CN116064763A - 以ifp35和nmi为靶点的疾病诊断和治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明疾病的诊断和治疗领域，具体涉及以IFP35和NMI为靶点的疾病诊断和治疗。本发明首次公开了干扰素诱导蛋白35kD和/或检测N‑Myc相互作用蛋白在炎症性肠病、关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮、神经系统疾病、肺损伤、腹膜炎诊断或预后评估、在评估关节炎的严重程度、以及区分肿瘤疾病和胸腔感染类疾病中的应用，通过ROC曲线图可知：干扰素诱导蛋白35kD和/或检测N‑Myc相互作用蛋白可作为炎症性肠病、关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮、神经系统疾病、肺损伤、腹膜炎诊断或预后评估、评估关节炎的严重程度、以及区分肿瘤疾病和胸腔感染类疾病的标志物。

Description

以IFP35和NMI为靶点的疾病诊断和治疗
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年7月9日提交的申请号为202110778124.2的中国专利申请的优先权，后者通过引用并入本文。
技术领域
本发明属于疾病的诊断和治疗领域，具体涉及以IFP35和NMI为靶点的疾病诊断和治疗。
背景技术
炎症是宿主产生的一种保护性的免疫反应，由进化保守的先天免疫系统对有害刺激(如病原体、死亡细胞或刺激物)做出的反应，并受到宿主的严格调控[1]。正常情况下，炎症是一种快速且平衡的状态，而打破这种动态的平衡则会引起宿主的各种疾病。炎症不足会导致病原体持续感染，而过度的炎症反应则会引起急性、慢性炎症疾病(包括自身免疫性疾病)或全身性的炎症疾病(inflammatory diseases)等。炎症疾病往往广泛涉及多种炎症因子及免疫细胞、组织、器官等。常见的炎症因子包括TNF家族类、白介素类、集落刺激因子类、趋化因子类、危险信号类(DAMPs类)等。炎症因子在各类炎症疾病中发挥重要作用。炎症与宿主的固有免疫应答息息相关，固有免疫应答依赖模式识别受体识别外源性病原的PAMPs或是压力导致的内源性DAMPs。其中，DAMP分子介导的炎症反应，在多种炎症疾病中尤为突出，在没有任何外源性感染的情况下即会引发，称为无菌炎症[2]。同时，固有免疫进一步激活适应性免疫反应。因此，炎症反应或急慢性炎症疾病通常都涉及宿主整体的免疫应答。
炎症疾病种类繁多，包括一些细菌、病毒感染造成的感染性炎症失调疾病及一些非感染因素造成的急性、慢性炎症疾病(Acute or chronic immune diseases)及自身免疫性疾病(autoimmune diseases)等，比如关节炎(arthritis)、类风湿关节炎(rheumatoidarthritis)、银屑病(psoriasis)、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus)，系统性血管炎(systemic vasculitis)，硬皮病或系统硬化症(cleroderma or systemicsclerosis)，天疱疮(pemphigus)，皮肌炎(dermatomyositis)，混合性结缔组织病(mixedconnective tissue disease)，自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia)，甲状腺自身免疫病(thyroid autoimmune disease)，溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis)、炎症性肠病(Inflammatory Bowel Diseases，IBD)、动脉粥样硬化、心肌梗塞，消化系统各器官、神经系统各器官、呼吸系统各器官、骨骼系统各器官、肌肉系统等，包括肝、肾、脾胃、肠道、胰腺、甲状腺、脑、脊髓、骨骼、肺、肌肉、牙齿及牙龈、口腔炎症等等。除此之外，一些神经系统疾病也被认为与炎症反应失调相关，比如多发性硬化症(multiplesclerosis，MS)、阿尔兹海默症(Alzheimer disease，AD)、帕金森氏症(Parkinson’sdisease,PD)、肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)。炎症疾病的发生普遍有各类免疫细胞，如巨噬细胞、树突状细胞、T细胞、B细胞、中性粒细胞、肥大细胞等参与。同时，免疫系统产生各种炎症因子，涉及TNF家族、白介素家族、集落刺激因子家族、趋化因子家族、危险信号家族(DAMPs)等，分泌TNF、IL6、IL-1beta、GS-CSF等炎症因子，这些炎症因子参与炎症疾病[3]。系统分析免疫细胞及炎症因子在炎症疾病中的作用，可以帮助发现关键的治疗靶标，开发诊疗方法。
关节炎是关节软骨、软骨下骨以及滑膜组织被破坏或产生病变的炎症性疾病，由创伤感染、炎症浸润、遗传退化等多种因素引起，目前已经是世界范围内的普遍性疾病。关节炎的病理特点主要包括软骨下骨坏死囊变、骨质增生、关节畸形、滑膜组织浸润以及产生关节腔积液等[4]。关节炎好发于中老年人，尤其是60岁以上的老人，罹患该病的几率达到50％，75岁的老人患有该病的几率更大，其中，女性患者多于男性患者。关节炎的症状体征最为显著的是关节疼痛，除此之外还包括关节僵硬及红肿。目前关节炎的检查诊断多靠血尿常规、免疫复合物检测等实验室检查，以及X射线检查、CT射线检查等影像学检查。
关节炎主要包括骨关节炎、类风湿关节炎、痛风、银屑病关节炎以及强直性脊柱炎等。骨关节炎多发于中老年人，发病部位主要是膝、髋关节，在负重及强烈活动时，病情和疼痛会加重，休息后症状稍有缓解。类风湿关节炎是一种慢性的自身免疫性疾病，多发于手、脚的小穿刺关节，发病多具有对称性，其病理标志之一是存在持续性滑膜炎，其并发症可能累及多个器官与系统[5]。痛风性关节炎则属于一种晶体性关节炎，多由嘌呤代谢紊乱及尿酸排泄异常引起，其病理特征是高尿酸血症，关节内及周边伴有痛风石的形成，并伴有尿酸盐肾病，此疾病好发于男性[6]。银屑病关节炎则是银屑病的并发症，以银屑病的病症皮疹为主要病理特征，其关节炎的发病部位多为手足小关节，尤其是远端指间关节[7]。强直性脊柱炎多是指发病于骶髂关节和脊柱等中轴关节的炎症性疾病，该病属于自身免疫性疾病，HLA-B27在此病中有重要意义，男性患者在强直性脊柱炎中较为常见[8]。
关节炎发病机制目前尚不清楚，但关节软骨及软骨下骨的病理变化、滑膜组织的浸润、免疫系统的调控以及基因遗传等在其发病机制中可能起到重要作用[9]。目前关节炎的药物治疗多是非甾体类抗炎药，例如布洛芬、阿司匹林和吲哚美辛等，但此类药物中的非选择性COX-2抑制剂经常使用会影响消化道的健康[10]。除了非甾体类抗炎药以外，可选择的药物还有软骨保护剂硫酸氨基葡萄糖、糖皮质激素和抗生素等，但各类药物都有其缺陷，需衡量患者病情进行药物选择。另外，外科治疗关节炎也是一种选择，针对不同患者不同关节的摘除或置换手术已渐近成熟。除此之外，患者们也可以选择针灸、按摩等多种非药物治疗的方式减缓病症。此外，临床上也开始使用一些靶向炎症因子的药物，比如靶向IL6等，用于治疗关节炎相关炎症疾病。
系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种累及多脏器的自身免疫性炎症性疾病。病因至今尚未肯定，大量研究显示遗传、内分泌、感染、免疫异常和一些环境因素与本病的发病有关。一般认为，产生的自身抗体与体内相应的自身抗原结合形成相应的免疫复合物，沉积在皮肤、关节、小血管、肾小球等部位，在补体的参与下，引起急慢性炎症及组织坏死(如狼疮肾炎)，或抗体直接与组织细胞抗原作用，引起细胞破坏(如红细胞、淋巴细胞及血小板壁的特异性抗原与相应的自身抗体结合，分别引起溶血性贫血、淋巴细胞减少症和血小板减少症)，从而导致机体的多系统损害[11]。
由于SLE患者常可存在多系统受累，如血液系统异常和肾脏损伤等，血常规检查可有贫血、白细胞计数减少、血小板降低；肾脏受累时，尿液分析可显示蛋白尿、血尿、细胞和颗粒管型；红细胞沉降率(血沉)在SLE活动期增快，而缓解期可降至正常[12]。
SLE的诊断主要依靠临床表现、实验室检查、组织病理学和影像学检查。1997年美国风湿病协会(ACR)修订的SLE分类标准中，明确将血液学异常、免疫学异常和自身抗体阳性等实验室检查列入了诊断标准。SLE的实验室检查，对于SLE的诊断、鉴别诊断和判断活动性与复发有重要意义[13]。
炎症性肠病(IBD)为涉及回肠、直肠、结肠的一种特发性肠道炎症性疾病。临床表现腹泻、腹痛，甚至可有血便。IBD包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。溃疡性结肠炎是结肠黏膜层和黏膜下层连续性炎症，疾病通常先累及直肠，逐渐向全结肠蔓延。克罗恩病可累及全消化道，为非连续性全层炎症，最常累及部位为末端回肠、结肠和肛周，是一种慢性炎症性疾病(或自身免疫性疾病)。
神经系统退行性疾病，包括阿尔茨海默症(Alzheimers disease)、帕金森氏症(Parkinsons disease)等。其中，阿尔兹海默症(AD)是最常见的发生于老年和老年前期，以认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变。临床AD表现为记忆障碍、语言、认知损害、人格行为改变等。65岁以上老年人群中AD发病率约为3％至7％，我国约有600万至800万名AD患者。阿尔兹海默症患者脑内存在持续性慢性炎症反应，其病理特征为神经元外的淀粉样蛋白(Aβ)聚集以及神经元内tau蛋白异常聚集形成神经纤维缠绕。Aβ和tau蛋白可以持续激活小胶质细胞，分泌IL-1、IL-6、TNF-α、IFN-γ、TGF-β等细胞因子以及补体，对神经元起毒性作用，介导神经元损伤。属于慢性炎症性疾病(或自身免疫性疾病)。
帕金森病(PD)又名震颤麻痹，是一种常见的中老年人神经系统变性疾病。主要病变在黑质和纹状体。震颤、肌强直及运动减少是本病的主要临床特征。帕金森病是老年人中第四位最常见的神经变性疾病。PD可能有多种因素参与。遗传因素可使患病易感性增加，但只有在环境因素及年龄老化的共同作用下，通过氧化应激，线粒体功能衰竭及其他因素等机制才导致黑质多巴胺能神经元大量变性并导致发病。
关节炎、系统性红斑狼疮、炎症性肠病、各类神经退行性疾病等慢性炎症疾病或自身免疫性疾病给患者带来巨大痛苦，并给社会劳动及社会财富造成损失。因此，充分了解关节炎等疾病的发病过程以及相关免疫信号通路，探索关键细胞因子在其发病前后的作用，对于减缓此类免疫炎症和疗愈这种关节疾病具有重要意义。
机体具有抵御外来病原体侵袭的免疫系统。那些引起免疫系统反应的外来菌，可以触发模式识别受体，进一步释放炎症和细胞因子，调节机体免疫反应，它们被称作病原体相关的分子模式。但机体内部细胞损伤或破裂后，释放的分子，也会触发模式识别受体，引起无菌性炎症，它们被称作损伤相关的分子模式(DAMP)。据报道，DAMP与多种自身免疫性疾病相关，在炎症、代谢性疾病以及癌症等疾病中都发挥着一定作用。
干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和N-Myc相互作用蛋白(NMI)是本申请的发明人首次发现和鉴定的炎症因子。本申请的发明人为此提交了一系列专利申请：PCT国际申请PCT/CN2015/000602记载了用于治疗和/或预防与异常高水平的IFP35蛋白家族(包括IFP35和NMI)相关的疾病或不适的方法和组合物，用于诊断、预后或治疗监测与异常高水平的IFP35蛋白家族(包括IFP35和NMI)相关的方法和组合物，以及用于鉴定IFP35蛋白家族(包括IFP35和NMI)的调节剂的方法和组合物；申请号为CN202010122554.4的中国专利申请记载了以干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)作为靶点，为病毒感染提供了诊断/辅助诊断和治疗的方法和工具；PCT国际申请PCT/CN2020/082296记载了抑制被分泌到细胞外作为炎症因子的异常含量的IFP35和/或NMI的活性的物质在制备预防和/或治疗慢性炎症疾病的产品中的应用；申请号为201580045210.5的中国专利申请记载了干扰素诱导蛋白35kD中和性抗体；在此将上述申请的全部内容整体并入本文，用于所有目的。
本申请的发明人在此基础上进行了更深入的研究，提供了以干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和N-Myc相互作用蛋白(NMI)为靶点的新的疾病诊断和治疗的方法、组合物以及检测试剂盒。
发明内容
第一方面，本申请提供了一种诊断个体中关节炎或评估关节炎的严重程度的方法，包括：
测定获自所述个体的关节液样品中的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)的量。
在一些实施方案中，所述关节炎为类风湿关节炎。
在一些实施方案中，其中所述个体为哺乳动物。
在一些实施方案中，所述哺乳动物为人类。
检测干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)的物质和/或检测N-Myc相互作用蛋白(NMI)的物质在制备关节炎诊断或预后评估的产品中的应用。
检测干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)的物质和/或检测N-Myc相互作用蛋白(NMI)的物质在制备评估关节炎的严重程度的产品中的应用。
在一些实施方案中，所述关节炎包含骨关节炎、类风湿关节炎、痛风性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎中的至少一种。
在一些实施方案中，所述关节炎包含风湿性关节炎。
在一些实施方案中，所述产品的受试样品选自待测对象的体液、组织、细胞、排泄物中的至少一种。
在一些实施方案中，所述体液包含血液、淋巴液、脑脊液、关节液、胸腔积液中的至少一种。
在一些实施方案中，所述组织包含关节组织。
在一些实施方案中，所述排泄物包含尿液、粪便、泪液中的至少一种。
在一些实施方案中，所述产品的受试样品选自待测对象的关节液。
在一些实施方案中，所述待测对象为哺乳动物。
在一些实施方案中，所述哺乳动物为人类。
第二方面，本申请提供了一种用于诊断个体中关节炎或评估关节炎的严重程度的检测试剂盒，包括：
用于测定获自所述个体的关节液样品中的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)的量的试剂。
在一些实施方案中，所述关节炎为类风湿关节炎。
在一些实施方案中，所述试剂包括针对IFP35和/或NMI的抗体。
在一些实施方案中，其中所述个体为哺乳动物。
在一些实施方案中，所述哺乳动物为人类。
第三方面，本申请提供了一种诊断个体中系统性红斑狼疮并发狼疮性肾炎的方法，包括：
测定获自所述个体的尿液样品中的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)的量。
在一些实施方案中，其中所述个体为哺乳动物。
在一些实施方案中，所述哺乳动物为人类。
检测干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)的物质和/或检测N-Myc相互作用蛋白(NMI)的物质在制备系统性红斑狼疮诊断或预后评估的产品中的应用。
检测干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)的物质和/或检测N-Myc相互作用蛋白(NMI)的物质在制备评估系统性红斑狼疮的严重程度的产品中的应用。
在一些实施方案中，所述系统性红斑狼疮包含狼疮性肾炎。
在一些实施方案中，所述产品的受试样品选自待测对象的体液、组织、细胞、排泄物中的至少一种。
在一些实施方案中，所述体液包含血液、淋巴液、脑脊液、关节液、胸腔积液中的至少一种。
在一些实施方案中，所述排泄物包含尿液、粪便、泪液中的至少一种。
在一些实施方案中，所述产品的受试样品选自待测对象的尿液。
在一些实施方案中，所述待测对象为哺乳动物。
在一些实施方案中，所述哺乳动物为人类。
第四方面，本申请提供了一种用于诊断个体中系统性红斑狼疮并发狼疮性肾炎的检测试剂盒，包括：
用于测定获自所述个体的尿液样品中的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)的量的试剂。
在一些实施方案中，所述试剂包括针对IFP35和/或NMI的抗体。
在一些实施方案中，其中所述个体为哺乳动物。
在一些实施方案中，所述哺乳动物为人类。
第五方面，本申请提供了一种区分个体中引起胸腔积液的胸部肿瘤疾病(例如肺部肿瘤、食道肿瘤、纵隔肿瘤)与胸腔感染类疾病(如肺结核病)的方法，包括：
测定获自所述个体的胸腔积液样品中的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)的量。
在一些实施方案中，其中所述个体为哺乳动物。
在一些实施方案中，所述哺乳动物为人类。
检测干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)的物质和/或检测N-Myc相互作用蛋白(NMI)的物质在制备区分肿瘤疾病和胸腔感染类疾病的产品中的应用。
在一些实施方案中，所述肿瘤疾病包含肺部肿瘤、食道肿瘤、纵隔肿瘤、腹膜肿瘤、乳腺癌、淋巴瘤、胃肠肿瘤、泌尿肿瘤、肝癌、肾癌中的至少一种。
在一些实施方案中，所述胸腔感染类疾病包含结核感染的疾病或其他病原感染的疾病中的至少一种。
在一些实施方案中，所述产品的受试样品选自待测对象的体液、组织、细胞、排泄物中的至少一种。
在一些实施方案中，所述体液包含血液、淋巴液、脑脊液、胸腔积液中的至少一种。
在一些实施方案中，所述排泄物包含尿液、粪便、泪液中的至少一种。
在一些实施方案中，所述产品的受试样品选自待测对象的胸腔积液。
在一些实施方案中，所述待测对象为哺乳动物。
在一些实施方案中，所述哺乳动物为人类。
第六方面，本申请提供了一种用于区分个体中引起胸腔积液的胸部肿瘤疾病(例如肺部肿瘤、食道肿瘤、纵隔肿瘤)与胸腔感染类疾病(如肺结核病)的检测试剂盒，包括：
用于测定获自所述个体的胸腔积液样品中的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)的量的试剂。
在一些实施方案中，所述试剂包括针对IFP35和/或NMI的抗体。
在一些实施方案中，其中所述个体为哺乳动物。
在一些实施方案中，所述哺乳动物为人类。
第七方面，本申请提供了一种诊断个体中脑部神经系统疾病炎症反应程度的方法，包括：
确定获自所述个体的脑脊液样品中的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)的量。
在一些实施方案中，所述脑部神经系统疾病选自阿尔兹海默症、帕金森症、多发性硬化症、脑炎、脑肿瘤和脑外伤。
在一些实施方案中，其中所述个体为哺乳动物。
在一些实施方案中，所述哺乳动物为人类。
检测干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)的物质和/或检测N-Myc相互作用蛋白(NMI)的物质在制备神经系统疾病诊断或预后评估的产品中的应用。
在一些实施方案中，所述神经系统疾病包含中枢神经系统疾病。
在一些实施方案中，所述神经系统疾病包含脑神经系统疾病。
在一些实施方案中，所述神经系统疾病包含肌萎缩侧索硬化症、阿尔兹海默症、帕金森症、多发性硬化症、脑炎、脑肿瘤、脑外伤、免疫性脑病中的至少一种。
在一些实施方案中，所述神经系统疾病包含多发性硬化症、脑炎、阿尔茨海默症中的至少一种。
在一些实施方案中，所述神经系统疾病包含脑炎。
在一些实施方案中，所述脑炎包含真菌性脑炎、细菌性脑炎、病毒性脑炎、抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎中的至少一种。
在一些实施方案中，所述脑炎包含抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎。
在一些实施方案中，所述产品的受试样品选自待测对象的体液、组织、细胞、排泄物中的至少一种。
在一些实施方案中，所述体液包含血液、淋巴液、脑脊液、胸腔积液中的至少一种。
在一些实施方案中，所述产品的受试样品选自待测对象的脑脊液。
在一些实施方案中，所述待测对象为哺乳动物。
在一些实施方案中，所述哺乳动物为人类。
第八方面，本申请提供了一种用于诊断个体中脑部神经系统疾病炎症反应程度的检测试剂盒，其包括，
用于测定获自所述个体的脑脊液样品中的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)的量的试剂。
在一些实施方案中，所述脑部神经系统疾病选自阿尔兹海默症、帕金森症、多发性硬化症、脑炎、脑肿瘤和脑外伤。
在一些实施方案中，所述试剂包括针对IFP35和/或NMI的抗体。
在一些实施方案中，所述个体为哺乳动物。
在一些实施方案中，所述哺乳动物为人类。
第九方面，本申请提供了一种干扰素诱导蛋白35kD中和性抗体和/或N-Myc相互作用蛋白中和性抗体在制备用于治疗个体的炎症性肠病(IBD)的药物中的用途。
在一些实施方案中，所述炎症性肠病(IBD)为结肠炎或克罗恩病。
在一些实施方案中，其中所述个体为哺乳动物。
在一些实施方案中，所述哺乳动物为人类。
第十方面，本申请提供了一种用于治疗炎症性肠病(IBD)的药物组合物，其包含干扰素诱导蛋白35kD中和性抗体和/或N-Myc相互作用蛋白中和性抗体，以及药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
在一些实施方案中，所述炎症性肠病(IBD)为结肠炎或克罗恩病。
一种药物组合物，包含干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)抑制剂和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)抑制剂，以及药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
在一些实施方案中，所述药物组合物用于预防和/或治疗疾病，所述疾病包含炎症性肠病、关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮、神经系统疾病、肺损伤、腹膜炎、肿瘤疾病、胸腔感染类疾病中的至少一种。
在一些实施方案中，所述疾病包含炎症性肠病、关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮、神经系统疾病中的至少一种。
在一些实施方案中，所述炎症性肠病包含结肠炎和克罗恩病中的至少一种；进一步为结肠炎。
在一些实施方案中，所述关节炎包含骨关节炎、类风湿关节炎、痛风性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎中的至少一种。
在一些实施方案中，所述关节炎包含风湿性关节炎。
在一些实施方案中，所述系统性红斑狼疮包含狼疮性肾炎。
在一些实施方案中，所述肿瘤疾病包含肺部肿瘤、食道肿瘤、纵隔肿瘤、腹膜肿瘤、乳腺癌、淋巴瘤、胃肠肿瘤、泌尿肿瘤、肝癌、肾癌中的至少一种。
在一些实施方案中，所述胸腔感染类疾病包含结核感染的疾病或其他病原感染的疾病中的至少一种。
在一些实施方案中，所述神经系统疾病包含中枢神经系统疾病。
在一些实施方案中，所述神经系统疾病包含脑神经系统疾病。
在一些实施方案中，所述神经系统疾病包含肌萎缩侧索硬化症、阿尔兹海默症、帕金森症、多发性硬化症、脑炎、脑肿瘤、脑外伤、免疫性脑病中的至少一种。
在一些实施方案中，所述神经系统疾病包含多发性硬化症、脑炎、阿尔茨海默症中的至少一种。
在一些实施方案中，所述神经系统疾病包含脑炎。
在一些实施方案中，所述脑炎包含真菌性脑炎、细菌性脑炎、病毒性脑炎、抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎中的至少一种。
在一些实施方案中，所述脑炎包含抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎。
在一些实施方案中，所述肺损伤为急性肺损伤。
在一些实施方案中，所述腹膜炎为急性腹膜炎。
第十一方面，本申请提供了一种治疗炎症性肠病(IBD)的方法，其包括：
向个体施用治疗有效量的干扰素诱导蛋白35kD中和性抗体和/或N-Myc相互作用蛋白中和性抗体。
在一些实施方案中，所述抗体通过选自静脉内、皮下、肌内和腹膜内的施用途径施用。
一种治疗炎症性肠病(IBD)的方法，向个体施用有效量的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)抑制剂和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)抑制剂。
在一些实施方案中，所述干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)抑制剂和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)抑制剂通过口服、鼻、吸入、肠胃外、静脉内、腹膜内、皮下、肌内、皮内、局部或直肠途径施用。
第十二方面，本申请提供了一种治疗关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮、神经系统疾病的方法，其包括：
向个体施用治疗有效量的干扰素诱导蛋白35kD中和性抗体和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)中和性抗体。
在一些实施方案中，所述抗体通过选自静脉内、皮下、肌内和腹膜内的施用途径施用。
在一些实施方案中，所述神经系统疾病包括阿尔茨海默症、帕金森氏症、脑炎或脑损伤。
一种治疗疾病的方法，向个体施用有效量的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)抑制剂和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)抑制剂；所述疾病包含关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮、神经系统疾病、肺损伤、腹膜炎、肿瘤疾病、胸腔感染类疾病中的至少一种。
在一些实施方案中，所述疾病包含关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮、神经系统疾病中的至少一种。
在一些实施方案中，所述干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)抑制剂和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)抑制剂通过口服、鼻、吸入、肠胃外、静脉内、腹膜内、皮下、肌内、皮内、局部或直肠途径施用。
在一些实施方案中，所述关节炎包含骨关节炎、类风湿关节炎、痛风性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎中的至少一种。
在一些实施方案中，所述关节炎包含风湿性关节炎。
在一些实施方案中，所述系统性红斑狼疮包含狼疮性肾炎。
在一些实施方案中，所述肿瘤疾病包含肺部肿瘤、食道肿瘤、纵隔肿瘤、腹膜肿瘤、乳腺癌、淋巴瘤、胃肠肿瘤、泌尿肿瘤、肝癌、肾癌中的至少一种。
在一些实施方案中，所述胸腔感染类疾病包含结核感染的疾病或其他病原感染的疾病中的至少一种。
在一些实施方案中，所述神经系统疾病包含中枢神经系统疾病。
在一些实施方案中，所述神经系统疾病包含脑神经系统疾病。
在一些实施方案中，所述神经系统疾病包含肌萎缩侧索硬化症、阿尔兹海默症、帕金森症、多发性硬化症、脑炎、脑肿瘤、脑外伤、免疫性脑病中的至少一种。
在一些实施方案中，所述神经系统疾病包含多发性硬化症、脑炎、阿尔茨海默症中的至少一种。
在一些实施方案中，所述神经系统疾病包含脑炎。
在一些实施方案中，所述脑炎包含真菌性脑炎、细菌性脑炎、病毒性脑炎、抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎中的至少一种。
在一些实施方案中，所述脑炎包含抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎。
在一些实施方案中，所述肺损伤为急性肺损伤。
在一些实施方案中，所述腹膜炎为急性腹膜炎。
第十三方面，本申请提供了干扰素诱导蛋白35kD中和性抗体和/或N-Myc相互作用蛋白中和性抗体在制备用于治疗炎症性肠病(IBD)的药物中的用途。
干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)抑制剂和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)抑制剂在制备治疗和/或预防炎症性肠病的药物中的应用。
在一些实施方案中，所述炎症性肠病包含结肠炎和克罗恩病中的至少一种；进一步为结肠炎。
在一些实施方案中，所述药物的施用对象为哺乳动物。
在一些实施方案中，所述哺乳动物为人类。
在一些实施方案中，所述药物的剂型为胶囊剂、片剂、微囊制剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、散剂、软胶囊剂、滴丸、蜜丸、丸剂、颗粒剂、蜜炼膏剂、缓控释制剂、口服液体制剂、注射剂、咀嚼片、口腔片、透皮贴剂、泡腾片中的至少一种。
第十四方面，本申请提供了干扰素诱导蛋白35kD中和性抗体和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)中和性抗体在制备用于治疗关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮、系统性红斑狼疮并发狼疮性肾炎或神经系统疾病的药物中的用途。
在一些实施方案中，所述神经系统疾病包括阿尔茨海默症、帕金森氏症、脑炎或脑损伤。
干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)抑制剂和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)抑制剂在制备治疗和/或预防疾病的药物中的应用，所述疾病包含关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮、神经系统疾病、肺损伤、腹膜炎、肿瘤疾病、胸腔感染类疾病中的至少一种。
在一些实施方案中，所述疾病包含关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮、神经系统疾病中的至少一种。
在一些实施方案中，所述关节炎包含骨关节炎、类风湿关节炎、痛风性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎中的至少一种。
在一些实施方案中，所述关节炎包含风湿性关节炎。
在一些实施方案中，所述系统性红斑狼疮包含狼疮性肾炎。
在一些实施方案中，所述肿瘤疾病包含肺部肿瘤、食道肿瘤、纵隔肿瘤、腹膜肿瘤、乳腺癌、淋巴瘤、胃肠肿瘤、泌尿肿瘤、肝癌、肾癌中的至少一种。
在一些实施方案中，所述胸腔感染类疾病包含结核感染的疾病或其他病原感染的疾病中的至少一种。
在一些实施方案中，所述神经系统疾病包含中枢神经系统疾病。
在一些实施方案中，所述神经系统疾病包含脑神经系统疾病。
在一些实施方案中，所述神经系统疾病包含肌萎缩侧索硬化症、阿尔兹海默症、帕金森症、多发性硬化症、脑炎、脑肿瘤、脑外伤、免疫性脑病中的至少一种。
在一些实施方案中，所述神经系统疾病包含多发性硬化症、脑炎、阿尔茨海默症中的至少一种。
在一些实施方案中，所述神经系统疾病包含脑炎。
在一些实施方案中，所述脑炎包含真菌性脑炎、细菌性脑炎、病毒性脑炎、抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎中的至少一种。
在一些实施方案中，所述脑炎包含抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎。
在一些实施方案中，所述肺损伤为急性肺损伤。
在一些实施方案中，所述腹膜炎为急性腹膜炎。
第十五方面，本申请提供了检测干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)的物质和/或检测N-Myc相互作用蛋白(NMI)的物质在制备银屑病诊断或预后评估的产品中的应用。
在一些实施方案中，所述产品的受试样品选自待测对象的体液、组织、细胞、排泄物中的至少一种。
在一些实施方案中，所述体液包含血液、淋巴液、脑脊液、胸腔积液中的至少一种。
在一些实施方案中，所述产品的受试样品选自待测对象的组织和血液中的至少一种。
在一些实施方案中，所述待测对象为哺乳动物。
在一些实施方案中，所述哺乳动物为人类。
第十六方面，本申请提供了检测干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)的物质和/或检测N-Myc相互作用蛋白(NMI)的物质在制备炎症性肠病诊断或预后评估的产品中的应用。
在一些实施方案中，所述炎症性肠病包含结肠炎和克罗恩病中的至少一种；进一步为结肠炎。
在一些实施方案中，所述产品的受试样品选自待测对象的体液、组织、细胞、排泄物中的至少一种。
在一些实施方案中，所述体液包含血液、淋巴液、脑脊液、胸腔积液中的至少一种。
在一些实施方案中，所述产品的受试样品选自待测对象的组织和血液中的至少一种。
在一些实施方案中，所述待测对象为哺乳动物。
在一些实施方案中，所述哺乳动物为人类。
第十七方面，本申请提供了检测干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)的物质和/或检测N-Myc相互作用蛋白(NMI)的物质在制备肺损伤诊断或预后评估的产品中的应用。
在一些实施方案中，所述肺损伤为急性肺损伤。
在一些实施方案中，所述急性肺损伤的致病因素为肉毒杆菌、铜绿假单胞菌、脂多糖中的至少一种。
在一些实施方案中，所述产品的受试样品选自待测对象的体液、组织、细胞、排泄物中的至少一种。
在一些实施方案中，所述待测对象为哺乳动物。
在一些实施方案中，所述哺乳动物为人类。
第十八方面，本申请提供了检测干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)的物质和/或检测N-Myc相互作用蛋白(NMI)的物质在制备腹膜炎诊断或预后评估的产品中的应用。
在一些实施方案中，所述腹膜炎为急性腹膜炎。
在一些实施方案中，所述产品的受试样品选自待测对象的体液、组织、细胞、排泄物中的至少一种。
在一些实施方案中，所述待测对象为哺乳动物。
在一些实施方案中，所述哺乳动物为人类。
在本发明的前述方面中，在一些实施方案中，所述检测干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)的物质包含定量检测干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)的物质。
在一些实施方案中，所述检测干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)的物质包含在基因水平和/或蛋白质水平上检测干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)的物质。
在一些实施方案中，所述检测干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)的物质是用于选自下组的一种或多种检测技术或方法中的物质：免疫组织化学法、Western印迹法、Northern印迹法、PCR、生物芯片法。
在一些实施方案中，所述免疫组织化学法选自：免疫荧光法、免疫酶标法(ELISA)和免疫胶体金法。
在一些实施方案中，所述检测IFP35的物质选自：对IFP35具有特异性的物质、IFP35特异性的探针、基因芯片、PCR引物等。
在一些实施方案中，所述对IFP35具有特异性的物质为(a1)～(a3)中的任一种：
(a1)特异性结合IFP35的抗体；
(a2)特异性结合IFP35的配体蛋白或多肽；
(a3)特异性识别IFP35的非蛋白类化合物。
在一些实施方案中，所述的抗体包括多克隆抗体、单克隆抗体、单链抗体、功能性抗体片段、抗体Fab区，纳米抗体、嵌合抗体、多特异性抗体中的至少一种。
在一些实施方案中，所述检测N-Myc相互作用蛋白(NMI)的物质包含定量检测N-Myc相互作用蛋白(NMI)的物质。
在一些实施方案中，所述检测N-Myc相互作用蛋白(NMI)的物质包含在基因水平和/或蛋白质水平上检测N-Myc相互作用蛋白(NMI)的物质。
在一些实施方案中，所述检测N-Myc相互作用蛋白(NMI)的物质是用于选自下组的一种或多种检测技术或方法中的物质：免疫组织化学法、Western印迹法、Northern印迹法、PCR、生物芯片法。
在一些实施方案中，所述免疫组织化学法选自：免疫荧光法、免疫酶标法(ELISA)和免疫胶体金法。
在一些实施方案中，所述检测NMI的物质选自：对NMI具有特异性的物质、NMI特异性的探针、基因芯片、PCR引物等。
在一些实施方案中，所述对NMI具有特异性的物质为(b1)～(b3)中的任一种：
(b1)特异性结合NMI的抗体；
(b2)特异性结合NMI的配体蛋白或多肽；
(b3)特异性识别NMI的非蛋白类化合物。
在一些实施方案中，所述的抗体包括多克隆抗体、单克隆抗体、单链抗体、功能性抗体片段、抗体Fab区，纳米抗体、嵌合抗体、多特异性抗体中的至少一种。
在一些实施方案中，所述检测NMI的物质为PCR引物，所述PCR引物的序列如SEQ IDNO.11、SEQ ID NO.12所示。
在一些实施方案中，所述产品包含试剂、试剂盒、试纸、芯片中的至少一种。
在一些实施方案中，所述干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)抑制剂包含抑制IFP35活性的物质、降解IFP35的物质、降低IFP35表达水平的物质中的至少一种。
在一些实施方案中，所述抑制IFP35活性的物质包含(e1)～(e3)中至少一种：
(e1)特异性结合IFP35的抗体；
(e2)特异性结合IFP35的配体蛋白或多肽；
(e3)特异性结合IFP35的非蛋白类化合物。
在一些实施方案中，所述特异性结合IFP35的抗体包含IFP35中和性抗体。
在一些实施方案中，所述降低IFP35表达水平的物质为(c1)～(c3)中至少一种：
(c1)靶向IFP35的siRNA、dsRNA、miRNA、核酶、gRNA或shRNA；
(c2)表达(c1)的核酸分子；
(c3)包含(c2)的表达盒、载体或转基因细胞系。
在一些实施方案中，所述N-Myc相互作用蛋白(NMI)抑制剂包含抑制NMI活性的物质、降解NMI的物质、降低NMI表达水平的物质中的至少一种。
在一些实施方案中，所述抑制NMI活性的物质包含(f1)～(f3)中至少一种：
(f1)特异性结合NMI的抗体；
(f2)特异性结合NMI的配体蛋白或多肽；
(f3)特异性结合NMI的非蛋白类化合物。
在一些实施方案中，所述特异性结合NMI的抗体包含NMI中和性抗体。
在一些实施方案中，所述降低NMI表达水平的物质为(d1)～(d3)中至少一种：
(d1)靶向NMI的siRNA、dsRNA、miRNA、核酶、gRNA或shRNA；
(d2)表达(d1)的核酸分子；
(d3)包含(d2)的表达盒、载体或转基因细胞系。
在一些实施方案中，所述结核感染的疾病包含肺结核。
本发明的有益效果是：
本发明首次公开了干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或检测N-Myc相互作用蛋白(NMI)在炎症性肠病、关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮、神经系统疾病、肺损伤、腹膜炎诊断或预后评估、在评估关节炎以及系统性红斑狼疮的严重程度、以及区分肿瘤疾病和胸腔感染类疾病中的应用，通过ROC曲线图可知：干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或检测N-Myc相互作用蛋白(NMI)可作为炎症性肠病、关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮、神经系统疾病、肺损伤、腹膜炎诊断或预后评估、评估关节炎、系统性红斑狼疮的严重程度、以及区分肿瘤疾病和胸腔感染类疾病的标志物。
本发明首次公开了干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)抑制剂和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)抑制剂在预防和/或治疗炎症性肠病、关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮、神经系统疾病、肺损伤、腹膜炎、肿瘤疾病和胸腔感染类疾病中的应用。
附图说明
图1：WT、NMI-/-和IFP35-/-小鼠DSS建模后的体重变化及DAI评分，每组5只小鼠，以平均值±SEM表示，**p＜0.01，****p＜0.0001。其中：a和c为小鼠体重变化；b和d为小鼠DAI评分。
图2：WT和NMI-/-小鼠DSS建模后第7天的结肠长度变化以及结肠病理变化，每组5只小鼠，以平均值±SEM表示，**p＜0.01。其中，a为结肠长度；b为结肠组织病理变化，标尺：200μm。
图3：WT和IFP35-/-小鼠DSS建模后第7天的结肠长度变化以及结肠病理变化，每组5只小鼠，以平均值±SEM表示，***p＜0.001。其中，a为结肠长度；b为结肠组织病理变化，标尺：200μm。
图4：WT小鼠DSS建模后第7天血清中IFP35水平变化，每组5只小鼠，以平均值±SEM表示，*p＜0.05。
图5：未进行DSS处理的对照小鼠(WT)及DSS处理小鼠(WT-DSS)结肠长度比较。其中PBS代表对照溶液处理；IgG代表对照抗体(无中和活性)；IFP35mAb代表IFP35的中和性抗体。
图6：如图5所示小鼠结肠H&E染色结果。可以看出相对于未处理的野生型小鼠(WT)，给与了DSS处理的野生型小鼠(WT+DSS)肠腺破坏，结构不清，黏膜下层增厚，且炎性细胞浸润至黏膜下层，而给与了IFP35中和性抗体的小鼠组(WT+DSS+IFP35mAb)后结肠组织肠腺数量较WT+DSS组及WT+DSS+IgG对照组小鼠丰富，排列紧密。
图7：NMI区分关节炎患者与健康人的ROC曲线图(健康人血清VS关节炎患者关节液，曲线下面积0.974(95％CI：0.918-1.000))。
图8：NMI区分轻度关节炎患者与中、重度关节炎患者的ROC曲线图(关节炎轻度患者关节液VS中、重度患者关节液，曲线下面积0.545(95％CI：0.216-0.873))。
图9：NMI区分关节炎患者与健康人的ROC曲线图(健康人血清VS类风湿关节炎患者关节液，曲线下面积0.656(95％CI：0.342-0.971))。
图10：NMI区分轻、中度类风湿关节炎患者与重度类风湿关节炎患者的ROC曲线图(类风湿关节炎轻、中度患者关节液VS重度患者关节液，曲线下面积0.850(95％CI：0.547-1.000))。
图11：展示狼疮性肾炎肾小球组织与普通肾脏肾小球组织基因表达差异的热图，红色代表基因表达上调，蓝色代表基因表达下调。
图12：展示狼疮性肾炎患者肾小球组织与普通肾脏肾小球组织表达差异基因的火山图，红色为表达上调基因，绿色为表达下调基因。
图13：SLE患者尿液中NMI与日尿蛋白量的相关关系图。
图14：NMI区分狼疮性肾炎与非狼疮性肾炎的系统性红斑狼疮的ROC曲线图。
图15：WT、NMI-/-和IFP35-/-小鼠SLE建模后的体重变化及尿蛋白含量图；其中，A是WT、NMI-/-小鼠SLE建模后的体重变化图；B是WT、IFP35-/-小鼠SLE建模后的体重变化图；C是WT、NMI-/-和IFP35-/-小鼠SLE建模后以及WT(未诱导)小鼠的尿蛋白含量图；*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001。
图16：WT、NMI-/-和IFP35-/-小鼠SLE建模后以及WT(未诱导)小鼠的脾脏变化图：其中，A是WT、NMI-/-和IFP35-/-小鼠SLE建模后以及WT(未诱导)小鼠的脾脏长度图；B是WT、NMI-/-和IFP35-/-小鼠SLE建模后以及WT(未诱导)小鼠的脾脏质量/体重的结果图；C是WT、NMI-/-和IFP35-/-小鼠SLE建模后以及WT(未诱导)小鼠的脾脏的代表图；**p＜0.01。
图17：NMI和IFP35在系统性红斑狼疮、关节炎、银屑病、阿尔茨海默症、肌萎缩侧索硬化症中表达水平图；其中，A是NMI在系统性红斑狼疮、关节炎、银屑病、阿尔茨海默症、肌萎缩侧索硬化症中表达水平图；B是IFP35在系统性红斑狼疮、关节炎、银屑病、阿尔茨海默症、肌萎缩侧索硬化症中表达水平图；*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001。
图18：银屑病对NMI表达量的影响图：其中，A是数据分析银屑病中皮损处与非皮损处皮肤NMI的表达水平结果图；B是数据分析正常人、银屑病人及治疗后NMI表达水平结果图；C是银屑病模型小鼠血清中NMI含量图；D是银屑病模型小鼠皮损处NMI、S100A9、CCL20和CXCL1表达水平结果图；E是数据分析银屑病人中表征蛋白(S100A9、CCL20和CXCL1)与NMI表达水平的相关性的结果图；F是银屑病模型小鼠的病损处NMI表达水平结果图(Normalizedexpression level NMI表达水平；control阴性对照；lesional pre-dose治疗前皮损处；lesional 15days治疗15天后皮损处；lesional 43days治疗43天后皮损处；Sham阴性对照；IMQ银屑病造模组；relative RNA expression相关RNA表达；relative proteinexpression相关蛋白表达)。
图19：WT、NMI-/-小鼠IMQ建模后的皮肤表征、皮肤厚度、临床评分以及脾脏指数变化图：其中，A是WT、NMI-/-小鼠IMQ建模后的皮肤表征变化图；B是WT、NMI-/-小鼠IMQ建模后的临床评分变化图；C是WT、NMI-/-小鼠IMQ建模后的HE染色图；D是WT、NMI-/-小鼠IMQ建模后的皮肤厚度变化图；E是WT、NMI-/-小鼠IMQ建模后的脾脏指数变化图(WT-sham野生型未造模对照小鼠(control阴性对照)；NMI-/--shamNMI敲除未造模小鼠(IMQ银屑病造模，NMI-/--control)；WT-IMQ野生型银屑病造模对照小鼠；NMI-/--IMQ NMI敲除银屑病造模小鼠；PASI total score银屑病表征评分；epidermis表皮厚度；spleen index脾脏指数)。
图20：健康人及抗NMDAR脑炎病患中IFP35的含量分析结果图；其中，A是健康人及抗NMDAR脑炎病患的脑脊液中IFP35的含量图；B是健康人及抗NMDAR脑炎病患的血清中IFP35的含量图；C是脑脊液中IFP35区分健康人及抗NMDAR脑炎病患的ROC曲线图；D是血清中IFP35区分健康人及抗NMDAR脑炎病患的ROC曲线图；*p＜0.05。
图21：NMI在炎症性肠病(IBD)患者中的表达水平结果图：其中，a是GEO数据库分析NMI分别在健康人、UC和CD患者结肠粘膜中的mRNA水平图；b是NMI区分健康人和结肠炎患者、健康人和克罗恩病患者的ROC曲线图；c是qPCR检测NMI分别在健康人、UC和CD患者结肠组织中的mRNA水平图；d是WB检测NMI分别在健康人和CD患者中的表达水平图；e是免疫组化检测NMI分别在健康人和CD患者中的表达水平图；***p＜0.001。
图22：WT、NMI-/-小鼠DSS建模后的血清和结肠组织中炎症因子的变化图；其中，a是qPCR检测小鼠结肠组织中炎症因子的mRNA表达水平图；b是Elisa检测小鼠血清中IL-6表达水平图；c是Elisa检测各组小鼠结肠组织中TNF-α表达水平图；*p＜0.05，**p＜0.01。
图23：WT、NMI-/-小鼠DSS建模后的NMI表达水平变化图：其中，a是WB检测小鼠结肠组织中NMI蛋白表达水平图；b是Elisa检测小鼠血清中NMI蛋白水平图；*p＜0.05，****p＜0.0001。
图24：肉毒杆菌诱导急性肺损伤后IFP35家族蛋白、黏附因子(ICAM1和VCAM1)和选择素(SELE和SELP)的基因表达差异分析结果图：其中，A是肉毒杆菌诱导急性肺损伤后NMI表达水平图；B是肉毒杆菌诱导急性肺损伤后VCAM1表达水平图；C是肉毒杆菌诱导急性肺损伤后ICAM1表达水平图；D是肉毒杆菌诱导急性肺损伤后SELE表达水平图；E是肉毒杆菌诱导急性肺损伤后SELP表达水平图；F是肉毒杆菌诱导急性肺损伤后NMI与VCAM1相关关系图；G是肉毒杆菌诱导急性肺损伤后NMI与ICAM1相关关系图；H是肉毒杆菌诱导急性肺损伤后NMI与SELP相关关系图；I是肉毒杆菌诱导急性肺损伤后NMI与SELE相关关系图；*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001。
图25：铜绿假单胞菌诱导急性肺损伤后IFP35家族蛋白、黏附因子(ICAM1和VCAM1)和选择素(SELE和SELP)的基因表达差异分析结果图：其中，A是铜绿假单胞菌诱导急性肺损伤后NMI表达水平图；B是铜绿假单胞菌诱导急性肺损伤后ICAM1表达水平图；C是铜绿假单胞菌诱导急性肺损伤后VCAM1表达水平图；D是铜绿假单胞菌诱导急性肺损伤后SELE表达水平图；E是铜绿假单胞菌诱导急性肺损伤后SELP表达水平图；F是铜绿假单胞菌诱导急性肺损伤后NMI与ICAM1相关关系图；G是铜绿假单胞菌诱导急性肺损伤后NMI与VCAM1相关关系图；H是铜绿假单胞菌诱导急性肺损伤后NMI与SELE相关关系图；I是铜绿假单胞菌诱导急性肺损伤后NMI与SELP相关关系图；*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001。
图26：LPS诱导急性肺损伤后IFP35家族蛋白、黏附因子(ICAM1和VCAM1)和选择素(SELE和SELP)的基因表达差异分析结果图：其中，A是LPS诱导急性肺损伤后NMI表达水平图；B是LPS诱导急性肺损伤后IFP35表达水平图；C是LPS诱导急性肺损伤后ICAM1表达水平图；D是LPS诱导急性肺损伤后VCAM1表达水平图；E是LPS诱导急性肺损伤后SELE表达水平图；F是LPS诱导急性肺损伤后SELP表达水平图；*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001。
图27：LPS刺激小鼠肺微血管内皮细胞后IFP35家族蛋白、黏附因子(ICAM1和VCAM1)和选择素(SELE和SELP)的基因表达差异分析结果图：其中，A是LPS刺激小鼠肺微血管内皮细胞后NMI表达水平图；B是LPS刺激小鼠肺微血管内皮细胞后IFP35表达水平图；C是LPS刺激小鼠肺微血管内皮细胞后VCAM1表达水平图；D是LPS刺激小鼠肺微血管内皮细胞后ICAM1表达水平图；E是LPS刺激小鼠肺微血管内皮细胞后SELP表达水平图；F是LPS刺激小鼠肺微血管内皮细胞后SELE表达水平图；G是LPS刺激小鼠肺微血管内皮细胞后NMI与VCAM1相关关系图；H是LPS刺激小鼠肺微血管内皮细胞后NMI与ICAM1相关关系图；I是LPS刺激小鼠肺微血管内皮细胞后NMI与SELE相关关系图；J是LPS刺激小鼠肺微血管内皮细胞后NMI与SELP相关关系图；**p＜0.01，***p＜0.001，****p＜0.0001。
图28：NMI免疫小鼠后中性粒细胞的变化图。
图29：不同浓度LPS处理原代皮层神经元后细胞外mIFP35(IFI35)含量变化图：其中，A是不同浓度LPS处理原代皮层神经元后细胞外mIFP35含量变化折线图；B是不同浓度LPS处理原代皮层神经元后细胞外mIFP35含量的原始数据图。
图30：NMI对FLS增殖的影响图；*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001。
图31：NMI和/或IFP35中和性抗体治疗关节炎小鼠模型的效果图；*p＜0.05，**p＜0.01。
图32：NMI和/或IFP35作为ALS和AD的诊断标志物的效果图：其中，A是NMI区分ALS患者与健康人的ROC曲线图(曲线下面积为0.759(95％CI：0.536-0.983))；B是IFP35区分ALS患者与健康人的ROC曲线图(0.676(95％CI：0.436-0.915))；C是NMI区分AD患者与健康人的ROC曲线图(0.590(95％CI：0.509-0.671))；D是IFP35区分AD患者与健康人的ROC曲线图(0.590(95％CI：0.509-0.671))。
图33：NMI区分SLE患者与健康人的ROC曲线图(曲线下面积0.796(95％CI：0.692-0.900))。
图34:IFP35区分SLE患者与健康人的ROC曲线图(曲线下面积0.750(95％CI：0.637-0.863))。
图35:NMI区分银屑病患者与健康人的ROC曲线图(曲线下面积0.955(95％CI：0.880-1.000))。
具体实施方式
本申请的发明人研究了IFP35和/或NMI在数种慢性炎症疾病中的作用和表现，尤其是在关节炎、系统性红斑狼疮、肿瘤与结核病、以及炎症性肠病中的诊断和治疗靶点功能。
对IFP35家族蛋白在各类关节炎患者及系统性红斑狼疮、肿瘤患者、结核患者等患者的各种体液中，包括血液、关节液、尿液、粪便、脑脊液、胸腔液等中的分泌情况的研究发现各类体液中(包括血液、脑脊液、关节液、尿液、胸腔积液等)的IFP35家族蛋白(包括IFP35及NMI)在关节炎、红斑狼疮等患者的体液中分泌提升，因此证明IFP35家族蛋白(包括IFP35及NMI)可以作为关节炎及系统性红斑狼疮等慢性炎症疾病患者的一项生物标志物，并且可以作为治疗过程中治疗效果及疾病进展监控的生物标志物，用以帮助医生判断疾病严重程度、治疗效果及预后情况。由于IFP35及NMI作为炎症因子，炎症因子的特点是往往能够参与各类炎症反应过程及炎症疾病，因此有理由推论IFP35及NMI有望发展成针对各类关节炎、系统性红斑狼疮患者、炎症性肠病患者、各类脑疾病患者(包括阿尔兹海默症患者、脑损伤、多发性硬化症患者、脑炎等患者)及其他相似的慢性炎症疾病的检测指标及有效治疗靶点。虽然以关节炎患者、系统性红斑狼疮患者、各类脑疾病患者(包括阿尔兹海默症患者、脑损伤、脑炎等患者)为例进行了分析，由于各类炎症疾病的相似性，可以合理认为IFP35及NMI也可望成为其它各类炎症疾病的一项生物标志物和检测指标，并且可以作为治疗过程中治疗效果及疾病进展监控的生物标志物，用以帮助医生判断疾病严重程度、治疗效果及预后情况。
术语
本申请中的术语“诊断”包括治疗效果及疾病进展的监控，其能够帮助医生判断疾病严重程度、治疗效果及预后情况。
术语“药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂”指在包括与药物施用相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、等渗剂和吸收延迟剂等。这些介质和试剂用于药物活性物质的用途是本领域熟知的。见，例如Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第20版，(Lippincott，Williams&Wilkins 2003)。除非任何常规介质或试剂与活性化合物不相容，否则考虑在组合物中的这种用途。
术语“关节炎”包括关节病、关节结构性损伤、半月板撕裂、滑膜囊肿、滑膜炎、股骨头坏死和痛风性关节炎等。
通常可使用免疫检测方法测定和评估抗体与其同源抗原的结合特性，例如，酶联免疫吸附检测(ELISA)、免疫沉淀、免疫印迹、对流免疫电泳、放射免疫检测、斑点印迹检测、抑制或竞争检测等，其可由本领域技术人员容易地实施(参见，例如Harlow et al.,Antibodies:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory(1988))。如本文所用，如果抗体与抗原或免疫原以可检测的水平发生作用，则将抗体说成是同源抗原“免疫特异性的”、对其“具有特异性”或与其“特异性结合”。可使用常规技术容易地测定抗体和其抗原结合片段的亲和力，例如，Scatchard et al.(Ann.N.Y.Acad.Sci.USA 51:660(1949))描述的那些，以及通过表面等离子体共振(SPR；BIAcoreTM,Biosensor,Piscataway,NJ)。
第一方面，本申请提供了一种诊断个体中关节炎或评估关节炎的严重程度的方法，包括：
测定获自所述个体的关节液样品中的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)的量。
在一些实施方案中，所述关节炎为类风湿关节炎。
在一些实施方案中，其中所述个体为哺乳动物。
在一些实施方案中，所述哺乳动物包括但不限于小鼠、大鼠、仓鼠、兔或其他啮齿类、奶牛、马、绵羊、山羊、骆驼、人或其他灵长类。在一些实施方案中，所述哺乳动物为人类。
检测干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)的物质和/或检测N-Myc相互作用蛋白(NMI)的物质在制备关节炎诊断或预后评估的产品中的应用。
检测干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)的物质和/或检测N-Myc相互作用蛋白(NMI)的物质在制备评估关节炎的严重程度的产品中的应用。
在一些实施方案中，所述关节炎包含骨关节炎、类风湿关节炎、痛风性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎中的至少一种。
在一些实施方案中，所述关节炎包含风湿性关节炎。
在一些实施方案中，所述关节炎包含膝关节炎、膝关节病、膝骨性关节炎、膝结构性损伤、膝关节病、色素沉着绒毛结节性滑膜炎、半月板撕裂、滑膜囊肿、股骨头坏死、痛风性关节炎中的至少一种。
在一些实施方案中，所述产品的受试样品选自待测对象的体液、组织、细胞、排泄物中的至少一种。
在一些实施方案中，所述体液包含血液、淋巴液、脑脊液、关节液、胸腔积液中的至少一种。
在一些实施方案中，所述组织包含关节组织。
在一些实施方案中，所述排泄物包含尿液、粪便、泪液中的至少一种。
在一些实施方案中，所述产品的受试样品选自待测对象的关节液。
在一些实施方案中，所述待测对象为哺乳动物。
在一些实施方案中，所述哺乳动物为人类。
在一些实施方案中，当待测对象的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)相对于参考水平显著升高，则诊断为关节炎；所述参考水平为未患有关节炎的同年龄段受试者的水平。
在一些实施方案中，所述同年龄段受试者为健康人。
在一些实施方案中，所述待测对象的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)的量大于10pg/mL，优选大于选自以下的数值：20pg/mL、30pg/mL、40pg/mL、50pg/mL、60pg/mL、70pg/mL、80pg/mL、90pg/mL、100pg/mL或110pg/mL，则指示所述待测对象患有关节炎。
在一些实施方案中，所述待测对象的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)的量大10pg/mL，优选大于选自以下的数值：20pg/mL、30pg/mL、40pg/mL、50pg/mL、60pg/mL、70pg/mL、80pg/mL、90pg/mL、100pg/mL或110pg/mL，则指示所述待测对象患有类风湿关节炎。
在一些实施方案中，所述待测对象的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)的量大于500pg/mL，优选大于选自以下的数值：600pg/mL、700pg/mL、800pg/mL、900pg/mL、1000pg/mL、1100pg/mL、1200pg/mL、1300pg/mL、1400pg/mL、1500pg/mL、1600pg/mL、1700pg/mL、1800pg/mL、1900pg/mL、2000pg/mL、2100pg/mL、2200pg/mL、2500pg/mL或3000pg/mL，则指示所述待测对象患有中度或重度关节炎。
在一些实施方案中，所述待测对象的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)的量大于500pg/mL，优选大于选自以下的数值：600pg/mL、700pg/mL、800pg/mL、900pg/mL、1000pg/mL、1100pg/mL、1200pg/mL、1300pg/mL、1400pg/mL、1500pg/mL、1600pg/mL、1700pg/mL、1800pg/mL、1900pg/mL、2000pg/mL、2100pg/mL、2200pg/mL、2500pg/mL或3000pg/mL，则指示所述待测对象的患有重度关节炎。
在一些实施方案中，所述待测对象的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)的量大于50pg/mL，优选大于选自以下的数值：60pg/mL、70pg/mL、80pg/mL、90pg/mL、100pg/mL、110pg/mL、120pg/mL、130pg/mL、140pg/mL、150pg/mL、160pg/mL、170pg/mL、180pg/mL、190pg/mL、200pg/mL、210pg/mL、220pg/mL、230pg/mL、240pg/mL、250pg/mL和300pg/mL，则指示所述待测对象患有重度类风湿关节炎。
第二方面，本申请提供了一种用于诊断个体中关节炎或评估关节炎的严重程度的检测试剂盒，包括：
用于测定获自所述个体的关节液样品中的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)的量的试剂。
在一些实施方案中，所述关节炎为类风湿关节炎。
在一些实施方案中，所述试剂包括针对IFP35和/或NMI的抗体。
在一些实施方案中，所述试剂包括对IFP35和/或NMI具有特异性的抗体。
在一些实施方案中，所述抗体可为单克隆抗体，即人抗体、人源化抗体、嵌合抗体、双特异性抗体、多特异性抗体等。
在一些实施方案中，其中所述个体为哺乳动物。
在一些实施方案中，所述哺乳动物包括但不限于小鼠、大鼠、仓鼠、兔或其他啮齿类、奶牛、马、绵羊、山羊、骆驼、人或其他灵长类。
在一些实施方案中，所述哺乳动物为人类。
在一些实施方案中，所述待测对象的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)的量大于10pg/mL，优选大于选自以下的数值：20pg/mL、30pg/mL、40pg/mL、50pg/mL、60pg/mL、70pg/mL、80pg/mL、90pg/mL、100pg/mL或110pg/mL，则指示所述待测对象患有关节炎。
在一些实施方案中，所述待测对象的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)的量大10pg/mL，优选大于选自以下的数值：20pg/mL、30pg/mL、40pg/mL、50pg/mL、60pg/mL、70pg/mL、80pg/mL、90pg/mL、100pg/mL或110pg/mL，则指示所述待测对象患有类风湿关节炎。
在一些实施方案中，所述待测对象的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)的量大于500pg/mL，优选大于选自以下的数值：600pg/mL、700pg/mL、800pg/mL、900pg/mL、1000pg/mL、1100pg/mL、1200pg/mL、1300pg/mL、1400pg/mL、1500pg/mL、1600pg/mL、1700pg/mL、1800pg/mL、1900pg/mL、2000pg/mL、2100pg/mL、2200pg/mL、2500pg/mL或3000pg/mL，则指示所述待测对象患有中度或重度关节炎。
在一些实施方案中，所述待测对象的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)的量大于500pg/mL，优选大于选自以下的数值：600pg/mL、700pg/mL、800pg/mL、900pg/mL、1000pg/mL、1100pg/mL、1200pg/mL、1300pg/mL、1400pg/mL、1500pg/mL、1600pg/mL、1700pg/mL、1800pg/mL、1900pg/mL、2000pg/mL、2100pg/mL、2200pg/mL、2500pg/mL或3000pg/mL，则指示所述待测对象的患有重度关节炎。
在一些实施方案中，所述待测对象的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)的量大于50pg/mL，优选大于选自以下的数值：60pg/mL、70pg/mL、80pg/mL、90pg/mL、100pg/mL、110pg/mL、120pg/mL、130pg/mL、140pg/mL、150pg/mL、160pg/mL、170pg/mL、180pg/mL、190pg/mL、200pg/mL、210pg/mL、220pg/mL、230pg/mL、240pg/mL、250pg/mL或300pg/mL，则指示所述待测对象患有重度类风湿关节炎。
第三方面，本申请提供了一种诊断个体中系统性红斑狼疮并发狼疮性肾炎的方法，包括：
测定获自所述个体的尿液样品中的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)的量。
在一些实施方案中，其中所述个体为哺乳动物。
在一些实施方案中，所述哺乳动物包括但不限于小鼠、大鼠、仓鼠、兔或其他啮齿类、奶牛、马、绵羊、山羊、骆驼、人或其他灵长类。
在一些实施方案中，所述哺乳动物为人类。
检测干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)的物质和/或检测N-Myc相互作用蛋白(NMI)的物质在制备系统性红斑狼疮诊断或预后评估的产品中的应用。
检测干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)的物质和/或检测N-Myc相互作用蛋白(NMI)的物质在制备评估系统性红斑狼疮的严重程度的产品中的应用。
在一些实施方案中，所述系统性红斑狼疮包含狼疮性肾炎。
在一些实施方案中，所述产品的受试样品选自待测对象的体液、组织、细胞、排泄物中的至少一种。
在一些实施方案中，所述体液包含血液、淋巴液、脑脊液、关节液、胸腔积液中的至少一种。
在一些实施方案中，所述排泄物包含尿液、粪便、泪液中的至少一种。
在一些实施方案中，所述产品的受试样品选自待测对象的尿液。
在一些实施方案中，所述待测对象为哺乳动物。
在一些实施方案中，所述哺乳动物为人类。
在一些实施方案中，当待测对象的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)相对于参考水平显著升高，则诊断为系统性红斑狼疮；所述参考水平为未患有系统性红斑狼疮的同年龄段受试者的水平。
在一些实施方案中，所述同年龄段受试者为健康人。
在一些实施方案中，当待测对象的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)相对于参考水平显著提高时，则诊断为狼疮性肾炎；当所述参考水平为未患有狼疮性肾炎但患有系统性红斑狼疮的同年龄段受试者的水平。
在一些实施方案中，所述待测对象的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)的量大于20pg/mL，优选大于选自以下的数值：30pg/mL、35pg/mL、40pg/mL、45pg/mL、50pg/mL、55pg/mL、60pg/mL、65pg/mL、70pg/mL、75pg/mL、80pg/mL、85pg/mL、90pg/mL或100pg/mL，则指示所述待测对象患有系统性红斑狼疮。
在一些实施方案中，所述待测对象的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)的量大于30pg/mL，优选大于选自以下的数值：35pg/mL、40pg/mL、45pg/mL、50pg/mL、55pg/mL、60pg/mL、65pg/mL、70pg/mL、75pg/mL、80pg/mL、85pg/mL、90pg/mL、100pg/mL、110pg/mL、120pg/mL、130pg/mL、140pg/mL、150pg/mL、160pg/mL、170pg/mL、180pg/mL、190pg/mL或200pg/mL，则指示所述待测对象患有狼疮性肾炎。
第四方面，本申请提供了一种用于诊断个体中系统性红斑狼疮并发狼疮性肾炎的检测试剂盒，包括：
用于测定获自所述个体的尿液样品中的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)的量的试剂。
在一些实施方案中，所述试剂包括针对IFP35和/或NMI的抗体。
在一些实施方案中，所述试剂包括对IFP35和/或NMI具有特异性的抗体。
在一些实施方案中，所述抗体可为单克隆抗体，即人抗体、人源化抗体、嵌合抗体、双特异性抗体。
在一些实施方案中，其中所述个体为哺乳动物。
在一些实施方案中，所述哺乳动物包括但不限于小鼠、大鼠、仓鼠、兔或其他啮齿类、奶牛、马、绵羊、山羊、骆驼、人或其他灵长类。
在一些实施方案中，所述哺乳动物为人类。
在一些实施方案中，所述待测对象的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)的量大于20pg/mL，优选大于选自以下的数值：30pg/mL、35pg/mL、40pg/mL、45pg/mL、50pg/mL、55pg/mL、60pg/mL、65pg/mL、70pg/mL、75pg/mL、80pg/mL、85pg/mL、90pg/mL或100pg/mL，则指示所述待测对象患有系统性红斑狼疮。
在一些实施方案中，所述待测对象的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)的量大于30pg/mL，优选大于选自以下的数值：35pg/mL、40pg/mL、45pg/mL、50pg/mL、55pg/mL、60pg/mL、65pg/mL、70pg/mL、75pg/mL、80pg/mL、85pg/mL、90pg/mL、100pg/mL、110pg/mL、120pg/mL、130pg/mL、140pg/mL、150pg/mL、160pg/mL、170pg/mL、180pg/mL、190pg/mL或200pg/mL，则指示所述待测对象患有狼疮性肾炎。
第五方面，本申请提供了一种区分个体中引起胸腔积液的胸部肿瘤疾病(例如肺部肿瘤、食道肿瘤、纵隔肿瘤)与胸腔感染类疾病(如肺结核病)的方法，包括：
测定获自所述个体的胸腔积液样品中的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)的量。
“胸腔积液”是以胸膜腔内病理性液体积聚为特征的一种常见临床症候。胸膜腔为脏层和壁层胸膜之间的一个潜在间隙，正常人胸膜腔内有5～15ml液体，在呼吸运动时起润滑作用，胸膜腔内每天有500～1000ml的液体形成与吸收，任何原因导致胸膜腔内液体产生增多或吸收减少，即可产生胸腔积液。按其发生机制可分为漏出性胸腔积液和渗出性胸腔积液两类。
引起胸腔积液的疾病有多种，最主要是胸部肿瘤疾病和胸腔感染类疾病，本申请的发明人发现对于胸腔积液中IFP35和/或NMI进行定量能够区分这两类疾病。
胸腔感染包括由各种病原体导致的肺部感染、胸膜腔感染以及发生在胸腔其他部位的感染。病原体可以包括细菌、真菌、病毒、支原体、衣原体等。在一些实施方案中，胸腔感染为细菌感染，例如结核分枝杆菌感染导致的肺结核病。
胸部肿瘤疾病主要包括肺部肿瘤(例如肺癌)、食道肿瘤和纵隔肿瘤。肿瘤可以为良性或恶性肿瘤。
在一些实施方案中，其中所述个体为哺乳动物。
在一些实施方案中，所述哺乳动物包括但不限于小鼠、大鼠、仓鼠、兔或其他啮齿类、奶牛、马、绵羊、山羊、骆驼、人或其他灵长类。
在一些实施方案中，所述哺乳动物为人类。
检测干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)的物质和/或检测N-Myc相互作用蛋白(NMI)的物质在制备区分肿瘤疾病和胸腔感染类疾病的产品中的应用。
在一些实施方案中，所述肿瘤疾病包含肺部肿瘤、食道肿瘤、纵隔肿瘤、腹膜肿瘤、乳腺癌、淋巴瘤、胃肠肿瘤、泌尿肿瘤、肝癌、肾癌中的至少一种。
在一些实施方案中，所述胸腔感染类疾病包含结核感染的疾病或其他病原感染的疾病中的至少一种。
在一些实施方案中，所述产品的受试样品选自待测对象的体液、组织、细胞、排泄物中的至少一种。
在一些实施方案中，所述体液包含血液、淋巴液、脑脊液、胸腔积液中的至少一种。
在一些实施方案中，所述排泄物包含尿液、粪便、泪液中的至少一种。
在一些实施方案中，所述产品的受试样品选自待测对象的胸腔积液。
在一些实施方案中，所述待测对象为哺乳动物。
在一些实施方案中，所述哺乳动物为人类。
在一些实施方案中，所述待测对象的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)的量大于30pg/mL，优选大于选自以下的数值：40pg/mL、50pg/mL、60pg/mL、70pg/mL、80pg/mL、85pg/mL、90pg/mL、95pg/mL、100pg/mL、150pg/mL、200pg/mL、250pg/mL或300pg/mL，则指示所述待测对象患有胸腔感染类疾病；所述待测对象的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)的量低于上述数值，则指示所述待测对象患有肿瘤疾病。
第六方面，本申请提供了一种用于区分个体中引起胸腔积液的胸部肿瘤疾病(例如肺部肿瘤、食道肿瘤、纵隔肿瘤)与胸腔感染类疾病(如肺结核病)的检测试剂盒，包括：
用于测定获自所述个体的胸腔积液样品中的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)的量的试剂。
在一些实施方案中，所述试剂包括针对IFP35和/或NMI的抗体。
在一些实施方案中，所述试剂包括对IFP35和/或NMI具有特异性的抗体。
在一些实施方案中，所述抗体可为单克隆抗体，即人抗体、人源化抗体、嵌合抗体、双特异性抗体。
在一些实施方案中，其中所述个体为哺乳动物。
在一些实施方案中，所述哺乳动物包括但不限于小鼠、大鼠、仓鼠、兔或其他啮齿类、奶牛、马、绵羊、山羊、骆驼、人或其他灵长类。
在一些实施方案中，所述哺乳动物为人类。
在一些实施方案中，所述待测对象的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)的量大于30pg/mL，优选大于选自以下的数值：40pg/mL、50pg/mL、60pg/mL、70pg/mL、80pg/mL、85pg/mL、90pg/mL、95pg/mL、100pg/mL、150pg/mL、200pg/mL、250pg/mL或300pg/mL，则指示所述待测对象患有胸腔感染类疾病；所述待测对象的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)的量低于上述数值，则指示所述待测对象患有肿瘤疾病。
第七方面，本申请提供了一种诊断个体中脑部神经系统疾病炎症反应程度的方法，包括：
确定获自所述个体的脑脊液样品中的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)的量。
在一些实施方案中，所述脑部神经系统疾病选自阿尔兹海默症、帕金森症、多发性硬化症、脑炎、脑肿瘤和脑外伤。
在一些实施方案中，所述脑炎包括隐球菌脑炎和细菌性脑炎。
在一些实施方案中，其中所述个体为哺乳动物。
在一些实施方案中，所述哺乳动物包括但不限于小鼠、大鼠、仓鼠、兔或其他啮齿类、奶牛、马、绵羊、山羊、骆驼、人或其他灵长类。
在一些实施方案中，所述哺乳动物为人类。
检测干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)的物质和/或检测N-Myc相互作用蛋白(NMI)的物质在制备神经系统疾病诊断或预后评估的产品中的应用。
在一些实施方案中，所述神经系统疾病包含中枢神经系统疾病。
在一些实施方案中，所述神经系统疾病包含脑神经系统疾病。
在一些实施方案中，所述神经系统疾病包含肌萎缩侧索硬化症、阿尔兹海默症、帕金森症、多发性硬化症、脑炎、脑肿瘤、脑外伤、免疫性脑病中的至少一种。
在一些实施方案中，所述神经系统疾病包含多发性硬化症、脑炎、阿尔茨海默症中的至少一种。
在一些实施方案中，所述神经系统疾病包含脑炎。
在一些实施方案中，所述脑炎包含真菌性脑炎、细菌性脑炎、病毒性脑炎、抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎中的至少一种。
在一些实施方案中，所述脑炎包含抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎。
在一些实施方案中，所述产品的受试样品选自待测对象的体液、组织、细胞、排泄物中的至少一种。
在一些实施方案中，所述体液包含血液、淋巴液、脑脊液、胸腔积液中的至少一种。
在一些实施方案中，所述产品的受试样品选自待测对象的脑脊液。
在一些实施方案中，所述待测对象为哺乳动物。
在一些实施方案中，所述哺乳动物为人类。
在一些实施方案中，当待测对象的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)相对于参考水平显著升高，则诊断为神经系统疾病；所述参考水平为未患有神经系统疾病的同年龄段受试者的水平。
在一些实施方案中，所述同年龄段受试者为健康人。
在一些实施方案中，所述待测对象的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)的量大于300pg/mL，优选大于选自以下的数值：350pg/mL、400pg/mL、450pg/mL、500pg/mL、550pg/mL、600pg/mL、650pg/mL、700pg/mL、750pg/mL、800pg/mL、850pg/mL或900pg/mL，则指示所述待测对象患有感染性脑炎，尤其是隐球菌脑炎或细菌性脑炎。
在一些实施方案中，所述待测对象的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)的量大于1500pg/mL，优选大于选自以下的数值：1600pg/mL、1700pg/mL或1800pg/mL，则指示所述待测对象患有隐球菌脑炎。
在一些实施方案中，所述待测对象的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)的量大于50pg/mL，优选大于选自以下的数值：100pg/mL、150pg/mL、200pg/mL或250pg/mL，则指示所述待测对象患有脑肿瘤。
在一些实施方案中，所述待测对象的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)的量大于50pg/mL，优选大于选自以下的数值：100pg/mL、150pg/mL、200pg/mL和250pg/mL，并且小于750pg/mL，优选大于选自以下的数值：700pg/mL、650pg/mL、600pg/mL或550pg/mL则指示所述待测对象患有脑肿瘤。
在一些实施方案中，所述待测对象的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)的量大于40pg/mL，优选大于选自以下的数值：50pg/mL、60pg/mL、70pg/mL、80pg/mL、90pg/ml或100pg/ml，则指示所述待测对象患有阿尔茨海默症。
在一些实施方案中，所述待测对象的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)的量大于40pg/mL，优选大于选自以下的数值：50pg/ml、100pg/mL、150pg/mL、200pg/mL或250pg/mL，并且小于750pg/mL，则指示所述待测对象患有多发性硬化症。
在一些实施方案中，所述待测对象的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)的量大于0pg/mL，优选大于选自以下的数值：10pg/ml、20pg/mL、30pg/mL、50pg/mL、60pg/mL、70pg/mL、80pg/mL、90pg/mL或100pg/mL，则指示所述待测对象患有抗NMDAR脑炎。
第八方面，本申请提供了一种用于诊断个体中脑部神经系统疾病炎症反应程度的检测试剂盒，其包括，
用于测定获自所述个体的脑脊液样品中的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)的量的试剂。
在一些实施方案中，所述脑部神经系统疾病选自阿尔兹海默症、帕金森症、多发性硬化症、脑炎、脑肿瘤和脑外伤。
在一些实施方案中，所述试剂包括针对IFP35和/或NMI的抗体。
在一些实施方案中，所述试剂包括对IFP35和/或NMI具有特异性的抗体。
在一些实施方案中，所述抗体可为单克隆抗体，即人抗体、人源化抗体、嵌合抗体、双特异性抗体。
在一些实施方案中，其中所述个体为哺乳动物。
在一些实施方案中，所述哺乳动物包括但不限于小鼠、大鼠、仓鼠、兔或其他啮齿类、奶牛、马、绵羊、山羊、骆驼、人或其他灵长类。
在一些实施方案中，所述哺乳动物为人类。
在一些实施方案中，所述待测对象的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)的量大于300pg/mL，优选大于选自以下的数值：350pg/mL、400pg/mL、450pg/mL、500pg/mL、550pg/mL、600pg/mL、650pg/mL、700pg/mL、750pg/mL、800pg/mL、850pg/mL或900pg/mL，则指示所述待测对象患有感染性脑炎，尤其是隐球菌脑炎或细菌性脑炎。
在一些实施方案中，所述待测对象的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)的量大于1500pg/mL，优选大于选自以下的数值：1600pg/mL、1700pg/mL或1800pg/mL，则指示所述待测对象患有隐球菌脑炎。
在一些实施方案中，所述待测对象的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)的量大于50pg/mL，优选大于选自以下的数值：100pg/mL、150pg/mL、200pg/mL或250pg/mL，则指示所述待测对象患有脑肿瘤。
在一些实施方案中，所述待测对象的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)的量大于50pg/mL，优选大于选自以下的数值：100pg/mL、150pg/mL、200pg/mL或250pg/mL，并且小于750pg/mL，优选大于选自以下的数值：700pg/mL、650pg/mL、600pg/mL或550pg/mL则指示所述待测对象患有脑肿瘤。
在一些实施方案中，所述待测对象的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)的量大于40pg/mL，优选大于选自以下的数值：50pg/mL、60pg/mL、70pg/mL、80pg/mL、90pg/ml或100pg/ml，则指示所述待测对象患有阿尔茨海默症。
在一些实施方案中，所述待测对象的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)的量大于40pg/mL，优选大于选自以下的数值：50pg/ml、100pg/mL、150pg/mL、200pg/mL和250pg/mL，并且小于750pg/mL，则指示所述待测对象患有多发性硬化症。
在一些实施方案中，所述待测对象的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)的量大于0pg/mL，优选大于选自以下的数值：10pg/ml、20pg/mL、30pg/mL、50pg/mL、60pg/mL、70pg/mL、80pg/mL、90pg/mL或100pg/mL，则指示所述待测对象患有抗NMDAR脑炎。
第九方面，本申请提供了一种干扰素诱导蛋白35kD中和性抗体和/或N-Myc相互作用蛋白中和性抗体在制备用于治疗个体的炎症性肠病(IBD)的药物中的用途。
在一些实施方案中，所述炎症性肠病(IBD)为结肠炎或克罗恩病。
在一些实施方案中，其中所述个体为哺乳动物。
在一些实施方案中，所述哺乳动物包括但不限于小鼠、大鼠、仓鼠、兔或其他啮齿类、奶牛、马、绵羊、山羊、骆驼、人或其他灵长类。
在一些实施方案中，所述哺乳动物为人类。
第十方面，本申请提供了一种用于治疗炎症性肠病(IBD)的药物组合物，其包含干扰素诱导蛋白35kD中和性抗体和/或N-Myc相互作用蛋白中和性抗体，以及药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
用于各种剂型的药学上可接受的载剂、赋形剂和/或稀释剂在本领域中是已知的。举例来说，用于液体制剂的溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂和舒缓剂是已知的。在一些实施方案中，药物组合物还包括一种或多种附加的组分，如一种或多种防腐剂、抗氧化剂、吸附剂或润湿剂等。
在一些实施方案中，所述炎症性肠病(IBD)为结肠炎或克罗恩病。
一种药物组合物，包含干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)抑制剂和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)抑制剂，以及药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
在一些实施方案中，所述药物组合物用于预防和/或治疗疾病，所述疾病包含炎症性肠病、关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮、神经系统疾病、肺损伤、腹膜炎、肿瘤疾病、胸腔感染类疾病中的至少一种。
在一些实施方案中，所述疾病包含炎症性肠病、关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮、神经系统疾病中的至少一种。
在一些实施方案中，所述炎症性肠病包含结肠炎和克罗恩病中的至少一种；进一步为结肠炎。
在一些实施方案中，所述结肠炎包含溃疡性结肠炎。
在一些实施方案中，所述关节炎包含骨关节炎、类风湿关节炎、痛风性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎中的至少一种。
在一些实施方案中，所述关节炎包含风湿性关节炎。
在一些实施方案中，所述关节炎包含膝关节炎、膝关节病、膝骨性关节炎、膝结构性损伤、膝关节病、色素沉着绒毛结节性滑膜炎、半月板撕裂、滑膜囊肿、股骨头坏死、痛风性关节炎中的至少一种。
在一些实施方案中，所述系统性红斑狼疮包含狼疮性肾炎。
在一些实施方案中，所述肿瘤疾病包含肺部肿瘤、食道肿瘤、纵隔肿瘤、腹膜肿瘤、乳腺癌、淋巴瘤、胃肠肿瘤、泌尿肿瘤、肝癌、肾癌中的至少一种。
在一些实施方案中，所述胸腔感染类疾病包含结核感染的疾病或其他病原感染的疾病中的至少一种。
在一些实施方案中，所述神经系统疾病包含中枢神经系统疾病。
在一些实施方案中，所述神经系统疾病包含脑神经系统疾病。
在一些实施方案中，所述神经系统疾病包含肌萎缩侧索硬化症、阿尔兹海默症、帕金森症、多发性硬化症、脑炎、脑肿瘤、脑外伤、免疫性脑病中的至少一种。
在一些实施方案中，所述神经系统疾病包含多发性硬化症、脑炎、阿尔茨海默症中的至少一种。
在一些实施方案中，所述神经系统疾病包含脑炎。
在一些实施方案中，所述脑炎包含真菌性脑炎、细菌性脑炎、病毒性脑炎、抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎中的至少一种。
在一些实施方案中，所述脑炎包含抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎。
在一些实施方案中，所述肺损伤为急性肺损伤。
在一些实施方案中，所述腹膜炎为急性腹膜炎。
在一些实施方案中，所述干扰素诱导蛋白35kD中和性抗体为中国专利申请第201580045210.5号中所述的抗体1D7，轻链可变区和重链可变区的序列分别为：
轻链可变区：
DIVMTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMHWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSSNPPITFGAGTKLEIK；
重链可变区：
VQLVESGPELKKPGETVKISCKASGYTFTNYGMNWVKQAPGKGLKWMGWINTYTGEPTFADDFKGRFAFSLETSASTAYLQINNLKNEDTATYFCARYGYSWAMDYWGQGTSVTVSSAST。
第十一方面，本申请提供了一种治疗炎症性肠病(IBD)的方法，其包括：
向个体施用治疗有效量的干扰素诱导蛋白35kD中和性抗体和/或N-Myc相互作用蛋白中和性抗体。
在一些实施方案中，所述抗体通过选自静脉内、皮下、肌内和腹膜内的施用途径施用。
本申请的药物组合物或抗体可被配制成用于静脉内、皮下、腹膜内或肌肉内等施用。在一些实施方案中，本申请的药物组合物或抗体被配制成用于静脉内或腹膜内施用，如以溶液、悬浮液、乳液、脂质体配制物等形式。在一些实施方案中，本申请的药物组合物或抗体可以配制用于通过注射或输注施用。
可使用本领域已知的技术将药物组合物配制成速释组合物、缓释组合物、迟释组合物等。
一种治疗炎症性肠病(IBD)的方法，向个体施用有效量的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)抑制剂和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)抑制剂。
在一些实施方案中，所述干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)抑制剂和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)抑制剂通过口服、鼻、吸入、肠胃外、静脉内、腹膜内、皮下、肌内、皮内、局部或直肠途径施用。
在一些实施方案中，所述炎症性肠病包含结肠炎和克罗恩病中的至少一种；进一步为结肠炎。
在一些实施方案中，所述结肠炎包含溃疡性结肠炎。
第十二方面，本申请提供了一种治疗关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮、系统性红斑狼疮并发狼疮性肾炎或神经系统疾病的方法，其包括：
向个体施用治疗有效量的干扰素诱导蛋白35kD中和性抗体和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)中和性抗体。
在一些实施方案中，所述抗体通过选自静脉内、皮下、肌内和腹膜内的施用途径施用。
在一些实施方案中，所述神经系统疾病包括阿尔茨海默症、帕金森氏症、脑炎或脑损伤。
一种治疗疾病的方法，向个体施用有效量的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)抑制剂和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)抑制剂；所述疾病包含关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮、神经系统疾病、肺损伤、腹膜炎、肿瘤疾病、胸腔感染类疾病中的至少一种。
在一些实施方案中，所述疾病包含关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮、神经系统疾病中的至少一种。
在一些实施方案中，所述干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)抑制剂和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)抑制剂通过口服、鼻、吸入、肠胃外、静脉内、腹膜内、皮下、肌内、皮内、局部或直肠途径施用。
在一些实施方案中，所述关节炎包含骨关节炎、类风湿关节炎、痛风性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎中的至少一种。
在一些实施方案中，所述关节炎包含风湿性关节炎。
在一些实施方案中，所述关节炎包含膝关节炎、膝关节病、膝骨性关节炎、膝结构性损伤、膝关节病、色素沉着绒毛结节性滑膜炎、半月板撕裂、滑膜囊肿、股骨头坏死、痛风性关节炎中的至少一种。
在一些实施方案中，所述系统性红斑狼疮包含狼疮性肾炎。
在一些实施方案中，所述肿瘤疾病包含肺部肿瘤、食道肿瘤、纵隔肿瘤、腹膜肿瘤、乳腺癌、淋巴瘤、胃肠肿瘤、泌尿肿瘤、肝癌、肾癌中的至少一种。
在一些实施方案中，所述胸腔感染类疾病包含结核感染的疾病或其他病原感染的疾病中的至少一种。
在一些实施方案中，所述神经系统疾病包含中枢神经系统疾病。
在一些实施方案中，所述神经系统疾病包含脑神经系统疾病。
在一些实施方案中，所述神经系统疾病包含肌萎缩侧索硬化症、阿尔兹海默症、帕金森症、多发性硬化症、脑炎、脑肿瘤、脑外伤、免疫性脑病中的至少一种。
在一些实施方案中，所述神经系统疾病包含多发性硬化症、脑炎、阿尔茨海默症中的至少一种。
在一些实施方案中，所述神经系统疾病包含脑炎。
在一些实施方案中，所述脑炎包含真菌性脑炎、细菌性脑炎、病毒性脑炎、抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎中的至少一种。
在一些实施方案中，所述脑炎包含抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎。
在一些实施方案中，所述肺损伤为急性肺损伤。
在一些实施方案中，所述腹膜炎为急性腹膜炎。
在一些实施方案中，所述干扰素诱导蛋白35kD中和性抗体为中国专利申请第201580045210.5号中所述的抗体1D7，轻链可变区和重链可变区的序列分别为：
轻链可变区：
DIVMTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMHWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSSNPPITFGAGTKLEIK；
重链可变区：
VQLVESGPELKKPGETVKISCKASGYTFTNYGMNWVKQAPGKGLKWMGWINTYTGEPTFADDFKGRFAFSLETSASTAYLQINNLKNEDTATYFCARYGYSWAMDYWGQGTSVTVSSAST。
第十三方面，本申请提供了干扰素诱导蛋白35kD中和性抗体和/或N-Myc相互作用蛋白中和性抗体在制备用于治疗炎症性肠病(IBD)的药物中的用途。
干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)抑制剂和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)抑制剂在制备治疗和/或预防炎症性肠病的药物中的应用。
在一些实施方案中，所述炎症性肠病包含结肠炎和克罗恩病中的至少一种；进一步为结肠炎。
在一些实施方案中，所述结肠炎包含溃疡性结肠炎。
在一些实施方案中，所述药物的施用对象为哺乳动物。
在一些实施方案中，所述哺乳动物为人类。
在一些实施方案中，所述药物的剂型为胶囊剂、片剂、微囊制剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、散剂、软胶囊剂、滴丸、蜜丸、丸剂、颗粒剂、蜜炼膏剂、缓控释制剂、口服液体制剂、注射剂、咀嚼片、口腔片、透皮贴剂、泡腾片中的至少一种。
在一些实施方案中，所述干扰素诱导蛋白35kD中和性抗体为中国专利申请第201580045210.5号中所述的抗体1D7，轻链可变区和重链可变区的序列分别为：
轻链可变区：
DIVMTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMHWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSSNPPITFGAGTKLEIK；
重链可变区：
VQLVESGPELKKPGETVKISCKASGYTFTNYGMNWVKQAPGKGLKWMGWINTYTGEPTFADDFKGRFAFSLETSASTAYLQINNLKNEDTATYFCARYGYSWAMDYWGQGTSVTVSSAST。
第十四方面，本申请提供了干扰素诱导蛋白35kD中和性抗体和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)中和性抗体在制备用于治疗关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮、系统性红斑狼疮并发狼疮性肾炎或神经系统疾病的药物中的用途。
在一些实施方案中，本申请提供了干扰素诱导蛋白35kD中和性抗体和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)中和性抗体在制备用于治疗关节炎的药物中的用途。
在一些实施方案中，本申请提供了干扰素诱导蛋白35kD中和性抗体和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)中和性抗体在制备用于治疗银屑病的药物中的用途。
在一些实施方案中，本申请提供了干扰素诱导蛋白35kD中和性抗体和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)中和性抗体在制备用于治疗系统性红斑狼疮的药物中的用途。
在一些实施方案中，本申请提供了干扰素诱导蛋白35kD中和性抗体和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)中和性抗体在制备用于治疗系统性红斑狼疮并发狼疮性肾炎的药物中的用途。
在一些实施方案中，本申请提供了干扰素诱导蛋白35kD中和性抗体和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)中和性抗体在制备用于治疗神经系统疾病的药物中的用途。
在一些实施方案中，所述神经系统疾病包括阿尔茨海默症、帕金森氏症、脑炎或脑损伤。
干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)抑制剂和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)抑制剂在制备治疗和/或预防疾病的药物中的应用，所述疾病包含关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮、神经系统疾病、肺损伤、腹膜炎、肿瘤疾病、胸腔感染类疾病中的至少一种。
在一些实施方案中，所述疾病包含关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮、神经系统疾病中的至少一种。
在一些实施方案中，所述关节炎包含骨关节炎、类风湿关节炎、痛风性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎中的至少一种。
在一些实施方案中，所述关节炎包含风湿性关节炎。
在一些实施方案中，所述关节炎包含膝关节炎、膝关节病、膝骨性关节炎、膝结构性损伤、膝关节病、色素沉着绒毛结节性滑膜炎、半月板撕裂、滑膜囊肿、股骨头坏死、痛风性关节炎中的至少一种。
在一些实施方案中，所述系统性红斑狼疮包含狼疮性肾炎。
在一些实施方案中，所述肿瘤疾病包含肺部肿瘤、食道肿瘤、纵隔肿瘤、腹膜肿瘤、乳腺癌、淋巴瘤、胃肠肿瘤、泌尿肿瘤、肝癌、肾癌中的至少一种。
在一些实施方案中，所述胸腔感染类疾病包含结核感染的疾病或其他病原感染的疾病中的至少一种。
在一些实施方案中，所述神经系统疾病包含中枢神经系统疾病。
在一些实施方案中，所述神经系统疾病包含脑神经系统疾病。
在一些实施方案中，所述神经系统疾病包含肌萎缩侧索硬化症、阿尔兹海默症、帕金森症、多发性硬化症、脑炎、脑肿瘤、脑外伤、免疫性脑病中的至少一种。
在一些实施方案中，所述神经系统疾病包含多发性硬化症、脑炎、阿尔茨海默症中的至少一种。
在一些实施方案中，所述神经系统疾病包含脑炎。
在一些实施方案中，所述脑炎包含真菌性脑炎、细菌性脑炎、病毒性脑炎、抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎中的至少一种。
在一些实施方案中，所述脑炎包含抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎。
在一些实施方案中，所述肺损伤为急性肺损伤。
在一些实施方案中，所述腹膜炎为急性腹膜炎。
第十五方面，本申请提供了检测干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)的物质和/或检测N-Myc相互作用蛋白(NMI)的物质在制备银屑病诊断或预后评估的产品中的应用。
在一些实施方案中，所述产品的受试样品选自待测对象的体液、组织、细胞、排泄物中的至少一种。
在一些实施方案中，所述体液包含血液、淋巴液、脑脊液、胸腔积液中的至少一种。
在一些实施方案中，所述产品的受试样品选自待测对象的组织和血液中的至少一种。
在一些实施方案中，所述待测对象为哺乳动物。
在一些实施方案中，所述哺乳动物为人类。
在一些实施方案中，当待测对象的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)相对于参考水平显著升高，则诊断为银屑病；所述参考水平为未患有银屑病的同年龄段受试者的水平。
在一些实施方案中，所述同年龄段受试者为健康人。
在一些实施方案中，所述待测对象的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)的量大于40pg/mL，优选大于选自以下的数值：50pg/mL、60pg/mL、70pg/mL、80pg/mL、90pg/ml或100pg/ml，则指示所述待测对象患有银屑病。
第十六方面，本申请提供了检测干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)的物质和/或检测N-Myc相互作用蛋白(NMI)的物质在制备炎症性肠病诊断或预后评估的产品中的应用。
在一些实施方案中，所述炎症性肠病包含结肠炎和克罗恩病中的至少一种；进一步为结肠炎。
在一些实施方案中，所述结肠炎包含溃疡性结肠炎。
在一些实施方案中，所述产品的受试样品选自待测对象的体液、组织、细胞、排泄物中的至少一种。
在一些实施方案中，所述体液包含血液、淋巴液、脑脊液、胸腔积液中的至少一种。
在一些实施方案中，所述产品的受试样品选自待测对象的组织和血液中的至少一种。
在一些实施方案中，所述待测对象为哺乳动物。
在一些实施方案中，所述哺乳动物为人类。
在一些实施方案中，当待测对象的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)相对于参考水平显著升高，则诊断为炎症性肠病；所述参考水平为未患有炎症性肠病的同年龄段受试者的水平。
在一些实施方案中，所述同年龄段受试者为健康人。
在一些实施方案中，所述待测对象的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)的量大于40pg/mL，优选大于选自以下的数值：50pg/mL、60pg/mL、70pg/mL、80pg/mL、90pg/ml或100pg/ml，则指示所述待测对象患有炎症性肠病。
第十七方面，本申请提供了检测干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)的物质和/或检测N-Myc相互作用蛋白(NMI)的物质在制备肺损伤诊断或预后评估的产品中的应用。
在一些实施方案中，所述肺损伤为急性肺损伤。
在一些实施方案中，所述急性肺损伤的致病因素为肉毒杆菌、铜绿假单胞菌、脂多糖中的至少一种。
在一些实施方案中，所述产品的受试样品选自待测对象的体液、组织、细胞、排泄物中的至少一种。
在一些实施方案中，所述待测对象为哺乳动物。
在一些实施方案中，所述哺乳动物为人类。
在一些实施方案中，当待测对象的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)相对于参考水平显著升高，则诊断为肺损伤；所述参考水平为未患有肺损伤的同年龄段受试者的水平。
在一些实施方案中，所述同年龄段受试者为健康人。
在一些实施方案中，所述待测对象的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)的量大于40pg/mL，优选大于选自以下的数值：50pg/mL、60pg/mL、70pg/mL、80pg/mL、90pg/ml、100pg/ml，则指示所述待测对象患有肺损伤。
第十八方面，本申请提供了检测干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)的物质和/或检测N-Myc相互作用蛋白(NMI)的物质在制备腹膜炎诊断或预后评估的产品中的应用。
在一些实施方案中，所述腹膜炎为急性腹膜炎。
在一些实施方案中，所述产品的受试样品选自待测对象的体液、组织、细胞、排泄物中的至少一种。
在一些实施方案中，所述待测对象为哺乳动物。
在一些实施方案中，所述哺乳动物为人类。
在一些实施方案中，当待测对象的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)相对于参考水平显著升高，则诊断为腹膜炎；所述参考水平为未患有腹膜炎的同年龄段受试者的水平。
在一些实施方案中，所述同年龄段受试者为健康人。
在一些实施方案中，所述待测对象的干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)和/或N-Myc相互作用蛋白(NMI)的量大于40pg/mL，优选大于选自以下的数值：50pg/mL、60pg/mL、70pg/mL、80pg/mL、90pg/ml、100pg/ml，则指示所述待测对象患有腹膜炎。
在本发明的前述方面中，在一些实施方案中，所述检测干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)的物质包含定量检测干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)的物质。
在一些实施方案中，所述检测干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)的物质包含在基因水平和/或蛋白质水平上检测干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)的物质。
在一些实施方案中，所述检测干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)的物质是用于选自下组的一种或多种检测技术或方法中的物质：免疫组织化学法、Western印迹法、Northern印迹法、PCR、生物芯片法。
在一些实施方案中，所述免疫组织化学法选自：免疫荧光法、免疫酶标法(ELISA)和免疫胶体金法。
在一些实施方案中，所述检测IFP35的物质选自：对IFP35具有特异性的物质、IFP35特异性的探针、基因芯片、PCR引物等。
在一些实施方案中，所述对IFP35具有特异性的物质为(a1)～(a3)中的任一种：
(a1)特异性结合IFP35的抗体；
(a2)特异性结合IFP35的配体蛋白或多肽；
(a3)特异性识别IFP35的非蛋白类化合物。
在一些实施方案中，所述的抗体包括多克隆抗体、单克隆抗体、单链抗体、功能性抗体片段、抗体Fab区，纳米抗体、嵌合抗体、多特异性抗体中的至少一种。
在一些实施方案中，所述检测N-Myc相互作用蛋白(NMI)的物质包含定量检测N-Myc相互作用蛋白(NMI)的物质。
在一些实施方案中，所述检测N-Myc相互作用蛋白(NMI)的物质包含在基因水平和/或蛋白质水平上检测N-Myc相互作用蛋白(NMI)的物质。
在一些实施方案中，所述检测N-Myc相互作用蛋白(NMI)的物质是用于选自下组的一种或多种检测技术或方法中的物质：免疫组织化学法、Western印迹法、Northern印迹法、PCR、生物芯片法。
在一些实施方案中，所述免疫组织化学法选自：免疫荧光法、免疫酶标法(ELISA)和免疫胶体金法。
在一些实施方案中，所述检测NMI的物质选自：对NMI具有特异性的物质、NMI特异性的探针、基因芯片、PCR引物等。
在一些实施方案中，所述检测NMI的物质为PCR引物，所述PCR引物的序列如SEQ IDNO.11、SEQ ID NO.12所示。
在一些实施方案中，所述对NMI具有特异性的物质为(b1)～(b3)中的任一种：
(b1)特异性结合NMI的抗体；
(b2)特异性结合NMI的配体蛋白或多肽；
(b3)特异性识别NMI的非蛋白类化合物。
在一些实施方案中，所述的抗体包括多克隆抗体、单克隆抗体、单链抗体、功能性抗体片段、抗体Fab区，纳米抗体、嵌合抗体、多特异性抗体中的至少一种。
在一些实施方案中，所述产品包含试剂、试剂盒、试纸、芯片中的至少一种。
在一些实施方案中，所述干扰素诱导蛋白35kD(IFP35)抑制剂包含抑制IFP35活性的物质、降解IFP35的物质、降低IFP35表达水平的物质中的至少一种。
在一些实施方案中，所述抑制IFP35活性的物质包含(e1)～(e3)中至少一种：
(e1)特异性结合IFP35的抗体；
(e2)特异性结合IFP35的配体蛋白或多肽；
(e3)特异性结合IFP35的非蛋白类化合物。
在一些实施方案中，所述特异性结合IFP35的抗体包含IFP35中和性抗体。在一些实施方案中，所述降低IFP35表达水平的物质为(c1)～(c3)中至少一种：
(c1)靶向IFP35的siRNA、dsRNA、miRNA、核酶、gRNA或shRNA；
(c2)表达(c1)的核酸分子；
(c3)包含(c2)的表达盒、载体或转基因细胞系。
在一些实施方案中，所述N-Myc相互作用蛋白(NMI)抑制剂包含抑制NMI活性的物质、降解NMI的物质、降低NMI表达水平的物质中的至少一种。
在一些实施方案中，所述抑制NMI活性的物质包含(f1)～(f3)中至少一种：
(f1)特异性结合NMI的抗体；
(f2)特异性结合NMI的配体蛋白或多肽；
(f3)特异性结合NMI的非蛋白类化合物。
在一些实施方案中，所述特异性结合NMI的抗体包含NMI中和性抗体。
在一些实施方案中，所述降低NMI表达水平的物质为(d1)～(d3)中至少一种：
(d1)靶向NMI的siRNA、dsRNA、miRNA、核酶、gRNA或shRNA；
(d2)表达(d1)的核酸分子；
(d3)包含(d2)的表达盒、载体或转基因细胞系。
在一些实施方案中，所述结核感染的疾病包含肺结核。
在一些实施方案中，所述干扰素诱导蛋白35kD中和性抗体为中国专利申请第201580045210.5号中所述的抗体1D7，轻链可变区和重链可变区的序列分别为：
轻链可变区：
DIVMTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMHWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSSNPPITFGAGTKLEIK(SEQ ID NO.15)；
重链可变区：
VQLVESGPELKKPGETVKISCKASGYTFTNYGMNWVKQAPGKGLKWMGWINTYTGEPTFADDFKGRFAFSLETSASTAYLQINNLKNEDTATYFCARYGYSWAMDYWGQGTSVTVSSAST(SEQ ID NO.16)。
以下通过具体的实施例对本发明的内容作进一步详细的说明。
本实施例中所使用的材料、试剂等，如无特别说明，为从商业途径得到的试剂和材料。
实施例1：研究人群、样品来源以及实验方法
各种疾病的患者均来自于广州市第一人民医院、中山大学附属第六医院、中山大学附属第一医院，包括关节炎患者(包括类风湿关节炎、骨关节炎等类型)、系统性红斑狼疮患者、具有胸腔积液患者(肿瘤病患及结核病患等)等。所有患者未患其他基础疾病及突发疾病。所检测的生物样品包括血液、关节液、胸腔积液、脑脊液、尿液、粪便、组织等。各类样品都有医疗专业人事采集。其中，病患的关节液及胸腔积液由专业医生于关节置换手术中采集或有胸腔穿刺采集或由脊髓穿刺采集等，每例患者的关节液、胸腔积液、脑脊液等采集体积大约为5mL。所有病患均有签订经医院伦理委员会审查过的知情同意书。
患者样品制备
采用临床常规体液抽取方法，包括腰穿抽取病患脑脊液，或者关节炎部位抽取关节腔液，或者胸腔积液病患抽取胸腔积液，或者抽取病患血清、或者采集病患新鲜尿液等体液样本，之后对这些体液样本进行离心(4000至5000转，10分钟)，除去样本中的细胞及不溶物质，剩余的上清液体用于ELISA检测。
ELISA法检测IFP35和NMI蛋白
ELISA试剂盒为从CUSBIO获得的人源NMI(hNMI)(CSB-EL015893HU)以及从AVIVASYSTEM获得的人源IFP35(hIFP35)(OKEH02088,United States)。
部分检测中使用了发明人自行制备的针对NMI的ELISA检测试剂盒，其中使用发明人自行制备的检测抗体，除此之外ELISA检测试剂盒具有相同的科学原理和相似的使用规范方法。
检测方法及步骤
按说明书加入稀释好的梯度标准品，以及待检测的样品，每孔100微升，37摄氏度孵育2小时。
加入100微升检测抗体，37摄氏度孵育1小时。
用洗液清洗3次，每次200微升，清洗2分钟。
加入生物素标记辣根过氧化物酶100微升，37摄氏度孵育1小时。
用洗液清洗5次，每次200微升，清洗2分钟。
加入TMB溶液90微升，黑暗条件37摄氏度孵育20分钟。
孵育完成后，加入终止液50微升，450nm光下检测OD值。
根据标准曲线分析样品蛋白含量。
实施例2关节炎(Arthritis)
为了分析NMI和/或IFP35与关节炎发病和严重程度的相关性，收集了关节炎患者的关节液及健康人血清作为阴性对照。通常对健康人不收集关节液，但血清样本是可以类比于关节液作为阴性对照的检测体液。因此本申请使用健康人血液样本代替健康人关节液样本作为阴性对照。采用ELISA方法对患者关节液及健康人血清中NMI蛋白含量进行检测，结果如表1、表2和表3所示。
如表1所示，共检测了23例患者，其中有17例患者关节液中NMI蛋白含量超过了100pg/mL，8例患者超过了400pg/mL，3例患者超过了3000pg/mL，而健康人血清中NMI蛋白含量均在100pg/mL以下(表3)。这说明NMI蛋白在关节炎患者的关节液中存在一定表征。大部分关节炎患者的关节液中NMI的水平基本维持在100pg/mL至900pg/mL。数据显示的有约80％的患者关节液中NMI水平都有超过健康人对照样本的阳性表现，在2例重度关节炎患者中全部检测到很高的NMI水平，在4例中度关节炎患者中NMI水平全部具有较高水平。将关节炎患者关节液与健康人血清中NMI含量比较进行ROC曲线分析，结果如图7所示：NMI可以非常有效地区分关节炎患者与健康人(曲线下面积(AUC)＝0.974，阈值为100pg/mL，灵敏度为0.739，特异性为1)。同时将轻度患者与中、重度患者关节液中NMI含量比较进行ROC曲线分析，结果如图8所示：NMI可以较为有效地区分轻度患者与中、重度患者(曲线下面积＝0.5454，阈值为1500pg/mL，灵敏度为1，特异性为0.952)。因此，NMI可以作为关节炎的诊断和/或预后评估的标志物，也可作为区分关节炎严重程度的生物标志物。对IFP35进行了同样的检测，其结果表明IFP35可看到相似的情况。即NMI和/或IFP35可以作为关节炎的诊断和/或预后评估的标志物，也可作为区分关节炎严重程度的生物标志物。
通过NCBI的GEO公共数据库获取了关节炎(GSE55235)的临床microarray数据集，分析了NMI和IFP35在关节炎中的表达情况。结果发现，关节腔液中，相对于普通关节炎疾病患者(NMI:fold change＝1.57,FDR＝0.083；IFP35:fold change＝1.19,FDR＝0.4)，在类风湿性关节炎病患的关节腔液中可以发现NMI/IFP35的上调更为显著(NMI:fold change＝3.18,FDR＝9.94E-05；IFP35:fold change＝1.47,FDR＝0.059)(如图17所示，数据均一化处理由Z评分完成，Z评分为数据离均差与标准偏差的比值，即Z-score＝(X-μ)/σ)，提示NMI和/或IFP35可能是类风湿关节炎的诊断和/或治疗靶标。
发明人检测了8例类风湿关节炎患者的关节液样品中的NMI含量(如表2所示)。结果表明，关节液中NMI水平在指示类风湿关节炎及其严重程度上具有相关性较为突出的表现。如表2所示，在所有重度类风湿关节炎患者的关节液中全部检测到NMI，并且NMI水平普遍比轻度或中度类风湿关节炎患者的关节液中的NMI水平更高。在中度类风湿关节炎患者的关节液中的NMI水平也比轻度类风湿关节炎患者的关节液中的NMI水平更高。将类风湿关节炎患者关节液与健康人血清中NMI含量比较进行ROC曲线分析，结果如图9所示：NMI同样能够较为有效地区分类风湿关节炎患者与健康人(曲线下面积＝0.656，阈值为100pg/mL，灵敏度为0.5，特异性为1)；将轻、中度患者与重度患者关节液进行ROC曲线分析，结果如图10所示：NMI能够有效地区分轻、中度患者和重度患者(曲线下面积＝0.850，阈值为200pg/mL，灵敏度为0.8，特异性为1)，即NMI能够显著判断类风湿关节炎的疾病程度。因此，NMI可以作为类风湿关节炎的诊断和/或预后评估的标志物，也可作为区分类风湿关节炎严重程度的生物标志物。对IFP35进行了同样的检测，其结果表明IFP35可看到相似的情况。即NMI和/或IFP35可以作为类风湿关节炎的诊断和/或预后评估的标志物，也可作为区分类风湿关节炎严重程度的生物标志物。
对患者状况进行了分析，趋势表明，被临床诊断越严重的病患，其NMI含量越高。由此可见，在各类关节炎病患中，特别是类风湿关节炎病患关节液中，NMI和IFP35不仅分泌到关节液中，且关节液中的含量与疾病严重程度相关。
表1：采集的23例关节液样品中NMI的ELISA检测结果
Figure BDA0003738058230000301
Figure BDA0003738058230000311
“-”表示不可检测水平(0～8pg/mL，下同)，不同程度诊断标准与下述类风湿关节炎相似。
表2：8例类风湿关节炎患者的关节液样品中NMI的ELISA检测结果
Figure BDA0003738058230000312
“-”表示不可检测水平；不同程度诊断标准：临床诊断关节肿胀数、关节压痛数目、ERS和CRP值。针对肩关节、肘关节、腕关节、膝关节、双手张指关节、双手近端指间关节(拇指指间关节)共28个关节进行临床诊断评分。基于DAS28进行如下四种程度的判断：疾病缓解：DAS28<2.6；低疾病活动度：2.6＜DAS28≤3.2；中等疾病活动度：3.2＜DAS3.2≤5.1；高等疾病活动度：DAS28>5.1(参考文献：Brand,D.D.,K.A.Latham,and E.F.Rosloniec,Collagen-induced arthritis.Nat Protoc,2007.2(5):p.1269-75.)。
表3：12例健康人供者的血清液样品中NMI的ELISA检测结果
健康人(血清) NMI浓度(pg/mL)
B01 38.56
B02 53.45
B03 98.15
B04 56.44
B05 98.15
B06 17.72
B07 59.42
B08 77.30
B09 92.19
B10 41.55
B11 74.32
B12 92.19
表1和表2示出了患者样品中针对NMI的ELISA检测结果。说明在各类关节炎，包括骨性关节炎、痛风性关节炎、类风湿关节炎、关节损伤(如半月板撕裂、股骨头坏死等)的关节腔液中，NMI含量普遍提高。对IFP35的检测表明IFP35的变化趋势与NMI类似。
结果表明，在一些关节炎病患中，IFP35和/或NMI可以到达非常高的水平。这一结果说明，一方面，IFP35和/或NMI的在体液中(关节腔液中)的含量与疾病严重程度相关，因此检测关节液中的IFP35和/或NMI可反映出疾病的严重程度。另一方面，对于此类体液中IFP35和/或NMI异常高的病患，可采用抑制IFP35和/或NMI的治疗方法，比如针对IFP35和/或NMI的中和性抗体。
NMI激活滑膜成纤维细胞(FLS)
CCK8法检测hNMI对FLS(购于浙江美森细胞科技有限公司，货号CTCC-001-0385)增殖的影响。其原理为该试剂中含有WST-8[化学名：2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5-(2,4-二磺酸苯)-2H-四唑单钠盐]，它在电子载体1-甲氧基-5-甲基吩嗪鎓硫酸二甲酯(1-Methoxy PMS)的作用下被细胞中的脱氢酶还原为具有高度水溶性的黄色甲瓒产物(Formazan dye)。生成的甲瓒物的数量与活细胞的数量成正比。取3～5代的FLS，消化分散成单细胞悬液(DMEM完全培养基)，接种于96孔板，每孔5000个，37℃、5％CO2培养箱中培养24h。更换培养基为含2％FBS的DMEM培养基，饥饿处理16h。然后加入10μg/mL hNMI，同时设置PBS溶媒对照组，每个组别设置4个复孔，继续培养24、48、72h。取出96孔板，每孔加入CCK8(TargetMol，货号C0005)10μL，继续37℃孵育2h，在450nm处测定光密度值。结果如图30所示：10μg/mL hNMI与FLS孵育24、48、72h，显著促进FLS增殖，促增殖率(ODrhNMI/ODCtrl)分别为7％、13％、25％。即NMI促进类风湿关节炎的发生。
NMI中和抗体治疗减轻CIA症状
胶原诱导的关节炎模型(CIA)
Day 0首次免疫
(1)乳剂制备：研钵置于冰上，加入3.5mL弗氏完全佐剂(Chondrex，货号7008)，再滴入等体积牛II型胶原溶液(浓度：1mg/ml，下同，Chondrex，货号20022)。研磨30min以产生稳定的乳液。乳化效果的检测：将一滴乳剂滴至烧杯水中，如果乳剂在水中成团不散开，表明乳剂是稳定的；如果乳剂在水面散开，表明乳剂不稳定，需要再加几滴佐剂，重新混合后检测。全程冰浴，避免产热。
(2)免疫接种：
40只DBA/1小鼠打耳标称重，随机分为5组(正常组1组，CIA 4组)，每组八只，CIA组如下操作：将乳剂转移至1mL注射器，注意赶出气泡，保证准确注射剂量。乳剂及注射器都要保持在4℃，并且保证在1h内注射完毕，防止乳剂变性。首次免疫，在鼠尾根部皮内注射0.1mL乳剂。正常组注射等量PBS。
Day 21二次免疫
(1)乳剂制备：研钵置于冰上，加入3.5mL不完全弗氏佐剂(Chondrex，货号7002)，再滴入等体积牛II型胶原溶液(浓度：1mg/ml，下同)。研磨30min以产生稳定的乳液。
(2)免疫接种：
CIA组如下操作：第21天进行加强免疫，在鼠尾根部皮内(单点或左右两点)注射0.1mL乳剂。注意避开初次免疫部位。正常组注射等量PBS。
抗体治疗
首次免疫后27天，CIA组随机分为4组，IgG(10mg/kg)、NMI中和性抗体(10mg/kg)、IFP35中和性抗体(10mg/kg)、依那西普(Etanercept，10mg/kg)，腹腔注射(i.p.)，每三天给药一次，给药6周。正常组同样给予PBS。每3天进行关节炎评分，每只爪子的评分标准如下：0＝正常，1＝跗骨或者踝轻微红肿，2＝踝到跗骨轻微红肿，3＝踝到跖骨中度红肿，4＝踝、足、足趾的严重红肿，或者四肢僵硬。每次记录小鼠四只爪子的评分，累计最高评分为16分(参考文献：van der Heijde DM,van t Hof M,van Riel PL,van de PutteLB.Development of a disease activity score based on judgment in clinicalpractice by rheumatologists.J Rheumatol.1993Mar；20(3):579-81.)。实验结果如图31所示：首次免疫后60天，IgG、NMI中和性抗体、IFP35中和性抗体、依那西普组平均临床评分分别为9.5、6、7.5和5.1，IFP35中和性抗体给药后关节炎小鼠临床评分降低；NMI中和性抗体及依那西普组与IgG组相比临床评分显著降低。临床评分越低表明疾病程度越低，也表明药物治疗效果越好。可见，IFP35中和性抗体及NMI中和性抗体，特别是NMI中和性抗体具有类似于依那西普治疗关节炎的作用。即通过抑制NMI和/或IFP35的表达和/或活性可以达到预防和/或治疗关节炎的效果。
实施例3系统性红斑狼疮
通过NCBI的GEO公共数据库获取了系统性红斑狼疮(GSE154851)的临床microarray数据集(其中SLE患者为38例，健康供者32例)，分析了NMI和IFP35在系统性红斑狼疮中的表达情况。结果发现，系统性红斑狼疮患者的外周血中NMI和IFP35也呈现显著的表达上调趋势(NMI:fold change＝1.94,FDR＝0.0024；IFP35:fold change＝2.29,FDR＝0.0029)(如图17所示)，提示NMI和/或IFP35可能是系统性红斑狼疮的诊断和/或治疗靶标。
将系统性红斑狼疮(SLE)患者与健康人(其中SLE患者为38例，健康供者32例)外周血中NMI及IFP35转录组表达水平进行ROC曲线分析，表明NMI与IFP35在转录组水平的变化能够较为有效的判断SLE疾病的发生(NMI如图33、曲线下面积＝0.796；IFP35如图34、曲线下面积＝0.750，NMI的转录组相对表达水平阈值为12.336，灵敏度＝0.632，特异性＝0.937，IFP35的转录组相对表达水平阈值为10.954，灵敏度＝0.447，特异性＝0.999)。即NMI和/或IFP35可作为系统性红斑狼疮的诊断标志物。
为了验证IFP35家族蛋白在狼疮性肾炎患者组织中的表达差异，发明人通过GEO公共转录组数据库获取了编号为GSE32591的公共数据集，通过分析狼疮肾炎患者肾小球组织与普通肾脏肾小球组织的表达矩阵发现，利用层次聚类分析表达差异基因，发现NMI和IFP35在患有狼疮性肾炎患者的肾小球组织中表达上调(图11)。同时，利用火山图分析了狼疮性肾炎患者的肾小球组织差异基因发现，存在多种干扰素诱导基因明显上调(图12)，该结果表明干扰素诱导基因在狼疮性肾炎的疾病进展中具有重要意义，同样表明作为干扰素诱导基因的IFP35家组蛋白的NMI和IFP35参与在狼疮肾炎疾病发生发展中，提示NMI和/或IFP35可以作为系统性红斑狼疮及狼疮性肾炎疾病的检测指标，这些结果提示NMI和/或IFP35有望作为系统性红斑狼疮及狼疮肾炎等疾病的治疗靶标。
申请人通过初步收集SLE患者尿液(来自于广州市第一人民医院及中山大学附属第一医院，共12例SLE患者)，进行ELISA检测生理代谢物中的NMI表达水平，发现NMI在尿液中的浓度普遍存在明显的上调，与临床检测的患者日尿蛋白量呈正相关(R2＝0.091)(图13)，以临床标准划定的500mg/24h判断狼疮性肾炎的发生，对NMI能否有效指示患者发生狼疮性肾炎进行ROC曲线分析，结果如图14所示：NMI能够较为有效地区分狼疮性肾炎(LN)和非狼疮性肾炎(LN)的系统性红斑狼疮(曲线下面积＝0.686，95％CI：0.368-1.00，以尿液中NMI蛋白浓度150pg/ml作为阈值进行诊断分析时，灵敏度为0.571，特异性为1)，即NMI可以作为狼疮性肾炎(LN)的诊断标志物。对IFP35进行了同样的检测，其结果表明IFP35可看到相似的情况。即NMI和/或IFP35可以作为狼疮性肾炎(LN)的诊断标志物。
为了验证IFP35家族蛋白在狼疮性肾炎疾病进展中的影响，发明人利用pristane诱导C57BL/6j小鼠SLE模型(C57BL/6j小鼠包含野生型、NMI敲除型NMI-/-、IFP35敲除型IFP35-/-，每组小鼠各6只)。在小鼠造模12周后，监测小鼠体重及尿蛋白情况，结果发现NMI和IFP35敲除小鼠的体重减轻情况有所缓解(图15中A和B)，统计学差异显著；检测尿液中尿蛋白水平，发现尿蛋白水平下降(图15中C)，表明通过抑制NMI和/或IFP35的表达和/或活性可以降低尿蛋白水平。解剖小鼠观测脾脏肿大情况发现NMI和IFP35敲除小鼠的脾脏肿大情况有所缓解，统计学有显著差异(图16)。即通过抑制NMI和/或IFP35的表达和/或活性可以达到预防和/或治疗狼疮性肾炎疾病的效果。上述结果表明NMI和/或IFP35与狼疮性肾炎的发病直接相关，可望作为疾病的检测指标和治疗靶标。
实施例4肿瘤和结核病的区分和鉴定
胸腔积液较多发生在肿瘤病患或胸腔及肺感染病患(特别是结核菌感染病患)体内。当病患发生胸腔积液时，判断发生积液的根源是有利的。
检测了一些病患胸腔积液中NMI和IFP35的含量。部分检测结果如表4所示。
表4：4例胸腔积液样品中NMI的ELISA检测结果
患者 样品类型 NMI(pg/mL)
PE1 胸腔积液 567.167
PE2 胸腔积液 366.500
PE3 胸腔积液 26.167
PE4 胸腔积液 32.167
检测发现，肺部肿瘤患者及结核感染病患者胸腔积液中NMI和/或IFP35的含量均有提高。此外，尤其是在结核感染病患(表4中的患者PE1及PE2)，其胸腔积液中NMI和/或IFP35的含量要普遍明显高于肺部肿瘤患者(表4中的病患PE3及PE4)胸腔积液中的NMI和/或IFP35。
这一结果表明，NMI和/或IFP35可以用来作为生物标志物，帮助医生判断胸腔积液发生原因，比如帮助区分肿瘤性胸腔积液或感染型胸腔积液等。如果胸腔积液中NMI和/或IFP35的含量较高时(比如，NMI>300pg/mL)，病患发生胸腔积液的原因很可能是由于结核菌或其它病原感染造成的，提示体液中检测NMI和/或IFP35含量具有重要的临床应用价值。并且对肿瘤疾病患者和胸腔感染类疾病患者的NMI和/或IFP35含量进行ROC曲线分析，结果表明NMI和/或IFP35可作为引起胸腔积液的肿瘤疾病(例如肺部肿瘤、食道肿瘤、纵隔肿瘤)和/或胸腔感染类疾病(如肺结核病)的诊断标志物，同时，还可以作为区分引起胸腔积液的肿瘤疾病(例如肺部肿瘤、食道肿瘤、纵隔肿瘤)和/或胸腔感染类疾病(如肺结核病)的诊断标志物(AUC、特异度、灵敏度高)。
实施例5：神经系统疾病
通过NCBI的GEO公共数据库获取了肌萎缩侧索硬化症(ALS,GSE76220)、阿尔茨海默症(AD,132903)的临床microarray数据集(其中ALS患者为12例，健康供者9例；AD患者97例，健康供者98例)，分析了NMI和IFP35在肌萎缩侧索硬化症、阿尔茨海默症中的表达情况。结果发现，肌萎缩侧索硬化症患者的腰脊椎运动神经中NMI的表达有所上调，而IFP35有上调趋势(NMI:fold change＝2.82,p-value＝0.018；IFP35:fold change＝1.29,p-value＝0.21)；在阿尔茨海默病中，通过分析颞中回区域的基因表达情况，发现IFP35在颞中回区域的表达也显著上调，而NMI有上调趋势(NMI:fold change＝1.05,FDR＝0.072；IFP35:foldchange＝1.18,FDR＝0.0002)(如图17所示))，提示NMI和/或IFP35可能是肌萎缩侧索硬化症、阿尔茨海默症的诊断和/或治疗靶标。
将ALS患者与健康人腰脊椎运动神经中NMI及IFP35转录组表达水平进行ROC曲线分析，表明NMI与IFP35在转录组水平的变化能够较为有效的判断ALS疾病的发生(NMI如图32中A，曲线下面积＝0.759；IFP35如图32中B，曲线下面积＝0.676；NMI的转录组相对表达水平阈值为-2.277，灵敏度＝0.833，特异性＝0.788，IFP35的转录组相对表达水平阈值为10.954，灵敏度＝0.667，特异性＝0.667)。即NMI和/或IFP35可作为肌萎缩侧索硬化症的诊断标志物。
随后，将AD患者与健康人颞中回区域中NMI及IFP35转录组表达水平进行ROC曲线分析，表明NMI与IFP35在转录组水平的变化能够较为有效的判断AD疾病的发生(NMI如图32中C，曲线下面积＝0.590；IFP35如图32中D，曲线下面积＝0.641，NMI的转录组相对表达水平阈值为7.212，灵敏度＝0.361，特异性＝0.847，IFP35的转录组相对表达水平阈值为7.608，灵敏度＝0.629，特异性＝0.673)。即NMI和/或IFP35可作为AD的诊断标志物。
为了进一步观察炎症因子mIFP35，在炎症状态下的神经元中是否存在向细胞外分泌增加的现象。首先在体外进行原代皮层神经元的分离培养(取E16～18天数孕鼠，解剖母鼠，取出胎鼠后，在生物安全柜内解剖胎鼠脑，暴露脑组织，取出皮层，放入冰上预冷的DMEM/F12培养基(Gibco，11330032)中，剥离血管膜后，用显微剪剪成碎片，加入现配的1mg/mL木瓜蛋白酶(Aladdi，P164463)以及适量DNA酶，放置37℃孵箱消化20～30分钟，每5分钟稍微摇动一下。加入1mL含有血清的培养基终止消化，消化完成后用1mL枪头轻柔吹打10次，静置2～3分钟后吸取上清至15mL离心管，随后再次加入木瓜蛋白酶消化2～3次。将收集的上清100rpm，离心2分钟，去除底部组织块后，再次100rpm离心5分钟收集神经元细胞。随后使用Neurbasal(Gibco，21103049)+B27(Gibco，17504044)+谷氨酰胺(Gibco，
35050061)的神经元专用无血清培养基培养小鼠皮层神经元，再进行LPS处理)。随后，将神经元细胞在不同浓度梯度(0、0.1、1、10、100、500、1000ng/mL)下处理8小时，收集8小时后的细胞上清液及细胞裂解物进行mIFP35的Elisa检测，观察下炎症刺激下，mIFP35在细胞内外的表达情况。如图29所示，在0～500ng/mL的梯度中，上清液中mIFP35含量无明显上升，而在1μg/mL LPS处理组则出现明显的上升，表明细胞在LPS刺激下，将细胞质内的mIFP35向细胞外分泌。
与神经系统发生的炎症反应密切相关的神经系统疾病种类复杂，包括阿尔兹海默症、帕金森症、多发性硬化症、脑炎、脑肿瘤、脑外伤等。在发生神经系统疾病情况下，脑脊液(CSF)成分往往发生变化。为此，检测了一些神经系统疾病病患(包括多发性硬化症病患等)脑脊液中NMI和IFP35的含量，以分析疾病的炎症反应状况等。
在一些神经系统疾病病患(脑病患)脑脊液中，包括阿尔兹海默症、多发性硬化症、脑炎、脑肿瘤等病患的脑脊液中，可以明显发现NMI和/或IFP35的含量普遍提升，并且在这些疾病中存在着较大差异。往往NMI和/或IFP35的含量与某种脑疾病发病情况密切相关。因此，脑脊液可以作为检测各类脑疾病的体液样品，且通过分析病患发病轻重、进展速度等状况，以及NMI/IFP35在脑脊液中的含量，可帮助判断疾病炎症反应情况，判断疾病严重程度，从而指导医生确定治疗方案。表5和表6共示出了19例脑疾病患者的脑脊液检测数据。发明人发现，在本申请介绍的一些神经系统疾病中，相对于健康人来说，在神经系统病患体液中(血清、脑脊液等)存在着NMI和/或IFP35含量增高的情况，表明NMI和IFP35可以作为这些疾病发病状况的一个检测指标，提示存在着身体健康异常。这些疾病包括多发性硬化症(multiple sclerosis,MS)、阿尔茨海默症(Alzheimers disease)、脑炎、脑肿瘤等。
表5：9例多发性硬化症病患脑脊液样品中NMI的ELISA检测结果
患者 临床信息 样品类型 NMI(pg/mL)
X1 多发性硬化症 CSF 785.3
X2 多发性硬化症 CSF 540.6
X3 多发性硬化症 CSF 1702.3
X4 多发性硬化症 CSF 273.5
X5 多发性硬化症 CSF 141.7
X6 多发性硬化症 CSF 635.5
X7 多发性硬化症 CSF 16.5
X8 多发性硬化症 CSF 435.5
X9 多发性硬化症 CSF 340.8
表6：10例不同脑疾病病患脑脊液样品中NMI和IFP35的ELISA检测结果
Figure BDA0003738058230000361
如表5所示，所有9例发性硬化症病患的脑脊液中普遍大于100pg/mL。
如表6所示，10例不同脑疾病病患脑脊液样品中NMI和IFP35全部具有较高水平。且对于不同脑疾病，NMI和IFP35具有近似的趋势。此外，隐球菌脑炎和细菌性脑炎病患的脑脊液样品中NMI和IFP35普遍较高，并且普遍高于阿尔茨海默症或脑肿瘤。2例脑肿瘤病患的脑脊液样品中NMI水平较近似，均在200～400pg/mL之间，并且IFP35水平也较近似，均在300～500pg/mL之间。不同脑疾病中，IFP35水平普遍高于NMI水平。
将多发性硬化症病患脑脊液与健康人NMI含量比较进行ROC曲线分析，结果表明：NMI能够较为有效地区分多发性硬化症病患与健康人(AUC、特异度、灵敏度高)。对IFP35进行了同样的检测，其结果表明IFP35可看到相似的情况。即NMI和/或IFP35可以作为多发性硬化症的诊断标志物。
将隐球菌脑炎、细菌性脑炎、脑肿瘤病患脑脊液分别与健康人NMI含量比较进行ROC曲线分析，其结果与多发性硬化症病类似。对IFP35进行了同样的检测，其结果表明IFP35可看到相似的情况。即NMI和/或IFP35可以作为阿尔茨海默症、隐球菌脑炎、细菌性脑炎和/或脑肿瘤的诊断标志物(AUC、特异度、灵敏度高)。
将阿尔茨海默症、隐球菌脑炎、细菌性脑炎、脑肿瘤、多发性硬化症病患中任意两种的NMI含量比较进行ROC曲线分析，结果显示NMI能够有效地区分阿尔茨海默症、隐球菌脑炎、细菌性脑炎、脑肿瘤、多发性硬化症病患。对IFP35进行了同样的检测，其结果表明IFP35可看到相似的情况。即NMI和/或IFP35可以作为区分阿尔茨海默症、隐球菌脑炎、细菌性脑炎、脑肿瘤、多发性硬化症中任意两种疾病的诊断标志物(AUC、特异度、灵敏度高)。
实施例6：银屑病
为了调查NMI在银屑病中的表达情况，发明人首先查看了银屑病患者病损处和非病损处皮肤的NMI表达情况。患者的转录组学数据集来自于GSE117468。根据制作的热图可以看到，银屑病患者病损处NMI比非病损处的表达是要高的(图18中A)。接着发明人利用数据库GSE53552，就24例健康人和25例银屑病患者病损处的NMI表达进行比较，发现银屑病患者病损处的NMI表达相较于健康人显著提高。然而，当患者接受给药治疗第15天、第43天后，患者情况好转，病损处的NMI表达也有所下调(图18中B)。根据数据库GSE53552数据作ROC曲线分析，结果如图35所示：该曲线AUC达到0.955，置信区间(95％)为0.880-1.000，表明NMI在转录组水平的变化能够较为有效的判断银屑病的发生。将约登指数作为最佳诊断阈值进行分析(约登指数＝灵敏度+特异性-1)，表明在判断银屑病发生中，NMI的转录组相对表达水平阈值为10.863，灵敏度＝0.958，特异性＝0.913。可见，NMI可作为银屑病的诊断标志物。对IFP35进行了同样的检测，其结果表明IFP35可看到相似的情况。即NMI和/或IFP35可以作为银屑病的诊断标志物。
为了确认NMI在银屑病中是增加的，发明人利用IMQ建立了小鼠的银屑病模型(将C57BL/6的WT小鼠后背皮肤剃毛并用脱毛膏将后背毛发清除干净，脱毛区域约2*3cm，连续6天在小鼠后背涂抹62.5mg的IMQ乳膏；Sham组、IMQ组)。建模完成后发明人测定了正常小鼠(Sham组)和造模小鼠(IMQ组)血清中NMI的量(每组5只小鼠)，Sham组小鼠血清中的NMI蛋白含量平均值是28.30pg/mL，然而IMQ组小鼠血清中的蛋白含量平均值是65.11pg/mL(图18中C)。除此之外，相对于Sham小鼠，IMQ小鼠的皮损处NMI表达水平明显提高，其余表征银屑病的相关蛋白也有显著提高(图18中D)。发明人通过数据库GSE53552对NMI和银屑病相关表征蛋白S100A9、CCL20和CXCL1进行分析，发现NMI确实与S100A9、CCL20和CXCL1具有较高相关性，表明NMI可以成为银屑病相关的表征蛋白(指示标志物)(图18中E)。接着发明人对Sham小鼠表皮和IMQ小鼠病变皮肤进行NMI蛋白的测定，发现IMQ小鼠的病损皮肤处NMI蛋白明显提高(图18中F)。可见，在银屑病中，NMI蛋白会上调。即NMI可作为银屑病的诊断标志物。对IFP35进行了同样的检测，其结果表明IFP35可看到相似的情况。即IFP35可作为银屑病的诊断标志物。因此，NMI和/或IFP35可作为银屑病的诊断标志物。
为了研究NMI在银屑病中的作用，发明人在野生型小鼠(WT)、NMI敲除小鼠上建立了(每组各5只鼠)IMQ诱导的银屑病模型(将C57BL/6的WT，NMI-/-小鼠后背皮肤剃毛并用脱毛膏将后背毛发清除干净，脱毛区域约2*3cm，连续7天在小鼠后背涂抹62.5mg的IMQ乳膏。按照皮损处红斑、浸润及脱屑的严重情况与否这三项每天对造模小鼠的进行临床评分，每小项以0-4分评价：0＝无；1＝轻度；2＝中度；3＝重度；4＝极重度，三项累计得当日皮肤总分并记录。同时，在野生型小鼠(WT)、NMI敲除小鼠(NMI-/-)进行空白对照(WT-Sham，NMI-/--Sham)。在第七天模型建立结束时，与野生型(WT-IMQ)相比，NMI敲除小鼠(NMI-/--IMQ)背部的银屑病症状明显改善(图19中A)。发明人发现随着天数增加，NMI敲除小鼠(NMI-/--IMQ)造模后的临床评分比野生型(WT-IMQ)造模后减轻(图19中B，PASI是用于评价IMQ引起的银屑病严重程度的总评分，包括红肿、表皮厚度和鳞屑三个方面，根据症状各方面的评价范围从0(无症状)到4(最为严重)，共计12分)。接下来，发明人通过HE染色和表皮厚度测量观察小鼠皮肤状况。与空白组(WT-Sham,control)相比，WT组(WT-IMQ)具有明显的角化不全、表皮增厚、炎症细胞浸润增加的症状，而NMI敲除小鼠(NMI-/--IMQ)造模后则有较轻的角化不全、表皮增厚和炎症细胞浸润的情况(图19中C、D)。而且，观察到NMI敲除小鼠在脾脏指数上较WT组别也大为降低(图19中E)。因此，通过抑制NMI的表达和/或活性可以达到预防和/或治疗银屑病的效果。相似地，通过抑制IFP35的表达和/或活性也可以达到预防和/或治疗银屑病的效果。即通过抑制NMI和/或IFP35的表达和/或活性也可以达到预防和/或治疗银屑病的效果。
实施例7：抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate-receptor,NMDAR)脑炎(抗NMDAR脑炎)
发明人采集了抗NMDAR脑炎的脑脊液(CSF)和血清样本分别进行检测分析。首先通过常规临床检测方法，收集健康人和抗NMDAR脑炎患者的脑脊液及血清，样本信息如下：CSF(健康人CSF 11例，疾病组25例)和血清(健康人CSF 12例，疾病组14例)分别使用检测人IFP35(hIFP35)的ELISA试剂盒，检测IFP35在抗NMDAR脑炎CSF和血清中表达量的变化。结果如表7及图20所示，与正常人相比，抗NMDAR脑炎的CSF和血清中hIFP35呈上升趋势，有明显统计学差异(P＝0.031；P＝0.015)，其中大部分健康人CSF和血清整体检测水平在hIFP35试剂盒的检测限之下，而IFP35在抗-NMDAR脑炎病人CSF和血清中呈上升趋势，且与抗-NMDAR脑炎病人间存在明显差异。此外，对CSF和血清检测水平进行ROC曲线分析，通过观察ROC曲线图，比较曲线下面积AUC(0.838；0.821)以及约登指数(0.680；0.607)，其中AUC值越高，也就是曲线下方面积越大，说明预测准确率越高。此外，在假定假阴性(漏诊率)和假阳性(误诊率)的危害性有同等意义时，常采用约登指数进行描述，约登指数＝灵敏度+特异度-1，其反映了鉴别真正的患者与非患者的总能力，越大说明真实性越大，约登指数最大值也就对应着该方法的最佳诊断临界值，其中CSF和血清的最佳诊断临界值分别为85.208和-669.270(NA)，该最佳诊断临界值对应的CSF灵敏度和特异度分别为0.680和1，血清对应的灵敏度与特异度分别为0.857和0.750。综上可以得出IFP35对抗NMDAR脑炎的诊断效果较佳。这些结果表明，健康人CSF及血清中IFP35基本检测不到，但是在一些NMDAR病患CSF和血清样本中普遍含有较高量的IFP35，且在抗-NMDAR脑炎患者CSF和血清中含量显著高于健康人，提示IFP35的含量与脑炎的病况高度相关，可以用来检测CSF和血清中IFP35含量判断疾病的发生情况。因此，IFP35可作为抗NMDAR脑炎的诊断标志物。对NMI进行了同样的检测，其结果表明NMI可看到相似的情况。因此，NMI和/或IFP35可作为抗NMDAR脑炎的诊断标志物。
表7健康人及抗NMDAR脑炎病患脑脊液和血清样品中IFP35的ELISA检测结果
Figure BDA0003738058230000381
Figure BDA0003738058230000391
注：NA代表未测定到。
实施例8：结肠炎
本实施例中的IFP35的中和性抗体为中国专利申请第201580045210.5号中所使用的IFP35单克隆抗体1D7。
建立DSS诱导的小鼠结肠炎模型
选取IFP35和NMI基因敲除小鼠及正常的C57BL/6小鼠，随机分为WT组、WT+DSS组、IFP35-/-组、IFP35-/-+DSS组、NMI-/-组、NMI-/-+DSS组，每组5只小鼠，称取4g的DSS粉末充分溶解于100mL小鼠饮用水中，配置4％DSS溶液。WT组、IFP35-/-组、NMI-/-组小鼠正常饮水7天，WT+DSS组、IFP35-/-+DSS组、NMI-/-+DSS组小鼠均自由饮用4％DSS溶液7天，DSS溶液新鲜配制，每2天更换一次。
小鼠体重变化情况及DAI评分
每天观察小鼠体重、大便性状、便血情况并记录数据，并根据表8对小鼠进行每天的疾病活动性(DAI)评分。
小鼠体重变化
将实验起始时间定为第0天，将第0天小鼠体重定义为实验前起始体重。
小鼠体重变化用百分比表示：体重(％)＝(实验后某天体重/实验前起始体重)×100％。
便血情况的检测
使用隐血检测试剂盒(匹拉米洞半定量检测法)检测小鼠便血情况，具体操作为：将小鼠粪便收集至测试卡上，滴入试剂盒中A、B混合液，根据显色时间长短将结果分为(+)-(++++)。
检测结果的解释
(1)当加入显色剂B后，立即产生紫蓝色，报告为(4+)；
(2)当加入显色剂B后，10秒内产生紫蓝色，报告为(3+)；
(3)当加入显色剂B后，1分钟内产生紫红色，报告为(2+)；
(4)当加入显色剂B后，1至2分钟内才逐渐产生紫红色，报告为(1+)；
(5)当加入显色剂B后，于判读时间内无任何紫蓝或紫红的颜色反应，报告为阴性(－)。
表8：疾病活动性(disease activity index,DAI)评分
Figure BDA0003738058230000401
小鼠结肠组织表观和病理形态改变的观察
于实验第7天时对小鼠摘除眼球收取外周血，2000rpm离心10min，收取血清，﹣80℃保存，备用。颈椎脱臼法处死小鼠后将其固定，使用手术剪小心剔开小鼠腹部，将小鼠肠道与肠系膜分离，分离过程中注意避免人为操作对小鼠肠道造成的损伤。快速取出肠道，并置于预冷的PBS中，使肠道收缩回至原长后测量结肠的长度。并取小鼠1cm左右的近端结肠，用4％多聚甲醛将其固定，用于后续HE染色。
WB检测临床样本和小鼠结肠组织中NMI的蛋白表达
在收集的蛋白样品中加入上样缓冲液，100℃加热5分钟以充分变性蛋白，冷却至室温后，把蛋白样品直接上样SDS-PAGE胶加样孔内，电泳，浓缩胶60V/半小时，分离胶120V/1小时，取出胶，并采用NC膜，300mA/90min，电转。5％BSA室温封闭2h，用抗体稀释液分别稀释兔抗人和兔抗鼠NMI抗体，βactin作为内参，4℃孵育过夜。第二天TBST洗膜，3X10min。HRP-山羊抗兔二抗室温孵育1h，TBST洗膜，3X10min。加入ECL显色液，在化学发光检测仪下记录显色结果。
ELISA检测小鼠血清中炎症因子水平
(1)96孔板内加入梯度稀释好的标准品或检测样品，每孔100μL，37℃孵育2小时；
(2)弃去孔内溶液，每孔加入100μL稀释好的检测抗体，37℃孵育1小时；
(3)PBST洗涤3次，每孔加入100μL稀释好的HRP标记的生物素溶液，37℃孵育1小时；
(4)PBST洗涤5次，每孔加入TMB底物溶液90μL，避光孵育15～30分钟；
(5)终止：待标准品和样品孔变蓝，每孔加入终止液50μL；
(6)读数：酶标仪上450nm读取OD值。
ELISA检测小鼠结肠组织中炎症因子水平
颈椎脱臼处死小鼠，取出小鼠结肠组织，-80℃保存。称取20mg结肠组织，加入200uL含PMSF的RIPA裂解液，用组织破碎仪破碎后超声，4℃离心后弃沉淀，上清即为组织蛋白提取液，用BCA法检测蛋白浓度，用样本稀释液将不同组的样本稀释至同一浓度，每组取100uL用于ELISA检测组织中炎症因子的水平。
qPCR检测临床样本和小鼠结肠组织中炎症因子的mRNA水平
用商品化试剂盒提取临床样本和小鼠结肠组织中的RNA，再用Takara的试剂盒将RNA逆转录成cDNA，用Takara的qPCR试剂盒检测炎症因子和NMI的mRNA水平(引物序列如表9所示)。
表9引物序列
Figure BDA0003738058230000402
Figure BDA0003738058230000411
IFP35中和性抗体治疗DSS模型小鼠
(1)建模：建模方法同前所述；
(2)给药：从第0天开始给与IFP35抗体治疗，每天每只小鼠腹腔注射100ug(5mg/kg)抗体，连续给药7天，同时设置IgG同型抗体作为对照组，检测指标同前所述。
为了研究NMI是否与炎症性肠病相关，发明人首先分析了GEO数据库中炎症性肠病患者，包括克罗恩病(37例)和溃疡性结肠炎患者(24例)，以及健康人(12例)的炎性结肠黏膜的转录组数据。该转录组数据集从Gene Expression Omnibus(accession codeGSE16879)下载。发现，在溃疡性结肠炎和克罗恩病患者炎性结肠黏膜中，NMI的表达高于健康人(图21中a)，提示NMI可能与IBD相关。此外，还对以上炎症性肠病患者和健康人结肠黏膜中NMI转录组水平进行ROC曲线分析，通过观察ROC曲线图，得到曲线下面积AUC和约登指数。如图21中b所示，其中溃疡性结肠炎的AUC为0.927(95％CI：0.846-1)，约登指数为0.75，转录组相对表达水平阈值为10.11，灵敏度＝0.75，特异性＝1，而克罗恩病的AUC为0.878(95％CI：0.782-0.975)，约登指数为0.649，转录组相对表达水平阈值为10.11，灵敏度＝0.649，特异性＝1。以上结果表明NMI在转录组水平的变化能够较为有效的判断溃疡性结肠炎和克罗恩病的发生。即NMI可作为IBD(溃疡性结肠炎和/或克罗恩病)的诊断标志物。对IFP35进行了同样的检测，其结果表明IFP35可看到相似的情况。即NMI和/或IFP35可以作为IBD(溃疡性结肠炎和/或克罗恩病)的诊断标志物。
为了验证以上GEO数据库的结论，我们收集了中山大学附属第六医院的炎症性肠病患者的结肠手术样本，其中溃疡性结肠炎患者10例，克罗恩病患者33例，用qPCR检测样本中NMI的mRNA水平，用手术样本中28例非炎症部位作为健康人对照，如图21中c所示，结果显示与健康人相比，克罗恩病患者结肠样本中NMI的mRNA水平显著升高，而溃疡性结肠炎患者结肠样本中NMI的mRNA水平并未显著差异。以上结果说明六院克罗恩病患者的数据跟GEO数据库的数据基本一致，但是溃疡性结肠炎患者的数据与GEO数据库的数据不一致，可能因为目前溃疡性结肠炎患者样本量比较少，差异不是很明显。另外，与qPCR结果一致，WB与免疫组化结果均显示NMI在克罗恩病患者结肠中的蛋白表达升高(图21中d、e)。
为了研究NMI在IBD中发挥的作用，发明人用4％DSS诱导WT与NMI-/-小鼠构建急性结肠炎模型，对饮用DSS后小鼠每天的体重进行了称量。体重结果显示，DSS诱导第5天WT小鼠体重出现下降趋势，并在第6～7天连续下降，最终下降至初始体重的80％，然而DSS诱导第5天NMI-/-小鼠体重无明显变化，直到第6天才开始体重下降，最终下降至初始体重90％(图1中a)。此外，每天还收集新鲜粪便，用于检测小鼠腹泻和粪便潜血情况并记录DAI评分。临床评分结果显示，WT与NMI-/-小鼠均在DSS诱导后的第2天出现IBD症状，然而，与WT小鼠相比，NMI-/-小鼠从发病起每天的症状都较轻，临床评分较低(图1中b)。上述结果表明与饮用DSS的NMI-/-小鼠相比，饮用DSS的WT小鼠肠炎临床病症更加明显，具体表现在小鼠体重明显下降，临床评分明显升高。IFP35的结果与NMI相似(图1中c、d)。可见，通过抑制NMI和/或IFP35的表达和/或活性也可以达到预防和/或治疗IBD(结肠炎)的效果。
对WT和NMI-/-小鼠建立DSS诱导的IBD模型，采集诱导7天后WT和NMI-/-小鼠的结肠组织进行长度测量。如图2中a所示，饮用正常水的WT小鼠结肠眼观无明显病变，饮用DSS的WT小鼠结肠长度明显缩短，并且与饮用DSS的NMI-/-小鼠相比，饮用DSS的WT组小鼠结肠长度明显更短。为进一步分析结肠组织病理变化，对WT和NMI-/-小鼠的近端结肠进行了H&E染色，从图2中b中可以看出WT小鼠DSS组的肠腺破坏(灰色箭头)，结构不清，炎性细胞浸润至黏膜下层(黑色箭头)，而NMI-/-小鼠DSS组结肠组织各层结构清晰，肠腺数量丰富，排列紧密，与症状表现和临床评分一致。以上结果表明，与DSS诱导的NMI-/-小鼠结肠炎相比，DSS诱导的WT小鼠结肠炎的组织病理损伤更严重。IFP35的结果与NMI相似(图3)。可见，通过抑制NMI和/或IFP35的表达和/或活性也可以达到预防和/或治疗IBD(结肠炎)的效果。
为了研究NMI在IBD中发挥着什么作用，用qPCR检测了WT与NMI-/-小鼠结肠组织中炎症因子的mRNA水平(每组5只小鼠)，发现饮用DSS后，WT与NMI-/-小鼠结肠中TNF、IL-6、IL-1β和iNOS的mRNA水平均升高，但与WT+DSS小鼠相比，NMI-/-+DSS小鼠结肠组织中TNF、IL-6、IL-1β和iNOS的mRNA水平均显著降低(图22中a)。除此之外，还用ELISA检测了WT与NMI-/-小鼠血清和结肠组织中炎症因子的蛋白水平，结果显示与WT+DSS小鼠相比，NMI-/-+DSS小鼠血清中IL-6与结肠中TNF-α的水平均显著降低(图22中b、c)。以上结果表明NMI在IBD中发挥促炎作用。
为了考察NMI在炎症性肠病结肠组织中的表达情况，用4％DSS诱导小鼠7天构建炎症性肠病模型(每组5只小鼠)，采集诱导7天后小鼠远端结肠组织，用WB检测NMI的表达水平。如图23中a所示，与WT组相比，WT+DSS组结肠组织中NMI表达升高。以上结果表明，NMI在DSS诱导的结肠炎小鼠结肠组织中表达升高。
为了考察NMI在炎症性肠病发病急性期释放的情况，采集4％DSS诱导7天后小鼠血清(每组5只小鼠)，用ELISA检测NMI的水平。如图23中b所示，WT组小鼠血清中的NMI几乎检测不到，而WT+DSS组小鼠在DSS诱导7天后血清中NMI升高至74pg/mL。以上结果表明，NMI在炎症性肠病发病急性期被释放。
为考察IFP35在IBD发病急性期释放的情况，用4％DSS诱导小鼠7天构建IBD模型，采集诱导7天后小鼠血清，用ELISA检测IFP35水平(每组5只小鼠)。如图4所示，WT小鼠血清中的IFP35约为20.45pg/mL，WT+DSS小鼠在第7天血清中IFP35升高至962.51pg/mL。结果表明，IFP35在IBD发病急性期被释放。
使用IFP35的中和性抗体来对患有炎症性肠病的小鼠进行治疗试验，检查抑制IFP35之后的治疗效果。所使用的所有中和性抗体都已在研究中被证明存在中和性活性。
采集了上述实验中对照小组及患有炎症性肠病小鼠(DSS构建的小鼠)的结肠组织进行长度测量。如图5所示，对照小鼠(WT)结肠最长，其次为中和抗体治疗小鼠结肠较长，给予了IFP35中和性抗体后小鼠的结肠比未给予抗体治疗的小鼠结肠更长，表明IFP35中和性抗体治疗具有一定的疗效。
为进一步分析结肠组织病理变化，对各组小鼠的近端结肠进行了H&E染色，如图6所示，WT+DSS组小鼠肠腺破坏，结构不清，黏膜下层增厚，且炎性细胞浸润至黏膜下层，而给与了IFP35中和性抗体后结肠组织肠腺数量较WT+DSS组丰富，排列紧密。以上结果表明，给予IFP35中和性抗体可以缓解DSS处理小鼠造成的小鼠炎症性肠病症状，因此，中和性抗体药物抑制IFP35家族蛋白具有治疗炎症性肠病的效果。即通过抑制NMI和/或IFP35的表达和/或活性也可以达到预防和/或治疗IBD(结肠炎)的效果。
实施例9：急性肺损伤
利用GEO转录组数据获取编号为GSE163915、GSE175580、GSE162355、GES5883进行生信分析，分析在各种致病因素诱导的急性肺损伤((肉毒杆菌、铜绿假单胞菌、脂多糖LPS)引起的急性肺损伤和体外LPS刺激的肺内皮细胞)中IFP35家族蛋白(包括NMI和IFP35)，黏附因子(ICAM1和VCAM1)和选择素(SELE和SELP)的基因表达差异，以及它们之间的相关性，由皮尔森线性相关完成(注：IFP35又名IFI35)。
肉毒杆菌滴入小鼠气管诱导急性肺损伤的结果如图24所示：在诱导12h后，观察到NMI，黏附因子(VCAM1，ICAM1)，选择素(SELE，SELP)基因表达显著上调，在24h后表达开始下降。通过皮尔森线性相关分析，NMI与黏附因子(VCAM1，ICAM1)，选择素(SELE，SELP)具有高度相关性。
铜绿假单胞菌滴入小鼠气管诱导急性肺损伤的结果如图25所示：在诱导2天后，观察到NMI，黏附因子(VCAM1，ICAM1)，选择素(SELP)基因表达显著上调，选择素(SELE)没有显著性差异。通过皮尔森线性相关分析，NMI与黏附因子(VCAM1，ICAM1)，选择素(SELE，SELP)均具有高度相关性。
LPS滴入小鼠气管诱导急性肺损伤的结果如图26所示：与对照组相比，实验组NMI，黏附因子(VCAM1，ICAM1)，选择素(SELE，SELP)基因表达显著上调。
使用10ng LPS刺激小鼠肺微血管内皮细胞的结果如图27所示：与对照组相比，在8h时，实验组NMI，黏附因子(VCAM1，ICAM1)，选择素E(SELE)基因表达显著上调。选择素P(SELP)没有明显差异。通过皮尔森线性相关分析，NMI与黏附因子(VCAM1，ICAM1)，选择素E(SELE)均具有高度相关性，但与选择素P(SELP)没有相关性。
在气管滴入肉毒杆菌造成的肺损伤，气管滴入铜绿假单胞菌造成的肺损伤，气管滴入LPS造成的肺损伤以及体外LPS刺激肺微血管内皮细胞的实验中，与对照相比，IFP35家族蛋白(NMI和IFP35)和选择素(SELE和SELP)和黏附因子(ICAM1和VCAM1)的表达量有显著变化，并且和选择素和黏附因子呈现高度相关性。因此推测NMI和IFP35蛋白可以通过激活内皮细胞释放选择素(SELE和SELP)和黏附因子(ICAM1和VCAM1)帮助血液循环中的中性粒细胞内迁到肺泡空腔中发挥促炎作用。
实施例10：急性腹膜炎
利用6周龄雌性C57BL/6小鼠经腹腔注射5mg/kg重组NMI蛋白(阴性对照组为蛋白经95℃处理20分钟失活处理和小鼠IgG)诱导小鼠急性腹膜炎模型，判断其对中性粒募集的影响。模型诱导5小时后收集小鼠腹腔灌洗液，流式细胞技术检测腹腔灌洗液细胞中CD45、CD11b、Ly6G标记的中性粒细胞，分析小鼠腹腔中性粒细胞的招募情况(图28)。结果表明，通过腹腔注射重组NMI蛋白能够引起小鼠腹腔募集中性粒细胞。这可能是NMI诱导炎症反应及诱发炎症性疾病的新的重要分子机制之一。
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上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (14)

1.检测干扰素诱导蛋白35kD的物质和/或检测N-Myc相互作用蛋白的物质在(1)～(10)中至少一项中的应用；
(1)制备关节炎诊断或预后评估的产品；
(2)制备评估关节炎的严重程度的产品；
(3)制备系统性红斑狼疮诊断或预后评估的产品；
(4)制备区分肿瘤疾病和胸腔感染类疾病的产品；
(5)制备神经系统疾病诊断或预后评估的产品；
(6)制备银屑病诊断或预后评估的产品；
(7)制备炎症性肠病诊断或预后评估的产品；
(8)制备肺损伤诊断或预后评估的产品；
(9)制备腹膜炎诊断或预后评估的产品；
(10)制备评估系统性红斑狼疮的严重程度的产品。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：
所述检测干扰素诱导蛋白35kD的物质包含在基因水平和/或蛋白质水平上检测干扰素诱导蛋白35kD的物质；
优选地，所述检测N-Myc相互作用蛋白的物质包含在基因水平和/或蛋白质水平上检测N-Myc相互作用蛋白的物质。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：
所述检测干扰素诱导蛋白35kD的物质是用于选自下组的一种或多种检测技术或方法中的物质：免疫组织化学法、Western印迹法、Northern印迹法、PCR、生物芯片法；
优选地，所述检测N-Myc相互作用蛋白的物质是用于选自下组的一种或多种检测技术或方法中的物质：免疫组织化学法、Western印迹法、Northern印迹法、PCR、生物芯片法。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：
所述免疫组织化学法选自：免疫荧光法、免疫酶标法和免疫胶体金法。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：
所述检测干扰素诱导蛋白35kD的物质选自：对干扰素诱导蛋白35kD具有特异性的物质、干扰素诱导蛋白35kD特异性的探针、基因芯片、PCR引物中的至少一种；
优选地，所述检测N-Myc相互作用蛋白的物质选自：对N-Myc相互作用蛋白具有特异性的物质、N-Myc相互作用蛋白特异性的探针、基因芯片、PCR引物中的至少一种。
6.干扰素诱导蛋白35kD抑制剂和/或N-Myc相互作用蛋白抑制剂在(1)～(9)中至少一项中的应用；
(1)制备预防和/或治疗关节炎的药物；
(2)制备预防和/或治疗系统性红斑狼疮的药物；
(3)制备预防和/或治疗肿瘤疾病的药物；
(4)制备预防和/或治疗胸腔感染类疾病的药物；
(5)制备预防和/或治疗神经系统疾病的药物；
(6)制备预防和/或治疗炎症性肠病的药物；
(7)制备预防和/或治疗银屑病的药物；
(8)制备预防和/或治疗肺损伤的药物；
(9)制备预防和/或治疗腹膜炎的药物。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：
所述干扰素诱导蛋白35kD抑制剂包含抑制干扰素诱导蛋白35kD活性的物质、降解干扰素诱导蛋白35kD的物质、降低干扰素诱导蛋白35kD表达水平的物质中的至少一种；
优选地，所述N-Myc相互作用蛋白抑制剂包含抑制N-Myc相互作用蛋白活性的物质、降解N-Myc相互作用蛋白的物质、降低N-Myc相互作用蛋白表达水平的物质中的至少一种。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：
所述抑制干扰素诱导蛋白35kD活性的物质包含(e1)～(e3)中至少一种：
(e1)特异性结合IFP35的抗体；
(e2)特异性结合IFP35的配体蛋白或多肽；
(e3)特异性结合IFP35的非蛋白类化合物；
优选地，所述抑制N-Myc相互作用蛋白活性的物质包含(f1)～(f3)中至少一种：
(f1)特异性结合NMI的抗体；
(f2)特异性结合NMI的配体蛋白或多肽；
(f3)特异性结合NMI的非蛋白类化合物。
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：
所述降低干扰素诱导蛋白35kD表达水平的物质为(c1)～(c3)中至少一种：
(c1)靶向干扰素诱导蛋白35kD的siRNA、dsRNA、miRNA、核酶、gRNA或shRNA；
(c2)表达(c1)的核酸分子；
(c3)包含(c2)的表达盒、载体或转基因细胞系；
优选地，所述降低N-Myc相互作用蛋白表达水平的物质为(d1)～(d3)中至少一种：
(d1)靶向N-Myc相互作用蛋白的siRNA、dsRNA、miRNA、核酶、gRNA或shRNA；
(d2)表达(d1)的核酸分子；
(d3)包含(d2)的表达盒、载体或转基因细胞系。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的应用，其特征在于：
所述关节炎包含骨关节炎、类风湿关节炎、痛风性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎中的至少一种；
优选地，所述关节炎包含风湿性关节炎。
11.根据权利要求1～9中任一项所述的应用，其特征在于：
所述系统性红斑狼疮包含狼疮性肾炎。
12.根据权利要求1～9中任一项所述的应用，其特征在于：
所述肿瘤疾病包含肺部肿瘤、食道肿瘤、纵隔肿瘤、腹膜肿瘤、乳腺癌、淋巴瘤、胃肠肿瘤、泌尿肿瘤、肝癌、肾癌中的至少一种；
优选地，所述胸腔感染类疾病包含结核感染的疾病或其他病原感染的疾病中的至少一种。
13.根据权利要求1～9中任一项所述的应用，其特征在于：
所述神经系统疾病包含中枢神经系统疾病；
优选地，所述神经系统疾病包含肌萎缩侧索硬化症、阿尔兹海默症、帕金森症、多发性硬化症、脑炎、脑肿瘤、脑外伤、免疫性脑病中的至少一种；
优选地，所述神经系统疾病包含多发性硬化症、脑炎、阿尔茨海默症中的至少一种；
优选地，所述神经系统疾病包含脑炎；
优选地，所述脑炎包含真菌性脑炎、细菌性脑炎、病毒性脑炎、抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎中的至少一种；
优选地，所述脑炎包含抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎。
14.根据权利要求1～9中任一项所述的应用，其特征在于：
所述炎症性肠病包含结肠炎和克罗恩病中的至少一种；进一步为结肠炎。
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