JP2014528433A5 - - Google Patents
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Claims (13)
- 式(I):
R1はNR5R6であり、ここでR5及びR6は各々独立して水素、直鎖または分岐状C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換されている基であり、或いはR5及びR6はこれらが結合している窒素原子と一緒に場合によりN、O及びSから選択される1個の追加ヘテロ原子を含有している5〜7員ヘテロシクリル基を形成し得;
R2はアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり;
R3及びR4は各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、または直鎖または分岐状C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換されている基であり;
但し、R3及びR4が水素のとき、R5は式
の基である]
の化合物及びその医薬的に許容され得る塩。 - R1はNR5R6であり、ここでR5及びR6は各々独立して水素、または直鎖または分岐状C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換されている基であり、或いはR5及びR6はこれらが結合している窒素原子と一緒に場合によりN、O及びSから選択される1個の追加ヘテロ原子を含有している5〜7員ヘテロシクリル基を形成し得る、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- R1はNR5R6であり、ここでR5及びR6は各々独立して水素、または直鎖または分岐状C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換されている基であり、或いはR5及びR6はこれらが結合している窒素原子と一緒に場合によりN、O及びSから選択される1個の追加ヘテロ原子を含有している5〜7員ヘテロシクリル基を形成し得る、請求項1または2に記載の式(I)の化合物。
- R3及びR4は各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、または直鎖または分岐状C1−C6アルキル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換されている基である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- 2−[(4R)−7−(3−クロロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アセトアミド、
2−[(4S)−7−(3−クロロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アセトアミド、
N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−2−[(4R)−7−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]アセトアミド、
N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−2−[(4S)−7−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]アセトアミド、
N−{(1S)−1−シクロヘキシル−2−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]エチル}−2−[(4R)−7−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]アセトアミド、
N−{(1S)−1−シクロヘキシル−2−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]エチル}−2−[(4S)−7−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]アセトアミド、
N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−2−[(4R)−7−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]アセトアミド、
N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−2−[(4S)−7−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]アセトアミド、
N−{(1S)−1−シクロヘキシル−2−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]エチル}−2−[(4R)−7−(2−フルオロピリジン−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]アセトアミド、
N−{(1S)−1−シクロヘキシル−2−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]エチル}−2−[(4S)−7−(2−フルオロピリジン−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]アセトアミド、
N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−2−[(4R)−7−(2−フルオロピリジン−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]アセトアミド、
N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−2−[(4S)−7−(2−フルオロピリジン−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]アセトアミド、
N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−2−[(4R)−7−(3−ヒドロキシフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]アセトアミド、
N−{(1S)−1−シクロヘキシル−2−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]エチル}−2−[7−(3−ヒドロキシフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]アセトアミド、
N−{(1S)−1−シクロヘキシル−2−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]エチル}−2−{(4R)−1−オキソ−7−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル}アセトアミド、
N−{(1S)−1−シクロヘキシル−2−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]エチル}−2−{(4S)−1−オキソ−7−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル}アセトアミド、
N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−2−{(4R)−1−オキソ−7−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル}アセトアミド、
N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−2−{(4S)−1−オキソ−7−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル}アセトアミド、
N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−2−[(4S)−1−オキソ−7−(1H−ピラゾル−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]アセトアミド、
2−[(4R)−7−(3−クロロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(2S)−3,3−ジメチル−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタン−2−イル]アセトアミド、
2−[(4S)−7−(3−クロロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(2S)−3,3−ジメチル−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタン−2−イル]アセトアミド、
2−[(4R)−7−(3−クロロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−{(1S)−1−シクロヘキシル−2−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]エチル}アセトアミド、
2−[(4S)−7−(3−クロロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−{(1S)−1−シクロヘキシル−2−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]エチル}アセトアミド、
2−[(4R)−7−(3−クロロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(2S)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−2−イル]アセトアミド、
2−[(4S)−7−(3−クロロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(2S)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−2−イル]アセトアミド、
2−[(4S)−7−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アセトアミド、
2−[(4R)−7−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アセトアミド、
2−[(4R)−7−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アセトアミド、
2−[(4S)−7−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アセトアミド、
2−[(4S)−6−ブロモ−7−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アセトアミド、
2−[(4R)−7−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アセトアミド、
2−[(4S)−7−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アセトアミド、
2−[(4R)−7−(3−クロロフェニル)−6−ヨード−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(2S)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−2−イル]アセトアミド、
2−[(4S)−7−(3−クロロフェニル)−6−ヨード−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(2S)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−2−イル]アセトアミド、
2−[(4R)−7−(3−フルオロフェニル)−6−ヨード−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(2S)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−2−イル]アセトアミド、
2−[(4S)−7−(3−フルオロフェニル)−6−ヨード−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(2S)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−2−イル]アセトアミド、
2−[(4R)−6−ブロモ−7−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(2S)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−2−イル]アセトアミド、
2−[(4S)−6−ブロモ−7−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(2S)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−2−イル]アセトアミド、
2−[(4R)−6−ブロモ−7−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(2S)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル]アセトアミド、
2−[(4S)−7−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(2R)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル]アセトアミド、
2−[6−ブロモ−7−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−イル]アセトアミド、
2−[(4R)−7−(3−クロロフェニル)−1−オキソ−6−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(2S)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−2−イル]アセトアミド、
2−[(4S)−7−(3−クロロフェニル)−1−オキソ−6−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(2S)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−2−イル]アセトアミド、及び
2−[(4S)−7−(3−クロロフェニル)−1−オキソ−6−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]アセトアミド
からなる群から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の製造方法であって、
ステップ10)式(VII):
R5R6NH (VII)
(式中、R5及びR6は水素、直鎖または分岐状C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換されている基であり、或いはR5及びR6はこれらが結合している窒素原子と一緒に場合によりN、O及びSから選択される1個の追加ヘテロ原子を含有している5〜7員ヘテロシクリル基を形成する)
の化合物を
−式(IV):
の化合物;または
−式(XIV):
の化合物;または
−式(XV):
の化合物;または
−式(XVII):
の化合物;
と反応させて、式(I):
の化合物を得;
場合により式(I)の化合物を式(I)の別の異なる化合物に変換し、及び必要に応じて式(I)の化合物をその医薬的に許容され得る塩に変換し、または塩を遊離化合物(I)に変換させること
を含むことを特徴とする、方法。 - 請求項6に記載の方法であって、
変換a)ハロゲン化剤との反応により、式(I)(式中、R3またはR4は水素である)の化合物を対応する式(I)(式中、R3またはR4はハロゲンである)の化合物に変換させること;
式(XVIII):R3”−G (XVIII)、または
式(XX) :R4’−G (XX)
(式中、R3”またはR4’は直鎖または分岐状C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換されている基であり;Gは適当な基、例えば−B(OH)2、−B(OAlk)2、−Sn(Alk)4、ZnHalまたはMgHalである)
の化合物と反応させることにより、式(I)(式中、R3またはR4はハロゲンである)の化合物を対応する式(I)(式中、R3またはR4は直鎖または分岐状C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換されている基である)の化合物に変換させること;
RaC≡CH (XIX)
(式中、Raは水素、または直鎖または分岐状C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換されている基である)
の末端アルキンと反応させることにより、式(I)(式中、R3またはR4はハロゲンである)の化合物を対応する式(I)(式中、R3またはR4はアルキンである)の化合物に変換させること;
のいずれか1つの方法を用いて、式(I)の化合物を式(I)の別の異なる化合物へ変換することを特徴とする、方法。 - PIM−1、PIM−2、PIM−3キナーゼプロテインを、有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物と接触させることを含む、PIM−1、PIM−2、PIM−3キナーゼプロテイン活性を阻害するための、インビトロの方法。
- 治療有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容され得る塩、及び少なくとも1つの医薬的に許容され得る賦形剤、担体及び/または希釈剤を含む、医薬組成物。
- 更に1つ以上の化学療法剤を含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- 抗癌治療において同時に、別々にまたは逐次に使用するための配合剤としての製品またはキットであって、請求項1に記載の式(I)の化合物もしくはその医薬的に許容され得る塩または請求項9に記載のその医薬組成物、及び1つ以上の化学療法剤を含む、製品またはキット。
- 医薬として使用するための、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
- 抗癌活性を有する医薬の製造における、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用。
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