44]
前記肝障害は、最終段階の肝臓疾患で生じる肝線維症、肝硬変、毒性による肝不全、アルコールに関連しない肝臓脂肪症又はNASH及びアルコールに関連する脂肪症から選択される、[43]に記載の使用。
[45]
前記腎障害は、急性腎障害の結果として生じる腎線維症である、[43]に記載の使用。
[46]
前記腎障害は、慢性腎障害である、[43]に記載の使用。
[47]
前記腎障害は、糖尿病性腎症である、[43]に記載の使用。
[48]
サルコペニア、皮膚萎縮症、サクランボ色血管腫、脂漏性角化症、脳萎縮、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、肺気腫、骨粗鬆症、変形性関節症、高血圧、白内障、黄斑変性症、緑内障、脳卒中、脳血管疾患(脳卒中)、慢性腎疾患、糖尿病関連腎疾患、肝機能障害、肝線維症、自己免疫性肝炎、子宮内膜増殖症、代謝機能不全、腎脈管疾患、難聴、移動機能障害、認知低下、腱硬直、心肥大、並びに/又は収縮及び/若しくは拡張機能障害、並びに/又は高血圧症、並びに/又は拡張型心筋症などの心機能障害、駆出率の減退をもたらす心機能障害、免疫老化、パーキンソン病、アルツハイマー病、癌、免疫監視の減少によって癌を引き起こす免疫老化、免疫機能の減退による感染症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肥満、味覚消失、嗅覚消失、関節炎、並びにII型糖尿病から選択される加齢性障害又は加齢随伴病の治療のための医薬の製造のための、[1]~[7]のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は[8]に記載の医薬組成物、又は[9]に記載の医薬の組み合わせの使用。
[49]
癌の治療のための医薬の製造のための、[1]~[7]のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は[8]に記載の医薬組成物、又は[9]に記載の医薬の組み合わせの使用。
[50]
腎臓癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、子宮肉腫、子宮体癌、子宮内膜癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、胃癌、線維肉腫、膵癌、肝臓癌、黒色腫、白血病、多発性骨髄腫、鼻咽頭癌、前立腺癌、肺癌、膠芽腫、膀胱癌、中皮腫、頭部癌、横紋筋肉腫、肉腫、リンパ腫又は頚部癌の治療のための医薬の製造のための、[1]~[7]のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は[8]に記載の医薬組成物、又は[9]に記載の医薬の組み合わせの使用。
Claims (39)
- 式(I):
R2は、
の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R1は、ヒドロキシル及び
- R2は、
- R2は、
- 構造式:
- 構造式:
- 構造式:
- 治療有効量の、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、1つ以上の薬学的に許容されるキャリヤとを含む医薬組成物。
- 治療有効量の、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、1つ以上の治療上活性な作用物質とを含む組み合わせ医薬。
- mTORC1経路によって媒介される障害又は疾患の治療のための医薬組成物又は組み合わせ医薬であって、前記医薬組成物は治療有効量の、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、若しくは請求項8に記載の医薬組成物であり、前記組み合わせ医薬は請求項9に記載の組み合わせ医薬である、医薬組成物又は組み合わせ医薬。
- 対象における疾患又は障害を治療するための方法に用いるため医薬組成物又は組み合わせ医薬であって、前記医薬組成物は治療有効量の、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、若しくは請求項8に記載の医薬組成物であり、前記組み合わせ医薬は請求項9に記載の組み合わせ医薬であり、前記疾患又は障害の病態に関連する標的組織、器官、又は細胞は、mTORC1を阻害するのに十分なFKBP12レベルを有し、前記方法は、治療有効量の、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項8に記載の医薬組成物、又は請求項9に記載の組み合わせ医薬を、それを必要とする前記対象に投与することを含む、医薬組成物又は組み合わせ医薬。
- mTORC1を阻害するのに十分なFKBP12レベルを有する対象又はそれを有すると決定された対象における疾患又は障害を治療するための方法に用いるため医薬組成物又は組み合わせ医薬であって、前記医薬組成物は治療有効量の、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、若しくは請求項8に記載の医薬組成物であり、前記組み合わせ医薬は請求項9に記載の組み合わせ医薬であり、前記方法は、治療有効量の、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項8に記載の医薬組成物、又は請求項9に記載の医薬の組み合わせを、それを必要とする前記対象に投与することを含む、医薬組成物又は組み合わせ医薬。
- 前記疾患又は障害は、サルコペニア、皮膚萎縮症、サクランボ色血管腫、脂漏性角化症、脳萎縮、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、肺気腫、骨粗鬆症、変形性関節症、高血圧、白内障、黄斑変性症、緑内障、脳卒中、脳血管疾患(脳卒中)、慢性腎疾患、糖尿病関連腎疾患、肝機能障害、肝線維症、自己免疫性肝炎、子宮内膜増殖症、代謝機能不全、腎脈管疾患、難聴、移動機能障害、認知低下、腱硬直、心肥大、並びに/又は収縮及び/若しくは拡張機能障害、並びに/又は高血圧症、並びに/又は拡張型心筋症などの心機能障害、駆出率の減退をもたらす心機能障害、免疫老化、パーキンソン病、アルツハイマー病、癌、免疫監視の減少によって癌を引き起こす免疫老化、免疫機能の減退による感染症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肥満、味覚消失、嗅覚消失、関節炎、並びにII型糖尿病(腎不全、失明及びニューロパシーなどの糖尿病から生じる合併症を含む)から選択される、請求項10~12のいずれか一項に記載の医薬組成物又は組み合わせ医薬。
- 前記障害は、肝線維症である、請求項13に記載の医薬組成物又は組み合わせ医薬。
- 疾患又は障害の治療のための医薬組成物又は組み合わせ医薬であって、前記医薬組成物が治療有効量の、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、若しくは請求項8に記載の医薬組成物であり、前記組み合わせ医薬は請求項9に記載の組み合わせ医薬であり、前記障害又は疾患は、
- 急性又は慢性器官又は組織移植拒絶、
- 移植血管症、
- 血管内膜肥厚、血管閉塞、閉塞性冠動脈硬化、再狭窄を引き起こす平滑筋細胞の増殖及び遊走、
- 自己免疫疾患及び炎症性状態、
- 喘息、
- 多剤耐性(MDR)、
- 真菌感染症、
- 炎症、
- 感染症、
- 加齢随伴病、
- 神経変性疾患、
- 増殖障害、例えば癌、
- 発作及び発作性障害、及び
- ミトコンドリアミオパシー及びミトコンドリアストレス
から選択される、医薬組成物又は組み合わせ医薬。 - 前記疾患又は障害は加齢随伴病である、請求項15に記載の医薬組成物又は組み合わせ医薬。
- 前記疾患又は障害は増殖障害である、請求項15に記載の医薬組成物又は組み合わせ医薬。
- 前記疾患又は障害は自己免疫疾患又は炎症性状態である、請求項15に記載の医薬組成物又は組み合わせ医薬。
- 前記障害は、線維症及び/又は炎症のプロセスを含む障害である、請求項15に記載の医薬組成物又は組み合わせ医薬。
- 前記障害は、肝障害及び腎障害から選択される、請求項15に記載の医薬組成物又は組み合わせ医薬。
- 前記肝障害は、最終段階の肝臓疾患で生じる肝線維症、肝硬変、毒性による肝不全、アルコールに関連しない肝臓脂肪症又はNASH及びアルコールに関連する脂肪症から選択される、請求項20に記載の医薬組成物又は組み合わせ医薬。
- 前記腎障害は、腎線維症である、請求項20に記載の医薬組成物又は組み合わせ医薬。
- 前記腎線維症は、急性腎障害の結果として生じる、請求項22に記載の医薬組成物又は組み合わせ医薬。
- 前記腎障害は、慢性腎障害である、請求項20に記載の医薬組成物又は組み合わせ医薬。
- 前記腎障害は、糖尿病性腎症である、請求項20に記載の医薬組成物又は組み合わせ医薬。
- 加齢性障害又は加齢随伴病の治療のための医薬組成物又は組み合わせ医薬であって、前記医薬組成物が治療有効量の、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、若しくは請求項8に記載の医薬組成物であり、前記組み合わせ医薬は請求項9に記載の組み合わせ医薬であり、前記障害又は疾患は、サルコペニア、皮膚萎縮症、サクランボ色血管腫、脂漏性角化症、脳萎縮、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、肺気腫、骨粗鬆症、変形性関節症、高血圧、白内障、黄斑変性症、緑内障、脳卒中、脳血管疾患(脳卒中)、慢性腎疾患、糖尿病関連腎疾患、肝機能障害、肝線維症、自己免疫性肝炎、子宮内膜増殖症、代謝機能不全、腎脈管疾患、難聴、移動機能障害、認知低下、腱硬直、心肥大、並びに/又は収縮及び/若しくは拡張機能障害、並びに/又は高血圧症、並びに/又は拡張型心筋症などの心機能障害、駆出率の減退をもたらす心機能障害、免疫老化、パーキンソン病、アルツハイマー病、癌、免疫監視の減少によって癌を引き起こす免疫老化、免疫機能の減退による感染症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肥満、味覚消失、嗅覚消失、関節炎、並びにII型糖尿病から選択される、医薬組成物又は組み合わせ医薬。
- 前記障害又は疾患は関節リウマチである、請求項10~13、15及び26のいずれか一項に記載の医薬組成物又は組み合わせ医薬。
- 前記障害又は疾患は心不全である、請求項10~13、15及び26のいずれか一項に記載の医薬組成物又は組み合わせ医薬。
- 前記障害又は疾患は心機能障害である、請求項10~13、15及び26のいずれか一項に記載の医薬組成物又は組み合わせ医薬。
- 前記障害又は疾患は駆出率の減退をもたらす心機能障害である、請求項10~13、15及び26のいずれか一項に記載の医薬組成物又は組み合わせ医薬。
- 前記障害又は疾患は駆出率が保たれている心不全である、請求項10~13、15及び26のいずれか一項に記載の医薬組成物又は組み合わせ医薬。
- 前記障害又は疾患は免疫機能の減退による感染症である、請求項10~13、15及び26のいずれか一項に記載の医薬組成物又は組み合わせ医薬。
- 前記障害又は疾患は免疫老化である、請求項10~13、15及び26のいずれか一項に記載の医薬組成物又は組み合わせ医薬。
- それを必要とする対象における癌を治療する方法のための医薬組成物又は組み合わせ医薬であって、前記医薬組成物は、治療有効量の、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、若しくは請求項8に記載の医薬組成物であり、前記組み合わせ医薬は請求項9に記載の組み合わせ医薬であり、前記方法は、治療有効量の、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項8に記載の医薬組成物、又は請求項9に記載の医薬の組み合わせを前記対象に投与することを含む、医薬組成物又は組み合わせ医薬。
- 前記方法がPD-1/PDL-1阻害剤を投与することをさらに含む、請求項34に記載の医薬組成物又は組み合わせ医薬。
- 前記癌は、腎臓癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、子宮肉腫、子宮体癌、子宮内膜癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、胃癌、線維肉腫、膵癌、肝臓癌、黒色腫、白血病、多発性骨髄腫、鼻咽頭癌、前立腺癌、肺癌、膠芽腫、膀胱癌、中皮腫、頭部癌、横紋筋肉腫、肉腫、リンパ腫及び頚部癌から選択される、請求項34又は35に記載の医薬組成物又は組み合わせ医薬。
- mTOR経路によって媒介される障害又は疾患の治療において使用するための、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、又は請求項8に記載の医薬組成物、又は請求項9に記載の組み合わせ医薬。
- 医薬の製造のための、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項8に記載の医薬組成物、又は請求項9に記載の組み合わせ医薬の使用。
- mTOR経路によって媒介される障害又は疾患の治療のための医薬の製造のための、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項8に記載の医薬組成物、又は請求項9に記載の組み合わせ医薬の使用。
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