JP2020504151A - パーキンソン病の診断および治療薬における腸内微生物叢の使用 - Google Patents

パーキンソン病の診断および治療薬における腸内微生物叢の使用 Download PDF

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Abstract

本明細書は、パーキンソニズム、例えばパーキンソン病の治療および診断に用いることができる方法および組成物、ならびにその使用を開示する。

Description

本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づき、２０１７年１月９日に出願された米国仮特許出願第６２／４４４，０８１号の優先権を主張するものであり、該出願の内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
電子形式の配列表の参照
本願は、電子形式の配列表とともに出願されている。この配列表は、２０１７年１１月２１日に作成され最終保存されたＣＡＬＴＥ１２０ＷＯ．ｔｘｔという名称のファイルとして提供されており、該ファイルのサイズは１２，１５７バイトである。配列表の電子データは、参照によりその全体が本明細書に援用される。
連邦政府の助成による研究開発に関する陳述
本発明は、米国国立衛生研究所より交付された助成番号ＮＳ０８５９１０の助成に基づき、米国政府の支援を受けてなされたものである。米国政府は、本発明に関し一定の権利を有する。
分野
本開示は、全体として、神経変性障害、例えば、パーキンソン病の診断分野および治療分野に関する。
背景技術
神経機能障害は様々なヒト疾患の基礎疾患である。行動障害、精神障害および神経変性障害では、しばしば中枢神経系（ＣＮＳ）において特徴的な神経病変が見られる。神経病変の一つであるアミロイドーシスは、特定の神経タンパク質の異常な凝集により、様々な細胞機能が破綻する病気である。罹患組織では、多くの場合、構造変化を起こした不溶性のタンパク質凝集体が認められ、このような凝集体の構造変化が原因で生じるヒト疾患が推定で５０種あると考えられている（ＳａｃｃｈｅｔｔｉｎｉおよびＫｅｌｌｙ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ １：２６７−２７５（２００２））。アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病（ＰＤ）などのアミロイドによる神経変性障害には、種々のアミロイドタンパク質が関与している（Ｂｒｅｔｔｓｃｈｎｅｉｄｅｒら，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １６：１０９−１２０（２０１５））。中でもＰＤは、米国で２番目に罹患率の高い神経変性疾患であり、推定で１００万人あるいは６０歳以上の米国人口の１％が罹患している（Ｎａｌｌｓら，２０１４）。世界的には約３００万人のＰＤ患者やその介護者が、振戦、筋強剛、運動緩慢、歩行障害などの運動障害を伴って頻繁に起こるＰＤの衰弱症状に悩まされている。ＰＤは、環境要因の影響が強く見られる多因子疾患であり、遺伝的要因により発症する症例は１０％未満に留まっている（Ｎａｌｌｓら，２０１４）。また、α−シヌクレイン（αＳｙｎ）の凝集は、シヌクレイノパチーと総称される疾患群（ＰＤ、多系統萎縮症、レビー小体疾患などを含む）の発症原因であると考えられている（Ｂｒｅｔｔｓｃｈｎｅｉｄｅｒら，２０１５；Ｌｕｋら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３３８：９４９−９５３（２０１２）；Ｐｒｕｓｉｎｅｒら，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １１２：Ｅ５３０８−５３１７（２０１５））。αＳｙｎの凝集は段階的に進行し、オリゴマーや非一過性線維を形成して神経細胞内に蓄積する。黒質緻密部（ＳＮｐｃ）のドーパミン作動性ニューロンは、αＳｙｎ凝集体の作用による傷害を特に受けやすい部位とされている。ドーパミン調節薬は、ＰＤの第一選択治療薬であるが、重大な副作用が生じることもあり、効力が失われることもしばしばある（Ｊｅｎｎｅｒ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ９：６６５−６７７（２００８））。人類が成し遂げた寿命の延長とは裏腹に、人口の高齢化が進む中、ＰＤの負担がますます増大するという問題に対処するため、安全で効果的な治療薬および診断方法を見出すことが求められている。
いくつかの実施形態において、本開示は、アミロイド阻害剤を含む組成物を対象に投与することを含む、該対象のパーキンソニズムを治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、パーキンソニズムを発症するリスクを有する対象にアミロイド阻害剤を含む組成物を投与することを含む、該対象のパーキンソニズムの発症を遅延させるか発症確率を低下させる方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、パーキンソニズムを患う対象にアミロイド阻害剤を含む組成物を投与することを含む、該対象の運動障害を改善する方法を提供する。
いくつかの実施形態において、上記のいずれかの方法に関して、前記アミロイド阻害剤は、細菌由来アミロイドタンパク質の阻害剤である。いくつかの実施形態において、上記のいずれかの方法に関して、前記アミロイド阻害剤は、細菌由来アミロイドタンパク質またはそのサブユニットとシヌクレインとの相互作用を阻害する。いくつかの実施形態において、上記のいずれかの方法に関して、前記アミロイド阻害剤は、細菌由来アミロイドタンパク質またはそのサブユニットによるシヌクレイン凝集のシーディングまたは核形成を阻害する。いくつかの実施形態において、上記のいずれかの方法に関して、前記細菌由来アミロイドタンパク質は、ｃｕｒｌｉサブユニットを含む。いくつかの実施形態において、上記のいずれかの方法に関して、前記パーキンソニズムは、原発性もしくは特発性のパーキンソニズム、二次性もしくは続発性のパーキンソニズム、遺伝性パーキンソニズム、パーキンソン病、パーキンソンプラス症候群、多系統変性症またはこれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、上記のいずれかの方法に関して、前記パーキンソニズムは、パーキンソン病である。
いくつかの実施形態において、本開示は、対象のパーキンソニズムを診断する方法であって、該対象における１種以上のアミロイド産生細菌種の存在および／または量を確認することを含む方法を提供する。この方法において、前記１種以上のアミロイド産生細菌種の存在および／または異常な量が示された場合は、対象がパーキンソニズムの発症リスクを有するかパーキンソニズムの症状を患っていると判断することができる。いくつかの実施形態において、上記のいずれかの方法に関して、前記パーキンソニズムは、パーキンソン病である。いくつかの実施形態において、上記のいずれかの方法に関して、前記アミロイド産生細菌種は、アミロイド産生大腸菌である。いくつかの実施形態において、上記のいずれかの方法に関して、前記１種以上のアミロイド産生細菌種の存在および／または量の確認は、本明細書に記載の分析法、例えば、直接培養、抗体結合、ＥＬＩＳＡ、ウェスタンブロット法、ラテラルフローアッセイ、洗浄不要アッセイ、シークエンシング、ＰＣＲ、ＲＴ−ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、またはこれらの任意の２つ以上の方法、例えば、２つ、３つ、４つもしくは５つの方法を用いて行われる。いくつかの実施形態において、上記のいずれかの方法に関して、前記対象における前記１種以上のアミロイド産生細菌種の存在および／または量を確認することは、該対象の検体、例えば、糞便、尿、腸生検、脳脊髄液（ＣＳＦ）、中枢神経（ＣＮＳ）生検、末梢神経組織生検、泌尿器もしくは泌尿生殖器の組織生検、迷走神経由来の組織、これらのいずれかの検体のｉｎ ｖｉｔｒｏ培養物、またはこれらの任意の２つ以上の組み合わせにおけるアミロイドの存在および／または量を調べることを含む。いくつかの実施形態において、上記のいずれかの方法に関して、前記対象における前記１種以上のアミロイド産生細菌種の存在および／または量を確認することは、該対象の検体、例えば、糞便、尿、腸生検、脳脊髄液（ＣＳＦ）、中枢神経（ＣＮＳ）生検、末梢神経組織生検、泌尿器もしくは泌尿生殖器の組織生検、迷走神経由来の組織、これらのいずれかのｉｎ ｖｉｔｒｏ培養物、またはこれらの任意の２つ以上の組み合わせにおけるアミロイド凝集物の存在および／または量を調べることを含む。いくつかの実施形態において、上記のいずれかの方法に関して、前記方法は、前記対象における前記１種以上のアミロイド産生細菌種の少なくとも１種の量を、非ＰＤ対象（または２個体以上の非ＰＤ対象）における該１種以上のアミロイド産生細菌種の少なくとも１種の量を基準として比較することをさらに含む。本明細書に記載の方法および組成物のいくつかの実施形態において、前記１個体以上の非ＰＤ対象は、健康な成人または成体である。本明細書に記載の方法および組成物のいくつかの実施形態において、前記アミロイドは、ｃｕｒｌｉのアミロイドサブユニット（ＣｓｇＡ）を含むか、ＣｓｇＡから本質的になるか、ＣｓｇＡからなる。本明細書に記載の方法および組成物のいくつかの実施形態において、ＣｓｇＡは、配列番号１〜８のいずれかのアミノ酸配列もしくはその変異配列を含むか、該アミノ酸配列もしくはその変異配列から本質的になるか、該アミノ酸配列もしくはその変異配列からなる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載のいずれかの方法（診断方法を含む）、組成物および使用に関して、前記検体は、糞便、尿、腸生検、脳脊髄液（ＣＳＦ）、中枢神経（ＣＮＳ）生検、末梢神経組織生検、迷走神経由来の組織、泌尿器もしくは泌尿生殖器の組織生検、これらのいずれかのｉｎ ｖｉｔｒｏ培養物、またはこれらの任意の２つ以上の組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、前記検体は、糞便、尿、血液、唾液、粘液、腸生検、脳脊髄液（ＣＳＦ）、中枢神経（ＣＮＳ）生検、末梢神経組織生検、泌尿器もしくは泌尿生殖器の組織生検、またはこれらのいずれかの検体のｉｎ ｖｉｔｒｏ培養物を含む。いくつかの実施形態において、前記検体は、新鮮な検体、固定した検体またはこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、前記検体は、糞便検体を含む。いくつかの実施形態において、前記検体は、迷走神経由来の組織を含む。
本明細書に記載のいずれかの方法（診断方法を含む）、組成物および使用に関するいくつかの実施形態において、前記対象は、パーキンソニズムの遺伝的リスクが確認されていない対象である。本明細書に記載の方法および組成物のいくつかの実施形態において、前記方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏによる方法である。
いくつかの実施形態において、本開示は、対象のパーキンソニズムを治療する医薬として（または該医薬の製造において）使用するための、アミロイド阻害剤を含む組成物を提供する。その他のいくつかの実施形態において、本開示は、パーキンソニズムを発症するリスクを有する対象のパーキンソニズムの発症を遅延させるか発症確率を低下させる医薬として（または該医薬の製造において）使用するための、アミロイド阻害剤を含む組成物を提供する。その他のいくつかの実施形態において、本開示は、パーキンソニズムを患う対象の運動障害を改善させる医薬として（または該医薬の製造において）使用するための、アミロイド阻害剤を含む組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、上記のいずれかの方法、組成物および使用に関して、前記アミロイド阻害剤は、細菌由来アミロイドタンパク質の阻害剤である。いくつかの実施形態において、上記のいずれかの方法に関して、前記アミロイド阻害剤は、細菌由来アミロイドタンパク質またはそのサブユニットとシヌクレインとの相互作用を阻害する。いくつかの実施形態において、上記のいずれかの方法に関して、前記アミロイド阻害剤は、細菌由来アミロイドタンパク質またはそのサブユニットによるシヌクレイン凝集のシーディングを阻害する。いくつかの実施形態において、上記のいずれかの方法に関して、前記アミロイド阻害タンパク質は、ｃｕｒｌｉサブユニットを含む。いくつかの実施形態において、上記のいずれかの方法に関して、前記アミロイド阻害剤は、配列番号１〜８のいずれかのアミノ酸配列もしくはその変異配列を含むか、該アミノ酸配列もしくはその変異配列からなるか、該アミノ酸配列もしくはその変異配列から本質的になる。いくつかの実施形態において、上記のいずれかの方法に関して、前記パーキンソニズムは、原発性もしくは特発性のパーキンソニズム、二次性もしくは続発性のパーキンソニズム、遺伝性パーキンソニズム、パーキンソン病、パーキンソンプラス症候群、多系統変性症またはこれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、上記のいずれかの方法に関して、前記パーキンソニズムは、パーキンソン病である。
図１Ａ〜１Ｆは、細菌を単独定着させた野生型（ＷＴ）マウスおよびα−シヌクレイン過剰発現（ＡＳＯ）マウスの運動機能のデータを示した図である。図１Ａは、平均台歩行能力を示したグラフである。図１Ｂは、鼻梁の粘着テープを除去するという動作能力を示したグラフである。図１Ｃは、後肢反射を示したグラフである。図１Ｄは、ｃｕｒｌｉ−アミロイドを有していない大腸菌（ΔｃｓｇＢＡＣ）を定着させた動物の平均台歩行能力を、野生型のアミロイド産生大腸菌（ＷＴ）を定着させた動物と比較して示したグラフである。図１Ｅは、ｃｕｒｌｉ−アミロイドを有していない大腸菌（ΔｃｓｇＢＡＣ）を定着させたマウスの粘着テープ除去動作能力を、野生型のアミロイド産生大腸菌（ＷＴ）を定着させた動物と比較して示したグラフである。図１Ｆは、ｃｕｒｌｉ−アミロイドを有していない大腸菌（ΔｃｓｇＢＡＣ）を定着させたマウスの後肢反射を、野生型のアミロイド産生大腸菌（ＷＴ）を定着させたマウスと比較して示したグラフである。
図２Ａおよび２Ｂは、アミロイド形成性ｃｕｒｌｉペプチドを腸管内注射した野生型（ＷＴ）マウスおよびα−シヌクレイン過剰発現（ＡＳＯ）マウスの運動機能のデータを示した図である。図２Ａは、平均台歩行能力を示したグラフである。図２Ｂは、粘着テープ除去試験による動作能力を示したグラフである。
図３Ａ〜３Ｇは、野生型のＣｓｇＡペプチドまたはＮ１２２Ａ変異体を腸管内注射したマウスの運動機能および排便量を示したグラフである。図３Ａは、平均台歩行能力が障害されていることを示したグラフである。図３Ｂは、粘着テープ除去動作能力が障害されていることを示したグラフである。図３Ｃは、後肢反射が障害されていることを示したグラフである。図３Ｄは、注射前の排便量を示したグラフである。図３Ｅは、注射後７日目の排便量を示したグラフである。図３Ｆは、注射後７０日目の排便量を示したグラフである。図３Ｇは、ＣｓｇＡペプチドを投与したＴｌｒ２−／−動物（Ｔｌｒ）において、平均台歩行試験における有意な運動障害が見られないことを示したグラフである。
以下の詳細な説明において、添付図面を参照する。当該添付図面は、本明細書の一部を成すものである。別段の指示がない限り、添付図面において、類似の記号は、通常、類似の構成要素を示す。詳細な説明、図面および特許請求の範囲に記載される例証的な実施形態は、本発明を限定するものではない。また、本明細書で示される主題の趣旨または範囲から逸脱しない限り、その他の実施形態も可能であり、また、その他の変更も可能である。本明細書で概略的に説明されるとともに図面で例証される本開示の態様は、調整したり、置換したり、組み合わせたり、分離したりして別の様々な構成とすることが可能であることは容易に理解されるであろう。これらの構成はすべて、本明細書において明示的に想定されるものである。
定義
別段の定めがない限り、本明細書で使用する技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の通常の技能を有する者によって一般に理解される意味を有するものとする。例えば、Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２ｎｄ ｅｄ．，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ １９９４）；Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇｓ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇｓ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ １９８９）を参照されたい。本発明の開示を目的として、以下の用語を下記の通り定義する。
本明細書において、「対象」およびこの用語を語根とする派生語は、本開示の観点から当業者によって理解される慣例的な通常の意味を有する。「対象」とは、脊椎動物などの動物であり、好ましくは哺乳動物である。本明細書において、「哺乳動物」およびこの用語を語根とする派生語は、本開示の観点から当業者によって理解される慣例的な通常の意味を有する。「哺乳動物」は、哺乳綱に属する個体を表し、ヒト、家畜および農場動物、動物園の飼育動物、競技用動物ならびに愛玩動物、例えば、ヒツジ、イヌ、ウマ、ネコまたはウシが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、前記対象は、マウスまたはラットである。いくつかの実施形態において、前記対象はヒトである。いくつかの実施形態において、前記対象はヒト以外の哺乳動物である。
本明細書において、「治療」およびこの用語を語根とする派生語は、本開示の観点から当業者によって理解される慣例的な通常の意味を有する。「治療」は、患者、特に神経変性疾患（例えばパーキンソン病）に罹患している患者が示す疾患、障害または生理的状態に対してなされる介入（例えば臨床的介入）を表す。治療の目的は、症状の緩和または予防；疾患、障害もしくは病態の進行または悪化の遅延または抑止；および疾患、障害または病態の緩解のうち１以上を含みうるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、「治療」は、治療的処置と予防的処置の両方を表す。治療を必要とする対象には、疾患、障害または望ましくない生理的病態に既に冒されている対象だけでなく、疾患、障害または望ましくない生理的病態を予防する必要がある対象が包含される。例えば、いくつかの実施形態において、治療により疾患の症状が軽減、緩和または解消されうる。本明細書において、「予防」は、個体が後にパーキンソン病様症状を発症するという負荷を軽減する任意の行為を表す。この予防は、一次、二次および／または三次の段階で行われうる。ａ）一次予防は、症状／障害／病態の発症を回避する。ｂ）二次予防行為は、病態／障害／症状の治療の初期段階に行われるものであり、介入により、病態／障害／症状の進行および症状の出現を防ぐ可能性を高める。ｃ）三次予防は、既に進行している病態／障害／症状の負の影響を軽減するものであり、例えば、機能の回復および／または任意の病態／障害／症状もしくは関連合併症の軽減により達成される。また、本明細書で治療方法について言及する場合、対象の疾患または適応疾患の治療に使用するための組成物（例えば、アミロイド阻害剤を含む組成物、該アミロイド阻害剤からなる組成物、もしくは該アミロイド阻害剤から本質的になる組成物）、および対象の疾患または適応疾患を治療する医薬を調製するための該組成物の使用も明示的に想定される。
本明細書において、「薬学的に許容される」担体およびこの用語を語根とする派生語は、本開示の観点から当業者によって理解される慣例的な通常の意味を有する。「薬学的に許容される」担体とは、細胞または哺乳動物に使用する用量および濃度で細胞または哺乳動物に対して毒性を示さない担体である。「薬学的に許容される」担体としては、慣用の医薬製剤の形態で投与される、経口投与または注射などの選択した適用方法に適した有機もしくは無機の固体または液体の賦形剤が挙げられるが、これらに限定されない。慣用の医薬製剤としては、錠剤、粒剤、散剤、カプセル剤などの固体製剤、および液剤、乳剤、懸濁剤などの液体製剤が挙げられる。多くの場合、生理学的に許容される担体は、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液などのｐＨ緩衝水溶液である。また前記生理学的に許容される担体は、アスコルビン酸などの酸化防止剤；低分子（残基数約１０未満の）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；アミノ酸；グルコース、マンノース、デキストリンなどの糖；ＥＤＴＡなどのキレート剤；マンニトール、ソルビトールなどの糖アルコール；ナトリウムなどの塩成形対イオン；およびＴｗｅｅｎＴＭ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰｌｕｒｏｎｉｃｓＴＭなどの非イオン性界面活性剤のうち１以上を含んでいてもよい。また、助剤、安定化剤、乳化剤、滑沢剤、結合剤、ｐＨ調整・制御剤、等張化剤などの慣用の添加剤を前記担体に添加してもよい。
前記薬学的に許容される担体または薬学的に適切な担体としては、障害を起こした消化管に有益であることが知られているその他の化合物（例えば、ビタミンＣ、ビタミンＥ、セレン、亜鉛などの抗酸化剤）；または食品組成物が挙げられる。食品組成物としては、ミルク、ヨーグルト、凝乳（カード）、チーズ、発酵乳、ミルクベースの発酵製品、アイスクリーム、発酵させた穀類ベースの製品、粉ミルク、乳児用調合乳、錠剤、細菌懸濁液、乾燥状態の経口補助食品または湿潤状態の経口補助食品が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において、「抗体」およびこの用語を語根とする派生語は、本開示の観点から当業者によって理解される慣例的な通常の意味を有する。「抗体」としては、ヒト抗体、非ヒト（例えば、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジなどの）抗体およびヒト化抗体が挙げられ、またポリクローナル抗体、モノクローナル抗体（免疫グロブリンのＦｃ領域を有する完全長抗体を含む）、複数のエピトープに対して特異性を有する抗体組成物、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体、ダイアボディ（ｄｉａｂｏｄｙ）および一本鎖分子）ならびに抗体断片（例えば、ＦａｂまたはＦ（ａｂ’）２およびＦｖ）が挙げられ、所望の生物活性を示す抗体、例えば、関連抗原との特異的結合が可能な抗体であればよい。一般に、抗体は、特定の抗原に対して結合特異性を示す。様々な種類の抗体の構造および特性については、例えば、Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｄａｎｉｅｌ Ｐ．Ｓｔｉｅｓ，Ａｂｂａ Ｉ．Ｔｅｒｒ ａｎｄ Ｔｒｉｓｔｒａｍ Ｇ．Ｐａｒｓｌｏｗ（ｅｄｓ），Ａｐｐｌｅｔｏｎ＆Ｌａｎｇｅ，Ｎｏｒｗａｌｋ，Ｃｏｎｎ．，１９９４，ｐａｇｅ ７１ ａｎｄ Ｃｈａｐｔｅｒ ６を参照されたい。
神経変性障害
神経機能障害は様々なヒト疾患の基礎疾患である。行動障害、精神障害および神経変性障害では、しばしば中枢神経系（ＣＮＳ）において特徴的な神経病変が見られる。神経病変の一つであるアミロイドーシスは、特定の神経タンパク質の異常な凝集により、様々な細胞機能が破綻する病気である。罹患組織では、多くの場合、構造変化を起こした不溶性のタンパク質凝集体が認められ、このような凝集体の構造変化が原因で生じるヒト疾患が推定で５０種あると考えられている。アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病（ＰＤ）などのアミロイドによる神経変性障害には、アミロイドタンパク質が関与している。中でもＰＤは、米国で２番目に罹患率の高い神経変性疾患であり、推定で１００万人あるいは６０歳以上の米国人口の１％が罹患している。世界的には約３００万人のＰＤ患者やその介護者が、振戦、筋強剛、運動緩慢、歩行障害などの運動障害を伴って頻繁に起こるＰＤの衰弱症状に悩まされている。ＰＤは、環境要因の影響が強く見られる多因子疾患であり、遺伝的要因により発症する症例は１０％未満に留まっている。また、α−シヌクレイン（αＳｙｎ）の凝集は、シヌクレイノパチーと総称される疾患群（ＰＤ、多系統萎縮症、レビー小体疾患などを含む）の発症原因であると考えられている。αＳｙｎの凝集は段階的に進行し、オリゴマーや非一過性線維を形成して神経細胞内に蓄積する。黒質緻密部（ＳＮｐｃ）のドーパミン作動性ニューロンは、αＳｙｎ凝集体の作用による傷害を特に受けやすい部位とされている。ドーパミン調節薬は、ＰＤの第一選択治療薬であるが、重大な副作用が生じることもあり、効力が失われることもしばしばある。人口の高齢化が進む中、ＰＤの負担がますます増大するという問題に対処するため、安全で効果的な治療薬を見出すことが求められている。
脳に影響を及ぼす疾患の発症および／または進行に、末梢での事象が関与していることが報告されている（ＤｉｎａｎおよびＣｒｙａｎ，２０１５）。不安、うつ病、侵害受容および自閉スペクトラム症（ＡＳＤ）において、腸と脳の間で双方向のコミュニケーションが行われていることが示唆されている（Ｍａｙｅｒら，２０１４；ＳｃｈｒｏｅｄｅｒおよびＢａｃｋｈｅｄ，２０１６；Ｓｈａｒｏｎら，２０１６）。消化管の生理機能および運動は、腸内で局所的に発生するシグナルと中枢神経系（ＣＮＳ）からのシグナルの両方の影響を受ける。また、腸内で産生された神経伝達物質、免疫系シグナル伝達、ホルモンおよび神経ペプチドが、脳に影響を与えることもある（Ｓｅｌｋｒｉｇら，２０１４；Ｗａｌｌら，２０１４）。
人体の、外部環境に曝露されている実質的にすべての表面には、微生物が恒常的に定着しており、その大部分は消化管内に存在する。腸内微生物叢は、神経の発達と中枢神経系（ＣＮＳ）に大きな影響を及ぼしうる。無菌（ＧＦ）マウスや、抗生物質で処置した特定病原体不在（ＳＰＦ）マウスでは、海馬における神経新生に変化が生じており、その結果、空間認識や物体認識に障害が見られる。腸内微生物叢は、５−ヒドロキシトリプタミン受容体（５−ＨＴ１Ａ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）およびＮＭＤＡ受容体サブユニット２（ＮＲ２Ａ）の発現を制御している。無菌（ＧＦ）マウスでは、大脳皮質の髄鞘化に変化が生じており、血液脳関門の機能に障害が見られる。さらに、マウスの腸内微生物叢は、腸内セロトニンおよび血中セロトニンの産生を促進し、不安、多動および認知に影響を及ぼす。また、ＰＤ患者と健常対照とでは、糞便および腸内粘膜に存在する腸内微生物が異なる。
腸内細菌は、腸管、末梢および脳内の免疫細胞の分化および機能を制御しうる。ＰＤ患者は、運動障害を発症する何年も前から、腸炎や便秘などの消化管異常を呈していることが多い。Ｂｒａａｋによる仮説では、αＳｙｎの異常蓄積は腸で始まり、プリオンと同様に、迷走神経を介して脳に伝播するとされている。この概念は、αＳｙｎ封入体が腸神経系（ＥＮＳ）ならびに舌咽神経および迷走神経で早期に出現することや、迷走神経が切断された個体ではＰＤのリスクが低くなるという病態生理学的証拠によって支持されている。さらに、健常なげっ歯類の腸組織にαＳｙｎ線維を注射することにより、迷走神経内および脳幹内に病態を誘導できることが示されている。
神経変性障害の治療
多様な常在腸内細菌群は、機能的なアミロイドタンパク質を含む多くの代謝物およびタンパク質を産生する。このような細菌由来アミロイドの１つであるｃｕｒｌｉは、細胞外マトリックスの構成成分であり、宿主や非生物の表面への接着に関与している。消化管（ＧＩ）疾患における細菌由来アミロイドの重要性は周知されているが、細菌が産生するアミロイドタンパク質が、直接宿主のアミロイドと相互作用して、哺乳動物のアミロイド疾患の発症または進行を変化させるか否かは不明である。本明細書に示す、ヒトアミロイド疾患であるパーキンソン病（ＰＤ）のモデルを用いたデータにより、腸内にｃｕｒｌｉ産生微生物を定着させた動物が、ＰＤに特徴的な運動機能障害および病態を発症することが実証されている。本明細書で示すように、ｃｕｒｌｉのアミロイドサブユニット（ＣｓｇＡ）は、αＳｙｎ凝集のシーディングまたは核形成を直接誘導し、疾患の分子病態を駆動する。本明細書に記載の実施形態における方法（診断方法を含む）および使用に適したＣｓｇＡペプチドとしては、当技術分野で周知のＣｓｇＡペプチド、例えば、配列番号１〜８のいずれかを含むポリペプチド、配列番号１〜８のいずれかから本質的になるポリペプチド、もしくは配列番号１〜８のいずれかからなるポリペプチド、またはその機能性フラグメントもしくは変異体などが挙げられる。本明細書において、配列番号１〜８のいずれかの「変異体」は、欠失、切断および／または１以上の点突然変異、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４もしくは１５の点突然変異、またはこれらの数値のいずれか２つを上下限値とする範囲の点突然変異（例えば、配列番号１〜８のいずれかにおける、１〜２、１〜３、１〜５、１〜７、１〜１０、２〜３、２〜５、２〜７、２〜１０、３〜５、３〜７、３〜１０、５〜７、５〜１０もしくは７〜１０の点突然変異）を含むポリペプチドであって、配列番号１〜８の少なくとも１つと少なくとも８５％の同一性を有する変異ポリペプチドを表す。いくつかの実施形態において、前記変異ポリペプチドは、配列番号１〜８のいずれかと少なくとも８５％の同一性を有し、例えば、少なくとも約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％の同一性、またはこれらの数値のいずれか２つを上下限値とする範囲の同一性を有する。いくつかの実施形態において、前記点突然変異のうち１以上の点突然変異は、保存的変異である。アミロイド形成性のＣｓｇＡペプチドは、アミロイド非形成ペプチドとは異なり、野生型の動物への腸内単回投与により、進行性の長期的な運動機能障害および病態を誘導することから、アミロイド形成性の細菌由来タンパク質が実際にシヌクレインを介する疾患を駆動しうることが示唆される（実施例２および３を参照）。遺伝的決定因子によるＰＤが症例の１０％未満であることや、αＳｙｎ凝集およびＰＤ発病に外的環境要因が大いに関与すると考えられていることを考慮すると、哺乳動物の消化管における機能的な細菌由来アミロイドの産生は、これまで知られていなかった新たなＰＤの危険因子であることがこれらの所見から示唆される。
本明細書に記載されているように、腸内の細菌由来アミロイドは、クロスシーディングによるシヌクレイン凝集を誘導し、パーキンソン病の経過中に運動機能障害を増悪させる。細菌由来アミロイドとシヌクレインとの相互作用およびαＳｙｎ凝集のシーディングを妨げる阻害剤が開発されれば、ＰＤに罹患した対象およびＰＤ発症のリスクを有する対象に治療効果がもたらされることが期待される。
本明細書の開示内容には、対象のパーキンソニズムを治療する方法も含まれる。対象のパーキンソニズムを治療する方法は、いくつかの実施形態において、パーキンソニズムを患う対象にアミロイド阻害剤を含む組成物を投与することを含む。また、対象のパーキンソニズムの発症を遅延させるか発症確率を低下させる方法も開示する。対象のパーキンソニズムの発症を遅延させるか発症確率を低下させる方法は、いくつかの実施形態において、パーキンソニズムを発症するリスクを有する対象にアミロイド阻害剤を含む組成物を投与することを含む。また、パーキンソニズムを患う対象の運動障害を改善する方法も開示する。パーキンソニズムを患う対象の運動障害を改善する方法は、いくつかの実施形態において、パーキンソニズムを発症するリスクを有する対象にアミロイド阻害剤を含む組成物を投与することを含む。
前記パーキンソニズムとしては、例えば、原発性もしくは特発性のパーキンソニズム、二次性もしくは続発性のパーキンソニズム、遺伝性パーキンソニズム、パーキンソンプラス症候群、多系統変性症またはこれらの任意の組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態において、前記パーキンソニズムは、パーキンソン病である。
前記アミロイド阻害剤としては、例えば、細菌由来アミロイドタンパク質の阻害剤が挙げられる。いくつかの実施形態において、前記細菌由来アミロイドは、ｃｕｒｌｉサブユニットを含む。いくつかの実施形態において、前記アミロイド阻害剤は、細菌由来アミロイドタンパク質またはそのサブユニットとシヌクレインとの相互作用を阻害する。いくつかの実施形態において、前記アミロイド阻害剤は、細菌由来アミロイドタンパク質またはそのサブユニットによるシヌクレイン凝集のシーディングまたは核形成を阻害する。
また、１以上のアミロイド阻害剤を含む組成物も本明細書で開示する。前記１以上のアミロイド阻害剤を含む組成物は、例えば、１以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であってもよい。
パーキンソニズムの診断
本明細書に開示されるように、対象（例えば対象の腸内）におけるアミロイド産生微生物を確認することにより、例えば重篤な運動症状が現れる前にパーキンソニズムの診断を行うこと、および／または疾患の進行度を決定すること、さらに疾患の予後に関する情報を提供することが可能である。
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、対象のパーキンソニズムを診断する方法が提供される。対象のパーキンソニズムを診断する方法は、本明細書において「診断方法」と表記することもある。また、本明細書で診断方法について記載する場合、本明細書に記載されているような、診断時に使用されるｉｎ ｖｉｔｒｏ診断薬もまた明示的に想定される。いくつかの実施形態において、対象のパーキンソニズムを診断する方法は、該対象の１種以上のアミロイド産生細菌種の存在および／または量を確認することを含む。当該方法において、前記１種以上のアミロイド産生細菌種の存在および／または異常な量が示された場合は、対象がパーキンソニズムの発症リスクを有するかパーキンソニズムの症状を患っていると判断することができる。いくつかの実施形態において、前記パーキンソニズムは、パーキンソン病である。前記アミロイド産生細菌種の存在および／または量は、本明細書に記載の分析法により調べることができる。前記アミロイド産生細菌種としては、例えば、アミロイド産生大腸菌が挙げられる。対象のパーキンソニズムを診断する方法は、いくつかの実施形態において、該対象における前記１種以上のアミロイド産生細菌種の少なくとも１種の量を、１個体以上の非ＰＤ対象における該１種以上のアミロイド産生細菌種の少なくとも１種の量を基準として比較することをさらに含んでもよい。いくつかの実施形態において、前記非ＰＤ対象は健康な成人または成体である。本明細書に記載のいくつかの実施形態の方法および使用において、アミロイド産生細菌種の存在または量の確認は、例えば前記対象の検体中に存在する、細菌が産生するアミロイドポリペプチド（例えば、配列番号１〜８のいずれかを含むポリペプチド、配列番号１〜８のいずれかから本質的になるポリペプチド、もしくは配列番号１〜８のいずれかからなるポリペプチド、またはその変異体もしくは機能性フラグメント）をｉｎ ｖｉｔｒｏで調べることにより、または該アミロイドを産生する菌株に特有の特徴（例えば、配列番号１〜８のいずれかを含むポリペプチド、配列番号１〜８のいずれかから本質的になるポリペプチド、もしくは配列番号１〜８のいずれかからなるポリペプチド、またはその変異体もしくは機能性フラグメントなどのＣｓｇＡペプチドをコードする核酸）を調べることにより行われることが想定される。いくつかの実施形態において、対象の検体中の微生物を培養し、培養物における前記アミロイドポリペプチドおよび／または前記菌株（例えば、該菌株に特有の特徴）を調べる。いくつかの実施形態において、前記対象は、パーキンソニズムの罹患の有無が明らかでない対象である。いくつかの実施形態において、前記対象は、パーキンソニズムの遺伝的な危険因子の有無が明らかでない対象である。いくつかの実施形態において、直接培養におけるＣｓｇＡペプチドの存在、ＣｓｇＡポリペプチドをコードする核酸の存在またはアミロイド産生菌株の存在が示された場合、対象がパーキンソニズムに罹患していると判断することができる。いくつかの実施形態において、直接培養におけるＣｓｇＡペプチドの量、ＣｓｇＡポリペプチドをコードする核酸の量、またはアミロイド産生菌株の量が、パーキンソニズムに罹患していないことが明らかな対照個体の同等の検体（例えば、対象の検体と同じ１以上の組織種から得られる対照個体の検体）における量を上回っている場合、対象がパーキンソニズムに罹患していると判断することができる。
いくつかの実施形態の診断方法および使用において、対象における１種以上のアミロイド産生細菌種の存在および／または量を確認する。本明細書に記載の様々な実施形態の診断方法および使用において、対象におけるアミロイド産生細菌種の存在および／または量は、例えば該対象の検体をｉｎ ｖｉｔｒｏで分析することによって間接的に確認することができる。したがって、診断方法はｉｎ ｖｉｖｏによる方法に限定されないことに留意されたい。いくつかの実施形態において、前記１種以上のアミロイド産生細菌種の存在および／または量の確認は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで、例えば、本明細書に記載の検体を用いて、本明細書に開示されている分析法により、かつ／または当技術分野で公知の分析法および／もしくは慣例的に実施されている分析法により行われる。いくつかの実施形態において、前記１種以上のアミロイド産生細菌種の存在および／または異常な量が示されるか否かは、対象の生体から得られた検体（生体試料）を用いて確認することができる。本明細書に記載のいくつかの実施形態の診断方法および使用に適した検体としては、糞便検体、尿検体、血液検体、唾液検体、膿瘍検体、膿瘍排液検体、髄液検体、間質液検体、リンパ液検体、組織生検検体およびこれらの任意の２つ以上の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載のいくつかの実施形態の診断方法および使用に適した組織生検検体は、１以上の腸の内皮細胞もしくは内皮組織、特に結腸もしくは大腸の内皮細胞もしくは内皮組織を含む１以上の腸生検検体；胆嚢を含む任意の消化管組織；腹膜組織生検検体、神経組織生検検体、特に腸神経もしくは迷走神経の組織生検検体、もしくは中枢神経（ＣＮＳ）組織を含む組織生検検体；または尿管、膀胱内皮もしくは腎臓ループ内皮の検体もしくは腎臓、膀胱、尿管もしくは泌尿器管／泌尿生殖器管の任意の組織の検体を含む泌尿器系もしくは腎臓の組織生検検体を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、前記組織生検検体を用いて、前記１種以上のアミロイド産生細菌種の存在のおよび／または異常な量が示されるか否かを確認する。いくつかの実施形態において、前記検体は、腸以外の組織および／もしくは体部を含む検体、腸以外の組織および／もしくは体部から本質的になる検体、または、腸以外の組織および／もしくは体部からなる検体である。いくつかの実施形態において、アミロイド産生細菌種の存在および／または量をｉｎ ｖｉｖｏにおいて調べる。
いくつかの実施形態における診断方法および使用において、前記１種以上のアミロイド産生細菌種の存在および／または異常な量が示されるか否かの確認は、該アミロイド産生細菌種、または該アミロイド産生細菌種によって分泌されるタンパク質、ペプチドもしくは代謝物に特異的な１以上の抗体を用いて行うことができる。当業者であれば、このような抗体が、本明細書に記載の分析法、例えば、蛍光活性化細胞選別法（ＦＡＣＳ）、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）、ウェスタンブロット法、ラテラルフローアッセイ、または洗浄不要アッセイにおいて用いられること、または特定の質量分析法と共に用いられることは、十分に理解できるであろう。前記抗体を、分析法に従い本明細書に記載の検体と接触させて、例えば、アミロイドそのものの量を確認することによりアミロイド産生細菌種の有無または量を確認することができる。いくつかの実施形態において、前記１種以上のアミロイド産生細菌種の存在および／または異常な量が示されるか否かの確認は、該アミロイド産生細菌種、または該アミロイド産生細菌種によって産生および／もしくは分泌されるタンパク質、ペプチドもしくは代謝物に特異的な非抗体ペプチドを用いて行うことができる。いくつかの実施形態において、前記１以上の抗体または前記非抗体ペプチドは、本明細書に記載のＣｓｇＡ、ＣｓｇＢまたはＣｓｇＧに特異的に結合する抗体または非抗体ペプチド含むか、該抗体または該非抗体ペプチドから本質的になるか、または該抗体または該非抗体ペプチドからなる。いくつかの実施形態において、前記抗体は抗ＣｓｇＡ抗体である。いくつかの実施形態において、前記抗ＣｓｇＡ抗体は配列番号１〜８のいずれかに特異的に結合し、ひいては、配列番号１〜８のいずれかを含むポリペプチド、配列番号１〜８のいずれかから本質的になるポリペプチド、または配列番号１〜８のいずれかからなるポリペプチドに特異的に結合する。いくつかの実施形態において、前記抗ＣｓｇＡ抗体は、配列番号１〜８の２つ以上（例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたは７つ）に特異的に結合する。いくつかの実施形態において、前記非抗体ペプチドは、ＣｓｇＡ、ＣｓｇＢまたはＣｓｇＧである。いくつかの実施形態において、前記１以上の抗体および／または前記１以上の非抗体ペプチドを、当技術分野で公知の方法および／または慣例的に実施されている方法を用いて、融合させてもよく、結合させてもよく、組み合わせてもよい。いくつかの実施形態において、前記１以上の抗体および／または前記１以上の非抗体ペプチドを、１以上の標識基と結合または融合させてもよく、またそれらの構造内に１以上の標識基が含まれるようにしてもよい。標識基としては、１４Ｃもしくは３Ｈなどの放射性同位体；１３Ｃもしくは１５Ｎなどのスピン標識；フルオレセインおよびその誘導体、量子ドットもしくは蛍光タンパク質（緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）および赤色蛍光タンパク質（ＤｓＲｅｄ）を含む）などの蛍光標識；βガラクトシダーゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、ルシフェラーゼなどの酵素、またはラテックスビーズ、量子ドットもしくはナノ粒子などの比色標識が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、前記１以上の抗体および／または前記１以上の非抗体ペプチドは、ドットブロット法、スロットブロット法、ウェスタンブロット法またはラテラルフローアッセイにおいて使用してもよい。
いくつかの実施形態における診断方法および使用において、前記１種以上のアミロイド産生細菌種の存在および／または異常な量が示されるか否かの確認は、該アミロイド産生細菌種の培養により行うことができる。いくつかの実施形態において、前記１種以上のアミロイド産生細菌種の存在および／または異常な量が示されるか否かの確認は、遺伝学的方法および／またはゲノム学的方法を用いて行うことができる。遺伝学的方法および／またはゲノム学的方法としては、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を用いた方法が挙げられ、例えば、定量的ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）、逆転写ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）、および当技術分野で公知で、かつ／または慣例的に実施されているこれらに準ずる方法またはこれらの変法などが挙げられるが、このような方法に限定されない。いくつかの実施形態において、前記１種以上のアミロイド産生細菌種の存在および／または異常な量が示されるか否かの確認は、シークエンシングを用いた方法により行うことができる。シークエンシングを用いた方法としては、例えば、１６ＳリボソームＲＮＡのシークエンシング；当技術分野で診断に使用されることもしくはｃｕｒｌｉ産生微生物に特有であることが知られているその他の遺伝子座のシークエンシング；ＣｓｇＡ遺伝子もしくはＣｓｇオペロンのシークエンシング；または全ゲノムのシークエンシングなどが挙げられる。前記シークエンシングを用いて、１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子、ＣｓｇＡ遺伝子、Ｃｓｇオペロン配列、または当技術分野でｃｕｒｌｉ産生微生物に特有であることが知られているその他の配列の存在を確認することによって、対象の検体中におけるｃｕｒｌｉ産生微生物の存在を推測してもよい。当技術分野で公知のｃｕｒｌｉ産生微生物としては、大腸菌、特にＫ−１２株、Ｈ８８２４株、Ｅ０６／４８６株、０８０／０１株および３４０／９７株、さらにエンテロバクター・クロアカ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）ならびにスチグマテラ・オーランチアカ（Ｓｔｉｇｍａｔｅｌｌａ ａｕｒａｎｔｉａｃａ）が挙げられるが、これらに限定されない。前記シークエンシングは、連鎖停止法、ナノポア法などの、当技術分野で公知のシークエンシング法および／または慣例的に実施されているシークエンシング法を用いて行ってもよい。前記シークエンシング法が、ロングリード型またはショートリード型、いわゆる「ショットガン型」のシークエンシング法を含むものであってもよいことは、当技術分野において通常の技能を有する者であれば理解できるであろう。ＣｓｇＡ遺伝子としては、例えば、配列番号１〜８のいずれかで示される配列を有するペプチドをコードする遺伝子が挙げられる。いくつかの実施形態において、ＣｓｇＡ遺伝子は、配列番号１〜８のいずれかの変異体または機能性フラグメントをコードする。
いくつかの実施形態の診断方法および使用において、前記１種以上のアミロイド産生細菌種の存在および／または異常な量が示されるか否かの確認は、当技術分野で公知の別の分析法および／または慣例的に実施されている別の分析法によっても行うことができる。前記１種以上のアミロイド産生細菌種の存在および／または異常な量が示されるか否かを確認するのに適した分析法（本明細書において「分析方法」と表記することもある）としては、微生物の直接培養または共培養、ＰＣＲ（例えば、定量的ＰＣＲもしくは定性的ＰＣＲ）、蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、マイクロアレイ解析、蛍光活性化細胞選別法（ＦＡＣＳ）、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析法（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）などの質量分析法またはその関連方法、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）、ウェスタンブロット法、ラテラルフローアッセイおよび洗浄不要アッセイなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、前記分析法は、ＰＣＲ（例えば、定量的ＰＣＲもしくは定性的ＰＣＲ）、蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）またはマイクロアレイ解析を含む。いくつかの実施形態において、前記分析法は、蛍光活性化細胞選別法（ＦＡＣＳ）、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析法（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）などの質量分析法もしくはその関連方法、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）、ウェスタンブロット法、ラテラルフローアッセイまたは洗浄不要アッセイを含む。いくつかの実施形態において、前記分析法は、直接培養を含む。
前述の少なくともいくつかの実施形態において、技術的に実現可能であれば、いずれかの実施形態で用いられている１以上の構成要素と、別の実施形態の構成要素とを入れ替えて用いることが可能である。本発明の主題の範囲から逸脱しない限り、上述した方法および構造に対して、これまでに述べた以外の様々な省略、追加および変形を行ってもよいことは、当業者であれば十分に理解できるであろう。このような変形および変更はいずれも、添付の特許請求の範囲により定義される主題の範囲に含まれる。
本明細書における実質的にすべての複数および／または単数の用語の使用に関して、当業者であれば、文脈および／または用途に応じて、複数を単数として、かつ／または単数を複数として解釈することができる。明瞭性を期するため、このような様々な単数と複数の交換について本明細書に明記する場合がある。
一般に、本明細書において、特に添付の特許請求の範囲（例えば、添付の特許請求の範囲の本文）において使用される用語が、通常、「オープンな（非限定的な）」用語であることは、当業者であれば理解できるであろう（例えば、「含む」という用語は、「含むが、これに限定されない」と解釈されるものであり、「有する」という用語は、「少なくとも有する」と解釈されるものであり、「含む」という用語は、「含むが、これに限定されない」と解釈されるものである等）。さらに、請求項の記載事項において特定の数が意図される場合、そのような意図は請求項に明示的に記載されるものであり、記載がない場合はそのような意図が存在しないということも、当業者であれば理解できるであろう。具体的に説明をすれば、例えば、添付の特許請求の範囲では、請求項の記載事項に「少なくとも１つ」や「１つ以上」といった前置きが使用されている場合がある。しかし、このような前置きが使用されていても、不定冠詞「１つ（ａまたはａｎ）」を使用した記載事項を含む特定の請求項が、その記載事項のみを含む実施形態に限定されるものではなく、たとえ１つの請求項内に「１つ以上」または「少なくとも１つ」といった前置きと「１つ（ａまたはａｎ）」といった不定冠詞とが含まれている場合でも、同様である（例えば、「１つ（ａおよび／またはａｎ）」は、「少なくとも１つ」または「１つ以上」を意味すると解釈されるべきである）。これは、定冠詞を使用した請求項の記載事項についても同様である。また、請求項の記載事項において特定の数が明示的に記載されている場合でも、記載された数は最小限の数を意味するものであるということは当業者であれば理解できるであろう（例えば、修飾語を伴わない「２つ」という記載は、「少なくとも２つ」または「２つ以上」を意味する）。さらに、「Ａ、ＢおよびＣのうちの少なくとも１つ」といった慣用表現が使用されている場合、通常、当業者がその慣用表現を理解する意味で解釈されることが意図されている（例えば「Ａ、ＢおよびＣのうちの少なくとも１つを有するシステム」は、Ａのみを有するシステム、Ｂのみを有するシステム、Ｃのみを有するシステム、ＡとＢを有するシステム、ＡとＣを有するシステム、ＢとＣを有するシステム、ならびに／またはＡ、ＢおよびＣを有するシステムなどを包含するが、これらに限定されない）。また、「Ａ、ＢまたはＣのうちの少なくとも１つ」といった慣用表現が使用されている場合、通常、当業者がその慣用表現を理解する意味で解釈されることが意図されている（例えば「Ａ、ＢまたはＣのうちの少なくとも１つを有するシステム」は、Ａのみを有するシステム、Ｂのみを有するシステム、Ｃのみを有するシステム、ＡとＢを有するシステム、ＡとＣを有するシステム、ＢとＣを有するシステム、ならびに／またはＡ、ＢおよびＣを有するシステムなどを包含するが、これらに限定されない）。さらに、２つ以上の選択肢を提示するための離接語および／または離接句は、明細書、特許請求の範囲、図面のいずれにおいても、選択肢として記載されている用語の一方、当該用語のいずれか、または当該用語の両方を含む可能性を想定するものであることは、当業者であれば理解できるであろう。例えば、「ＡまたはＢ」という表現は、「Ａ」もしくは「Ｂ」、または「ＡおよびＢ」の可能性を含むものと理解される。
さらに、本開示の特徴または態様がマーカッシュ形式で記載されている場合、本開示もまた、マーカッシュ形式の任意の個々の要素または複数の要素からなるサブグループで記載されていることは、当業者であれば理解できるであろう。
詳細な説明を提供するなどといった何らかの目的で本明細書に記載されているすべての範囲は、考えられるあらゆる下位範囲およびその下位範囲の組み合わせを包含するものであることは、当業者であれば理解できるであろう。前記範囲はいずれも、該範囲が少なくとも２等分、３等分、４等分、５等分、１０等分などに分割されることが十分に記載されているとともにその分割が可能であるものとして容易に理解できるであろう。例えば、本明細書に記載の範囲はいずれも、上、中、下といった３等分などに容易に分割することができるが、これに限定されない。また、「以下」、「少なくとも」、「よりも大きい」、「未満」といった文言はいずれも、記載されている数値を含むとともに、前述したように、下位範囲に分割可能な範囲も表すことは、当業者であれば理解できるであろう。さらに、本明細書に記載の範囲は個々の要素を含むことは、当業者であれば理解できるであろう。したがって、例えば、１〜３個の要素を有する群は、１個の要素を有する群、２個の要素を有する群または３個の要素を有する群を表す。同様に、１〜５個の要素を有する群は、１個の要素を有する群、２個の要素を有する群、３個の要素を有する群、４個の要素を有する群、または５個の要素を有する群を表し、その他の場合も同様である。
＜実施例１＞
図１Ａ〜１Ｆに示すように、野生型（ＷＴ）マウスおよびα−シヌクレイン過剰発現（ＡＳＯ）マウスに、バクテロイデス・フラギリス（Ｂｆｒａｇ）、セグメント細菌（ＳＦＢ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）をそれぞれ単独で定着させた。各動物に、平均台を歩行するタスク（図１Ａ）、鼻梁の粘着テープを除去するタスク（図１Ｂ）を課し、また各動物の後肢反射（図１Ｃ）を測定した。多様な微生物叢（ＳＰＦ）または大腸菌を定着させたＡＳＯ動物でのみ、有意な運動障害が見られた。また、ｃｕｒｌｉ−アミロイドを有していない大腸菌（ΔｃｓｇＢＡＣ）を定着させたＡＳＯ動物では、野生型のアミロイド産生大腸菌（ＷＴ）を定着させた動物と比較して、平均台（図１Ｄ）、粘着テープの除去（図１Ｅ）、後肢反射（図１Ｆ）のいずれにおいても有意な運動障害は見られなかった。これらのデータから、アミロイド産生大腸菌の単独定着により、シヌクレインを介する運動機能障害が誘導されることが分かる。
＜実施例２＞
図２Ａおよび２Ｂに示すように、野生型マウス（ＷＴ）またはα−シヌクレイン過剰発現（ＡＳＯ）マウスに、野生型のアミロイド形成性（例えば、アミロイド形成可能な）ＣｓｇＡペプチド（＋ＣｓｇＡ）を腸管内注射し、平均台歩行試験（図２Ａ）および粘着テープ除去試験（図２Ｂ）を行い、運動機能を経時的に測定した。ＣｓｇＡを注射したＡＳＯマウスは、注射しなかった（偽処置）マウスと比較して、運動機能が低下した。また、（アミロイドを形成できない）変異ＣｓｇＡペプチド（Ｎ１２２Ａ）を注射した場合は、運動障害は起こらなかった。驚くべきことに、運動機能障害を発症しにくいＷＴ動物に対してＣｓｇＡを投与した場合も、運動機能が低下し、Ｎ１２２Ａ変異体を投与した場合には運動機能の低下は起こらなかった。これらのデータから、アミロイド形成性ｃｕｒｌｉペプチドを腸管内注射することにより、運動機能障害が悪化することが分かる。
＜実施例３＞
図３Ａ〜３Ｇに示すように、野生型Ｂ６マウスに、野生型のＣｓｇＡペプチドまたはＮ１２２Ａ変異体を腸管内注射し、運動機能を経時的に測定した。ＣｓｇＡを投与したマウスでは、変異体を投与したマウスとは異なり、平均台歩行（図３Ａ）、粘着テープ除去（図３Ｂ）および後肢反射（図３Ｃ）において有意な運動機能障害が見られた。排便量も経時的に減少し始めた（図３Ｄ〜３Ｆ）。また、Ｔｌｒ２−／−マウス（Ｔｌｒ）にＣｓｇＡペプチドを投与した場合には、平均台歩行試験における有意な運動障害は見られなかった（図３Ｇ）。これらのデータから、ＣｓｇＡは、野生型の動物において運動機能障害を誘導することが分かる。
本明細書において様々な態様および実施形態を開示してきたが、当業者であればその他の態様および実施形態も可能であることは容易に理解できるであろう。本明細書において開示されている様々な態様および実施形態は、本発明を説明することを目的としたものであり、本発明をなんら限定するものではなく、本発明の範囲および要旨は以下の特許請求の範囲により示される。

Claims (35)

  1. アミロイド阻害剤を含む組成物を対象に投与することを含む、該対象のパーキンソニズムを治療する方法。
  2. パーキンソニズムを発症するリスクを有する対象にアミロイド阻害剤を含む組成物を投与することを含む、該対象のパーキンソニズムの発症を遅延させるか発症確率を低下させる方法。
  3. パーキンソニズムを患う対象にアミロイド阻害剤を含む組成物を投与することを含む、該対象の運動障害を改善する方法。
  4. 前記アミロイド阻害剤が、細菌由来アミロイドタンパク質の阻害剤である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
  5. 前記アミロイド阻害剤が、細菌由来アミロイドタンパク質またはそのサブユニットとシヌクレインとの相互作用を阻害する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
  6. 前記アミロイド阻害剤が、細菌由来アミロイドタンパク質またはそのサブユニットによるシヌクレイン凝集のシーディングを阻害する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
  7. 前記細菌由来アミロイドタンパク質が、ｃｕｒｌｉサブユニットを含む、請求項４〜６のいずれか１項に記載の方法。
  8. 前記パーキンソニズムが、原発性もしくは特発性のパーキンソニズム、二次性もしくは続発性のパーキンソニズム、遺伝性パーキンソニズム、パーキンソン病、パーキンソンプラス症候群、多系統変性症またはこれらの任意の組み合わせである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
  9. 前記パーキンソニズムがパーキンソン病である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
  10. 対象のパーキンソニズムを診断する方法であって、該対象における１種以上のアミロイド産生細菌種の存在および／または量を確認することを含み、前記１種以上のアミロイド産生細菌種の存在および／または異常な量が示された場合は、対象がパーキンソニズムの発症リスクを有するかパーキンソニズムの症状を患っていると判断することができる方法。
  11. 前記パーキンソニズムがパーキンソン病である、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記アミロイド産生細菌種が、アミロイド産生大腸菌である、請求項１０または１１に記載の方法。
  13. 前記１種以上のアミロイド産生細菌種の存在および／または量の確認が、直接培養、抗体結合、ＥＬＩＳＡ、ウェスタンブロット法、ラテラルフローアッセイ、洗浄不要アッセイ、シークエンシング、ＰＣＲ、ＲＴ−ＰＣＲ、ｑＰＣＲまたはこれらの任意の２つ以上の方法を用いて行われる、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の方法。
  14. 前記対象における前記１種以上のアミロイド産生細菌種の存在および／または量を確認することが、該対象の検体におけるアミロイドの存在および／または量を調べることを含む、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の方法。
  15. 前記対象における前記１種以上のアミロイド産生細菌種の存在および／または量を確認することが、該対象の検体におけるアミロイド凝集物の存在および／または量を調べることを含む、請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の方法。
  16. 前記検体が、糞便、尿、脳脊髄液（ＣＳＦ）、腸生検、中枢神経（ＣＮＳ）生検、末梢神経組織生検、泌尿器もしくは泌尿生殖器の組織生検、またはこれらのいずれかの検体のｉｎ ｖｉｔｒｏ培養物を含む、請求項１４または１５に記載の方法。
  17. 前記検体が、新鮮な検体、固定した検体またはこれらの組み合わせを含む、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の方法。
  18. 前記検体が、糞便検体を含む、請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の方法。
  19. 前記検体が、迷走神経由来の組織を含む、請求項１４〜１８のいずれか１項に記載の方法。
  20. 前記対象における前記１種以上のアミロイド産生細菌種の少なくとも１種の量を、非ＰＤ対象における該１種以上のアミロイド産生細菌種の少なくとも１種の量を基準として比較することをさらに含む、請求項１０〜１９のいずれか１項に記載の方法。
  21. 前記非ＰＤ対象が健康な成人または成体である、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記アミロイドが、ｃｕｒｌｉのアミロイドサブユニット（ＣｓｇＡ）を含む、請求項１０〜２１のいずれか１項に記載の方法。
  23. ＣｓｇＡが、配列番号１〜８のいずれかのアミノ酸配列を含む、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記対象が、パーキンソニズムの遺伝的リスクが確認されていない対象である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
  25. 前記方法が、ｉｎ ｖｉｔｒｏによる方法である、請求項１０〜２４のいずれか１項に記載の方法。
  26. 対象のパーキンソニズムを治療する医薬として使用するための、アミロイド阻害剤を含む組成物。
  27. パーキンソニズムを発症するリスクを有する対象のパーキンソニズムの発症を遅延させるか発症確率を低下させる医薬として使用するための、アミロイド阻害剤を含む組成物。
  28. パーキンソニズムを患う対象の運動障害を改善させる医薬として使用するための、アミロイド阻害剤を含む組成物。
  29. 前記アミロイド阻害剤が、細菌由来アミロイドタンパク質の阻害剤である、請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の組成物。
  30. 前記アミロイド阻害剤が、細菌由来アミロイドタンパク質またはそのサブユニットとシヌクレインとの相互作用を阻害する、請求項２６〜２９のいずれか１項に記載の組成物。
  31. 前記アミロイド阻害剤が、細菌由来アミロイドタンパク質またはそのサブユニットによるシヌクレイン凝集のシーディングを阻害する、請求項２６〜３０のいずれか１項に記載の組成物。
  32. 前記細菌由来アミロイドタンパク質が、ｃｕｒｌｉサブユニットを含む、請求項２９〜３１のいずれか１項に記載の組成物。
  33. 前記ｃｕｒｌｉサブユニットが、配列番号１〜８のいずれかのアミノ酸配列を含む、請求項３２に記載の組成物。
  34. 前記パーキンソニズムが、原発性もしくは特発性のパーキンソニズム、二次性もしくは続発性のパーキンソニズム、遺伝性パーキンソニズム、パーキンソン病、パーキンソンプラス症候群、多系統変性症またはこれらの任意の組み合わせである、請求項２６〜３２のいずれか１項に記載の組成物。
  35. 前記パーキンソニズムがパーキンソン病である、請求項２６〜３２のいずれか１項に記載の組成物。
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