JP2023506642A - ３－（５－メトキシ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン誘導体及びその使用 - Google Patents

３－（５－メトキシ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン誘導体及びその使用 Download PDF

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Abstract

本開示は、式（Ｉ’）の化合物及び医薬組成物、並びに、広い間隔で配置されたジンクフィンガーモチーフ（Ｗｉｄｅｌｙ Ｉｎｔｅｒｐａｃｅｄ Ｚｉｎｃ Ｆｉｎｇｅｒ Ｍｏｔｉｆ：ＷＩＺ）発現レベルを低下させること、又は胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）発現を誘導することにおける、並びに鎌状赤血球症及びβ－サラセミアなど、遺伝性血液障害（例えば、ヘモグロビン異常症、例えば、β－ヘモグロビン異常症）の治療におけるその使用に関する。

Description

優先権主張
本願は、２０１９年１２月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／９５０，０４８号明細書に対する優先権の利益を主張するものであり、この開示は、全体として参照により本明細書に援用される。
本開示は、３－（５－メトキシ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン化合物、及び医薬組成物、並びに広い間隔で配置されたジンクフィンガーモチーフ（Ｗｉｄｅｌｙ Ｉｎｔｅｒｓｐａｃｅｄ Ｚｉｎｃ Ｆｉｎｇｅｒ Ｍｏｔｉｆ：ＷＩＺ）タンパク質発現レベルを低下させること及び／又は胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）タンパク質発現レベルを誘導することにおける、並びに鎌状赤血球症及びβ－サラセミアなどの遺伝性血液障害（ヘモグロビン異常症、例えば、β－ヘモグロビン異常症）の治療におけるその使用に関する。
鎌状赤血球症（ＳＣＤ）は、赤血球細胞が歪みを生じて鎌状の形状になる一群の重篤な遺伝性血液障害である。これらの細胞は血流の遮断を引き起こすため、激痛、臓器障害及び早死につながり得る。β－サラセミアは、βグロビンの合成が減少している又はそれが合成されないために引き起こされる、貧血が起こる一群の遺伝性血液障害である。
胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）誘導は、ＳＣＤ及びβ－サラセミア患者の症状を改善することが公知であり、遺伝学的にも（グロビン制御遺伝子座及びＢＣＬ１１Ａの一塩基変異多型）及び薬理学的にも（ヒドロキシウレア）、両方で臨床上検証されている（Ｖｉｎｊａｍｕｒ，Ｄ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．（２０１８），Ｔｈｅ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，１８０（５），６３０－６４３）。ヒドロキシウレアは、ＳＣＤに対する現行の標準治療であり、ＨｂＦの誘導によって利益をもたらすと考えられているが、遺伝毒性があり、用量制限性の好中球減少を引き起こし、奏効率は４０％未満である。臨床及び前臨床で標的とされている他の機構としては、ＨＤＡＣ１／２（Ｓｈｅａｒｓｔｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，２０１６，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，１１（４），ｅ０１５３７６７）、ＬＳＤ１（Ｒｉｖｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，２０１８，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ，６７，６０－６４）、ＤＮＭＴ１、ＰＤＥ９ａ（ＭｃＡｒｔｈｕｒ ｅｔ ａｌ．，２０１９，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ．ｄｏｉ：１０．３３２４／ｈａｅｍａｔｏｌ．２０１８．２１３４６２）、ＨＲＩキナーゼ（Ｇｒｅｖｅｔ ｅｔ ａｌ．，２０１８，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３６１（６３９９），２８５－２９０）及びＧ９ａ／ＧＬＰ（Ｋｒｉｖｅｇａ ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｂｌｏｏｄ，１２６（５），６６５－６７２；Ｒｅｎｎｅｖｉｌｌｅ ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｂｌｏｏｄ，１２６（１６），１９３０－１９３９）の阻害が挙げられる。加えて、免疫調節薬ポマリドミド及びレナリドマイドが、ヒト初代赤血球系細胞においてエキソビボで（Ｍｏｕｔｏｕｈ－ｄｅ Ｐａｒｓｅｖａｌ，Ｌ．Ａ．ｅｔ ａｌ．（２００８），Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，１１８（１），２４８－２５８）、及びインビボで（Ｍｅｉｌｅｒ，Ｓ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．（２０１１），Ｂｌｏｏｄ，１１８（４），１１０９－１１１２）、ＨｂＦを誘導している。ＷＩＺは遍在的に発現し、Ｇ９ａ／ＧＬＰヒストンメチルトランスフェラーゼをゲノム遺伝子座に標的化することによるクロマチン構造及び転写の調節において役割を果たす（Ｂｉａｎ，Ｃｈｅｎ，ｅｔ ａｌ．（２０１５），ｅＬｉｆｅ ２０１５；４：ｅ０５６０６。
本開示は、ＷＩＺタンパク質発現レベルを低下させる及び／又は胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）発現を誘導するのに有効な治療用薬剤に関する。ある実施形態において、本治療用薬剤は、小分子、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ＡＳＯ、ｍｉＲＮＡ、ＡＭＯである。本開示は更に、ＷＩＺタンパク質発現レベルを低下させる及び／又は胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）発現を誘導するのに有効な３－（５－メトキシ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン化合物、その薬学的に許容可能な塩、その組成物、並びに上記に詳述した病態及び目的のための療法におけるその使用に関する。
本開示は、式（Ｉ’）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、
Figure 2023506642000002
［式中、
Ｙは、Ｏ、ＣＨ２、ＣＦ２、及びＣＨＦから選択され；
ｚは、０～２の整数であり；
ＲＸ１及びＲＸ２は、各々独立に、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
ＲＹ１及びＲＹ２は、各々独立に、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
ＲＺ１及びＲＺ２は、両方とも水素であるか、
又は
ＲＺ１及びＲＺ２の１つとＲＹ１及びＲＹ２の１つとが一緒になってＣ１～Ｃ２アルキレン架橋基を形成し、ＲＺ１及びＲＺ２並びにＲＹ１及びＲＹ２の他方が、両方とも水素であり；
Ｒ１は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１～Ｃ１０アルキルから選択され、ここでアルキルは、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～１１員環ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及び－Ｏ－（Ｒ２ａ）から独立に選択される０～１個の置換基で置換され、
ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、各々独立に、０～５個のＲ４で置換され；
Ｒ２ａは、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ここでアルキルは、Ｃ６～Ｃ１０アリールから独立に選択される０～１個の置換基で置換され；
Ｒ３は、－ＣＨ＝ＣＲ３ａＲ３ｂ、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、並びにＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、ここでアルキルは、０～３個のＲ３ｃで置換され、及び
ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、各々独立に、０～５個のＲ４で置換され；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル環を形成し；
各Ｒ３ｃは、出現毎に、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｄ、ＮＲ３ｅＲ３ｆ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、－Ｏ－Ｒ３ｄ、ヒドロキシル、－Ｏ－Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ６アリールＣ６～Ｃ１０アルキル－Ｏ－、－Ｏ－（Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール）、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、並びにＣ３～Ｃ８シクロアルキルから独立に選択され、
ここで－Ｏ－アリール、アリールアルキル－Ｏ－、及び－Ｏ－ヘテロアリールは、各々独立に、０～３個のＲ４ａで置換され、及び
ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、各々独立に、０～５個のＲ４で置換され；
Ｒ３ｄは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリルであり；
Ｒ３ｅ及びＲ３ｆは、各々独立に、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ４は、出現毎に、Ｃ６～Ｃ１０アリール、－Ｏ－Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ６アリールＣ６～Ｃ１０アルキル－Ｏ－、－Ｏ－（Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール）、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＳＯ２Ｒ４ｃ、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮ、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む－Ｏ－４～６員環ヘテロシクリル、オキソ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｒ５）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＲ６ａＲ６ｂ、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、並びにＣ３～Ｃ８シクロアルキルから独立に選択され、ここでアリール、－Ｏ－アリール、アリールアルキル－Ｏ－、－Ｏ－ヘテロアリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、各々独立に、０～３個のＲ４ａで置換され、
ここでアルキル及びアルコキシルは、各々独立に、０～１個のＲ４ｂで置換され、及び
ここでシクロアルキルは、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから各々独立に選択される０～３個の置換基で置換され；
Ｒ４ａは、出現毎に、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、ジ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミノＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル並びにＣ３～Ｃ６シクロアルキルから独立に選択され、ここでアルキルは、０～１個のＲ４ｂで置換され、及びここでヘテロアリールは、０～３個のＲ４ａ－１で置換され；
Ｒ４ａ－１は、出現毎に、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ジ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミノＣ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから独立に選択され；
Ｒ４ｂは、出現毎に、－ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、並びにＣ６～Ｃ１０アリールから独立に選択され、ここでアリールは、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから各々独立に選択される０～１個の置換基で置換され；
Ｒ４ｃは、Ｃ６～Ｃ１０アリール、ヒドロキシル、ＮＨ２、及びハロゲンから選択され；
Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及びＣ６～Ｃ１０アリールＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、各々独立に、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか；
又はＲ６ａ及びＲ６ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０～１個の追加的なヘテロ原子を含む５又は６員環ヘテロシクリルを形成し、ここでヘテロシクリルは、０～２個のＲ６ｃで置換され；
Ｒ６ｃは、出現毎に、Ｃ６～Ｃ１０アリールＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、オキソ、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立に選択され、ここでアルキルは、－ＣＮ並びにＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリルから独立に選択される０～１個の置換基で置換される］を提供する。
ある実施形態において、ｚは１であり；ＲＺ１及びＲＺ２の１つとＲＹ１及びＲＹ２の１つとは、一緒になってＣ１～Ｃ２アルキレン架橋基を形成し、ＲＺ１及びＲＺ２並びにＲＹ１及びＲＹ２の他方は、両方とも水素である。
ある実施形態において、ｚは１であり；ＲＺ１及びＲＺ２の１つとＲＹ１及びＲＹ２の１つとは、一緒になってＣ１アルキレン架橋基を形成し、ＲＺ１及びＲＺ２並びにＲＹ１及びＲＹ２の他方は、両方とも水素である。
ある実施形態において、ｚは１であり；ＲＺ１及びＲＺ２の１つとＲＹ１及びＲＹ２の１つとは、一緒になってＣ２アルキレン架橋基を形成し、ＲＺ１及びＲＺ２並びにＲＹ１及びＲＹ２の他方は、両方とも水素である。
本開示は、第１の態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩 水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、又は互変異性体、
Figure 2023506642000003
［式中、
Ｙは、Ｏ、ＣＨ２、及びＣＦ２から選択され；
ｚは、０～２の整数であり；
ＲＸ１及びＲＸ２は、各々独立に、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
ＲＹ１及びＲＹ２は、各々独立に、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１～Ｃ１０アルキルから選択され、ここでアルキルは、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、並びにＣ３～Ｃ８シクロアルキルから独立に選択される０～１個の置換基で置換され、
ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、各々独立に、０～５個のＲ４で置換され；
Ｒ３は、－ＣＨ＝ＣＲ３ａＲ３ｂ、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、並びにＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、ここでアルキルは、０～３個のＲ３ｃで置換され、及び
ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、各々独立に、０～５個のＲ４で置換され；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル環を形成し；
各Ｒ３ｃは、出現毎に、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｄ、ＮＲ３ｅＲ３ｆ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、－Ｏ－Ｒ３ｄ、ヒドロキシル、－Ｏ－Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ６アリールＣ６～Ｃ１０アルキル－Ｏ－、－Ｏ－（Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール）、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、並びにＣ３～Ｃ８シクロアルキルから独立に選択され、
ここで－Ｏ－アリール、アリールアルキル－Ｏ－、及び－Ｏ－ヘテロアリールは、各々独立に、０～３個のＲ４ａで置換され、及び
ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、各々独立に、０～５個のＲ４で置換され；
Ｒ３ｄは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリルであり；
Ｒ３ｅ及びＲ３ｆは、各々独立に、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ４は、出現毎に、Ｃ６～Ｃ１０アリール、－Ｏ－Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ６アリールＣ６～Ｃ１０アルキル－Ｏ－、－Ｏ－（Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール）、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＳＯ２Ｒ４ｃ、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮ、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む－Ｏ－４～６員環ヘテロシクリル、オキソ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｒ５）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＲ６ａＲ６ｂ、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、並びにＣ３～Ｃ８シクロアルキルから独立に選択され、ここでアリール、－Ｏ－アリール、アリールアルキル－Ｏ－、－Ｏ－ヘテロアリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、各々独立に、０～３個のＲ４ａで置換され、
ここでアルキル及びアルコキシルは、各々独立に、０～１個のＲ４ｂで置換され、及び
ここでシクロアルキルは、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、及びヒドロキシルから各々独立に選択される０～３個の置換基で置換され；
Ｒ４ａは、出現毎に、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、ジ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミノＣ１～Ｃ６アルキル、並びにＣ１～Ｃ６アルキルから独立に選択され、ここでアルキルは、０～１個のＲ４ｂで置換され、及びここでヘテロアリールは、０～３個のＲ４ａ－１で置換され；
Ｒ４ａ－１は、出現毎に、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ジ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミノＣ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから独立に選択され；
Ｒ４ｂは、出現毎に、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、並びにＣ６～Ｃ１０アリールから独立に選択され、ここでアリールは、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから各々独立に選択される０～１個の置換基で置換され；
Ｒ４ｃは、Ｃ６～Ｃ１０アリール、ヒドロキシル、ＮＨ２、及びハロゲンから選択され；
Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及びＣ６～Ｃ１０アリールＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、各々独立に、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか；
又はＲ６ａ及びＲ６ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０～１個の追加的なヘテロ原子を含む５又は６員環ヘテロシクリルを形成し、ここでヘテロシクリルは、０～２個のＲ６ｃで置換され；
Ｒ６ｃは、出現毎に、Ｃ６～Ｃ１０アリールＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、オキソ、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立に選択され、ここでアルキルは、－ＣＮ並びにＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリルから独立に選択される０～１個の置換基で置換される］を提供する。
第２の態様において、本開示は、治療有効量の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体と、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
第３の態様において、本開示は、医薬として使用される、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）、又は式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
第４の態様において、本開示は、それを必要としている対象の疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）、又は式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法を提供する。
第５の態様において、本開示は、それを必要としている対象におけるＷＩＺタンパク質レベルの低下の影響を受ける障害を治療又は予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）、又は式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法を提供する。
第６の態様において、本開示は、それを必要としている対象のＷＩＺタンパク質発現を阻害する方法であって、治療有効量の式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）、又は式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法を提供する。
第７の態様において、本開示は、それを必要としている対象のＷＩＺタンパク質を分解する方法であって、治療有効量の式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）、又は式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法を提供する。
第８の態様において、本開示は、ＷＩＺタンパク質の活性又はＷＩＺタンパク質発現を阻害する、低下させる、又は消失させる方法であって、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）、又は式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法を提供する。
第９の態様において、本開示は、それを必要としている対象の胎児ヘモグロビンを誘導する、又は促進する方法であって、治療有効量の式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）、又は式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法を提供する。
第１０の態様において、本開示は、それを必要としている対象の胎児ヘモグロビン産生又は発現を再活性化させる方法であって、治療有効量の式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）、又は式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法を提供する。
第１１の態様において、本開示は、それを必要としている対象の胎児ヘモグロビン発現を増加させる方法であって、治療有効量の式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）、又は式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法を提供する。
第１２の態様において、本開示は、それを必要としている対象のヘモグロビン異常症、例えば、β－ヘモグロビン異常症を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）、又は式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法を提供する。
第１３の態様において、本開示は、それを必要としている対象の鎌状赤血球症を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）、又は式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法を提供する。
第１４の態様において、本開示は、それを必要としている対象のβ－サラセミアを治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）、又は式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法を提供する。
第１５の態様において、本開示は、疾患又は障害の治療に使用される、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）、又は式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
第１６の態様において、本開示は、鎌状赤血球症及びβ－サラセミアから選択される疾患又は障害の治療に使用される、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉ－ｉ）、（Ｉ－ｉ－ａ）、（Ｉ－ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｉ－ｆ）、（Ｉ－ｉｉ）、（Ｉ－ｉｉ－ａ）、（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉａ－ｉ）、Ｉａ－ｉｉ）、（Ｉａ－ｉｉｉ）、（Ｉａ－ｉｖ）、（Ｉａ－ｖ）、（Ｉａ－ｖｉ）、（Ｉａ－ｖｉｉ）、（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、（Ｉａ－ｉｘ）、（Ｉａ－ｘ）、（Ｉａ－ｘｉ）、（Ｉａ－ｘｉｉ）、（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、（Ｉａ－ｘｉｖ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｈ－ｉ）、又は（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
第１７の態様において、本開示は、ＷＩＺタンパク質レベルの低下の影響を受ける疾患又は障害の治療又は予防に使用される、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）、又は式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
第１８の態様において、本開示は、ＷＩＺタンパク質レベルを低下させることに使用される、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）、又は式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
第１９の態様において、本開示は、ＷＩＺタンパク質発現の阻害の影響を受ける疾患又は障害の治療又は予防に使用される、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）、又は式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
第２０の態様において、本開示は、ＷＩＺタンパク質の分解の影響を受ける疾患又は障害の治療又は予防に使用される、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）、又は式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
第２１の態様において、本開示は、ＷＩＺタンパク質の活性又はＷＩＺタンパク質発現を阻害する、低下させる、又は消失させることに使用される、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）、又は式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
第２２の態様において、本開示は、胎児ヘモグロビンを誘導する又は促進することに使用される、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）、又は式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
第２３の態様において、本開示は、胎児ヘモグロビン産生又は発現を再活性化させることに使用される、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）、又は式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
第２４の態様において、本開示は、胎児ヘモグロビン発現を増加させることに使用される、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）、又は式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
第２５の態様において、本開示は、ヘモグロビン異常症の治療に使用される、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）、又は式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
第２６の態様において、本開示は、鎌状赤血球症の治療に使用される、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）、又は式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
第２７の態様において、本開示は、β－サラセミアの治療に使用される、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）、又は式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
第２８の態様において、本開示は、胎児ヘモグロビン発現の増加の影響を受ける疾患又は障害の治療に使用される、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）、又は式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
第２９の態様において、本開示は、ＷＩＺタンパク質の活性又はＷＩＺタンパク質発現の阻害、低下、又は消失の影響を受ける疾患又は障害の治療に使用される、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）、又は式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
第３０の態様において、本開示は、胎児ヘモグロビンの誘導又は促進の影響を受ける疾患又は障害の治療に使用される、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）、又は式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
第３１の態様において、本開示は、胎児ヘモグロビン産生又は発現の再活性化の影響を受ける疾患又は障害の治療に使用される、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）、又は式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
本開示の様々な態様は、本明細書及び特許請求の範囲に記載される。
特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての科学技術用語は、本開示が属する技術分野の当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。本明細書及び特許請求の範囲においては、文脈上特に明確に指示されない限り、単数形が複数形も含む。本開示の実施又は試験には、本明細書に記載されるものと同様の又は等価な方法及び材料を使用し得るが、好適な方法及び材料を以下に記載する。本明細書において言及される刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は全て、あらゆる目的から全体として参照により援用される。本明細書に引用される参考文献は、特許請求される本開示の先行技術であると認めるものではない。矛盾が生じた場合、定義を含め、本明細書が優先するものとする。加えて、材料、方法、及び例は例示に過ぎず、限定することを意図するものではない。
本明細書に開示される化合物、組成物、及び方法の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
スクランブルｇＲＮＡ対照と比較したときの、ＷＩＺ ＫＯ細胞からの発現差のある遺伝子のボルケーノプロットを描く。各点が遺伝子を表す。ＨＢＧ１／２遺伝子は、ＷＩＺ ＫＯを標的とするＷＩＺ＿６及びＷＩＺ＿１８ ｇＲＮＡによって異なる上方制御を受ける。 ヒト動員末梢血ＣＤ３４＋由来の赤血球系細胞におけるｓｈＲＮＡ媒介性ＷＩＺ欠損に起因するＨｂＦ＋細胞頻度を示す棒グラフを描く。 ヒト動員末梢血ＣＤ３４＋由来の赤血球系細胞におけるＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９媒介性ＷＩＺ欠損に起因するＨｂＦ＋細胞頻度を示す棒グラフを描く。
本明細書に開示される化合物は、ＷＩＺタンパク質発現レベルを低下させる、又は胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）発現を誘導するのに有効である。いかなる理論による拘束も望むものではないが、開示される化合物は、胎児ヘモグロビンＨｂＦ発現を誘導することにより、遺伝性血液障害などの血液障害、例えば、鎌状赤血球症、及びβ－サラセミアを治療し得ると考えられる。
定義
特に指定のない限り、用語「本開示の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ）」、「本開示の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｏｆ ｔｈｅ ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ）」、又は「本開示の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｏｆ ｔｈｅ ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ）」は、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）及び式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、例示される化合物、その塩、特にその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、並びに全ての立体異性体（ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む）、回転異性体、互変異性体、及び同位体標識化合物（重水素置換を含む）、並びに固有に形成された部分を指す。
以下に定義する基（ｇｒｏｕｐ）、基（ｒａｄｉｃａｌ）、又は部分において、炭素原子数は、多くの場合に基の前に置いて指定され、例えば、Ｃ１～Ｃ１０アルキルは、１～１０個の炭素原子を有するアルキル基（ｇｒｏｕｐ）又はアルキル基（ｒａｄｉｃａｌ）を意味する。一般に、２つ以上のサブ基を含む基については、最後に名前が挙げられる基が基の結合点であり、例えば、「アルキルアリール」は、式アルキル－アリール－の一価の基を意味し、一方、「アリールアルキル」は、式アリール－アルキル－の一価の基を意味する。従って、用語Ｃ６～Ｃ１０アリールＣ１～Ｃ６アルキルは、その基が基本の分子にＣ１～Ｃ６アルキル部分を介して結合しているような式Ｃ６～Ｃ１０アリールＣ１～Ｃ６アルキル－の一価の基を意味する。
Ｒ３ｃ又はＲ４がアリールアルキル－Ｏ－である実施形態において、これは、式アリール－アルキル－Ｏ－又は－Ｏ－アルキル－アリールの一価のＯ基を意味する。
更に、二価の基が適切な場合における一価の基を指示する用語の使用は、それぞれの二価の基を指示していると解釈されるものとし、及び逆もまた同様である。特に指定されない限り、従来の用語定義を優先するとともに、従来の安定原子価を前提とし、且つそれが全ての式及び基で達成される。冠詞「ある（ａ）」及び「ある（ａｎ）」は、その冠詞の文法上の指示対象の１つ又は１つより多く（例えば、少なくとも１つ）を指す。
用語「及び／又は」は、特に指示がない限り、「及び」又は「又は」のいずれかを意味する。
用語「置換型」は、指定の基又は部分が１つ以上の好適な置換基を担持することを意味し、ここで置換基は、１つ以上の位置で指定の基又は部分に連結していてもよい。例えば、シクロアルキルで置換されているアリールとは、結合によるか、又はアリールと縮合して２個以上の共通原子を共有することによってシクロアルキルがアリールの１個の原子に連結していることを指示するものであり得る。
任意のＲ基、例えばＲ４への結合が、例えば、以下に示すとおりのヘテロアリール基
Figure 2023506642000004
の中の、いかなる指定の原子にも結び付いていない実施形態において、それは、Ｒ４基が環上の任意の原子を介して結合し得ることを意味する。
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ１～Ｃ１０アルキル」は、炭素及び水素原子のみからなる、不飽和を含まない、１～１０個の炭素原子を有する直鎖又は分枝状炭化水素鎖基であって、単結合によって分子の残りの部分に結合するものを指す。用語「Ｃ１～Ｃ３アルキル」、「Ｃ１～Ｃ４アルキル」、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」、「Ｃ１～Ｃ８アルキル」は、これに従い解釈されるべきである。Ｃ１～Ｃ１０アルキルの例としては、限定はされないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、１－メチルエチル（イソプロピル）、ｎ－ブチル、１－メチルプロピル（ｓｅｃ－ブチル）、２－メチルプロピル（イソブチル）、１，１－ジメチルエチル（ｔ－ブチル）、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、４－ヘプチル、ｎ－オクチル、２－イソプロピル－３－メチルブチル、ｎ－ノニル及びｎ－デシルが挙げられる。
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ１～Ｃ６アルコキシル」は、式－ＯＲａの基（式中、Ｒａは、上記に概略的に定義するとおりのＣ１～Ｃ６アルキル基である）を指す。Ｃ１～Ｃ６アルコキシルの例としては、限定はされないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ペントキシ、及びヘキソキシが挙げられる。
「アルキニル」は、２～１２個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖不飽和炭化水素を意味する。「アルキニル」基は、鎖に少なくとも１つの三重結合を含有する。用語「Ｃ２～Ｃ４アルキニル」は、これに従い解釈されるべきである。アルキニル基の例としては、エチニル、プロパルギル、ｎ－ブチニル、イソブチニル、ペンチニル、又はヘキシニルが挙げられる。アルキニル基は非置換又は置換であり得る。
「Ｃ２～Ｃ４アルキニル」の好ましい例としては、限定なしに、エチニル、プロパ－１－イニル、プロパ－２－イニル及びブタ－２－イニルが挙げられる。
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル」は、本明細書に定義するとおりの１つ以上のハロ基で置換されている、上記に定義するとおりのＣ１～Ｃ６アルキル基を指す。Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルの例としては、限定はされないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、１，１－ジフルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、２－フルオロプロピル、３，３－ジフルオロプロピル及び１－フルオロメチル－２－フルオロエチル、１，３－ジブロモプロパン－２－イル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル及び１，４，４－トリフルオロブタン－２－イルが挙げられる。
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル」は、１つ以上のハロ基で置換されている本明細書に定義するとおりのＣ１～Ｃ６アルコキシル基を意味する。Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル基の例としては、限定はされないが、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、１，１－ジフルオロエトキシ、２，２－ジフルオロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、１－フルオロメチル－２－フルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、２－フルオロプロポキシ、３，３－ジフルオロプロポキシ及び３－ジブロモプロポキシが挙げられる。好ましくは、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシルの１つ以上のハロ基は、フルオロである。好ましくは、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシルは、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、１，１－ジフルオロエトキシ、２，２－ジフルオロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、１－フルオロメチル－２－フルオロエトキシ、及びペンタフルオロエトキシから選択される。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
本明細書で使用されるとき、用語「シクロアルキル」は、３～１８個の炭素原子を含有する単環式又は多環式飽和又は部分不飽和炭素環であって、環炭素間で共有される非局在化π電子（芳香族性）がないものを意味する。用語「Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル」及び「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」は、これに従い解釈されるべきである。用語の多環式は、架橋（例えば、ノルボルナン（ｎｏｒｂｏｍａｎｅ））、縮合（例えば、デカリン）及びスピロ環シクロアルキルを包含する。好ましくは、シクロアルキル、例えば、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルは、３～８個の炭素原子の単環式又は架橋炭化水素基である。
シクロアルキル基の例としては、限定なしに、シクロプロペニル、シクロプロピル シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、ノルボラニル、ノルボレニル（ｎｏｒｂｏｒｅｎｙｌ）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル及びその誘導体が挙げられる。
Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルの好ましい例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル及びビシクロ［１．１．１］ペンタニルが挙げられる。
「ヘテロシクリル」は、炭素並びに酸素、窒素、及び硫黄（Ｏ、Ｎ、及びＳ）から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する飽和又は部分飽和単環式又は多環式の環であって、環炭素又はヘテロ原子間で共有される非局在化π電子（芳香族性）がないものを意味する。用語「４～６員環ヘテロシクリル」及び「４～１１員環ヘテロシクリル」は、これに従い解釈されるべきである。ヘテロシクリル環構造は、１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。置換基それ自体が、任意選択で置換されていることもできる。ヘテロシクリルは、炭素原子又はヘテロ原子を介して結合し得る。用語の多環式は、架橋、縮合及びスピロ環ヘテロシクリルを包含する。
ヘテロシクリル環の例としては、限定はされないが、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル（ｄｉｏｘａｌｉｎｙｌ）、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ－オキシド、チオモルホリニルＳ－ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、オキサゾリジノニル、１，４－ジオキサニル、ジヒドロフラニル、１，３－ジオキソラニル、イミダゾリジニル、ジヒドロイソオキサゾリニル、ピロリニル、ピラゾリニル、オキサゼピニル、ジチオラニル、ホモトロパニル、ジヒドロピラニル（例えば、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル）、オキサスピロヘプタニル（例えば、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）などが挙げられる。
ヘテロシクリルの好ましい例としては、限定なしに、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロイソオキサゾリニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ジヒドロピラニル（例えば、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル）及びオキサスピロヘプタニル（例えば、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）が挙げられる。
本明細書で使用されるとき、用語「アリール」は、本明細書で使用されるとき、単環式、二環式又は多環式炭素環式芳香環を意味する。アリールの例としては、限定はされないが、フェニル、ナフチル（例えば、ナフト－１－イル、ナフト－２－イル）、アントリル（例えば、アントル－１－イル、アントル－９－イル）、フェナントリル（例えば、フェナントル－１－イル、フェナントル－９－イル）などが挙げられる。アリールにはまた、炭素環式芳香環で置換されている単環式、二環式又は多環式炭素環式芳香環も含まれることが意図される。代表的な例は、ビフェニル（例えば、ビフェニル－２－イル、ビフェニル－３－イル、ビフェニル－４－イル）、フェニルナフチル（例えば、１－フェニルナフト－２－イル、２－フェニルナフト－１－イル）などである。アリールにはまた、少なくとも１つの不飽和部分（例えば、ベンゾ部分）を有する部分飽和二環式又は多環式炭素環式環も含まれることが意図される。代表的な例は、インダニル（例えば、インダン－１－イル、インダン－５－イル）、インデニル（例えば、インデン－１－イル、インデン－５－イル）、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル（例えば、１，２，３，４－テトラヒドロナフト－１－イル、１，２，３，４－テトラヒドロナフト－２－イル、１，２，３，４－テトラヒドロナフト－６－イル）、１，２－ジヒドロナフチル（例えば、１，２－ジヒドロナフト－１－イル、１，２－ジヒドロナフト－４－イル、１，２－ジヒドロナフト－６－イル）、フルオレニル（例えば、フルオレン－１－イル、フルオレン－４－イル、フルオレン－９－イル）などである。アリールにはまた、１つ又は２つの架橋を含有する部分飽和二環式又は多環式炭素環式芳香環も含まれることが意図される。代表的な例は、ベンゾノルボルニル（例えば、ベンゾノルボルナ－３－イル、ベンゾノルボルナ－６－イル）、１，４－エタノ－１，２，３，４－テトラヒドロナフチル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｔｈｙｌ）（例えば、１，４－エタノ－１，２，３，４－テトラヒドロナフト（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｔｈ）－２－イル、１，４－エタノ－１，２，３，４－テトラヒドロナフト（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｔｈ）－１０－イル）などである。用語「Ｃ６～Ｃ１０アリール」は、これに従い解釈されるべきである。
アリールの好ましい例としては、限定はされないが、インデニル、（例えば、インデン－１－イル、インデン－５－イル）フェニル（Ｃ６Ｈ５）、ナフチル（Ｃ１０Ｈ７）（例えば、ナフト－１－イル、ナフト－２－イル）、インダニル（例えば、インダン－１－イル、インダン－５－イル）、及びテトラヒドロナフタレニル（例えば、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニル）が挙げられる。
好ましくは、Ｃ６～Ｃ１０アリールは、単環式又は二環式炭素環式芳香環を指す。
Ｃ６～Ｃ１０アリールの好ましい例としては、限定はされないが、フェニル及びナフチルが挙げられる。ある実施形態において、Ｃ６～Ｃ１０アリールはフェニルである。
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロアリール」には、本明細書で使用されるとき、酸素、窒素、及び硫黄（Ｏ、Ｎ、及びＳ）から選択される１個以上のヘテロ原子を含有する単環式ヘテロ環式芳香環が含まれることが意図される。代表的な例は、ピロリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、（例えば、１，２，４－トリアゾリル）、オキサジアゾリル、（例えば、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル）、テトラゾリル、ピラニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，３－トリアジニル、１，２，４－トリアジニル、１，３，５－トリアジニル、チアジアジニル、アゼピニル、アゼシニル（ａｚｅｃｉｎｙｌ）などである。
ヘテロアリールにはまた、酸素、窒素、及び硫黄（Ｏ、Ｎ、及びＳ）から選択される１個以上のヘテロ原子を含有する二環式ヘテロ環式芳香環も含まれることが意図される。代表的な例は、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサジニル、ベンゾトリアゾリル、ナフチリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、シンノリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、オキサゾロピリジニル、イソオキサゾロピリジニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、チアゾロピリジニル、チアゾロピリミジニル、イミダゾチアゾリル（ｉｍｄａｚｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、トリアゾロピリジニル、トリアゾロピリミジニルなどである。
ヘテロアリールにはまた、酸素、窒素、及び硫黄（Ｏ、Ｎ、及びＳ）から選択される１個以上のヘテロ原子を含有する多環式ヘテロ環式芳香環も含まれることが意図される。代表的な例は、カルバゾリル、フェノキサジニル、フェナジニル、アクリジニル、フェノチアジニル、カルボリニル、フェナントロリニルなどである。
ヘテロアリールにはまた、酸素、窒素、及び硫黄（Ｏ、Ｎ、及びＳ）から選択される１個以上のヘテロ原子を含有する部分飽和単環式、二環式又は多環式ヘテロシクリルも含まれることが意図される。代表的な例は、イミダゾリニル、インドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロピリドオキサジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル（例えば、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル）、ベンゾジオキソリル（例えば、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール）、ジヒドロベンゾオキサジニル（例えば、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン）、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリニルなどである。
ヘテロアリール環構造は、１個以上の置換基によって置換されていてもよい。置換基それ自体が、任意選択で置換されていることもできる。ヘテロアリール環は、炭素原子又はヘテロ原子を介して結合し得る。
用語「５～１０員環ヘテロアリール」は、これに従い解釈されるべきである。
５～１０員環ヘテロアリールの例としては、限定はされないが、インドリル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾロニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ベンゾトリアゾリル、ピリダジニル、ピラゾロトリアジニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、トリアゾリル、（例えば、１，２，４－トリアゾリル）、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、オキサジアゾリル、（例えば、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル）、イミダゾリル、ピロロピリジニル、テトラヒドロインダゾリル、キノキサリニル、チアジアゾリル（例えば、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル）、ピラジニル、オキサゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンズオキサゾリル、インドリニル、イソオキサゾロピリジニル、ジヒドロピリドオキサジニル、テトラゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニル（例えば、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル）、ベンゾジオキソリル（例えば、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール）及びジヒドロベンゾオキサジニル（例えば、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン）が挙げられる。
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ６～Ｃ１０アリールＣ１～Ｃ６アルキル」は、式－Ｒａ－Ｃ６～Ｃ１０アリール（式中、Ｒａは、上記に概略的に定義するとおりのＣ１～Ｃ６アルキル基である）の一価の基を指す。Ｃ６～Ｃ１０アリールＣ１～Ｃ６アルキルの例としては、限定はされないが、Ｃ１アルキル－Ｃ６Ｈ５（ベンジル）、Ｃ１アルキル－Ｃ１０Ｈ７、－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｃ６Ｈ５、－Ｃ（ＣＨ３）２－Ｃ６Ｈ５、及び－（ＣＨ２）２－６－Ｃ６Ｈ５が挙げられる。
本明細書で使用されるとき、用語「オキソ」は、基＝Ｏを指す。
本明細書で使用されるとき、用語「ジ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミノＣ１～Ｃ６アルキル」は、式－Ｒａ１－Ｎ（Ｒａ２）－Ｒａ２の基（式中、Ｒａ１は、上記に定義するとおりのＣ１～Ｃ６アルキル基であり、各Ｒａ２は、同じであっても、又は異なってもよい、上記に定義するとおりのＣ１～Ｃ６アルキル基である）を指す。任意のアルキル基の任意の炭素原子に窒素原子が結合し得る。例としては、限定はされないが、（Ｃ１アルキル－ＮＲ６ａＲ６ｂ）、（Ｃ１アルキル－ＣＨ２－ＮＲ６ａＲ６ｂ）、（－（ＣＨ２）３－ＮＲ６ａＲ６ｂ）、（－（ＣＨ２）４－ＮＲ６ａＲ６ｂ）、（－（ＣＨ２）５－ＮＲ６ａＲ６ｂ）、及び（－（ＣＨ２）６－ＮＲ６ａＲ６ｂ）（式中、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、本明細書に定義するとおりである）が挙げられる。
本明細書で使用されるとき、用語「ジ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミノ」は、式－Ｎ（Ｒａ１）－Ｒａ１のアミノ基（式中、各Ｒａ１は、同じであっても、又は異なってもよい、上記に定義するとおりのＣ１～Ｃ６アルキル基である）を指す。
「シアノ」又は「－ＣＮ」は、窒素原子に三重結合によってつなぎ合わされた炭素原子、例えば、Ｃ≡Ｎを有する置換基を意味する。
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ１～Ｃ２アルキレン」は、炭素及び水素原子のみからなる、不飽和を含まない、１～２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝状炭化水素鎖二価の基を指す。用語「Ｃ１～Ｃ２アルキレン」は、これに従い解釈されるべきである。
ＲＺ１及びＲＺ２の１つとＲＹ１及びＲＹ２の１つとが架橋基を形成する実施形態に関して、これは、Ｃ１～Ｃ２アルキレンリンカー、例えば、Ｃ１又はＣ２アルキレン基を形成するように連結した、Ｎ含有ヘテロシクロアルキルの２つの隣接していない炭素原子に形成される環と理解されるべきである。式（Ｉ’）の化合物の中に含まれる架橋基の例としては、限定はされないが、
Figure 2023506642000005
が挙げられる。
本明細書で使用されるとき、用語「任意選択で置換されている」には、非置換又は置換が含まれる。
本明細書で使用されるとき、
Figure 2023506642000006
は、分子の他の部分との結合点を表す。
本明細書で使用されるとき、式（Ｘ）の化合物又は一般スキーム１～４のいずれかにある任意の中間体及びそのサブ式の窒素保護基（ＰＧ）という用語は、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解及び同様の反応など、懸念される官能基を望ましくない副次反応から保護するはずである基を指す。これは、脱保護条件下で取り除かれ得る。当業者であれば、利用される保護基に応じて、どのように保護基を取り除けば遊離アミンＮＨ２基が得られるかは、公知の手順を参照することにより公知であろう。それらには、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９７３；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ２００７；“Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”；Ｖｏｌｕｍｅ ３（ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｅ．Ｇｒｏｓｓ ａｎｄ Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９８１；Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ”，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ２００５；及び“Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ”（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｈｏｕｂｅｎ Ｗｅｙｌ，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅ １５／Ｉ，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９７４など、有機化学の教科書及び文献手順の参照が含まれる。
好ましい窒素保護基は、概して、トリアルキルシリル－Ｃ１～Ｃ７アルコキシ（例えば、トリメチルシリルエトキシ（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｅｔｈｏｘｙ））、アリール、好ましくはフェニル、又はヘテロ環式基（例えば、ベンジル、クミル、ベンズヒドリル、ピロリジニル、トリチル、ピロリジニルメチル、１－メチル－１，１－ジメチルベンジル、（フェニル）メチルベンゼン）によって一置換、二置換又は三置換されているＣ１～Ｃ６アルキル（例えば、ｔｅｒｔ－ブチル）、好ましくはＣ１～Ｃ４アルキル、より好ましくはＣ１～Ｃ２アルキル、より好ましくはＣ１アルキルを含み、ここで、アリール環又はヘテロ環式基は、非置換であるか、又はＣ１～Ｃ７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ７アルコキシ（例えば、パラメトキシベンジル（ＰＭＢ））、Ｃ２～Ｃ８－アルカノイル－オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、及びＣＦ３、アリール－Ｃ１～Ｃ２－アルコキシカルボニル（好ましくは、フェニル－Ｃ１～Ｃ２－アルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ピバロイルオキシメチル（ＰＯＭ））、Ｃ１～Ｃ１０－アルケニルオキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニル（例えば、アセチル又はピバロイル）、Ｃ６～Ｃ１０－アリールカルボニル；Ｃ１～Ｃ６－アルコキシカルボニル（例えば、ｔｅｒｔブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、メチルカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、ピバロイル（Ｐｉｖ）、アリルオキシカルボニル）、Ｃ６～Ｃ１０－アリールＣ１～Ｃ６－アルコキシカルボニル（例えば、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ））、アリル又はシンナミル、スルホニル又はスルフェニル、スクシンイミジル基、シリル基（例えば、トリアリールシリル、トリアルキルシリル、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリイソプロピルシリル又はｔｅｒｔブチルジメチルシリル）からなる群から例えば選択される１つ以上、例えば、２つ又は３つの残基によって置換されている。
本開示によれば、好ましい保護基（ＰＧ）は、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、パラメトキシベンジル（ＰＭＢ）、メチルオキシカルボニル、トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）及びベンジルを含む群から選択されることができる。保護基（ＰＧ）は、好ましくはｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
一部の実施形態において、本開示の化合物は、他のタンパク質と比べて選択的である。
本明細書で使用されるとき、用語「治療用薬剤」は、ＷＩＺタンパク質発現レベルを低下させる及び／又は胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）発現を誘導する方法との関連では、その物質がない場合のレベルと比較したとき、ＷＩＺ遺伝子若しくはＷＩＺタンパク質の検出可能な程度に低い発現又はＷＩＺタンパク質の低い活性レベルをもたらす物質を指す。一部の実施形態において、物質は、ＷＩＺを分解の標的とすることができる小分子化合物（例えば、Ｅ３ユビキチン経路を経るもの、別名「ＷＩＺ分解剤」、例えば、本明細書に記載されるとおりの化合物）である。一部の実施形態において、物質は、抗ＷＩＺ ｓｈＲＮＡである。一部の実施形態において、物質は、抗ＷＩＺ ｓｉＲＮＡである。一部の実施形態において、物質は、抗ＷＩＺ ＡＳＯである。一部の実施形態において、物質は、抗ＷＩＺ ＡＭＯ（抗ｍｉＲＮＡオリゴヌクレオチド）である。一部の実施形態において、物質は、抗ＷＩＺアンチセンス核酸である。一部の実施形態において、物質は、本明細書に記載される組成物又は細胞又は細胞集団（本明細書に記載されるｇＲＮＡ分子を含むもの）である。
本明細書で使用されるとき、用語「小分子」は、分子量が９００ダルトン未満の薬剤を指す。本開示に係る小分子は、ＷＩＺタンパク質を、例えばＥ３ユビキチン経路を経る分解の標的とすることができ、及び／又は胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）発現を誘導することができる。ある実施形態において、小分子とは、本明細書に開示されるとおりの化合物、例えば式（Ｉ’）の化合物を指す。
本明細書で使用されるとき、「ｓｉＲＮＡ」は、二本鎖ＲＮＡを形成する核酸であって、ある遺伝子又は標的遺伝子と同じ細胞にｓｉＲＮＡが存在するとき（例えば発現したとき）、二本鎖ＲＮＡがその遺伝子又は標的遺伝子の発現を低下させる又は阻害する能力を有する核酸を指す。ｓｉＲＮＡは、典型的には約５～約１００ヌクレオチド長、より典型的には約１０～約５０ヌクレオチド長、より典型的には約１５～約３０ヌクレオチド長、最も典型的には約２０～３０塩基ヌクレオチド、又は約２０～２５又は約２４～２９ヌクレオチド長、例えば、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０ヌクレオチド長である。ｓｉＲＮＡ分子及びその作成方法については、例えば、Ｂａｓｓ，２００１，Ｎａｔｕｒｅ，４１１，４２８－４２９；Ｅｌｂａｓｈｉｒ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｎａｔｕｒｅ，４１１，４９４－４９８；国際公開第００／４４８９５号パンフレット；国際公開第０１／３６６４６号パンフレット；国際公開第９９／３２６１９号パンフレット；国際公開第００／０１８４６号パンフレット；国際公開第０１／２９０５８号パンフレット；国際公開第９９／０７４０９号パンフレット；及び国際公開第００／４４９１４号パンフレットに記載されている。ｄｓＲＮＡ又はｓｉＲＮＡを（例えば、ヘアピン二重鎖として）転写するＤＮＡ分子もまた、ＲＮＡｉを提供する。ｄｓＲＮＡを転写するＤＮＡ分子については、米国特許第６，５７３，０９９号明細書、及び米国特許出願公開第２００２／０１６０３９３号明細書及び同第２００３／００２７７８３号明細書、並びにＴｕｓｃｈｌ ａｎｄ Ｂｏｒｋｈａｒｄｔ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ，２：１５８（２００２）に開示されている。
本明細書で使用されるとき、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）は、選択の配列に相補的なＤＮＡ又はＲＮＡの一本鎖である。アンチセンスＲＮＡの場合、それがある種のメッセンジャーＲＮＡ鎖のタンパク質翻訳を、ハイブリダイゼーションと呼ばれる過程でそれに結合することによって妨げる。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、特定の相補的な（コード又は非コード）ＲＮＡの標的化に使用することができる。結合が起こった場合、そのハイブリッドは酵素ＲＮアーゼＨによる分解を受けることができる。
本明細書で使用されるとき「調節剤」又は「分解剤」は、例えば、有効に特異的タンパク質（例えば、ＷＩＺ）のレベルを調節し、減少させ、若しくは低下させる、又は特異的タンパク質（例えば、ＷＩＺ）を分解する本開示の化合物を意味する。特異的タンパク質（例えば、ＷＩＺ）が分解される量は、本開示の化合物による処理前に測定したとき存在する特異的タンパク質（例えば、ＷＩＺ）の初期量又は初期レベルと比較したときの、本開示の化合物による処理後に残存する特異的タンパク質（例えば、ＷＩＺ）の量を比較することによって測定し得る。
本明細書で使用されるとき、「選択的調節剤」、「選択的分解剤」、又は「選択的化合物」は、例えば、他のいかなるタンパク質よりも大きい程度にまで有効に特異的タンパク質（例えば、ＷＩＺ）のレベルを調節し、減少させ、若しくは低下させる、又は特異的タンパク質（例えば、ＷＩＺ）を分解する本開示の化合物を意味する。「選択的調節剤」、「選択的分解剤」、又は「選択的化合物」は、例えば、化合物が特異的タンパク質（例えば、ＷＩＺ）のレベルを調節し、減少させ、若しくは低下させる能力又はそれを分解する能力を、それが他のタンパク質のレベルを調節し、減少させ、若しくは低下させる能力又はそれを分解する能力と比較することによって同定し得る。一部の実施形態において、選択性は、化合物のＥＣ５０又はＩＣ５０を測定することによって同定し得る。分解は、Ｅ３リガーゼ、例えば、タンパク質セレブロンを含むＥ３－リガーゼ複合体の介在を通じて達成されてもよい。
一実施形態において、分解される特異的タンパク質は、ＷＩＺタンパク質である。ある実施形態において、初期レベルと比較して少なくとも約３０％のＷＩＺが分解される。ある実施形態において、初期レベルと比較して少なくとも約４０％のＷＩＺが分解される。ある実施形態において、初期レベルと比較して少なくとも約５０％のＷＩＺが分解される。ある実施形態において、初期レベルと比較して少なくとも約６０％のＷＩＺが分解される。ある実施形態において、初期レベルと比較して少なくとも約７０％のＷＩＺが分解される。ある実施形態において、初期レベルと比較して少なくとも約７５％のＷＩＺが分解される。ある実施形態において、初期レベルと比較して少なくとも約８０％のＷＩＺが分解される。ある実施形態において、初期レベルと比較して少なくとも約８５％のＷＩＺが分解される。ある実施形態において、初期レベルと比較して少なくとも約９０％のＷＩＺが分解される。ある実施形態において、初期レベルと比較して少なくとも約９５％のＷＩＺが分解される。ある実施形態において、初期レベルと比較して９５％を超えるＷＩＺが分解される。ある実施形態において、初期レベルと比較して少なくとも約９９％のＷＩＺが分解される。
ある実施形態において、ＷＩＺは、初期レベルと比較して約３０％～約９９％の量が分解される。ある実施形態において、ＷＩＺは、初期レベルと比較して約４０％～約９９％の量が分解される。ある実施形態において、ＷＩＺは、初期レベルと比較して約５０％～約９９％の量が分解される。ある実施形態において、ＷＩＺは、初期レベルと比較して約６０％～約９９％の量が分解される。ある実施形態において、ＷＩＺは、初期レベルと比較して約７０％～約９９％の量が分解される。ある実施形態において、ＷＩＺは、初期レベルと比較して約８０％～約９９％の量が分解される。ある実施形態において、ＷＩＺは、初期レベルと比較して約９０％～約９９％の量が分解される。ある実施形態において、ＷＩＺは、初期レベルと比較して約９５％～約９９％の量が分解される。ある実施形態において、ＷＩＺは、初期レベルと比較して約９０％～約９５％の量が分解される。
本明細書で使用されるとき、用語「胎児ヘモグロビンを誘導すること」、「胎児ヘモグロビン誘導」、又は「胎児ヘモグロビン発現を増加させること」は、対象の血中のＨｂＦの割合を増加させることを指す。ある実施形態において、対象の血中の全ＨｂＦの量が増加する。ある実施形態において、対象の血中の全ヘモグロビンの量が増加する。ある実施形態において、ＨｂＦの量は、本明細書に開示される化合物が存在しないいずれかの場合と比較して少なくとも約１０％、又は少なくとも約２０％、又は少なくとも約３０％、又は少なくとも約４０％、又は少なくとも約５０％、又は少なくとも約６０％、又は少なくとも約７０％、又は少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％、又は少なくとも約１００％、又は１００％超、例えば、少なくとも約２倍、又は少なくとも約３倍、又は少なくとも約４倍、又は少なくとも約５倍、又は少なくとも約６倍、又は少なくとも約７倍、又は少なくとも約８倍、又は少なくとも約９倍、又は少なくとも約１０倍、又は１０倍超増加する。
ある実施形態において、血中、例えば、対象の血中の全ヘモグロビンは、本明細書に開示される化合物が存在しないいずれかの場合と比較して少なくとも約１０％、又は少なくとも約２０％、又は少なくとも約３０％、又は少なくとも約４０％、又は少なくとも約５０％、又は少なくとも約６０％、又は少なくとも約７０％、又は少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％、又は少なくとも約１００％、又は１００％超、例えば、少なくとも約２倍、又は少なくとも約３倍、又は少なくとも約４倍、又は少なくとも約５倍、又は少なくとも約６倍、又は少なくとも約７倍、又は少なくとも約８倍、又は少なくとも約９倍、又は少なくとも約１０倍、又は１０倍超増加する。
本開示の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的又は医学的応答、例えば、酵素又はタンパク質活性の低下若しくは阻害を引き出す、又は症状を改善する、病態を軽減する、疾患の進行を減速若しくは遅延させる、又は疾患を予防する等であろう本開示の化合物の量を指す。一実施形態において、用語「治療有効量」は、対象への投与時に、（１）（ｉ）ＷＩＺによって媒介される、又は（ｉｉ）ＷＩＺ活性に関連する、又は（ｉｉｉ）ＷＩＺの（正常又は異常な）活性によって特徴付けられる病態、又は障害若しくは疾患を少なくとも部分的に軽減し、予防し、及び／又は改善するのに有効である：（２）ＷＩＺの活性を低下させる、又は阻害するのに有効である；又は（３）ＷＩＺの発現を低下させる、又は阻害するのに有効である本開示の化合物の量を指す。別の実施形態において、用語「治療有効量」は、細胞、又は組織、又は非細胞性の生物学的材料、又は培地への投与時に、ＷＩＺの活性を少なくとも部分的に低下させる、又は阻害するのに有効である；又はＷＩＺの発現を少なくとも部分的に低下させる、又は阻害するのに有効である本開示の化合物の量を指す。
「ＨＢＦ依存性疾患又は障害」は、ＨｂＦタンパク質レベルの調節の影響を直接又は間接的に受ける任意の疾患又は障害を意味する。
本明細書で使用されるとき、用語「対象」は、霊長類（例えば、ヒト、男性又は女性）、イヌ、ウサギ、モルモット、ブタ、ラット及びマウスを指す。特定の実施形態において、対象は霊長類である。更に他の実施形態において、対象はヒトである。
本明細書で使用されるとき、用語「阻害する」、「阻害」又は「阻害すること」は、所与の病態、症状、若しくは障害、若しくは疾患の低減若しくは抑制、又は生物学的活性若しくは過程のベースライン活性の有意な低下を指す。
本明細書で使用されるとき、任意の疾患又は障害を「治療する」、「治療すること」、又は「治療」という用語は、疾患又は障害を軽減又は改善すること（即ち、疾患又はその臨床症状のうちの少なくとも１つの発症を遅らせる又は止めること）；又は患者が認識し得ないものを含めた、疾患又は障害に関連する少なくとも１つの身体的パラメータ又はバイオマーカーを軽減又は改善することを指す。
本明細書で使用されるとき、任意の疾患又は障害を「予防する」、「予防すること」、又は「予防」という用語は、疾患若しくは障害の予防的治療；又は疾患若しくは障害の発生若しくは進行を遅延させることを指す。
本明細書で使用されるとき、対象は、かかる治療によってかかる対象が生物学的に、医学的に、又はクオリティ・オブ・ライフの点で利益を得るであろう場合に、治療を「必要としている」。
本明細書で使用されるとき、本開示の文脈で（特に特許請求の範囲の文脈で）使用される用語「ある（ａ）」、「ある（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」及び類似の用語は、本明細書に特に指示されない限り、又は文脈上明確に否定されない限り、単数形及び複数形の両方を包含すると解釈されるべきである。
本明細書には、本開示の様々な列挙される実施形態が記載される。各実施形態において特定される特徴を他の特定される特徴と組み合わせて本開示の更なる実施形態を提供し得ることが認識されるであろう。
列挙される実施形態
実施形態１．式（Ｉ’）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、
Figure 2023506642000007
［式中、
Ｙは、Ｏ、ＣＨ２、ＣＦ２、及びＣＨＦから選択され；
ｚは、０～２の整数であり；
ＲＸ１及びＲＸ２は、各々独立に、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
ＲＹ１及びＲＹ２は、各々独立に、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
ＲＺ１及びＲＺ２は、両方とも水素であるか、
又は
ＲＺ１及びＲＺ２の１つとＲＹ１及びＲＹ２の１つとが一緒になってＣ１～Ｃ２アルキレン架橋基を形成し、ＲＺ１及びＲＺ２並びにＲＹ１及びＲＹ２の他方が、両方とも水素であり；
Ｒ１は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１～Ｃ１０アルキルから選択され、ここでアルキルは、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～１１員環ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル並びに－Ｏ－（Ｒ２ａ）から独立に選択される０～１個の置換基で置換され、
ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、各々独立に、０～５個のＲ４で置換され；
Ｒ２ａは、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ここでアルキルは、Ｃ６～Ｃ１０アリールから独立に選択される０～１個の置換基で置換され；
Ｒ３は、－ＣＨ＝ＣＲ３ａＲ３ｂ、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、並びにＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、ここでアルキルは、０～３個のＲ３ｃで置換され、及び
ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、各々独立に、０～５個のＲ４で置換され；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル環を形成し；
各Ｒ３ｃは、出現毎に、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｄ、ＮＲ３ｅＲ３ｆ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、－Ｏ－Ｒ３ｄ、ヒドロキシル、－Ｏ－Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ６アリールＣ６～Ｃ１０アルキル－Ｏ－、－Ｏ－（Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール）、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、並びにＣ３～Ｃ８シクロアルキルから独立に選択され、
ここで－Ｏ－アリール、アリールアルキル－Ｏ－、及び－Ｏ－ヘテロアリールは、各々独立に、０～３個のＲ４ａで置換され、及び
ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、各々独立に、０～５個のＲ４で置換され；
Ｒ３ｄは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリルであり；
Ｒ３ｅ及びＲ３ｆは、各々独立に、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ４は、出現毎に、Ｃ６～Ｃ１０アリール、－Ｏ－Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ６アリールＣ６～Ｃ１０アルキル－Ｏ－、－Ｏ－（Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール）、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＳＯ２Ｒ４ｃ、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮ、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む－Ｏ－４～６員環ヘテロシクリル、オキソ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｒ５）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＲ６ａＲ６ｂ、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、並びにＣ３～Ｃ８シクロアルキルから独立に選択され、ここでアリール、－Ｏ－アリール、アリールアルキル－Ｏ－、－Ｏ－ヘテロアリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、各々独立に、０～３個のＲ４ａで置換され、
ここでアルキル及びアルコキシルは、各々独立に、０～１個のＲ４ｂで置換され、及び
ここでシクロアルキルは、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから各々独立に選択される０～３個の置換基で置換され；
Ｒ４ａは、出現毎に、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、ジ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミノＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル並びにＣ３～Ｃ６シクロアルキルから独立に選択され、ここでアルキルは、０～１個のＲ４ｂで置換され、及びここでヘテロアリールは、０～３個のＲ４ａ－１で置換され；
Ｒ４ａ－１は、出現毎に、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ジ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミノＣ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから独立に選択され；
Ｒ４ｂは、出現毎に、－ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、並びにＣ６～Ｃ１０アリールから独立に選択され、ここでアリールは、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから各々独立に選択される０～１個の置換基で置換され；
Ｒ４ｃは、Ｃ６～Ｃ１０アリール、ヒドロキシル、ＮＨ２、及びハロゲンから選択され；
Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及びＣ６～Ｃ１０アリールＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、各々独立に、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか；
又はＲ６ａ及びＲ６ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０～１個の追加的なヘテロ原子を含む５又は６員環ヘテロシクリルを形成し、ここでヘテロシクリルは、０～２個のＲ６ｃで置換され；
Ｒ６ｃは、出現毎に、Ｃ６～Ｃ１０アリールＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、オキソ、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立に選択され、ここでアルキルは、－ＣＮ並びにＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリルから独立に選択される０～１個の置換基で置換される］。
実施形態２．式中、ｚが１であり；ＲＺ１及びＲＺ２の１つとＲＹ１及びＲＹ２の１つとが、一緒になってＣ１～Ｃ２アルキレン架橋基を形成し、ＲＺ１及びＲＺ２並びにＲＹ１及びＲＹ２の他方が、両方とも水素である、請求項１に係る式（Ｉ’）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態３．式中、ｚが１であり；ＲＺ１及びＲＺ２の１つとＲＹ１及びＲＹ２の１つとが、一緒になってＣ１アルキレン架橋基を形成し、ＲＺ１及びＲＺ２並びにＲＹ１及びＲＹ２の他方が、両方とも水素である、請求項１又は２に係る式（Ｉ’）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態４．式（Ｉ）
Figure 2023506642000008
［式中、
Ｙは、Ｏ、ＣＨ２、及びＣＦ２から選択され；
ｚは、０～２の整数であり；
ＲＸ１及びＲＸ２は、各々独立に、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
ＲＹ１及びＲＹ２は、各々独立に、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１～Ｃ１０アルキルから選択され、ここでアルキルは、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、並びにＣ３～Ｃ８シクロアルキルから独立に選択される０～１個の置換基で置換され、
ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、各々独立に、０～５個のＲ４で置換され；
Ｒ３は、－ＣＨ＝ＣＲ３ａＲ３ｂ、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、並びにＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、ここでアルキルは、０～３個のＲ３ｃで置換され、及び
ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、各々独立に、０～５個のＲ４で置換され；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル環を形成し；
各Ｒ３ｃは、出現毎に、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｄ、ＮＲ３ｅＲ３ｆ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、－Ｏ－Ｒ３ｄ、ヒドロキシル、－Ｏ－Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ６アリールＣ６～Ｃ１０アルキル－Ｏ－、－Ｏ－（Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール）、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、並びにＣ３～Ｃ８シクロアルキルから独立に選択され、
ここで－Ｏ－アリール、アリールアルキル－Ｏ－、及び－Ｏ－ヘテロアリールは、各々独立に、０～３個のＲ４ａで置換され、及び
ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、各々独立に、０～５個のＲ４で置換され；
Ｒ３ｄは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリルであり；
Ｒ３ｅ及びＲ３ｆは、各々独立に、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ４は、出現毎に、Ｃ６～Ｃ１０アリール、－Ｏ－Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ６アリールＣ６～Ｃ１０アルキル－Ｏ－、－Ｏ－（Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール）、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＳＯ２Ｒ４ｃ、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮ、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む－Ｏ－４～６員環ヘテロシクリル、オキソ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｒ５）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＲ６ａＲ６ｂ、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、並びにＣ３～Ｃ８シクロアルキルから独立に選択され、ここでアリール、－Ｏ－アリール、アリールアルキル－Ｏ－、－Ｏ－ヘテロアリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、各々独立に、０～３個のＲ４ａで置換され、
ここでアルキル及びアルコキシルは、各々独立に、０～１個のＲ４ｂで置換され、及び
ここでシクロアルキルは、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、及びヒドロキシルから各々独立に選択される０～３個の置換基で置換され；
Ｒ４ａは、出現毎に、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、ジ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミノＣ１～Ｃ６アルキル、並びにＣ１～Ｃ６アルキルから独立に選択され、ここでアルキルは、０～１個のＲ４ｂで置換され、及びここでヘテロアリールは、０～３個のＲ４ａ－１で置換され；
Ｒ４ａ－１は、出現毎に、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ジ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミノＣ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから独立に選択され；
Ｒ４ｂは、出現毎に、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、並びにＣ６～Ｃ１０アリールから独立に選択され、ここでアリールは、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから各々独立に選択される０～１個の置換基で置換され；
Ｒ４ｃは、Ｃ６～Ｃ１０アリール、ヒドロキシル、ＮＨ２、及びハロゲンから選択され；
Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及びＣ６～Ｃ１０アリールＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、各々独立に、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか；
又はＲ６ａ及びＲ６ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０～１個の追加的なヘテロ原子を含む５又は６員環ヘテロシクリルを形成し、ここでヘテロシクリルは、０～２個のＲ６ｃで置換され；
Ｒ６ｃは、出現毎に、Ｃ６～Ｃ１０アリールＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、オキソ、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立に選択され、ここでアルキルは、－ＣＮ並びにＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリルから独立に選択される０～１個の置換基で置換される］の、実施形態１に係る化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態５．式（Ｉ－ｉ）
Figure 2023506642000009
［式中、ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＹ１、ＲＹ２、Ｒ１、Ｒ２及びｚは、前出の実施形態のいずれかにより定義される］の、実施形態１又は４の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
実施形態６．式（Ｉ－ｉ－ａ）又は式（Ｉ－ｉ－ｂ）
Figure 2023506642000010
［式中、ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＹ１、ＲＹ２、Ｒ１、Ｒ２及びｚは、前出の実施形態のいずれかにより定義される］の、実施形態１、４又は５の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
実施形態７．式（Ｉ－ｉ－ｃ）又は（Ｉ－ｉ－ｄ）
Figure 2023506642000011
［式中、ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＹ１、ＲＹ２、Ｒ１、Ｒ２及びｚは、前出の実施形態のいずれかにより定義される］の、実施形態１、４～６の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態８．式（Ｉ－ｉ－ｅ）又は（Ｉ－ｉ－ｆ）
Figure 2023506642000012
［式中、ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＹ１、ＲＹ２、Ｒ１、Ｒ２及びｚは、前出の実施形態のいずれかにより定義される］の、実施形態１、４～６の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態９．式（Ｉ－ｉｉ）
Figure 2023506642000013
［式中、ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＹ１、ＲＹ２、Ｒ１、Ｒ２及びｚは、前出の実施形態のいずれかにより定義される］の、実施形態１又は４の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態１０．式（Ｉ－ｉｉ－ａ）又は（Ｉ－ｉｉ－ｂ）
Figure 2023506642000014
［式中、ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＹ１、ＲＹ２、Ｒ１、Ｒ２及びｚは、前出の実施形態のいずれかにより定義される］の、実施形態１、４、９の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態１１．式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）又は（Ｉ－ｉｉ－ｄ）
Figure 2023506642000015
［式中、ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＹ１、ＲＹ２、Ｒ１、Ｒ２及びｚは、前出の実施形態のいずれかにより定義される］の、実施形態１、４、９、１０の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態１２．式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）又は（Ｉ－ｉｉ－ｆ）
Figure 2023506642000016
［式中、ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＹ１、ＲＹ２、Ｒ１、Ｒ２及びｚは、前出の実施形態のいずれかにより定義される］の、実施形態１、４、９、１０の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態１３．式中、
Ｙが、Ｏ、ＣＨ２、及びＣＦ２から選択され；
ｚが、０～２の整数であり；
ＲＸ１及びＲＸ２が、各々独立に、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
ＲＹ１及びＲＹ２が、各々独立に、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１が、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２が、水素、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及びＣ１～Ｃ１０アルキルから選択され、ここでアルキルが、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、並びにＣ３～Ｃ８シクロアルキルから独立に選択される０～１個の置換基で置換され、
及びここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルが、各々独立に、０～５個のＲ４で置換され；
Ｒ３が、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、並びにＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、ここでアルキルが、０～３個のＲ３ｃで置換され、及び
ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルが、各々独立に、０～５個のＲ４で置換され；
Ｒ３ｃが、出現毎に、ＮＲ３ｅＲ３ｆ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、－Ｏ－Ｒ３ｄ、ヒドロキシル、－Ｏ－Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ６アリールＣ６～Ｃ１０アルキル－Ｏ－、－Ｏ－（Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール）、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、並びにＣ３～Ｃ８シクロアルキルから独立に選択され、
ここで－Ｏ－アリール、アリールアルキル－Ｏ－、及び－Ｏ－ヘテロアリールが、各々独立に、０～３個のＲ４ａで置換され、及び
ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルが、各々独立に、０～５個のＲ４で置換され；
Ｒ３ｄが、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリルであり；
Ｒ３ｅ及びＲ３ｆが、各々独立に、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ４が、出現毎に、Ｃ６～Ｃ１０アリール、－Ｏ－Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ６アリールＣ６～Ｃ１０アルキル－Ｏ－、－Ｏ－（Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール）、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＳＯ２Ｒ４ｃ、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮ、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む－Ｏ－４～６員環ヘテロシクリル、オキソ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｒ５）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＲ６ａＲ６ｂ、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、並びにＣ３～Ｃ８シクロアルキルから独立に選択され、ここでアリール、－Ｏ－アリール、アリールアルキル－Ｏ－、－Ｏ－ヘテロアリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルが、各々独立に、０～３個のＲ４ａで置換され、
ここでアルキル及びアルコキシルが、各々独立に、０～１個のＲ４ｂで置換され、及び
ここでシクロアルキルが、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及びＣ１～Ｃ６アルコキシルから各々独立に選択される０～２個の置換基で置換され；
Ｒ４ａが、出現毎に、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、ジ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミノＣ１～Ｃ６アルキル、並びにＣ１～Ｃ６アルキルから独立に選択され、ここでアルキルが、０～１個のＲ４ｂで置換され、及びここでヘテロアリールが、０～３個のＲ４ａ－１で置換され；
Ｒ４ａ－１が、出現毎に、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ジ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミノＣ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから独立に選択され；
Ｒ４ｂが、出現毎に、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、並びにＣ６～Ｃ１０アリールから独立に選択され、ここでアリールが、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから各々独立に選択される０～１個の置換基で置換され；
Ｒ４ｃが、Ｃ６～Ｃ１０アリール、ヒドロキシル、ＮＨ２、及びハロゲンから選択され；
Ｒ５が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及びＣ６～Ｃ１０アリールＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、各々独立に、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか；
又はＲ６ａ及びＲ６ｂが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０～１個の追加的なヘテロ原子を含む５又は６員環ヘテロシクリルを形成し、ここでヘテロシクリルが、０～２個のＲ６ｃで置換され；
Ｒ６ｃが、出現毎に、Ｃ６～Ｃ１０アリールＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、オキソ、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立に選択され、ここでアルキルが、－ＣＮ並びにＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリルから独立に選択される０～１個の置換基で置換される、
前出の実施形態のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態１４．式中、
Ｙが、Ｏ、及びＣＨ２から選択され；
ｚが、０～２の整数であり；
ＲＸ１及びＲＸ２が、各々独立に、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
ＲＹ１及びＲＹ２が、各々独立に、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１が、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２が、水素、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及びＣ１～Ｃ１０アルキルから選択され、ここでアルキルが、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、並びにＣ３～Ｃ８シクロアルキルから独立に選択される０～１個の置換基で置換され、
及びここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルが、各々独立に、０～５個のＲ４で置換され；
Ｒ３が、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、並びにＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、ここでアルキルが、０～３個のＲ３ｃで置換され、及び
ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルが、各々独立に、０～５個のＲ４で置換され；
Ｒ３ｃが、出現毎に、ジ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、－Ｏ－Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ６アリールＣ６～Ｃ１０アルキル－Ｏ－、－Ｏ－（Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール）、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、並びにＣ３～Ｃ８シクロアルキルから独立に選択され、
ここで－Ｏ－アリール、アリールアルキル－Ｏ－、及び－Ｏ－ヘテロアリールが、各々独立に、０～３個のＲ４ａで置換され、及び
ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルが、各々独立に、０～５個のＲ４で置換され；
Ｒ４が、出現毎に、Ｃ６～Ｃ１０アリール、－Ｏ－Ｃ６～Ｃ１０アリール Ｃ１～Ｃ６アリールＣ６～Ｃ１０アルキル－Ｏ－、－Ｏ－（Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール）、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＳＯ２Ｒ４ｃ、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮ、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む－Ｏ－４～６員環ヘテロシクリル、オキソ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｒ５）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＲ６ａＲ６ｂ、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、並びにＣ３～Ｃ８シクロアルキルから独立に選択され、ここでアリール、－Ｏ－アリール、アリールアルキル－Ｏ－、－Ｏ－ヘテロアリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルが、各々独立に、０～３個のＲ４ａで置換され、
ここでアルキル及びアルコキシルが、各々独立に、０～１個のＲ４ｂで置換され、及び
ここでシクロアルキルが、－ＣＮ Ｃ１～Ｃ６アルキル、メトキシ、及びエトキシから各々独立に選択される０～２個の置換基で置換され；
Ｒ４ａが、出現毎に、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、ジ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミノＣ１～Ｃ６アルキル、並びにＣ１～Ｃ６アルキルから独立に選択され、ここでアルキルが、０～１個のＲ４ｂで置換され、及びここでヘテロアリールが、０～３個のＲ４ａ－１で置換され；
Ｒ４ａ－１が、出現毎に、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ジ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミノＣ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから独立に選択され；
Ｒ４ｂが、出現毎に、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、並びにＣ６～Ｃ１０アリールから独立に選択され、ここでアリールが、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから各々独立に選択される０～１個の置換基で置換され；
Ｒ４ｃが、Ｃ６～Ｃ１０アリール、ヒドロキシル、ＮＨ２、及びハロゲンから選択され；
Ｒ５が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及びＣ６～Ｃ１０アリールＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、各々独立に、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか；
又はＲ６ａ及びＲ６ｂが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０～１個の追加的なヘテロ原子を含む５又は６員環ヘテロシクリルを形成し、ここでヘテロシクリルが、０～２個のＲ６ｃで置換され；
Ｒ６ｃが、出現毎に、Ｃ６～Ｃ１０アリールＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、オキソ、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立に選択され、ここでアルキルが、－ＣＮ並びにＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリルから独立に選択される０～１個の置換基で置換される、
前出の実施形態のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態１５．式中、
Ｙが、Ｏ、及びＣＨ２から選択され；
ｚが、０～２の整数であり；
ＲＸ１及びＲＸ２が、各々独立に、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
ＲＹ１及びＲＹ２が、各々独立に、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
ここでＲＸ１とＲＸ２とが両方ともＣ１～Ｃ６アルキルである場合、そのときＲＹ１及びＲＹ２が両方とも水素であり、及びここでＲＸ１とＲＸ２とが両方とも水素である場合、そのときＲＹ１及びＲＹ２が両方ともＣ１～Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１が、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２が、水素、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、ここでアルキルが、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、並びにＣ３～Ｃ８シクロアルキルから独立に選択される０～１個の置換基で置換され、
及びここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルが、各々独立に、０～５個のＲ４で置換され；
Ｒ３が、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、及びＣ３～Ｃ８シクロアルキル、並びにＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、ここでアルキルが、０～２個のＲ３ｃで置換され、及び
ここでアリール、ヘテロアリール、及びシクロアルキルが、各々独立に、０～５個のＲ４で置換され；
Ｒ３ｃが、出現毎に、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、並びにＣ３～Ｃ８シクロアルキルから独立に選択され、
ここでアリール、ヘテロアリール、及びシクロアルキルが、各々独立に、０～５個のＲ４で置換され；
Ｒ４が、出現毎に、Ｃ６～Ｃ１０アリール、－Ｏ－Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ６アリールＣ６～Ｃ１０アルキル－Ｏ－、－Ｏ－（Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール）、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ及びＯから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＳＯ２Ｒ４ｃ、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＲ６ａＲ６ｂ、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、並びにＣ３～Ｃ８シクロアルキルから独立に選択され、ここでアリール、－Ｏ－アリール、アリールアルキル－Ｏ－、－Ｏ－ヘテロアリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルが、各々独立に、０～３個のＲ４ａで置換され、
ここでアルキル及びアルコキシルが、各々独立に、０～１個のＲ４ｂで置換され、及び
ここでシクロアルキルが、－ＣＮから独立に選択される０～１個の置換基で置換され；
Ｒ４ａが、出現毎に、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、ジ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミノＣ１～Ｃ６アルキル、並びにＣ１～Ｃ６アルキルから独立に選択され、ここでアルキルが、０～１個のＲ４ｂで置換され、及びここでヘテロアリールが、０～３個のＲ４ａ－１で置換され；
Ｒ４ａ－１が、出現毎に、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ジ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミノＣ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから独立に選択され；
Ｒ４ｂが、出現毎に、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、並びにＣ６～Ｃ１０アリールから独立に選択され、ここでアリールが、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから各々独立に選択される０～１個の置換基で置換され；
Ｒ４ｃが、Ｃ６～Ｃ１０アリール、ＮＨ２、及びハロゲンから選択され；
Ｒ５が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及びＣ６～Ｃ１０アリールＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、各々独立に、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか；
又はＲ６ａ及びＲ６ｂが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ及びＯから選択される０～１個の追加的なヘテロ原子を含む５又は６員環ヘテロシクリルを形成し、ここでヘテロシクリルが、０～２個のＲ６ｃで置換され；
Ｒ６ｃが、出現毎に、Ｃ６～Ｃ１０アリールＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、オキソ、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立に選択され、ここでアルキルが、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリルから独立に選択される０～１個の置換基で置換される、
前出の実施形態のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態１６．式中、
Ｙが、Ｏ、及びＣＨ２から選択され；
ｚが、０～２の整数であり；
ＲＸ１及びＲＸ２が、各々独立に、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
ＲＹ１及びＲＹ２が、各々独立に、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
ここでＲＸ１とＲＸ２とが両方ともＣ１～Ｃ６アルキルである場合、そのときＲＹ１及びＲＹ２が両方とも水素であり、及びここでＲＸ１とＲＸ２とが両方とも水素である場合、そのときＲＹ１及びＲＹ２が両方ともＣ１～Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１が、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２が、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）１～２－Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）１～２－５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ及びＯから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）１～２－４～６員環ヘテロシクリル、及び－（ＣＨ２）１～２－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、
及びここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルが、各々独立に、０～４個のＲ４で置換され；
Ｒ４が、出現毎に、Ｃ６～Ｃ１０アリール、－Ｏ－Ｃ６～Ｃ１０アリール、－Ｏ－（Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール）、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ及びＯから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＳＯ２Ｒ４ｃ、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＲ６ａＲ６ｂ、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、並びにＣ３～Ｃ８シクロアルキルから独立に選択され、ここでアリール、－Ｏ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルが、各々独立に、０～３個のＲ４ａで置換され、
ここでアルキル及びアルコキシルが、各々独立に、０～１個のＲ４ｂで置換され、及び
ここでシクロアルキルが、－ＣＮから独立に選択される０～１個の置換基で置換され；
Ｒ４ａが、出現毎に、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、並びにＣ１～Ｃ６アルキルから独立に選択され、ここでアルキルが、０～１個のＲ４ｂで置換され、及びここでヘテロアリールが、０～２個のＲ４ａ－１で置換され；
Ｒ４ａ－１が、出現毎に、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及びジ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミノＣ１～Ｃ６アルキルから独立に選択され；
Ｒ４ｂが、出現毎に、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｎ及びＯから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、並びにＣ６～Ｃ１０アリールから独立に選択され、ここでアリールが、－ＣＮ、及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから各々独立に選択される０～１個の置換基で置換され；
Ｒ４ｃが、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及びＮＨ２から選択され；
Ｒ５が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及びＣ６～Ｃ１０アリールＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、各々独立に、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか；
又はＲ６ａ及びＲ６ｂが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ及びＯから選択される０～１個の追加的なヘテロ原子を含む５又は６員環ヘテロシクリルを形成し、ここでヘテロシクリルが、０～１個のＲ６ｃで置換され；
Ｒ６ｃが、出現毎に、Ｃ６～Ｃ１０アリールＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、オキソ、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立に選択され、ここでアルキルが、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリルから独立に選択される０～１個の置換基で置換される、
前出の実施形態のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態１７．式中、
Ｙが、Ｏ、及びＣＨ２から選択され；
ｚが、０～２の整数であり；
ＲＸ１及びＲＸ２が、各々独立に、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
ＲＹ１及びＲＹ２が、各々独立に、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
ここでＲＸ１とＲＸ２とが両方ともＣ１～Ｃ６アルキルである場合、そのときＲＹ１及びＲＹ２が両方とも水素であり、及びここでＲＸ１及びＲＸ２が両方とも水素であり、そのときＲＹ１及びＲＹ２が両方ともＣ１～Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１が、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）－フェニル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）－５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ及びＯから独立に選択される１個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）－６員環ヘテロシクリル、並びに－（ＣＨ２）－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、
及びここでフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルが、各々独立に、０～３個のＲ４で置換され；
Ｒ４が、出現毎に、フェニル、－Ｏ－フェニル、－Ｏ－（Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール）、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ及びＯから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む６員環ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、－ＳＯ２Ｒ４ｃ、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルコキシル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＲ６ａＲ６ｂ、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、並びにＣ３～Ｃ８シクロアルキルから独立に選択され、ここでフェニル、－Ｏ－フェニル、－Ｏ－ヘテロアリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルが、各々独立に、０～３個のＲ４ａで置換され、
ここでアルキル及びアルコキシルが、各々独立に、０～１個のＲ４ｂで置換され、及び
ここでシクロアルキルが、－ＣＮから独立に選択される０～１個の置換基で置換され；
Ｒ４ａが、出現毎に、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、フルオロ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、並びにＣ１～Ｃ６アルキルから独立に選択され、ここでアルキルが、０～１個のＲ４ｂで置換され、及びここでヘテロアリールが、０～２個のＲ４ａ－１で置換され；
Ｒ４ａ－１が、出現毎に、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及びジ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミノＣ１～Ｃ６アルキルから独立に選択され；
Ｒ４ｂが、出現毎に、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、Ｎ及びＯから独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、並びにフェニルから独立に選択され、ここでフェニルは、－ＣＮから各々独立に選択される０～１個の置換基で置換され；
Ｒ４ｃが、フェニル、及びＮＨ２から選択され；
Ｒ５が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及びベンジルから選択され；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、各々独立に、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか；
又はＲ６ａ及びＲ６ｂが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ及びＯから選択される０～１個の追加的なヘテロ原子を含む５又は６員環ヘテロシクリルを形成し、ここでヘテロシクリルが、０～１個のＲ６ｃで置換され；
Ｒ６ｃが、出現毎に、ベンジル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、オキソ、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立に選択され、ここでアルキルが、１個のＯヘテロ原子を含む４員環ヘテロシクリルから独立に選択される０～１個の置換基で置換される、前出の実施形態のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態１８．式中、Ｒ３が、フェニル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ及びＯから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、並びにＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、ここでアルキルが、０～３個のＲ３ｃで置換され、及び
ここでフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルが、各々独立に、０～４個のＲ４で置換される、前出の実施形態のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態１９．式中、Ｒ３が、フェニル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ及びＯから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、並びにＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、ここでアルキルが、０～１個のＲ３ｃで置換され、
ここでフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルが、各々独立に、０～４個のＲ４で置換され、及び
式中、出現毎にＲ３ｃが、フェニル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ及びＯから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、並びにＣ３～Ｃ６シクロアルキルから独立に選択される、前出の実施形態のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態２０．式中、Ｒ３が、フェニル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４、５、又は６員環ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－（ＣＨ２）１～２－フェニル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）１～２－５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）１～２－４～６員環ヘテロシクリル、並びに－（ＣＨ２）１～２－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルから選択される、前出の実施形態のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態２１．式中、各Ｒ４が、出現毎に、Ｃ６～Ｃ１０アリール、－Ｏ－Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ６アリールＣ６～Ｃ１０アルキル－Ｏ－、－Ｏ－（Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール）、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ及びＯから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＳＯ２Ｒ４ｃ、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮ、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む－Ｏ－４～６員環ヘテロシクリル、オキソ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｒ５）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＲ６ａＲ６ｂ、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、並びにＣ３～Ｃ８シクロアルキルから独立に選択され、ここでアリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルが、各々独立に、０～２個のＲ４ａで置換され、ここで－Ｏ－アリール、アリールアルキル－Ｏ－、及び－Ｏ－ヘテロアリールが、各々独立に、０～３個のＲ４ａで置換され、
ここでアルキル及びアルコキシルが、各々独立に、０～１個のＲ４ｂで置換され、及び
ここでシクロアルキルが、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、メトキシ及びエトキシから各々独立に選択される０～２個の置換基で置換される、前出の実施形態のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態２２．式中、各Ｒ４が、出現毎に、フェニル、－Ｏ－フェニル、ベンジル－Ｏ－、－Ｏ－（Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール）、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ及びＯから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＳＯ２Ｒ４ｃ、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮ、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む－Ｏ－４～６員環ヘテロシクリル、オキソ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＲ６ａＲ６ｂ、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、並びにＣ３～Ｃ８シクロアルキルから独立に選択され、
ここでアルキル及びアルコキシルが、各々独立に、０～１個のＲ４ｂで置換され、
ここでシクロアルキルが、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、メトキシ及びエトキシから各々独立に選択される０～２個の置換基で置換され、
ここでフェニル、及びヘテロアリールが、各々独立に、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、及びハロゲンから各々独立に選択される０～２個の置換基で置換され、
ここでヘテロシクリルが、独立に、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）、及びＣ１～Ｃ６アルキルから各々独立に選択される０～２個の置換基で置換され、ここでアルキルが、独立に、Ｃ６～Ｃ１０アリール、並びにＮ及びＯから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリルから独立に選択される０～１個の置換基で置換され、
及びここで－Ｏ－フェニル、ベンジル－Ｏ－、及び－Ｏ－ヘテロアリールが、各々独立に、ヒドロキシル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルから各々独立に選択される０～３個の置換基で置換され、ここでアルキルが、独立に、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６ａＲ６ｂ、及びＮＲ６ａＲ６ｂ、
並びにＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリールから独立に選択される０～１個の置換基で置換され、このヘテロアリールが、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及びジ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミノＣ１～Ｃ６アルキルから各々独立に選択される０～２個の置換基で置換される、前出の実施形態のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態２３．式中、Ｒ２が、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル若しくはＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリールで置換されているＣ１～Ｃ１０アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル、例えば、Ｃ１アルキル）、又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３であり、
式中、Ｒ３が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリールで置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ここでヘテロアリールが、出現毎に、インドリル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾロニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ベンゾトリアゾリル、ピリダジニル、ピラゾロトリアジニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロロピリジニル、テトラヒドロインダゾリル、キノキサリニル、チアジアゾリル、ピラジニル、オキサゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンズオキサゾリル、インドリニル、イソオキサゾロピリジニル、ジヒドロピリドオキサジニル、及びテトラゾリルから独立に選択され、
及びここで前記ヘテロアリールが、出現毎に、独立に、０～４個のＲ４で置換され、
式中、Ｒ４が、前出の実施形態のいずれかにより定義されるとおりである、前出の実施形態のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態２４．式中、Ｒ２が、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル若しくはＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリールで置換されているＣ１～Ｃ１０アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル、例えば、Ｃ１アルキル）、又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３であり、
式中、Ｒ３が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリールで置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ここでヘテロアリールが、出現毎に、
Figure 2023506642000017
から独立に選択され、
及びここで前記ヘテロアリールが、出現毎に、独立に、０～４個のＲ４で置換され、
式中、Ｒ４が、前出の実施形態のいずれかにより定義されるとおりである、前出の実施形態のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態２５．式中、Ｒ２が、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル若しくはＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリールで置換されているＣ１～Ｃ１０アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル、例えば、Ｃ１アルキル）、又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３であり、
式中、Ｒ３が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリールで置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ここでヘテロアリールが、出現毎に、
Figure 2023506642000018
から独立に選択され、
及びここで前記ヘテロアリールが、出現毎に、独立に、０～３個のＲ４で置換され、
式中、Ｒ４が、前出の実施形態のいずれかにより定義されるとおりである、前出の実施形態のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態２６．式中、Ｒ２が、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル若しくはＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリールで置換されているＣ１～Ｃ１０アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル、例えば、Ｃ１アルキル）、又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３であり、
式中、Ｒ３が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリールで置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ここでヘテロアリールが、出現毎に、
Figure 2023506642000019
Figure 2023506642000020
から独立に選択され、式中、Ｒ４が、前出の実施形態のいずれかにより定義されるとおりである、前出の実施形態のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態２７．式中、Ｒ２が、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル若しくはＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリールで置換されているＣ１～Ｃ１０アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル、例えば、Ｃ１アルキル）、又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３であり、
式中、Ｒ３が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリールで置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ここでヘテロアリールが、出現毎に、
Figure 2023506642000021
から独立に選択され、式中、Ｒ４が、前出の実施形態のいずれかにより定義されるとおりである、前出の実施形態のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態２８．式中、Ｒ２が、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル若しくはＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリールで置換されているＣ１～Ｃ１０アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル、例えば、Ｃ１アルキル）、又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３であり、
式中、Ｒ３が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリールで置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ここでヘテロアリールが、出現毎に、
Figure 2023506642000022
から独立に選択され、式中、Ｒ４が、前出の実施形態のいずれかにより定義されるとおりである、前出の実施形態のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態２９．式中、Ｒ２が、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル若しくはＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリルで置換されているＣ１～Ｃ１０アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル、例えば、Ｃ１アルキル）、又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３であり、
式中、Ｒ３が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリルで置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ここでヘテロシクリルが、出現毎に、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラン、ジヒドロイソオキサゾリル、テトラヒドロピラン、ピロリジニル及び２－オキサスピロ［３．３］ヘプタニルから独立に選択され、
及びここで前記ヘテロシクリルが、出現毎に、独立に、０～４個のＲ４で置換され、式中、Ｒ４が、前出の実施形態のいずれかにより定義されるとおりである、前出の実施形態のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態３０．式中、Ｒ２が、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル若しくはＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリルで置換されているＣ１～Ｃ１０アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル、例えば、Ｃ１アルキル）、又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３であり、
式中、Ｒ３が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリルで置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ここでヘテロシクリルが、出現毎に、
Figure 2023506642000023
から独立に選択され、
及び前記ヘテロシクリルが、出現毎に、独立に、０～３個のＲ４で置換され、式中、Ｒ４が、前出の実施形態のいずれかにより定義されるとおりである、前出の実施形態のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態３１．式中、Ｒ２が、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル若しくはＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリルで置換されているＣ１～Ｃ１０アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル、例えば、Ｃ１アルキル）、又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３であり、
式中、Ｒ３が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリルで置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ここでヘテロシクリルが、出現毎に、
Figure 2023506642000024
から独立に選択され、式中、Ｒ４が、前出の実施形態のいずれかにより定義されるとおりである、前出の実施形態のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態３２．式中、Ｒ２が、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル若しくはＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリルで置換されているＣ１～Ｃ１０アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル、例えば、Ｃ１アルキル）、又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３であり、
式中、Ｒ３が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリルで置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ここでヘテロシクリルが、出現毎に、
Figure 2023506642000025
から独立に選択され、式中、Ｒ４が、前出の実施形態のいずれかにより定義されるとおりである、前出の実施形態のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態３３．式中、各Ｒ４が、出現毎に、フェニル、－Ｏ－フェニル、ベンジル－Ｏ－、－Ｏ－（Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール）、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＳＯ２Ｒ４ｃ、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮ、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む－Ｏ－４～６員環ヘテロシクリル、オキソ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＲ６ａＲ６ｂ、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、並びにＣ３～Ｃ６シクロアルキルから独立に選択され、ここでフェニル、－Ｏ－フェニル、ベンジル－Ｏ－、－Ｏ－ヘテロアリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルが、各々独立に、０～３個のＲ４ａで置換され、
ここでアルキル及びアルコキシルが、各々独立に、０～１個のＲ４ｂで置換され、及び
ここでシクロアルキルが、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、及びヒドロキシルから各々独立に選択される０～３個の置換基で置換される、前出の実施形態のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態３４．式中、各Ｒ４が、出現毎に、フェニル、－Ｏ－フェニル、ベンジル－Ｏ－、－Ｏ－（Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール）、Ｎ及びＯから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＳＯ２Ｒ４ｃ、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮ、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む－Ｏ－４～６員環ヘテロシクリル、オキソ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｒ５）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＲ６ａＲ６ｂ、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、並びにＣ３～Ｃ６シクロアルキルから独立に選択され、ここでフェニル、－Ｏ－フェニル、ベンジル－Ｏ－、－Ｏ－ヘテロアリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルが、各々独立に、０～３個のＲ４ａで置換され、
ここでアルキル及びアルコキシルが、各々独立に、０～１個のＲ４ｂで置換され、及び
ここでシクロアルキルが、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、及びヒドロキシルから各々独立に選択される０～３個の置換基で置換される、前出の実施形態のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態３５．式中、Ｒ２が、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル若しくはＣ６～Ｃ１０アリールで置換されているＣ１～Ｃ１０アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル、例えば、Ｃ１アルキル）、又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３であり、
式中、Ｒ３が、Ｃ６～Ｃ１０アリール、又はＣ６～Ｃ１０アリールで置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ここでアリールが、出現毎に、独立に、０～３個のＲ４で置換され、
式中、各Ｒ４が、出現毎に、フェニル、－Ｏ－フェニル、ベンジル－Ｏ－、－Ｏ－（Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール）、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ及びＯから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＳＯ２Ｒ４ｃ、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮ、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む－Ｏ－４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＲ６ａＲ６ｂ、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、並びにＣ３～Ｃ６シクロアルキルから独立に選択され、ここでフェニル、－Ｏ－フェニル、ベンジル－Ｏ－、－Ｏ－ヘテロアリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルが、各々独立に、０～３個のＲ４ａで置換され、
ここでアルキル及びアルコキシルが、各々独立に、０～１個のＲ４ｂで置換され、及び
ここでシクロアルキルが、－ＣＮから独立に選択される０～１個の置換基で置換される、前出の実施形態のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態３６．式中、Ｒ２が、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル若しくはＣ６～Ｃ１０アリールで置換されているＣ１～Ｃ１０アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル、例えば、Ｃ１アルキル）、又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３であり、
式中、Ｒ３が、Ｃ６～Ｃ１０アリール、又はＣ６～Ｃ１０アリールで置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ここでアリールが、出現毎に、独立に、０～３個のＲ４で置換され、
式中、各Ｒ４が、出現毎に、－Ｏ－フェニル、ベンジル－Ｏ－、－Ｏ－（Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール）、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員環ヘテロアリール、Ｎ及びＯから独立に選択される１個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＳＯ２Ｒ４ｃ、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮ、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む－Ｏ－４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６ａＲ６ｂ、並びにＮＲ６ａＲ６ｂから独立に選択され、
ここでアルキル及びアルコキシルが、各々独立に、０～１個のＲ４ｂで置換され、
ここで－Ｏ－フェニル、ベンジル－Ｏ－、及び－Ｏ－ヘテロアリールが、各々独立に、ヒドロキシル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）、ハロゲン、及びＣ１～Ｃ６アルキルから各々独立に選択される０～２個の置換基で置換され、
ここでヘテロシクリルが、独立に、Ｃ１～Ｃ６アルキルから独立に選択される０～１個の置換基で置換され、及び
ここでヘテロアリールが、独立に、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから独立に選択される０～１個の置換基で置換される、前出の実施形態のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態３７．式中、Ｒ２が、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル若しくはＣ６～Ｃ１０アリールで置換されているＣ１～Ｃ１０アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル、例えば、Ｃ１アルキル）、又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３であり、
式中、Ｒ３が、Ｃ６～Ｃ１０アリール、又はＣ６～Ｃ１０アリールで置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ここでアリールが、出現毎に、独立に、０～３個のＲ４で置換され、
式中、各Ｒ４が、出現毎に、オキサジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、１個のＯヘテロ原子を含む４員環ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、フルオロ、クロロ、ヨード、ヒドロキシル、－ＣＮ、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む－Ｏ－４～６員環ヘテロシクリル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６ａＲ６ｂ、並びにＮＲ６ａＲ６ｂから独立に選択され、
ここでアルキルが、独立に、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員環ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、並びにフェニルから独立に選択される０～１個の置換基で置換され、
ここでアルコキシルが、独立に、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＣＨ２）４～５、及びモルホリニルから独立に選択される０～１個の置換基で置換され、ここで前記モルホリニルへの結合点がＮ原子を介し、
ここでヘテロシクリルが、独立に、Ｃ１～Ｃ６アルキルから独立に選択される０～１個の置換基で置換され、及び
ここでオキサジアゾリル、ピラゾリル、及びテトラゾリルが、各々独立に、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから独立に選択される０～１個の置換基で置換される、前出の実施形態のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態３８．式中、Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、
Figure 2023506642000026
［式中、
Figure 2023506642000027
は、任意選択のＣ＝Ｃ二重結合を表し、これが存在するとき、ＡはＯであり；
Ａは、Ｎ－Ｒ４ｄ、Ｏ及びＣＨ２から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、フルオロ、クロロ、ヨード、ヒドロキシル及び－ＣＮから選択され；
Ｒ４ｄは、水素、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｎ及びＯから選択される１個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル並びにＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、ここでアルキルは、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｎ及びＯから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリルから選択される０～１個の置換基で置換され；
Ｓｕｂは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択される］から選択される、前出の実施形態のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態３９．式中、Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、
Figure 2023506642000028
［式中、
Ａは、Ｎ－Ｒ４ｄ、Ｏ及びＣＨ２から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４ｄは、水素、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｎ及びＯから選択される１個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル並びにＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、ここでアルキルは、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、１個のＯヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリルから選択される０～１個の置換基で置換され；
Ｓｕｂは、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、例えば、ＣＦ３である］から選択される、前出の請求項のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態４０．式中、Ｒ２が、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル若しくはＣ３～Ｃ８シクロアルキルで置換されているＣ１～Ｃ１０アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル、例えば、Ｃ１アルキル）、又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３であり、
式中、Ｒ３が、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルで置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ここでシクロアルキルが、出現毎に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及び架橋Ｃ５～Ｃ８シクロアルキルから独立に選択され、
及びここで前記シクロアルキルが、出現毎に、独立に、０～３個のＲ４で置換され、式中、Ｒ４が、前出の実施形態のいずれかにより定義されるとおりである、前出の実施形態のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態４１．式中、Ｒ２が、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル若しくはＣ３～Ｃ８シクロアルキルで置換されているＣ１～Ｃ１０アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル、例えば、Ｃ１アルキル）、又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３であり、
式中、Ｒ３が、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルで置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ここでシクロアルキルが、出現毎に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル及びビシクロ［１．１．１］ペンタニルから独立に選択され、
及びここで前記シクロアルキルが、出現毎に、独立に、０～３個のＲ４で置換され、式中、Ｒ４が、前出の実施形態のいずれかにより定義されるとおりである、前出の実施形態のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態４２．式中、Ｒ２が、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル若しくはＣ３～Ｃ８シクロアルキルで置換されているＣ１～Ｃ１０アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル、例えば、Ｃ１アルキル）、又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３であり、
式中、Ｒ３が、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルで置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ここでシクロアルキルが、出現毎に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び
Figure 2023506642000029
から独立に選択され、
及びここで前記シクロアルキルが、出現毎に、独立に、０～３個のＲ４で置換され、式中、Ｒ４が、前出の実施形態のいずれかにより定義されるとおりである、前出の実施形態のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態４３．式中、Ｒ２が、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル若しくはＣ３～Ｃ８シクロアルキルで置換されているＣ１～Ｃ１０アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル、例えば、Ｃ１アルキル）、又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３であり、
式中、Ｒ３が、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルで置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ここでシクロアルキルが、出現毎に、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び
Figure 2023506642000030
から独立に選択され、ここで前記シクロアルキルが、０～２個の出現時にＲ４で置換され、式中、Ｒ４が、前出の実施形態のいずれかにより定義されるとおりである、前出の実施形態のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態４４．式中、Ｒ２が、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル又は
Figure 2023506642000031
から選択される１個のＣ３～Ｃ８シクロアルキルで置換されているＣ１～Ｃ６アルキル（例えば、Ｃ１アルキル）であり、式中、Ｒ４が、前出の実施形態のいずれかにより定義されるとおりである、前出の実施形態のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態４５．式中、Ｒ２が、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル又は
Figure 2023506642000032
から選択される１個のＣ３～Ｃ８シクロアルキルで置換されているＣ１～Ｃ６アルキル（例えば、Ｃ１アルキル）であり、式中、Ｒ４が、前出の実施形態のいずれかにより定義されるとおりである、前出の実施形態のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態４６．式中、各Ｒ４が、出現毎に、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、ハロゲン、及び－ＣＮから独立に選択される、前出の実施形態のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態４７．式中、各Ｒ４が、出現毎に、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、フルオロ、及び－ＣＮから独立に選択される、前出の実施形態のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態４８．式（Ｉａ）
Figure 2023506642000033
（式中、ＲＹ１、ＲＹ２、Ｒ１及びＲ２は、前出の実施形態のいずれかにより定義される）の、実施形態１、４～４７のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態４９．式（Ｉｂ）
Figure 2023506642000034
（式中、ＲＸ１、ＲＸ２、Ｒ１及びＲ２は、前出の実施形態のいずれかにより定義される）の、実施形態１、４～４７のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態５０．式（Ｉｃ）
Figure 2023506642000035
（式中、Ｒ１及びＲ２は、前出の実施形態のいずれかにより定義される）の、実施形態１、４～４７のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態５１．式（Ｉｄ）
Figure 2023506642000036
（式中、Ｒ１及びＲ２は、前出の実施形態のいずれかにより定義される）の、実施形態１、４～４７のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態５２．式（Ｉａ－ｉ）
Figure 2023506642000037
（式中、ＲＹ１、ＲＹ２、Ｒ１及びＲ２は、前出の実施形態のいずれかに定義されるとおりである）の、実施形態１、４～４８のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態５３．式（Ｉａ－ｉｉ）
Figure 2023506642000038
（式中、ＲＹ１、ＲＹ２、Ｒ１及びＲ２は、前出の実施形態のいずれかに定義されるとおりである）の、実施形態１、４～４８のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態５４．式（Ｉａ－ｉｉｉ）
Figure 2023506642000039
（式中、ＲＹ１、ＲＹ２、Ｒ１及びＲ２は、前出の実施形態のいずれかに定義されるとおりである）の、実施形態１、４～４８、５３のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態５５．式（Ｉａ－ｉｖ）
Figure 2023506642000040
（式中、ＲＹ１、ＲＹ２、Ｒ１及びＲ２は、前出の実施形態のいずれかに定義されるとおりである）の、実施形態１、４～４８、５３のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態５６．式（Ｉａ－ｖ）又は（Ｉａ－ｖｉ）
Figure 2023506642000041
（式中、ＲＹ１、ＲＹ２、Ｒ１及びＲ２は、前出の実施形態のいずれかに定義されるとおりである）の、実施形態１、４～４８、５２のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態５７．式（Ｉａ－ｖｉｉ）又は（Ｉａ－ｖｉｉｉ）
Figure 2023506642000042
（式中、ＲＹ１、ＲＹ２、Ｒ１及びＲ２は、前出の実施形態のいずれかに定義されるとおりである）の、実施形態１、４～４８、５２、５６のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態５８．式（Ｉａ－ｉｘ）又は（Ｉａ－ｘ）
Figure 2023506642000043
（式中、ＲＹ１、ＲＹ２、Ｒ１及びＲ２は、前出の実施形態のいずれかに定義されるとおりである）の、実施形態１、４～４８、５２、５６のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態５９．式（Ｉａ－ｘｉ）又は（Ｉａ－ｘｉｉ）
Figure 2023506642000044
（式中、ＲＹ１、ＲＹ２、Ｒ１及びＲ２は、前出の実施形態のいずれかに定義されるとおりである）の、実施形態１、４～４８、５３～５５のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態６０．式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）又は（Ｉａ－ｘｉｖ）
Figure 2023506642000045
（式中、ＲＹ１、ＲＹ２、Ｒ１及びＲ２は、前出の実施形態のいずれかに定義されるとおりである）の、実施形態１、４～４８、５３～５５のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態６１．式（Ｉｅ）
Figure 2023506642000046
（式中、ＲＹ１、ＲＹ２、Ｒ１及びＲ２は、前出の実施形態のいずれかに定義されるとおりである）の、実施形態１、４～４８のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態６２．式（Ｉｆ）
Figure 2023506642000047
（式中、ＲＹ１、ＲＹ２、Ｒ１及びＲ２は、前出の実施形態のいずれかに定義されるとおりである）の、実施形態１、４～４８のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態６３．式中、
ＲＹ１及びＲＹ２が、各々独立に、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１が、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－（ＣＨ２）０～１－Ｒ３ｃ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－（ＣＨ２）１～２－フェニル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）１～２－５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）１～２－４～６員環ヘテロシクリル、並びに－（ＣＨ２）１～２－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、及びここでフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルが、各々独立に、０～５個のＲ４で置換される、
前出の実施形態のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態６４．式中、
ＲＹ１及びＲＹ２が、各々独立に、水素及びメチルから選択され；
Ｒ１が、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－（ＣＨ２）１～２－フェニル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）１～２－５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）１～２－４～６員環ヘテロシクリル、並びに－（ＣＨ２）１～２－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、及びここでフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルが、各々独立に、０～５個のＲ４で置換される、
前出の実施形態のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態６５．式中、ＲＹ１とＲＹ２とが同じであり、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択される、前出の実施形態のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態６６．式中、ＲＸ１とＲＸ２とが同じであり、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択される、前出の実施形態のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態６７．式中、Ｒ１が、水素、及びＣ１～Ｃ４アルキルから選択される、前出の実施形態のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態６８．式中、Ｒ１が水素である、前出の実施形態のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態６９．式中、Ｒ１がメチルである、前出の実施形態のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態７０．式中、Ｒ２が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－（ＣＨ２）１～２－フェニル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）１～２－５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）１～２－４～６員環ヘテロシクリル、並びに－（ＣＨ２）１～２－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、ここでフェニル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルが、各々独立に、０～４個のＲ４で置換され、及びここでシクロアルキルが、独立に、０～３個のＲ４で置換される、前出の実施形態のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態７１．式中、Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び－（ＣＨ２）－フェニルから選択され、ここでフェニルが、０～４個の出現時にＲ４で置換される、前出の実施形態のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態７２．式中、Ｒ２がＣ１～Ｃ６アルキルである、前出の実施形態のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態７３．式中、Ｒ２が－（ＣＨ２）－フェニルであり、ここでフェニルが、０～３個の出現時にＲ４で置換される、前出の実施形態のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態７４．式（Ｉｇ）
Figure 2023506642000048
｛式中、Ｒ１及びＲ２は、前出の実施形態のいずれかに定義されるとおりであり、
例えば、Ｒ１は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、及びＲ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、例えば、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、
Figure 2023506642000049
［式中、
Figure 2023506642000050
は、任意選択のＣ＝Ｃ二重結合を表し、これが存在するとき、ＡはＯであり；
Ａは、Ｎ－Ｒ４ｄ、Ｏ及びＣＨ２から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、フルオロ、クロロ、ヨード、ヒドロキシル及び－ＣＮから選択され；
Ｒ４ｄは、水素、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｎ及びＯから選択される１個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル並びにＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、ここでアルキルは、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｎ及びＯから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリルから選択される０～１個の置換基で置換され；
Ｓｕｂは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択される］から選択される｝の、実施形態１、４～４８のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態７５．式（Ｉｈ）
Figure 2023506642000051
｛式中、Ｒ２は、前出の実施形態のいずれかに定義されるとおりであり、
例えば、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、例えば、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、
Figure 2023506642000052
［式中、
Ａは、Ｎ－Ｒ４ｄ、Ｏ及びＣＨ２から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、フルオロ、クロロ、ヨード、ヒドロキシル及び－ＣＮから選択され；
Ｒ４ｄは、水素、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｎ及びＯから選択される１個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル並びにＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、ここでアルキルは、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｎ及びＯから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリルから選択される０～１個の置換基で置換され；
Ｓｕｂは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択される］から選択される｝の、実施形態１、４～４８、６３～７４のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態７６．式（Ｉｈ－ｉ）
Figure 2023506642000053
［式中、Ｒ２は、前出の実施形態のいずれかに定義されるとおりであり、例えば、Ｒ２は、実施形態７５に定義されるとおりである］の、実施形態１、４～４８、６３～７５のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態７７．式（Ｉｈ－ｉｉ）
Figure 2023506642000054
［式中、Ｒ２は、前出の実施形態のいずれかに定義されるとおりであり、例えば、Ｒ２は、実施形態７５に定義されるとおりである］の、実施形態１、４～４８、６３～７５のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態７８．分子のグルタルイミド部分が、
Figure 2023506642000055
である、前出の請求項に係る化合物。
実施形態７９．分子のグルタルイミド部分が、
Figure 2023506642000056
である、前出の請求項に係る化合物。
実施形態８０．３－（５－（（（Ｒ）－１－（（１－シクロヘキシル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（（１－メチル－５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
４－（４－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェノキシ）安息香酸メチル；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（３－（ピロリジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（３－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（（３－（ｍ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（（６－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（３－メトキシ－４－メチルベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（（１－イソブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（２Ｓ）－１－（（１－（シクロヘキサ－３－エン－１－イルメチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（（６－（ジエチルアミノ）ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（（５－（ベンジルオキシ）－６－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－モルホリノベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－１－エチルピペリジン－２－イル）エトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
４－（４－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（３－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（（１－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（１－オキソ－５－（（（Ｓ）－１－（３－（ピロリジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（４－（ピロリジン－１－カルボニル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（（５－（シクロヘキサ－１，５－ジエン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（（１－シクロヘキシル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（２－モルホリノエトキシ）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（（１－ベンジル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－エチルピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
（Ｒ）－３－（５－（（（Ｓ）－１－エチルピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
（Ｓ）－３－（５－（（（Ｓ）－１－エチルピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（２－（２－モルホリノエトキシ）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－エチルピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
（Ｒ）－３－（５－（（（Ｒ）－１－エチルピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
（Ｓ）－３－（５－（（（Ｒ）－１－エチルピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－インダゾール－４－カルボン酸エチル；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（（２－エチル－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
４－（４－（（（２Ｓ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－２，３，３ａ，７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェノキシ）安息香酸メチル；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（（２－モルホリノピリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（（１－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
４－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（３－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（（６－（ジエチルアミノ）ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（３－メトキシ－４－メチルベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（（１－イソブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（３－クロロ－４－ヒドロキシベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（１－オキソ－５－（（（Ｓ）－１－（（１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（１－オキソ－５－（（（Ｓ）－１－（（６－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（（１－（ピラジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（３－イソプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－イソプロピルピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（（５－クロロ－３－（４－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノキシ）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（（５－クロロ－３－（４－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノキシ）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（５－（４－ブロモフェニル）イソオキサゾール－３－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（３－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（２－メトキシベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（（２－（ジメチルアミノ）ピリミジン－５－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（３，５－ジエチルイソオキサゾール－４－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（４－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（３’，５－ジメチル－［３，５’－ビイソオキサゾール］－４’－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
４－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イルメチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（（２－モルホリノピリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（３，４－ジメトキシベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（３，５－ジフルオロ－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）シクロペンタン－１－カルボン酸メチル；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（（２－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（４－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ベンゾイル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（２，５－ジメチル－１－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（３－（ベンジルオキシ）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（２－（２－オキソ－２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（（（１ｓ，４Ｓ）－４－メトキシシクロヘキシル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（１－オキソ－５－（（（Ｓ）－１－（２－（ピペリジン－１－イル）チアゾール－５－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（４－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（１－オキソ－５－（（（Ｓ）－１－（４－ペンチルベンゾイル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（（２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－７－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－４－エチル－６，６－ジメチルモルホリン－３－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
４－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）－３－メトキシベンゾニトリル；
２－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（（２－エチル－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（シクロヘキシルメチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（１－オキソ－５－（（（Ｓ）－１－（４－（ピロリジン－１－カルボニル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（（３－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ベンゾニトリル；
２－（４－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）酢酸；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（５－（４－フルオロフェニル）ピコリノイル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
２－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ベンゾニトリル；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（５－ブチル－４－メトキシピリミジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
２－（（（２Ｓ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ベンゾニトリル；
４－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル；
４－（（（２Ｓ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３－（１－オキソ－５－（（（Ｓ）－１－（４－（２－オキソピロリジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（４－（３－メチルオキセタン－３－イル）ベンゾイル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（３，５－ジメチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（（６－モルホリノピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（１－オキソ－５－（（（Ｓ）－１－（（５－（ピリジン－３－イルオキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（３－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（２，３－ジヒドロキシベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（１－オキソ－５－（（（Ｓ）－１－（４－（ペンタ－３－イン－１－イルオキシ）ベンゾイル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（４－モルホリノベンゾイル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（（５－（ベンジルオキシ）－６－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
４－（（（２Ｓ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（４－クロロ－３－ヨードベンゾイル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（３－フルオロ－４－メトキシベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（４－メチル－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（２－（２－モルホリノエトキシ）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（（２Ｓ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）シクロペンタン－１－カルボン酸メチル；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（１－オキソ－５－（（（Ｓ）－１－（１－フェニル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（５－ネオペンチルイソオキサゾール－３－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（１－（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（（２－（ジメチルアミノ）ピリミジン－５－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（４－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンゾイル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－イソブチルピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（ピリミジン－５－イルメチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（（２－ヒドロキシピリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（（２－アミノピリミジン－５－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（３－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
２－クロロ－５－（（（２Ｓ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（オキサゾール－４－イルメチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（１－オキソ－５－（（（Ｓ）－１－（２－（２－オキソ－２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（１－オキソ－５－（（（Ｓ）－１－（５－プロピルイソオキサゾール－３－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
４－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチル；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（２－（（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
２－（（（２Ｓ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）シクロペンチル）カルバメート；
３－（（（２Ｓ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ベンゾニトリル；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（１－メチル－５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（５－イソプロピルイソオキサゾール－３－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（１－オキソ－５－（（（Ｓ）－１－（（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（１－エチル－３，３－ジメチルピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－エチル－３，３－ジメチルピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
４－（（（２Ｓ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）－３－メトキシベンゾニトリル；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（２－エチルチアゾール－５－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（（２－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（２－ヒドロキシ－５－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソ－１，３，３ａ，４，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（７－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（３－イソプロピルイソオキサゾール－５－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（１－（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（４－エチル－６，６－ジメチルモルホリン－３－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－４－エチル－６，６－ジメチルモルホリン－３－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－４－エチルモルホリン－３－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（１－オキソ－５－（（（Ｓ）－１－（ピリミジン－５－イルメチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
４－（（（２Ｓ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピコリノニトリル；
３－（１－オキソ－５－（（（Ｓ）－１－（キノキサリン－６－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンゾイル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（２－モルホリノチアゾール－４－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｓ）－１－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（１－エチル－３，３－ジメチルピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－エチル－３，３－ジメチルピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（（６－フルオロピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－エチルピペリジン－２－イル）エトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－エチルピペリジン－２－イル）エトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－イソブチリルピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（２，４－ジフルオロベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニトリル；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（４－（オキセタン－３－イルメチル）ピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（３，４－ジフルオロベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－１－エチルピペリジン－２－イル）エトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－ベンゾイルピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（１－エチルアゼパン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（オキサゾール－５－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（（（１ｒ，３Ｒ）－３－メトキシシクロブチル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（２－モルホリノベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（（２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
４－（２－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（２－（ピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（２－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（２－（４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（４－（４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
７－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）インドリン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（インドリン－７－イルメチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（（１－エチルインドリン－７－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－フルオロベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（２－クロロ－４－フルオロベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（（５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（（（１ｓ，３Ｓ）－３－メトキシシクロブチル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（２－（ピペリジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
４－（２－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（２－（１－エチルピペリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
４－（４－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（１－エチルピペリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（２－メトキシベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルメチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（（（１ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロブチル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（（（１ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（３－フルオロ－４－メトキシベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（３－フルオロ－２－ヒドロキシベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（３，４，５－トリフルオロベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
（５－（（（Ｒ）－１－（（２，４－ジメチルチアゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（（２，４－ジメチルチアゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（２，６－ジフルオロベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－ヒドロキシベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（（２－フルオロピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（キノリン－３－イルメチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（（４－メチルチアゾール－２－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（キノリン－２－イルメチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
４－（４－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）－２－エチルフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（３－エチル－４－（ピペリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（３－エチル－４－（１－エチルピペリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（４－（ピペリジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（（３－メトキシビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
４－（２－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（５－フルオロ－２－（ピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（２－（４－エチルピペラジン－１－イル）－５－フルオロベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－５－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（（４－エチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－５－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（（３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－５－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（（６－モルホリノピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
４－（５－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（（６－（４－エチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
４－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）－２－メトキシベンゾニトリル；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
５－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）－２－メトキシベンゾニトリル；
３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（４－（１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（１－（２－フルオロエチル）ピペリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イルメチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（オキセタン－３－イルメチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（１－（オキセタン－３－イルメチル）ピペリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（１Ｓ）－１－（１－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－メトキシシクロヘキシル）メチル）ピペリジン－２－イル）エトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（１Ｒ）－１－（１－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）メチル）ピペリジン－２－イル）エトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－２－エチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（１－エチル－４－フルオロピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（（４，４－ジフルオロピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
（Ｓ）－３－（５－（（（Ｓ）－１－エチル－４，４－ジフルオロピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
（Ｒ）－３－（５－（（（Ｓ）－１－エチル－４，４－ジフルオロピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
（Ｒ）－３－（５－（（（Ｒ）－１－エチル－４，４－ジフルオロピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
（Ｓ）－３－（５－（（（Ｒ）－１－エチル－４，４－ジフルオロピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
（Ｒ）－３－（５－（（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－２－エチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
（Ｓ）－３－（５－（（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－２－エチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
（Ｒ）－３－（５－（（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２－エチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン及び
（Ｓ）－３－（５－（（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２－エチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態８１．３－（５－（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－１－エチルピペリジン－２－イル）エトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン－３－ｄ；
３－（５－（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－１－エチルピペリジン－２－イル）エトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン－３，４，４，５，５－ｄ５；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン－３－ｄ；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン－３，４，４，５，５－ｄ５；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン－３－ｄ；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン－３，４，４，５，５－ｄ５；
３－（５－（（（Ｒ）－１－エチルピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン－３－ｄ；
３－（５－（（（Ｒ）－１－エチルピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン－３，４，４，５，５－ｄ５；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（４－（オキセタン－３－イルメチル）ピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン－３－ｄ；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（４－（オキセタン－３－イルメチル）ピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン－３，４，４，５，５－ｄ５；
３－（５－（（（Ｒ）－１－（（（１ｒ，３Ｒ）－３－メトキシシクロブチル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン－３－ｄ；及び
３－（５－（（（Ｒ）－１－（（（１ｒ，３Ｒ）－３－メトキシシクロブチル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン－３，４，４，５，５－ｄ５
から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態８２．薬学的に許容可能な塩が酸付加塩である、前出の実施形態のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態８３．治療有効量の実施形態１～８２のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤とを含む医薬組成物。
実施形態８４．それを必要としている対象の疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、治療有効量の請求項１～８２のいずれか一項の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法。
実施形態８５．それを必要としている対象のＷＩＺタンパク質を分解する方法であって、治療有効量の実施形態１～８２のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法。
実施形態８６．それを必要としている対象のＷＩＺタンパク質発現を阻害する方法であって、治療有効量の実施形態１～８２のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法。
実施形態８７．ＷＩＺタンパク質の活性又はＷＩＺタンパク質発現を阻害する、低下させる、又は消失させる方法であって、実施形態１～８２のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法。
実施形態８８．それを必要としている対象の胎児ヘモグロビンを誘導する、又は促進する方法であって、治療有効量の実施形態１～８２のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法。
実施形態８９．それを必要としている対象の胎児ヘモグロビン産生又は発現を再活性化させる方法であって、治療有効量の実施形態１～８２のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法。
実施形態９０．それを必要としている対象の胎児ヘモグロビン発現を増加させる方法であって、治療有効量の実施形態１～８２のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法。
実施形態９１．それを必要としている対象のヘモグロビン異常症、例えば、β－ヘモグロビン異常症を治療する方法であって、治療有効量の実施形態１～８２のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法。
実施形態９２．それを必要としている対象の鎌状赤血球症を治療する方法であって、治療有効量の実施形態１～８２のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法。
実施形態９３．それを必要としている対象のβ－サラセミアを治療する方法であって、治療有効量の実施形態１～８２のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法。
実施形態９４．ＷＩＺタンパク質レベルの調節の影響を受ける疾患又は障害を治療する方法であって、それを必要としている患者に、実施形態１～８２のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む方法。
実施形態９５．それを必要としている対象におけるＷＩＺタンパク質レベルの低下の影響を受ける障害を治療又は予防する方法であって、治療有効量の実施形態１～８２のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法。
実施形態９６．対象のＷＩＺタンパク質レベルを低下させるための方法であって、それを必要としている対象に、治療有効量の実施形態１～８２のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法。
実施形態９７．医薬として使用される、実施形態１～８２のいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態９８．鎌状赤血球症及びβ－サラセミアから選択される疾患又は障害の治療に使用される、実施形態１～８２のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態９９．それを必要としている対象の疾患又は障害を治療する又は予防することに使用される、実施形態１～８２のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態１００．それを必要としている対象におけるＷＩＺタンパク質レベルの低下の影響を受ける障害を治療する又は予防することに使用される、実施形態１～８２のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態１０１．それを必要としている対象のＷＩＺタンパク質発現を阻害することに使用される、実施形態１～８２のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態１０２．それを必要としている対象のＷＩＺタンパク質を分解することに使用される、実施形態１～８２のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態１０３．それを必要としている対象のＷＩＺタンパク質の活性又はＷＩＺタンパク質発現を阻害する、低下させる、又は消失させることに使用される、実施形態１～８２のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態１０４．それを必要としている対象の胎児ヘモグロビンを誘導する又は促進することに使用される、実施形態１～８２のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態１０５．それを必要としている対象の胎児ヘモグロビン産生又は発現を再活性化させることに使用される、実施形態１～８２のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態１０６．それを必要としている対象の胎児ヘモグロビン発現を増加させることに使用される、実施形態１～８２のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態１０７．それを必要としている対象のヘモグロビン異常症を治療することに使用される、実施形態１～８２のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態１０８．それを必要としている対象の鎌状赤血球症を治療することに使用される、実施形態１～８２のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態１０９．それを必要としている対象のβ－サラセミアを治療することに使用される、実施形態１～８２のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態１１０．ＷＩＺタンパク質レベルの低下、ＷＩＺタンパク質発現の阻害又はＷＩＺタンパク質の分解の影響を受ける疾患又は障害の治療用医薬の製造における、実施形態１～８２のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体の使用。
実施形態１１１．胎児ヘモグロビンの誘導又は促進の影響を受ける疾患又は障害の治療用医薬の製造における、実施形態１～８２のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体の使用。
実施形態１１２．胎児ヘモグロビン産生又は発現の再活性化の影響を受ける疾患又は障害の治療用医薬の製造における、実施形態１～８２のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体の使用。
実施形態１１３．胎児ヘモグロビン発現の増加の影響を受ける疾患又は障害の治療用医薬の製造における、実施形態１～８２のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体の使用。
実施形態１１４．疾患又は障害が、鎌状赤血球症及びβ－サラセミアから選択される、実施形態１１０～１１３のいずれかの化合物の使用。
実施形態１１５．ＷＩＺタンパク質レベルの低下、ＷＩＺタンパク質発現の阻害又はＷＩＺタンパク質の分解の影響を受ける疾患又は障害の治療用医薬の製造における、実施形態１～８２のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体の使用。
実施形態１１６．胎児ヘモグロビンの誘導の影響を受ける疾患又は障害の治療用医薬の製造における、実施形態１～８２のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体の使用。
実施形態１１７．胎児ヘモグロビン産生又は発現の再活性化の影響を受ける疾患又は障害の治療用医薬の製造における、実施形態１～８２のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体の使用。
実施形態１１８．胎児ヘモグロビン発現の増加の影響を受ける疾患又は障害の治療用医薬の製造における、実施形態１～８２のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体の使用。
実施形態１１９．疾患又は障害が、鎌状赤血球症及びβ－サラセミアから選択される、実施形態１１５～１１８のいずれかの化合物の使用。
実施形態１２０．ＷＩＺタンパク質レベルの低下、ＷＩＺタンパク質発現の阻害又はＷＩＺタンパク質の分解の影響を受ける疾患又は障害の治療における、実施形態１～８２のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体の使用。
実施形態１２１．胎児ヘモグロビンの誘導、胎児ヘモグロビン産生若しくは発現の再活性化、又は胎児ヘモグロビン発現の増加の影響を受ける疾患又は障害の治療における、実施形態１～８２のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体の使用。
実施形態１２２．疾患又は障害が、鎌状赤血球症及びβ－サラセミアから選択される、実施形態１２０又は１２１の使用。
実施形態１２３．実施形態１～８２のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体と、１つ以上の追加の治療用薬剤とを含む、医薬の組み合わせ。
本化合物は、出発材料及び手順の選択に応じて、可能な異性体のうちの１つの形態で、又はそれらの混合物として、例えば純粋な光学異性体として、又はラセミ体及びジアステレオマー混合物など、不斉中心の数に応じた異性体混合物として存在し得る。本開示は、ラセミ混合物、エナンチオ濃縮された混合物、ジアステレオマー混合物及び光学的に純粋な形態を含め、かかる可能な異性体を全てを含むことが意図される。光学的に活性な（Ｒ）及び（Ｓ）異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を用いて調製されてもよく、又は従来技術を用いて分割されてもよい。化合物が二置換又は三置換シクロアルキルを含有する場合、１つ又は複数のシクロアルキル置換基はシス又はトランス配置を有し得る。本開示は、置換シクロアルキル基のシス及びトランス配置並びにそれらの混合物を包含する。全ての互変異性型もまた包含されることが意図される。詳細には、環原子としてＮを含有するヘテロアリール環が２－ピリドンである場合、例えば、カルボニルがヒドロキシとして描かれる互変異性体（例えば、２－ヒドロキシピリジン）が包含される。
薬学的に許容可能な塩
本明細書で使用されるとき、用語「塩（ｓａｌｔ）」又は「塩（ｓａｌｔｓ）」は、本開示の化合物の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。「塩」には、詳細には「薬学的に許容可能な塩」が含まれる。用語「薬学的に許容可能な塩」は、本開示の化合物の生物学的有効性及び特性を保持している塩であって、典型的には生物学的に又はその他の点で望ましくないものではない塩を指す。本開示の化合物は、アミノ基及び／又はカルボキシル基又はそれと同様の基の存在により、酸性塩及び／又は塩基性塩の形成能を有し得る。
薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機酸及び有機酸と形成することができる。塩を誘導することのできる無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩を誘導することのできる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。
薬学的に許容可能な塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基と形成することができる。塩を誘導することのできる無機塩基としては、例えば、アンモニウム塩及び周期表第１～１２族の金属が挙げられる。特定の実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅から誘導される；特に好適な塩としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩が挙げられる。
塩を誘導することのできる有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。ある種の有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタミンが挙げられる。
別の態様において、本開示は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩（ｃｈｌｏｒｔｈｅｏｐｈｙｌｌｏｎａｔｅ）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩又はキシナホ酸塩の形態の化合物を提供する。
別の態様において、本開示は、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、銀塩、亜鉛塩、銅塩、イソプロピルアミン塩、ベンザチン塩、コリネート塩、ジエタノールアミン塩、ジエチルアミン塩、リジン塩、メグルミン塩、ピペラジン塩又はトロメタミン塩の形態の化合物を提供する。
好ましくは、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）及び式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、酸付加塩である。
同位体標識化合物
本明細書に提供される任意の式はまた、標識されていない形態並びに同位体で標識された形態の化合物も表すことが意図される。同位体標識化合物は、本明細書に提供される式に描かれる構造を有するが、但し、１個以上の原子が、選択の原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられている。本開示の化合物に取り込むことのできる同位体の例としては、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｏ、１５Ｎ、１８Ｆ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉなど、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体が挙げられる。本開示は、本明細書に定義するとおりの様々な同位体標識化合物、例えば、３Ｈ及び１４Ｃなど、放射性同位体がそれに存在するもの、又は２Ｈ及び１３Ｃなど、非放射性同位体がそれに存在するものを含む。かかる同位体標識化合物は、代謝研究（１４Ｃによる）、反応速度論研究（例えば、２Ｈ又は３Ｈによる）、薬物又は基質組織分布アッセイを含めた、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）若しくは単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などの検出若しくはイメージング技法において、又は患者の放射活性治療において有用である。詳細には、１８Ｆ化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に特に望ましいものであり得る。式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）及び式（Ｉｈ－ｉｉ）の同位体標識化合物は、概して、当業者に公知の従来技術によるか、又は添付の実施例及び一般スキーム（例えば、一般スキーム５ａ及び５ｂ）に記載されるものと類似した方法により、以前用いられていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて調製することができる。
本開示の任意の態様の一実施形態において、式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物中の水素は、その通常の同位体存在度で存在する。別の実施形態において、水素は重水素（Ｄ）が同位体濃縮され、本発明の詳細な実施形態では、例えば、式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物中のグルタルイミド部分にある１つ又は複数の水素は、Ｄが濃縮されたもの、例えば、
Figure 2023506642000057
である。
更に、より重い同位体、特に重水素（即ち、２Ｈ又はＤ）による置換が、より高い代謝安定性、例えば生体内半減期の増加又は必要投薬量の減少又は治療指数の改善から得られる特定の治療上の利点をもたらし得る。このコンテクストでは、重水素は、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）及び式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物の置換基と見なされることが理解される。かかる重同位体、特に重水素の濃度は同位体濃縮係数によって定義され得る。用語「同位体濃縮係数」は、本明細書で使用されるとき、ある特定の同位体の同位体存在度と天然存在度との比率を意味する。本開示の化合物中の置換基が重水素と表される場合、かかる化合物は、指定される各重水素原子について少なくとも３５００（指定される各重水素原子において５２．５％の重水素取込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素取込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取込み）、又は少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取込み）の同位体濃縮係数を有する。
本開示に係る薬学的に許容可能な溶媒和物には、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６－アセトン、ｄ６－ＤＭＳＯなど、結晶化溶媒が同位体で置換されていてもよいものが含まれる。
水素結合のドナー及び／又はアクセプターとしての作用能を有する基を含む本開示の化合物、即ち、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）及び式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物は、好適な共結晶形成剤との共結晶形成能を有し得る。このような共結晶は、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）及び式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物から、公知の共結晶形成手順により調製し得る。かかる手順には、粉砕、加熱、共昇華、共融解、又は結晶化条件下における溶液中での（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉ－ｉ）、（Ｉ－ｉ－ａ）、（Ｉ－ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｉ－ｆ）、（Ｉ－ｉｉ）、（Ｉ－ｉｉ－ａ）、（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉａ－ｉ）、Ｉａ－ｉｉ）、（Ｉａ－ｉｉｉ）、（Ｉａ－ｉｖ）、（Ｉａ－ｖ）、（Ｉａ－ｖｉ）、（Ｉａ－ｖｉｉ）、（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、（Ｉａ－ｉｘ）、（Ｉａ－ｘ）、（Ｉａ－ｘｉ）、（Ｉａ－ｘｉｉ）、（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、（Ｉａ－ｘｉｖ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｈ－ｉ）及び（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物と共結晶形成剤との接触及びそれによって形成された共結晶の分離が含まれる。好適な共結晶形成剤としては、国際公開第２００４／０７８１６３号パンフレットに記載されるものが挙げられる。
本明細書に記載される方法は全て、本明細書に特に指示されない限り、又は文脈上特に明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で実施することができる。本明細書に提供されるあらゆる例、又は例示的文言（例えば、「など」）の使用は、単に、本開示をより良く描き出すことが意図され、本来特許請求される本開示の範囲に制限を課すものではない。
本開示の１つ又は複数の化合物の任意の不斉中心（例えば、炭素など）は、ラセミ体又はエナンチオ濃縮型、例えば（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）配置で存在することができる。特定の実施形態において、例えば、エナンチオマーの混合物として、各不斉中心は、少なくとも１０％の鏡像体過剰率、少なくとも２０％の鏡像体過剰率、少なくとも３０％の鏡像体過剰率、少なくとも４０％の鏡像体過剰率、少なくとも５０％の鏡像体過剰率、少なくとも６０％の鏡像体過剰率、少なくとも７０％の鏡像体過剰率、少なくとも８０％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率、又は少なくとも９９％の鏡像体過剰率で存在する。特定の実施形態において、例えば、エナンチオ濃縮形態では、各不斉中心は、少なくとも５０％の鏡像体過剰率、少なくとも６０％の鏡像体過剰率、少なくとも７０％の鏡像体過剰率、少なくとも８０％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率、又は少なくとも９９％の鏡像体過剰率で存在する。従って、本開示の化合物は、ラセミ混合物で、又はエナンチオ濃縮形態で、又はエナンチオピュア形態で、又はジアステレオマーの混合物として存在することができる。
一実施形態において、式（Ｉ’）の化合物は、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、又は式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）の化合物：
Figure 2023506642000058
又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む。
一実施形態において、式（Ｉ－ｉ－ａ）の化合物は、式（Ｉ－ｉ－ａｉ）又は式（Ｉ－ｉ－ａｉｉ）の化合物：
Figure 2023506642000059
又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む。
一実施形態において、式（Ｉ－ｉ－ｂ）の化合物は、式（Ｉ－ｉ－ｂｉ）又は式（Ｉ－ｉ－ｂｉｉ）の化合物：
Figure 2023506642000060
又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む。
一実施形態において、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）の化合物は、式（Ｉ－ｉｉ－ａｉ）又は式（Ｉ－ｉｉ－ａｉｉ）の化合物：
Figure 2023506642000061
又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む。
一実施形態において、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）の化合物は、式（Ｉ－ｉｉ－ｂｉ）又は式（Ｉ－ｉｉ－ｂｉｉ）の化合物：
Figure 2023506642000062
又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む。
別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物は、式（Ｉ－ｉ）又は式（Ｉ－ｉｉ）の化合物：
Figure 2023506642000063
又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む。
本願の式中、Ｃ－ｓｐ３上の用語
Figure 2023506642000064
は、（Ｒ）又は（Ｓ）のいずれかの絶対立体化学を指示している。本願の式中、Ｃ－ｓｐ３上の用語
Figure 2023506642000065
は、（Ｒ）又は（Ｓ）のいずれかの絶対立体化学を指示している。本願の式中、Ｃ－ｓｐ３上の用語
Figure 2023506642000066
は、共有結合を表しており、ここで結合の立体化学は定義されていない。これは、Ｃ－ｓｐ３上の用語
Figure 2023506642000067
が、それぞれのキラル中心の（Ｓ）配置又は（Ｒ）配置を含むことを意味する。更に、混合物もまた存在し得る。従って、立体異性体の混合物、例えば、ラセミ体など、エナンチオマーの混合物、及び／又はジアステレオマーの混合物は、本開示に包含される。
誤解を避けるために言えば、任意のＲ基、例えば、式（Ｉ－ｉ）又は（Ｉ－ｉｉ）のＲ１に関して、結合
Figure 2023506642000068
によって表されるとおり、立体化学が定義されていない化合物構造が描かれる場合、それは、不斉中心が（Ｒ）配置又は（Ｓ）配置のいずれかを有するか、又はこれらの混合物として存在し、及びそのように規定されることを意味する。
従って、本明細書で使用されるとき、本開示の化合物は、例えば、実質的に純粋な幾何（シス又はトランス）立体異性体、ジアステレオマー、光学異性体、ラセミ体又はそれらの混合物として、可能な立体異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体のうちの１つの形態又はそれらの混合物であり得る。
結果として得られる立体異性体の混合物はいずれも、構成成分の物理化学的差異に基づき、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別晶出によって純粋な又は実質的に純粋な幾何異性体又は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。
本開示の化合物又は中間体の結果として得られるラセミ体はいずれも、公知の方法により、例えば、光学活性のある酸又は塩基と得られるそのジアステレオマー塩の分離、及び光学活性のある酸性又は塩基性化合物の遊離により、光学異性体（エナンチオマー）に分割することができる。詳細には、このように塩基性部分を用いて、例えば、光学活性のある酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ－Ｏ，Ｏ’－ｐ－トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸又はカンファー－１０－スルホン酸と形成された塩の分別晶出により、本開示の化合物をその光学的対掌体に分割し得る。本開示のラセミ化合物又はラセミ中間体はまた、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を用いた高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によっても分割することができる。
更に、本開示の化合物はまた、その塩を含め、その水和物の形態で得られてもよく、又はその結晶化に用いられる他の溶媒を含み得る。本開示の化合物は、本質的に、又は故意に、薬学的に許容可能な溶媒（水を含む）と溶媒和物を形成し得る；従って、本開示は、溶媒和形態及び非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。用語「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子との本開示の化合物（その薬学的に許容可能な塩を含む）の分子複合体を指す。かかる溶媒分子は、例えば、水、エタノールなど、被投与者に無害であることが公知の、製薬分野でよく使用されるものである。用語「水和物」は、溶媒分子が水である場合の複合体を指す。溶媒和物の存在は、当業者がＮＭＲなど手段で同定し得る。
本開示の化合物は、その塩、水和物及び溶媒和物を含め、本質的に、又は故意に、多型を形成し得る。
本開示の化合物において、グルタルイミド部分のＣ－３における立体中心（＊の印が付される）は、塩基性条件下でエピマー化する傾向があり得る。
Figure 2023506642000069
ジアステレオマー（又は場合によってはエナンチオマー）のこの位置での分離は、当該技術分野において公知のキラル分離技法に従い実現することができる。特に、分離は、実施例２６に従い行われてもよい。
本開示の化合物の一実施形態において、グルタルイミド立体中心（上記で＊の印が付される）における絶対配置はＳである。
本開示の化合物の別の実施形態において、グルタルイミド立体中心（上記で＊の印が付される）における絶対配置はＲである。
一実施形態において、実施例のいずれか１つに記載されるとおりの、又は実施形態１～８２のいずれかに係る化合物が提供され、ここでグルタルイミド立体中心（上記で＊の印が付される）における絶対配置はＳである。
別の実施形態において、実施例のいずれか１つに記載されるとおりの、又は実施形態１～８２のいずれかに係る化合物が提供され、ここでグルタルイミド立体中心（上記で＊の印が付される）における絶対配置はＲである。
作製方法
本開示の化合物は、有機合成の技術分野の当業者に周知の幾つもの方法で調製することができる。例として、本開示の化合物は、合成有機化学の技術分野において公知の合成方法、又は当業者が理解するとおりのその変形例と併せて、以下に記載される方法を用いて合成することができる。
概して、式（Ｉ’）及び式（Ｉ）の化合物は、以下に提供するスキームに従い調製することができる。
一般スキーム１
Figure 2023506642000070
上記の反応スキームの出発材料は、市販品であるか、又は当業者に公知の方法のとおりに、若しくは本明細書に開示される方法により調製することができる。一般に、本開示の化合物は、上記の反応スキーム１では、以下のとおりに調製される：
ステップ１において、アセトニトリル（ＡＣＮ）などの極性溶媒の存在下でＩＮＴ－１を式ＩＮＴ－１Ａのアルコールパートナーと、イリジウム（Ｉｒ）触媒による光酸化還元カップリングなど、金属光酸化還元反応させると、クロスカップリングしたエーテル生成物ＩＮＴ－２を提供することができる。酸性条件下で保護基（例えば、Ｂｏｃ）を除去すると、遊離アミン（Ｉ）－１（ステップ２）を提供することができ、次にこれを、水素化ホウ素ナトリウム酢酸塩などのホウ化水素試薬の存在下での適切なアルデヒドとの還元的アミノ化（ステップ３－ｉ）、又はジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミン塩基及び極性溶媒の存在下での適切なメシル酸アルキルとのアルキル化反応（ステップ３－ｉｉ）を経て（Ｉ）－２に変換することができる。式（Ｉ）－２の化合物がＮ保護された部分、例えば、Ｎ保護されたピペラジン基を含む場合、ステップ４で、酸性条件下での脱保護（例えば、Ｂｏｃ）により、それを更に（Ｉ）－３に変換することができ、続く適切なアルデヒド及び水素化ホウ素ナトリウム試薬との還元的アミノ化、又は適切なアルキル化試薬とのアルキル化反応、又は適切な活性化剤及び塩基とのアミドカップリングにより、式（Ｉ）－４の化合物を提供することができる。スキーム１について、Ｒ２、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは、本明細書に、詳細には列挙される実施形態１～８０のいずれかにより定義されるとおりである。
一般スキーム２
Figure 2023506642000071
上記の反応スキームの出発材料は、市販品であるか、又は当業者に公知の方法のとおりに、若しくは本明細書に開示される方法により調製することができる。一般に、本開示の化合物は、上記の反応スキーム２では、以下のとおりに調製される：式（Ｉ）－１の化合物を、水素化ホウ素ナトリウム酢酸塩などのホウ化水素試薬の存在下での適切なケトンとの還元的アミノ化（ステップ３－ｉ）を経て（Ｉ）－５に変換することができ、又はＫ２ＣＯ３などの塩基、及びジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）などの極性溶媒の存在下での適切なヨウ化アルキルとのアルキル化反応を経て（Ｉ）－６に変換することができる。スキーム２について、Ｒ２は、本明細書に、詳細には列挙される実施形態１～８０のいずれかにより定義されるとおりである。
一般スキーム３
Figure 2023506642000072
上記の反応スキームの出発材料は、市販品であるか、又は当業者に公知の方法のとおりに、若しくは本明細書に開示される方法により調製することができる。一般に、本開示の化合物は、上記の反応スキーム３では、以下のとおりに調製される：化合物（Ｉ）－１を適切なカルボン酸、ＨＡＴＵなどの活性化剤、及びＤＩＰＥＡ又はＮＭＭなどの塩基とアミドカップリング反応させると、アミド生成物（Ｉ）－７が得られる。スキーム３について、Ｒ３は、本明細書に、詳細には列挙される実施形態１～８０のいずれかにより定義されるとおりである。
一般スキーム４
Figure 2023506642000073
上記の反応スキームの出発材料は、市販品であるか、又は当業者に公知の方法のとおりに、若しくは本明細書に開示される方法により調製することができる。一般に、本開示の化合物は、上記の反応スキーム４では、以下のとおりに調製される：
ステップ１において、アセトニトリル（ＡＣＮ）などの極性溶媒の存在下で（ＩＮＴ－３）を式（ＩＮＴ－１Ｂ）のアルコールパートナーと、イリジウム（Ｉｒ）触媒による光酸化還元カップリングなど、金属光酸化還元反応させると、クロスカップリングしたエーテル生成物（４）－Ｉを提供することができる。酸性条件下で保護基（例えば、Ｂｏｃ）を除去すると、遊離アミン（４）－ＩＩを提供することができ（ステップ２）、次にこれを、水素化ホウ素ナトリウム酢酸塩などのホウ化水素試薬の存在下での適切なアルデヒドとの還元的アミノ化（ステップ３－ｉ）を経て、（４）－ＩＩＩに変換することができる。或いは、（４）－ＩＩは、一般スキーム１及び２に記載されるとおりの、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミン塩基及び極性溶媒の存在下での適切なメシル酸アルキル又はハロゲン化アルキルとのアルキル化反応（ステップ３－ｉｉ）を経て４－（ＩＩＩ）に変換されてもよい。或いは、（４）－ＩＩは、一般スキーム１及び３に記載されるとおりの、ＤＭＦなどの極性溶媒中での適切なカルボン酸、ＨＡＴＵなどの活性化剤、及びＤＩＰＥＡ又はＮＭＭなどの塩基とのアミドカップリング反応（ステップ３－ｉｉｉ）を経て４－（ＩＩＩ）に変換されてもよい。ＳＯＣｌ２などの好適な薬剤との塩素化及びラクトン（４）－ＩＩＩの開環により、（４）－ＩＶが得られる。続く酸性条件下でのＩＮＴ－ＩＣを用いたアミド化及び求核置換による閉環により、式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の最終生成物が生じる。スキーム４について、Ｙ、ｚ、ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＹ１、ＲＹ２、ＲＺ１、ＲＺ２、Ｒ１及びＲ２は、本明細書に、詳細には列挙される実施形態１～８０のいずれかにより定義されるとおりである。
一般スキーム５ａ及び５ｂ：本開示の重水素化化合物
スキーム５ａ：
Figure 2023506642000074
スキーム５ｂ：
Figure 2023506642000075
化合物（４）－ＩＶは、一般スキーム４に従い調製することができる。続く酸性条件下での重水素化されたＩＮＴ－ＸＸ－Ｄ（国際公開第２０１２／０６８５１２号パンフレットに従い調製される）又は重水素化されたＩＮＴ－ＸＸ－Ｄ－ｉ（国際公開第２０１２／０７９０２２号パンフレットに従い調製される）を用いたアミド化及び求核置換による閉環により、最終的な式（Ｉ’）（式中、Ｙ、ｚ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＹ１、ＲＹ２、ＲＺ１、ＲＺ２は、実施形態１～８０のいずれかにより定義されるとおりである）の重水素化化合物が生じる。
ある実施形態では、式ＩＮＴ－２の化合物又はその塩が提供される。別の実施形態では、式（Ｉ）－１の化合物又はその塩が提供される。
更なる実施形態において、式（Ｘ）の化合物又はその塩
Figure 2023506642000076
［式中、
Ｙは、Ｏ、及びＣＨ２、ＣＦ２及びＣＨＦから選択され；
ｚは、０～２の整数であり；
ＲＸ１及びＲＸ２は、各々独立に、水素、及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
ＲＹ１及びＲＹ２は、各々独立に、水素、及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
ＲＺ１及びＲＺ２は、両方とも水素であるか、
又は
ＲＺ１及びＲＺ２の１つとＲＹ１及びＲＹ２の１つとが一緒になってＣ１～Ｃ２アルキレン架橋基を形成し、ＲＺ１及びＲＺ２並びにＲＹ１及びＲＹ２の他方は、両方とも水素であり；
Ｒ１は、水素、及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、窒素保護基（ＰＧ）（好適には、カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｂｏｃ））、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１～Ｃ１０アルキルから選択され、ここでアルキルは、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～１１員環ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル並びに－Ｏ－（Ｒ２ａ）から独立に選択される０～１個の置換基で置換され、
及びここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、各々独立に、０～５個のＲ４で置換され；
Ｒ２ａは、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ここでアルキルは、Ｃ６～Ｃ１０アリールから独立に選択される０～１個の置換基で置換され；
Ｒ３は、－ＣＨ＝ＣＲ３ａＲ３ｂ、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、並びにＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、ここでアルキルは、０～３個のＲ３ｃで置換され、及び
ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、各々独立に、０～５個のＲ４で置換され；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル環を形成し；
各Ｒ３ｃは、出現毎に、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｄ、ＮＲ３ｅＲ３ｆ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、－Ｏ－Ｒ３ｄ、ヒドロキシル、－Ｏ－Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ６アリールＣ６～Ｃ１０アルキル－Ｏ－、－Ｏ－（Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール）、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、並びにＣ３～Ｃ８シクロアルキルから独立に選択され、
ここで－Ｏ－アリール、アリールアルキル－Ｏ－、及び－Ｏ－ヘテロアリールは、各々独立に、０～３個のＲ４ａで置換され、及び
ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、各々独立に、０～５個のＲ４で置換され；
Ｒ３ｄは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリルであり；
Ｒ３ｅ及びＲ３ｆは、各々独立に、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ４は、出現毎に、Ｃ６～Ｃ１０アリール、－Ｏ－Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ６アリールＣ６～Ｃ１０アルキル－Ｏ－、－Ｏ－（Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール）、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＳＯ２Ｒ４ｃ、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮ、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む－Ｏ－４～６員環ヘテロシクリル、オキソ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｒ５）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＲ６ａＲ６ｂ、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、並びにＣ３～Ｃ８シクロアルキルから独立に選択され、ここでアリール、－Ｏ－アリール、アリールアルキル－Ｏ－、－Ｏ－ヘテロアリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、各々独立に、０～３個のＲ４ａで置換され、
ここでアルキル及びアルコキシルは、各々独立に、０～１個のＲ４ｂで置換され、及び
ここでシクロアルキルは、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから各々独立に選択される０～３個の置換基で置換され；
各Ｒ４ａは、出現毎に、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、ジ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミノＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル並びにＣ３～Ｃ６シクロアルキルから独立に選択され、ここでアルキルは、０～１個のＲ４ｂで置換され、及びここでヘテロアリールは、０～３個のＲ４ａ－１で置換され；
各Ｒ４ａ－１は、出現毎に、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ジ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミノＣ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから独立に選択され；
各Ｒ４ｂは、出現毎に、－ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、並びにＣ６～Ｃ１０アリールから独立に選択され、ここでアリールは、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから各々独立に選択される０～１個の置換基で置換され；
Ｒ４ｃは、Ｃ６～Ｃ１０アリール、ヒドロキシル、ＮＨ２、及びハロゲンから選択され；
Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及びＣ６～Ｃ１０アリールＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、各々独立に、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか；
又はＲ６ａ及びＲ６ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０～１個の追加的なヘテロ原子を含む５又は６員環ヘテロシクリルを形成し、ここでヘテロシクリルは、０～２個のＲ６ｃで置換され；
各Ｒ６ｃは、出現毎に、Ｃ６～Ｃ１０アリールＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、オキソ、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立に選択され、ここでアルキルは、－ＣＮ並びにＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリルから独立に選択される０～１個の置換基で置換される］が提供される。
ある実施形態において、ｚは１であり；ＲＺ１及びＲＺ２の１つとＲＹ１及びＲＹ２の１つとは、一緒になってＣ１～Ｃ２アルキレン架橋基を形成し、ＲＺ１及びＲＺ２並びにＲＹ１及びＲＹ２の他方は、両方とも水素である。
ある実施形態において、ｚは１であり；ＲＺ１及びＲＺ２の１つとＲＹ１及びＲＹ２の１つとは、一緒になってＣ１アルキレン架橋基を形成し、ＲＺ１及びＲＺ２並びにＲＹ１及びＲＹ２の他方は、両方とも水素である。
ある実施形態において、ＲＺ１及びＲＺ２は、両方とも水素である。
ある実施形態において、Ｒ１は水素である。
ある実施形態において、ＲＺ１及びＲＺ２は両方とも水素であり、Ｒ１は水素である。
ある実施形態において、ＲＺ１及びＲＺ２は両方とも水素であり、Ｒ１は水素であり、及びＲ２は水素である。
更なる実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、ＲＹ１、ＲＹ２、ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＺ１、ＲＺ２、Ｙ及びｚは、列挙される実施形態１～８０のいずれかに定義されるとおりである。加えて、Ｒ２は、窒素保護基（ＰＧ）（例えば、カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｂｏｃ））であってもよい。
更なる実施形態において、式（Ｘ）の化合物（ｃｏｍｐｏｎｄ）は、式（Ｘ）－ｉ
Figure 2023506642000077
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＹ１、ＲＹ２、ＲＺ１、ＲＺ２、Ｙ及びｚは、上記の式（Ｘ）により定義される）のものである。
更なる実施形態において、式（Ｘ）の化合物（ｃｏｍｐｏｎｄ）は、式（Ｘ）－ｉｉ
Figure 2023506642000078
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＹ１、ＲＹ２、ＲＺ１、ＲＺ２、Ｙ及びｚは、上記の式（Ｘ）により定義される）のものである。
式（Ｘ）（又は式（Ｘ）－ｉ又は式（Ｘ）－ｉｉ）の更なる実施形態において、
（Ｒ）－５－（（１－エチルピペリジン－２－イル）メトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン；
（Ｓ）－５－（（１－エチルピペリジン－２－イル）メトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン；
５－（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－１－エチルピペリジン－２－イル）エトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン；
５－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－エチルピペリジン－２－イル）エトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン；
５－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－エチルピペリジン－２－イル）エトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン；及び
５－（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－１－エチルピペリジン－２－イル）エトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン
から選択される化合物が提供される。
更なる実施形態において、式（Ｆｏｍｕｌａ）（Ｙ）
Figure 2023506642000079
（式中、Ｒ１、ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＹ１、ＲＹ２、ＲＺ１、ＲＺ２、Ｙ及びｚは、上記の式（Ｘ）に従い定義され、ＰＧ１及びＰＧ２は、両方とも、本明細書に定義するとおりの窒素保護基である）の化合物が提供される。
ある実施形態において、ＰＧ１は、塩基に不安定な保護基であり、ＰＧ２は、酸に不安定な保護基である。
ある実施形態において、ＰＧ１はＳＥＭ保護基（トリメチルシリルエトキシメチル）であり、ＰＧ２は、ＢＯＣ保護基（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）である。
更なる実施形態において、式（Ｙ）の化合物は、式（Ｆｏｍｕｌａ）（Ｙ）－ｉ
Figure 2023506642000080
（式中、Ｒ１、ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＹ１、ＲＹ２、ＲＺ１、ＲＺ２、Ｙ、ｚ、ＰＧ１及びＰＧ２は、上記の式（Ｙ）により定義される）のものである。
更なる実施形態において、式（Ｙ）の化合物は、式（Ｆｏｍｕｌａ）（Ｙ）－ｉｉ
Figure 2023506642000081
（式中、Ｒ１、ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＹ１、ＲＹ２、ＲＺ１、ＲＺ２、Ｙ、ｚ、ＰＧ１及びＰＧ２は、上記の式（Ｙ）により定義される）のものである。
式（Ｘ）（又は式（Ｘ）－ｉ又は式（Ｘ）－ｉｉ）の更なる実施形態において、
（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル；及び
（２Ｓ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
から選択される化合物が提供される。
更なる態様において、本開示は、遊離形態又は薬学的に許容可能な塩の形態の、式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
１）式（ＩＮＴ－１）又は式（ＩＮＴ－３）の臭化アリールを式（ＩＮＴ－１Ａ）又は（ＩＮＴ－１Ｂ）のアルコールと光酸化還元カップリング条件下でカップリングするステップであって、それにより本明細書に定義するとおりの式（ＩＮＴ－２）又は式（４）－Ｉの化合物を与えるステップ
を含む方法を提供する。
更なる態様において、本開示は、遊離形態又は薬学的に許容可能な塩の形態の、式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
１）式（ＩＮＴ－３）の臭化アリールを式（ＩＮＴ－１Ｂ）のアルコールと光酸化還元カップリング条件下でカップリングするステップであって、それにより本明細書に定義するとおりの式（４）－Ｉの化合物を与えるステップ；
２）式（４）－Ｉの化合物を脱保護するステップであって、それにより本明細書に定義するとおりの式（４）－ＩＩの化合物を与えるステップ；
３）式（４）－ＩＩの化合物を還元的アミノ化条件下で反応させるステップであって、それにより本明細書に定義するとおりの式（４）－ＩＩＩの化合物を与えるステップ；
４）式（４）－ＩＩＩの化合物をＳＯＣｌ２などの求核性塩素化試薬で塩素化するステップであって、それにより本明細書に定義するとおりの式（４）－ＩＶの化合物を与えるステップ；
５）式（４）－ＩＶの化合物を式（ＩＮＴ－１Ｃ）の化合物と反応させるステップであって、それにより本明細書に定義するとおりの式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物（又は一般スキーム４に描かれるとおりの式（Ｉ）－８）を与えるステップ；及び
６）任意選択で、本明細書に定義するとおりの式（Ｉ’）又は式（Ｉ）（又は一般スキーム４に描かれるとおりの式（Ｉ）－８）の化合物を精製するステップ
を含む方法を提供する。
更なる態様において、本開示は、遊離形態又は薬学的に許容可能な塩の形態の、式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
１）式（ＩＮＴ－１）の臭化アリールを式（ＩＮＴ－１Ａ）のアルコールと光酸化還元カップリング条件下でカップリングするステップであって、それにより本明細書に定義するとおりの式（ＩＮＴ－２）の化合物を与えるステップ；
２）式（ＩＮＴ－２）の化合物を脱保護するステップであって、それにより本明細書に定義するとおりの式（Ｉ）－１（又は式（Ｉ’）又は式（Ｉ））の化合物を与えるステップ；
３－ｉ）任意選択で、式（Ｉ）－１の化合物を還元的アミノ化条件下で反応させるステップであって、それにより本明細書に定義するとおりの式（Ｉ）－２（又は式（Ｉ’）又は式（Ｉ））の化合物を与えるステップ；又は
３－ｉｉ）任意選択で、式（Ｉ）－１の化合物をアルキル化条件下で反応させるステップであって、それにより本明細書に定義するとおりの式（Ｉ）－２（又は式（Ｉ’）又は式（Ｉ））の化合物を与えるステップ；又は
３－ｉｉｉ）任意選択で、式（Ｉ）－１の化合物をアミドカップリング条件下で反応させるステップであって、それにより本明細書に定義するとおりの式（Ｉ）－７の化合物（又は式（Ｉ’）又は式（Ｉ））を与えるステップ；
４）任意選択で、式（Ｉ）－２の化合物を脱保護するステップであって、それにより本明細書に定義するとおりの式（Ｉ）－３（又は式（Ｉ’）又は式（Ｉ））の化合物を与えるステップ；及び
５）任意選択で、式（Ｉ）－３の化合物を還元的アミノ化条件下で反応させるステップであって、それにより本明細書に定義するとおりの式（Ｉ）－４（又は式（Ｉ’）又は式（Ｉ））の化合物を与えるステップ
を含む方法を提供する。
前述の方法ステップのいずれかについて、又は以下において、光酸化還元カップリング反応条件は、［Ｉｒ｛ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ｝２｛ｄｔｂｂｐｙ｝］ＰＦ６などのＩｒ（ＩＩＩ）触媒、［ＮｉＣｌ２・ｄｔｂｂｐｙ］などのＮｉ（ＩＩ）錯体、ＴＭＰなどの塩基、アセトニトリルなどの好適な溶媒、３４Ｗ青色ＬＥＤなどの光源の使用を伴い、反応は、室温（ｒ．ｔ．）で好適な長さの時間、例えば１２時間にわたって行われる。
前述の方法ステップのいずれかについて、又は以下において、還元的アミノ化条件は、対応するアルデヒド、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの好適な水素化物試薬、ＤＭＦなどの好適な溶媒の使用を伴い、反応は、室温（ｒ．ｔ．）で行われる。
前述の方法ステップのいずれかについて、又は以下において、アルキル化反応条件は、対応するメシル酸塩などの対応するスルホン酸エステル、ＤＩＰＥＡなどの好適な塩基、ＤＭＦなどの好適な溶媒の使用を伴い、反応は、１００℃などの好適な温度で、マイクロ波下に行われる。
前述の方法ステップのいずれかについて、又は以下において、アミドカップリング反応条件は、対応するカルボン酸、ＨＡＴＵなどの活性化剤、ＤＩＰＥＡ又はＮＭＭなどの好適な塩基、ＤＭＦなどの好適な溶媒の使用を伴い、反応は、室温などの好適な温度で、好適な長さの時間、例えば１２時間にわたって行われる。
更なる実施形態において、一般スキーム１～４のいずれかに従う遊離形態又は薬学的に許容可能な塩の形態の式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）及び式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物の調製方法が提供される。
本明細書に定義するとおりの式（ＩＮＴ－１）、式（Ｉ）－Ｉ及び式（Ｘ）の化合物は、本開示の化合物、例えば、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）及び式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物の調製において有用である。従って、ある態様において、本開示は、式（ＩＮＴ－１）又は式（Ｉ）－Ｉ又は式（Ｘ）の化合物又はその塩に関する。別の態様において、本開示は、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）及び式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物の製造における式（ＩＮＴ－１）又は式（Ｉ）－Ｉ又は式（Ｘ）の化合物又はその塩の使用に関する。本開示は、本方法の任意の変形例を更に含み、ここではその任意の段階で得られる中間生成物が出発材料として使用され、残りのステップが行われるか、又は出発材料が反応条件下でインサイチューで形成されるか、又は反応成分が、その塩若しくは光学的に純粋な材料の形態で使用される。
医薬組成物
別の態様において、本開示は、本明細書に記載される１つ以上の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体と、１つ以上の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を提供する。本明細書で使用されるとき、用語「医薬組成物」は、経口又は非経口投与に好適な形態の、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体と一緒になった本開示の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を指す。
本明細書で使用されるとき、用語「薬学的に許容可能な担体」は、医薬組成物の調製又は使用に有用な物質を指し、当業者には公知であろうとおり（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２０１３，ｐｐ．１０４９－１０７０を参照のこと）、例えば、好適な希釈剤、溶媒、分散媒、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤、等張剤、緩衝剤、乳化剤、吸収遅延剤、塩、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、色素、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
本開示のある態様において、ＷＩＺタンパク質発現レベルを低下させる及び／又は胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）発現を誘導するのに有効な薬剤を含む医薬組成物が提供される。かかる組成物としては、限定はされないが、小分子化合物（例えば、ＷＩＺタンパク質を例えばＥ３ユビキチン経路を経る分解の標的とすることができる小分子化合物、例えば、本明細書に記載されるとおりの化合物）、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ＡＳＯ、ｍｉＲＮＡ、ＡＭＯが挙げられる。
別の態様において、本開示は、本開示の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を提供する。更なる実施形態において、本組成物は、本明細書に記載されるものなどの、薬学的に許容可能な担体を少なくとも２つ含む。本開示の目的上、特に指示されない限り、溶媒和物及び水和物は、概して組成物と見なされる。好ましくは、薬学的に許容可能な担体は無菌である。本医薬組成物は、経口投与、非経口投与、及び直腸投与等、特定の投与経路用に製剤化することができる。加えて、本開示の医薬組成物は、固体形態（限定なしに、カプセル、錠剤、丸薬、顆粒、散剤又は坐薬を含む）、又は液体形態（限定なしに、溶液、懸濁液又はエマルションを含む）で構成されてもよい。本医薬組成物は、滅菌などの従来の製薬工程に供されることができ、及び／又は従来の不活性希釈剤、潤滑剤、又は緩衝剤、並びに補助剤、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤及び緩衝剤等を含有することができる。
典型的には、本医薬組成物は、活性成分を以下のうちの１つ以上と併せて含む錠剤又はゼラチンカプセルである：
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウム塩若しくはカルシウム塩及び／又はポリエチレングリコール；
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミウニムマグネシウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又はポリビニルピロリドン；
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩、又は発泡性混合物；及び
ｅ）吸収剤、着色料、香味料及び甘味料。
ある実施形態において、本医薬組成物は、活性成分のみを含むカプセルである。
錠剤は、当該技術分野において公知の方法に従いフィルムコーティング又は腸溶コーティングのいずれかが施されてもよい。
経口投与に好適な組成物は、錠剤、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、エマルション、硬カプセル又は軟カプセル、又はシロップ又はエリキシル、溶液又は固体分散体の形態の有効量の本開示の化合物を含む。経口使用が意図される組成物は、当該技術分野において医薬組成物の製造に関して公知の任意の方法により調製され、かかる組成物は、医薬品的にエレガントで美味な製剤をもたらすため、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に好適な非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤と混合して活性成分を含有し得る。そうした賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ、又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアカシア；及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクである。錠剤は素錠であるか、又は胃腸管での崩壊及び吸収を遅延させて、それにより長時間の持続作用をもたらすため、公知の技法によってコーティングされる。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を利用することができる。経口使用向けの製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合される硬ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が水又は油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとして提供することができる。
ある種の注射用組成物は、水性等張液又は懸濁液であり、及び坐薬は、有利には、脂肪性エマルション又は懸濁液から調製される。前記組成物は無菌であってもよく、及び／又は保存剤、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節する塩及び／又は緩衝剤などの補助剤を含有してもよい。加えて、これはまた、他の治療上価値のある物質も含有し得る。前記組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒又はコーティング方法に従い調製され、活性成分を約０．１～７５％含有するか、又は約１～５０％含有する。
経皮適用に好適な組成物は、有効量の本開示の化合物を好適な担体と共に含む。経皮送達に好適な担体には、宿主の皮膚の通過を助ける吸収性の薬理学的に許容可能な溶媒が含まれる。例えば、経皮的装置は、裏当て部材、化合物を任意選択で担体と共に収容するリザーバ、任意選択で化合物を宿主の皮膚に長時間にわたって制御された所定の速度で送達するための速度制御バリア、及び装置を皮膚に固定する手段を含む包帯材料の形態である。
局所適用、例えば、皮膚及び眼への適用に好適な組成物としては、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲル又は噴霧可能な製剤、例えば、エアロゾルによる送達用などが挙げられる。かかる局所送達システムは、詳細には、皮膚適用、例えば、皮膚癌の治療用、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防用途に適切となり得る。従ってこれらは、当該技術分野において周知の化粧品製剤を含めた局所製剤での使用に特に適している。これは、可溶化剤、安定剤、等張化促進剤、緩衝剤及び保存剤を含有し得る。
本明細書で使用されるとき、局所適用はまた、吸入又は鼻腔内適用にも関し得る。これは、好都合には、乾燥粉末吸入器から乾燥粉末の形態で（単独で、混合物、例えばラクトースとの乾燥ブレンド、又は例えばリン脂質との、混合された成分粒子のいずれかとして）、又は好適な噴射剤の使用を伴う又は伴わない、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー又はネブライザーからのエアロゾルスプレーの体裁で送達され得る。
遊離形態又は薬学的に許容可能な塩の形態の式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）及び式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物は、例えば実施例に提供するとおりのインビトロ試験で示されるとおりの、価値のある薬理学的特性、例えば、ＷＩＺ調節特性又はＷＩＺ分解特性又はＨｂｆ誘導特性を呈し、従って治療法に、又は研究用化学物質としての、例えばツール化合物としての使用に適応される。
開示される化合物の追加的な特性としては、本明細書に記載される生物学的アッセイで良好な効力を示すこと、好都合な安全性プロファイル、及び好都合な薬物動態特性を有することが挙げられる。
疾患及び障害
本開示のある実施形態において、ＷＩＺタンパク質発現レベルを低下させる及び／又は胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）発現を誘導するのに有効な治療用薬剤が提供される。更なる実施形態において、この薬剤は、小分子（例えば、ＷＩＺタンパク質を例えばＥ３ユビキチン経路を経る分解の標的とすることができる小分子化合物、例えば、本明細書に記載されるとおりの化合物）、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ＡＳＯ、ｍｉＲＮＡ、ＡＭＯである。ある実施形態において、ＷＩＺタンパク質発現レベルを低下させる及び／又は胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）発現を誘導する方法は、鎌状赤血球症（ＳＣＤ）及びβ－サラセミアを含めたヘモグロビン異常症、例えば、βヘモグロビン異常症の治療用である。
本開示の化合物は、本明細書で以下に記載する疾患又は障害の１つ以上の治療に使用することができる。一実施形態において、疾患又は障害は、ＷＩＺタンパク質発現レベルの低下及び／又は胎児ヘモグロビンタンパク質発現レベルの誘導の影響を受ける。別の実施形態において、疾患又は障害は、鎌状赤血球症（ＳＣＤ）及びβ－サラセミアを含めたヘモグロビン異常症、例えば、βヘモグロビン異常症である。
使用方法
本開示のある態様において、ＷＩＺタンパク質発現レベルを低下させる及び／又は胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）発現を誘導する方法であって、治療有効量の薬剤、例えば、小分子（例えば、ＷＩＺタンパク質を例えばＥ３ユビキチン経路を経る分解の標的とすることができる小分子化合物、例えば、本明細書に記載されるとおりの化合物）、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ＡＳＯ、ｍｉＲＮＡ、ＡＭＯを対象に投与することを含む方法が提供される。ある実施形態において、ＷＩＺタンパク質発現レベルを低下させる及び／又は胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）発現を誘導する方法は、鎌状赤血球症（ＳＣＤ）及びβ－サラセミアを含めたヘモグロビン異常症、例えば、βヘモグロビン異常症の治療用である。
ＷＩＺタンパク質発現レベルを低下させる及び／又は胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）発現を誘導する方法に関する前述の実施形態及び以下の実施形態は全て、以下に等しく適用可能である：
ＷＩＺタンパク質発現レベルを低下させる及び／又は胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）発現を誘導する方法に使用される治療用薬剤、例えば、小分子（例えば、ＷＩＺタンパク質を例えばＥ３ユビキチン経路を経る分解の標的とすることができる小分子化合物、例えば、本明細書に記載されるとおりの化合物）、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ＡＳＯ、ｍｉＲＮＡ、ＡＭＯ；
本開示に係る前述の疾患又は障害の治療に使用される治療用薬剤、例えば、小分子（例えば、ＷＩＺタンパク質を例えばＥ３ユビキチン経路を経る分解の標的とすることができる小分子化合物、例えば、本明細書に記載されるとおりの化合物）、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ＡＳＯ、ｍｉＲＮＡ、ＡＭＯ；
本開示に係る前述の疾患又は障害の治療における薬剤、例えば、小分子（例えば、本明細書に記載されるとおりの化合物）、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ＡＳＯ、ｍｉＲＮＡ、ＡＭＯの使用；及び
本開示に係る前述の疾患又は障害の治療に使用される薬剤、例えば、小分子（例えば、ＷＩＺタンパク質を例えばＥ３ユビキチン経路を経る分解の標的とすることができる小分子化合物、例えば、本明細書に記載されるとおりの化合物）、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ＡＳＯ、ｍｉＲＮＡ、ＡＭＯを含む医薬組成物。
その活性をＷＩＺ調節剤又は分解剤と見なせば、遊離した又は薬学的に許容可能な塩の形態の式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）及び式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物は、血液障害、例えば遺伝性血液障害、例えば、鎌状赤血球症、又はβ－サラセミアに見られるような、ＷＩＺタンパク質発現レベルの調節、ＷＩＺタンパク質発現レベルの低下、又は胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）の誘導によって治療し得る病態の治療において有用である。一態様において、本開示は、それを必要としている対象の疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）及び式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本開示は、それを必要としている対象におけるＷＩＺタンパク質レベルの低下の影響を受ける障害を治療又は予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）及び式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本開示は、それを必要としている対象のＷＩＺタンパク質発現を阻害する方法であって、治療有効量の式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）及び式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本開示は、それを必要としている対象のＷＩＺタンパク質を分解する方法であって、治療有効量の式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）及び式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本開示は、ＷＩＺタンパク質の活性又はＷＩＺタンパク質発現を阻害する、低下させる、又は消失させる方法であって、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）及び式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本開示は、それを必要としている対象の胎児ヘモグロビンを誘導する、又は促進する方法であって、治療有効量の式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）及び式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本開示は、それを必要としている対象の胎児ヘモグロビン産生又は発現を再活性化させる方法であって、治療有効量の式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）及び式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本開示は、それを必要としている対象の胎児ヘモグロビン発現を増加させる方法であって、治療有効量の式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）及び式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本開示は、それを必要としている対象のヘモグロビン異常症、例えば、β－ヘモグロビン異常症を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）及び式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本開示は、それを必要としている対象の鎌状赤血球症を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）及び式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本開示は、それを必要としている対象のβ－サラセミアを治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）及び式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法を提供する。
ある実施形態において、重症型又は中間型β－サラセミアは、輸血に依存するか否かに関わらず、β－グロビンの欠乏及び表現型上のβ－サラセミア合併症を結果として生じさせるホモ接合型ヌル又は化合物ヘテロ接合性突然変異の結果である。
別の態様において、本開示は、それを必要としている対象の疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）及び式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法に使用される、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）及び式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
別の態様において、本開示は、それを必要としている対象におけるＷＩＺタンパク質レベルの低下の影響を受ける障害を治療又は予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）及び式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法に使用される、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）及び式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
別の態様において、本開示は、それを必要としている対象のＷＩＺタンパク質発現を阻害する方法であって、治療有効量の式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）及び式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法に使用される、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）及び式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
別の態様において、本開示は、それを必要としている対象のＷＩＺタンパク質を分解する方法であって、治療有効量の式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）及び式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法に使用される、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）及び式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
別の態様において、本開示は、ＷＩＺタンパク質の活性又はＷＩＺタンパク質発現を阻害する、低下させる、又は消失させる方法であって、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）及び式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法に使用される、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）及び式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
別の態様において、本開示は、それを必要としている対象の胎児ヘモグロビンを誘導する、又は促進する方法であって、治療有効量の式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）及び式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法に使用される、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）及び式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
別の態様において、本開示は、それを必要としている対象の胎児ヘモグロビン産生又は発現を再活性化させる方法であって、治療有効量の式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）及び式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法に使用される、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）及び式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
別の態様において、本開示は、それを必要としている対象の胎児ヘモグロビン発現を増加させる方法であって、治療有効量の式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）及び式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法に使用される、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）及び式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
別の態様において、本開示は、それを必要としている対象のヘモグロビン異常症、例えば、β－ヘモグロビン異常症を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）及び式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法に使用される、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）及び式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
別の態様において、本開示は、それを必要としている対象の鎌状赤血球症を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）及び式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法に使用される、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）及び式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
別の態様において、本開示は、それを必要としている対象のβ－サラセミアを治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）及び式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法に使用される、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）及び式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
ある実施形態において、重症型又は中間型β－サラセミアは、輸血に依存するか否かに関わらず、β－グロビンの欠乏及び表現型上のβ－サラセミア合併症を結果として生じさせるホモ接合型ヌル又は化合物ヘテロ接合性突然変異の結果である。
投薬量
本開示の医薬組成物又は組み合わせは、約５０～７０ｋｇの対象について約１～１０００ｍｇの１つ又は複数の活性成分、又は約１～５００ｍｇ又は約１～２５０ｍｇ又は約１～１５０ｍｇ又は約０．５～１００ｍｇ、又は約１～５０ｍｇの活性成分の単位投薬量であり得る。化合物、医薬組成物、又はその組み合わせの治療上有効な投薬量は、対象の種、体重、年齢及び個々の状態、治療下の障害若しくは疾患又はその重症度に依存する。
上記に引用される投薬量特性は、インビトロ及びインビボ試験で、有利には、哺乳類、例えば、マウス、ラット、イヌ、サル又は摘出した臓器、組織及びその標本を使用して実証可能である。本開示の化合物は、インビトロでは、溶液、例えば、水溶液の形態で適用することができ、インビボでは、経腸的、非経口的のいずれか、有利には静脈内に、例えば、懸濁液として又は水溶液中で適用することができる。インビトロでの投薬量は、約１０－３モル～１０－９モルの範囲であり得る。インビボでの治療有効量は、投与経路に応じて、約０．１～５００ｍｇ／ｋｇ、又は約１～１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
本開示に係る化合物の活性は、本実施例に記載されるインビトロ方法によって判定することができる。
組み合わせ療法
別の態様において、本開示は、療法の中で同時に、個別に又は逐次的に使用するための、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）及び式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体と、１つ以上の追加の治療用薬剤とを含む医薬の組み合わせを提供する。ある実施形態において、追加の治療用薬剤は、ヒドロキシウレアなどの骨髄抑制剤である。
組み合わせ療法は、主題の化合物を他の生物学的に活性な成分（限定はされないが、第２の異なる抗新生物剤又はＨｂｆ若しくは別の癌標的を標的とする治療用薬剤など）及び非薬物療法（限定はされないが、手術又は放射線治療など）と更に組み合わせた投与を含む。例えば、本願の化合物は、他の薬学的に活性な化合物、好ましくは本願の化合物の効果を増強する能力のある化合物と組み合わせて使用することができる。
本開示の化合物は、１つ以上の他の治療用薬剤と同時に投与されても、又はその前若しくは後に投与されても、いずれであってもよい。本開示の化合物は、個別に、同じ若しくは異なる投与経路により投与されてもよく、又は他方の薬剤と同じ医薬組成物で一緒に投与されてもよい。治療用薬剤は、例えば、本開示の化合物と組み合わせて患者に投与したときに治療活性がある又は治療活性を増強する化学的化合物、ペプチド、抗体、抗体断片又は核酸である。従って、一実施形態において、本開示は、治療有効量の式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）及び式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の追加的な治療活性薬剤とを含む組み合わせを提供する。
一実施形態において、本開示は、療法の中で同時に、個別に又は逐次的に使用するための組み合わせ製剤としての、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）及び式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物と少なくとも１つの他の治療用薬剤とを含む生成物を提供する。一実施形態において、療法は、ＷＩＺによって調節される疾患又は病態の治療である。組み合わせ製剤として提供される生成物は、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）及び式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物と、他の１つ又は複数の治療用薬剤とを同じ医薬組成物中に一緒に含むか、又は式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）及び式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物と、他の１つ又は複数の治療用薬剤とを個別の形態、例えば、キットの形態で含む組成物を含む。
一実施形態において、本開示は、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）及び式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物と、別の１つ又は複数の治療用薬剤とを含む医薬組成物を提供する。任意選択で、本医薬組成物は、上記に記載したとおりの薬学的に許容可能な担体を含み得る。
一実施形態において、本開示は、２つ以上の個別の医薬組成物であって、そのうちの少なくとも１つが、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｉｉ）、式（Ｉ－ｉｉ－ａ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｉｉ－ｆ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉａ－ｉ）、式Ｉａ－ｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｖ）、式（Ｉａ－ｖ）、式（Ｉａ－ｖｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉ）、式（Ｉａ－ｖｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｉｘ）、式（Ｉａ－ｘ）、式（Ｉａ－ｘｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）、式（Ｉａ－ｘｉｖ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－ｉ）及び式（Ｉｈ－ｉｉ）の化合物を含有する医薬組成物を含むキットを提供する。一実施形態において、本キットは、容器、分割ボトル、又は分割フォイルパケットなど、前記組成物を個別に保持しておく手段を含む。かかるキットの例は、錠剤、カプセルなどの包装に典型的に使用されるとおりの、ブリスターパックである。
本開示のキットを使用することにより、異なる剤形、例えば経口と非経口とを投与し得るか、個別の組成物を異なる投薬間隔で投与し得るか、又は個別の組成物を互いに対して用量設定し得る。服薬コンプライアンスを支援するため、本開示のキットは、典型的には、投与指示書を含む。
本開示の組み合わせ療法では、本開示の化合物と他の治療用薬剤とは、同じ又は異なる製造者によって製造及び／又は製剤化されてもよい。更に、本開示の化合物と他の療法薬とは、（ｉ）医師への組み合わせ生成物のリリース前に（例えば、本開示の化合物と他の治療用薬剤とを含むキットの場合）；（ｉｉ）医師自身により（又は医師の指導下で）投与直前に；（ｉｉｉ）患者自身により、例えば、本開示の化合物及び他の治療用薬剤の逐次投与中に、組み合わせ療法として一体化されてもよい。
化合物の調製
以下の説明中、示される式の置換基及び／又は可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定化合物をもたらす場合に限り許容されることが理解される。
また、当業者には、以下に説明されるプロセス中、中間化合物の官能基が好適な保護基によって保護される必要があり得ることも理解されるであろう。かかる官能基としては、ヒドロキシ、フェノール、アミノ及びカルボン酸が挙げられる。ヒドロキシ又はフェノールに好適な保護基としては、トリアルキルシリル又はジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル又はトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジル、置換ベンジル、メチルなどが挙げられる。アミノ、アミジノ及びグアニジノに好適な保護基としては、ｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。カルボン酸に好適な保護基としては、アルキル、アリール又はアリールアルキルエステルが挙げられる。
保護基は、当業者に周知の、且つ本明細書に記載されるとおりの標準的な技法に従い付加又は除去し得る。保護基の使用については、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９７３；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ２００７；Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ”，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ２００５；及び“Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ”（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｈｏｕｂｅｎ Ｗｅｙｌ，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅ １５／Ｉ，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９７４に詳細に記載されている。
保護基はまた、Ｗａｎｇ樹脂又は２－クロロトリチルクロリド樹脂などのポリマー樹脂であってもよい。
以下の反応スキームは、本開示の化合物を作製する方法を説明する。当業者であれば、同様の方法によるか、又は当業者に公知の方法によってこれらの化合物を作製可能であろうことが理解される。一般に、出発成分及び試薬は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩ、及びＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ ＵＳＡ、Ｓｔｒｅｍ、その他の商業的販売業者などの供給元から入手されてもよく、又は当業者に公知の情報源に従い合成されてもよく、又は本開示に記載されるとおり調製されてもよい。
分析方法、材料、及び計器
特に注記しない限り、試薬及び溶媒は、商業的供給業者から受領したまま使用した。プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、特に注記しない限り、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ分光計又はＶａｒｉａｎ Ｏｘｆｏｒｄ ４００ＭＨｚ分光計のいずれかで入手した。スペクトルはｐｐｍ（δ）単位で提供し、結合定数Ｊはヘルツ単位で報告する。内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を使用した。化学シフトは、ジメチルスルホキシド（δ２．５０）、メタノール（δ３．３１）、クロロホルム（δ７．２６）又はＮＭＲスペクトルデータに指示するとおりの他の溶媒との相対的なｐｐｍ単位で報告する。少量の乾燥試料（２～５ｍｇ）を適切な重水素化溶媒（１ｍＬ）に溶解させる。化学名は、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔのＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ ｖ１２を用いて生成した。
質量スペクトル（ＥＳＩ－ＭＳ）は、Ｗａｔｅｒｓシステム（Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ及びＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ質量分析計）又はＡｇｉｌｅｎｔ－１２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ（６１２０ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ）を使用して収集した；報告される全ての質量は、特に記録されない限り、プロトン化親イオンのｍ／ｚである。試料は、ＭｅＣＮ、ＤＭＳＯ、又はＭｅＯＨなどの好適な溶媒に溶解し、自動サンプルハンドラーを使用してカラムに直接注入した。分析は、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステム（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、２．１×３０ｍｍ；流量：１ｍＬ／分；５５℃（カラム温度）；溶媒Ａ：水中０．０５％ギ酸、溶媒Ｂ：ＭｅＯＨ中０．０４％ギ酸；グラジエント９５％溶媒Ａ ０から０．１０分まで；９５％溶媒Ａから２０％溶媒Ａ ０．１０から０．５０分まで；２０％溶媒Ａから５％溶媒Ａ ０．５０から０．６０分まで；５％溶媒Ａに保持 ０．６分から０．８分まで；５％溶媒Ａから９５％溶媒Ａ ０．８０から０．９０分まで；及び保持９５％溶媒Ａ ０．９０から１．１５分までで実施する。
略語：
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡＩＢＮ アゾビスイソブチロニトリル
ａｑ． 水溶液
Ｂ２ｐｉｎ２ ビス（ピナコラート）ジボロン
Ｂｏｃ２Ｏ ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート
Ｂｎ ベンジル
ＢｎＢｒ 臭化ベンジル
ｂｒ 幅広線
ｄ 二重線
ｄｄ 二重線の二重線
ｄｄｄ 二重線の二重線の二重線
ｄｄｑ 四重線の二重線の二重線
ｄｄｔ 三重線の二重線の二重線
ｄｑ 四重線の二重線
ｄｔ 三重線の二重線
ｄｔｂｂｐｙ ４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ジピリジル
ｄｔｄ 二重線の三重線の二重線
Ｃｓ２ＣＯ３ 炭酸セシウム
ＤＣＥ １，２－ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＨＰ ジヒドロピラン
ＤＩＢＡＬ－Ｈ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ （ＤＩＥＡ） ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ ４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ １，２－ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ デス－マーチンペルヨージナン又は１，１，１－トリス（アセチルオキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンズヨードキソール－３－（１Ｈ）－オン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＣ５０ ５０％効果濃度
ＥＬＳＤ 蒸発光散乱検出器
ＥｔＯＨ エタノール
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＡＴＵ １－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ 塩化水素
ｈｅｐｔ 七重線
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ｈ又はｈｒ 時間
ＨＲＭＳ 高分解能質量分析法
ｇ グラム
ｇ／ｍｉｎ グラム毎分
ＩＣ５０ ５０％阻害濃度
ＩＰＡ （ｉＰｒＯＨ） イソプロピルアルコール
Ｉｒ［（ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ）２ｄｔｂｂｐｙ］ＰＦ６ ［４，４’－ビス（１，１－ジメチルエチル）－２，２’－ビピリジン－Ｎ１，Ｎ１’］ビス［３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジニル－Ｎ］フェニル－Ｃ］イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート
Ｋ２ＣＯ３ 炭酸カリウム
ＫＩ ヨウ化カリウム
ＫＯＡｃ 酢酸カリウム
Ｋ３ＰＯ４ リン酸三カリウム
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析法
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ｍ 多重線
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｇ ミリグラム
ＭＨｚ メガヘルツ
ｍｉｎ 分
ｍＬ ミリリットル
ｍｍｏｌ ミリモル
Ｍ モル濃度
ＭＳ 質量分析法
ＮａＨ 水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３ 重炭酸ナトリウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３ トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
ＮＢＳ Ｎ－ブロモコハク酸イミド
ＮＭＭ Ｎ－メチルモルホリン
ＮＭＰ Ｎ－メチル－２－ピロリドン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｏｎ 一晩
Ｐｄ／Ｃ パラジウム炭素
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰＭＢ パラメトキシベンジル
ｑ 四重線
ｑｄ 二重線の四重線
ｑｕｉｎｔ 五重線
ｑｕｉｎｔｄ 二重線の五重線
ｒｂｆ 丸底フラスコ
ＲｏｃｋＰｈｏｓ Ｇ３ Ｐｄ ［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３－メトキシ－６－メチル－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２－アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート
ｒｔ又はｒ．ｔ． 室温
Ｒｔ 保持時間
ｓ 一重線
ＳＥＭ ２－（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＳｎＢｕ３ トリブチルスズ
ｔ 三重線
ｔｄ 二重線の三重線
ｔｄｄ 二重線の二重線の三重線
ＴＢＡＩ ヨウ化テトラブチルアンモニウム
ＴＥＡ （ＮＥｔ３） トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴｆＯＨ トリフリン酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＨＰ テトラヒドロピラン
ＴＭＰ ２，２，６，６－テトラメチルピペリジン
Ｔｓ トシル
ｔｔ 三重線の三重線
ｔｔｄ 二重線の三重線の三重線
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＵＰＬＣ 超高速液体クロマトグラフィー
ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２ クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
μＷ又はｕＷ マイクロ波
一般的方法Ｉ－ラクトンによる光酸化還元触媒作用の代表的手順
４０ｍＬバイアルに、５－ブロモイソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン（５－Ｉ）（１当量）、アルコールビルディングブロック（１当量）、ＮｉＣｌ２（ｇｌｙｍｅ）（０．０５当量）、ｄｔｂｂｐｙ（０．０５当量）、及びＩｒ［（ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ）２ｄｔｂｂｐｙ］ＰＦ６（０．０１当量）を入れた。次にＡＣＮ（０．１８６Ｍ）、続いて２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（１当量）を加えた。反応フラスコの脱気及び窒素の再充填を３回行った。得られた混合物をＭａｃＭｉｌｌｉａｎ青色ＬＥＤライト光反応器に１８時間置いた。次に反応混合物をろ過し、固体をジクロロメタンで洗浄した。ろ液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ又はシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
一般的方法ＩＩ－Ｂｏｃ脱保護の代表的手順
アミノ－エーテルラクトン、例えば（４）－Ｉ（１当量）をジオキサン（０．２Ｍ）に懸濁した。次にジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（６当量）を加え、得られた混合物を４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、遊離アミノ－エーテルラクトン、例えば（４）－ＩＩを得た。入手した生成物を精製なしに次のステップに回した。
一般的方法ＩＩＩ－還元アミノ化の代表的手順
遊離アミノ－エーテルラクトン、例えば（４）－ＩＩ（１当量）をＤＭＦ（０．２Ｍ）に懸濁した。アルデヒド（３当量）を加えた。反応物を室温で５分間撹拌し、次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３当量）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。有機相を合わせ、相分離器に通し、濃縮した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
一般的方法ＩＶ－ＳＯＣｌ２ラクトン開環の代表的手順
７０℃で撹拌下のジクロロエタン（０．２Ｍ）及びＥｔＯＨ（０．２Ｍ）中のラクトン（１当量）の溶液に、塩化チオニル（１２当量）を滴下して加え、得られた混合物を７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機相を相分離器に通し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濃縮した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
一般的方法Ｖ－ラクタム閉環の代表的手順
３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（２当量）を２ｍＬマイクロ波バイアル内のＤＭＦ（０．２Ｍ）に溶解させた。次にＤＩＰＥＡ（５当量）を加え、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。α－クロロ－エステル（１当量）をＤＭＦ（０．２Ｍ）に溶解させて加え、撹拌を８５℃で１８時間、次にマイクロ波照射下にて１５０℃で２時間継続した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
一般的方法ＶＩ－３－（５－ブロモ－１－オキソイソインドリン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン－２，６－ジオンによる光酸化還元触媒作用の代表的手順
赤色キャップの８ｍＬバイアルに、３－（５－ブロモ－１－オキソイソインドリン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン－２，６－ジオンＩＮＴ－ＸＸＸ（１当量）、アルコールビルディングブロック（１．２当量）、ｄｔｂｂｐｙ（０．０５当量）、ＮｉＣｌ２（ｇｌｙｍｅ）（０．０５当量）、及びＩｒ［（ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ）２ｄｔｂｂｐｙ］ＰＦ６（０．０１当量）を加えた。次にＡＣＮ（０．３Ｍ）、続いて２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（１．０５当量）を加えた。反応フラスコの脱気及び窒素の再充填を３回行った。反応混合物を光反応器プレートに青色ＬＥＤライト下で１８時間置き、次にろ過して濃縮した。
一般的方法ＶＩＩ－全脱保護の代表的手順
ＡＣＮ（０．１１Ｍ）中のＳＥＭ保護されたグルタルイミド、Ｂｏｃ保護されたアミン及びイソインドリン誘導体（例えばＩＮＴ－２）（１当量）の溶液にメタンスルホン酸（１１．２当量）を加えた。得られた混合物を室温で７２時間撹拌し、次に０℃に冷却した。次にトリエチルアミン（１３．０４当量）、続いてＮ１，Ｎ２－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（１．５当量）を加えた。次に反応混合物を室温で４時間撹拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。
ＩＮＴ－ＸＸＸの調製方法：
３－（５－ブロモ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＩＮＴ－ＸＸ）
Figure 2023506642000082
ステップ１．４－ブロモ－２－（クロロメチル）安息香酸エチル（１－１ｂ）
ＥｔＯＨ（１２Ｌ）中の５－ブロモフタリド１－１ａ（１２００ｇ、５．６３３ｍｏｌ）の撹拌懸濁液を６８～７２℃に加熱した。次にＳＯＣｌ２（２．４０Ｌ、３３．０ｍｏｌ）を７時間かけて滴下して加えた。反応混合物を減圧下で約４Ｌに濃縮し、次に水（５Ｌ）及びＭＴＢＥ（５Ｌ）を加えた。得られた混合物を４０分間撹拌した。相分離させて、水相をＭＴＢＥ（１×５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固して、１－１ｂ（１４５０ｇ、５．２５ｍｏｌ、９３％収率）を淡褐色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝２９８．９．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２．３－（５－ブロモ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＩＮＴ－ＸＸ）
ＤＭＦ（５．０Ｌ）中の３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩１－１ｃ（５９６．３ｇ、３．６２３ｍｏｌ）及びｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ（２．５０Ｌ、１４．３ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に１－１ｂ（１０００ｇ、３．６２３ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を８５～９０℃で２４時間撹拌した。次に反応混合物を室温になるまで放冷し、水（２０Ｌ）を加え、得られた混合物を１２時間撹拌した。形成された沈殿物をろ過し、水（５Ｌ）及びＭｅＯＨ（２Ｌ）で洗浄した。この粗固体をＭｅＯＨ（５Ｌ）中で１時間スラリー化し、ろ過し、ＭｅＯＨ（２Ｌ）で洗浄した。次に得られた固体をＥｔＯＡｃ（１０Ｌ）中に取り、１時間撹拌した。次に入手された懸濁液をろ過し、ＥｔＯＡｃ（５Ｌ）で洗浄し、減圧下に４５～５０℃で乾燥させて、ＩＮＴ－ＸＸ（７４０ｇ、２．２９ｍｏｌ、６３％収率）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３２３．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９９（ｓ，１Ｈ），７．９１－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９８－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．７，５．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
３－（５－ブロモ－１－オキソイソインドリン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＩＮＴ－ＸＸＸ）
Figure 2023506642000083
ＤＭＦ（９５ｍＬ）中のＩＮＴ－ＸＸ（１０．０ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（６．９ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＳＥＭＣｌ（６．６ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた反応混合物を室温になるまで加温させておき、次に５時間撹拌した。更なる分量のＤＢＵ（３．５ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）及びＳＥＭＣｌ（３．３ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を更に２時間継続した。次に反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。この粗材料を最小限の量のＥｔＯＡｃ（約５０ｍＬ）に溶解させて、Ｅｔ２Ｏ：ヘプタン（ｖ／ｖ＝１：２、４００ｍＬ）を加えた。得られた混濁溶液を－５℃に一晩静置しておいた。形成された沈殿物をろ過し、ヘプタン（×３）で洗浄し、真空下で乾燥させて、ＩＮＴ－ＸＸＸ（１１．５３ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、８２％収率）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．６１（ｍ，２Ｈ），５．３７－５．０９（ｍ，３Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．１１－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｑｄ，Ｊ＝１３．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２４－２．１５（ｍ，１Ｈ），０．９７－０．９０（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．
実施例１：２－（１－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルのジアステレオマー混合物（ＩＮＴ－１）
Figure 2023506642000084
２０ｍＬバイアルに１－（ピペリジン－２－イル）エタノール（０．５ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（０．９８ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．５９ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）を入れ、得られた混合物を室温で４８時間激しく撹拌した。反応混合物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせ、相分離器に通し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濃縮した。ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＬＳＤ検出を用いてヘプタン中０－１００％酢酸エチルで溶出）により精製して、２－（１－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルのジアステレオマー混合物ＩＮＴ－１（６８０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、７７％収率）を澄明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ４．１７－３．９０（ｍ，３Ｈ），２．９９－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．５４（ｍ，５Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２：５－（１－（１－エチルピペリジン－２－イル）エトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オンのジアステレオマー（ＩＮＴ－３）
Figure 2023506642000085
ステップ１：２－（１－（（１－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルのジアステレオマー混合物（１）
５－（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－１－エチルピペリジン－２－イル）エトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン、５－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－エチルピペリジン－２－イル）エトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン、
５－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－エチルピペリジン－２－イル）エトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン、５－（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－１－エチルピペリジン－２－イル）エトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン
この生成物は、５－ブロモイソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン及び２－（１－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルのジアステレオマー混合物ＩＮＴ－１（０．６７ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法Ｉに従い作製した。反応混合物をろ過し、固体をジクロロメタンで洗浄した。ろ液を濃縮し、粗材料を最小限のメタノールに溶解させて、逆相ＥＬＳＤ／ｕＶトリガー式シリカゲルクロマトグラフィー（両方とも５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを調節剤として含有する５－５０％９５：５のＡＣＮ：Ｈ２Ｏ→９５：５のＨ２Ｏ：ＡＣＮで溶出）により精製して、２－（１－（（１－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルのジアステレオマー混合物１（５３３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、５０．３％収率）をオレンジ色の固体として得た。或いは、粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１％ＴＥＡ含有０－１００％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨで溶出）により精製して、所望の生成物を得ることもできる。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ－ｔブチル］＋：３０６．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，８．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．１４（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．４８（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．４０（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｓ，１０Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２：５－（１－（ピペリジン－２－イル）エトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オンのジアステレオマー混合物（２）
この生成物は、２－（１－（（１－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルのジアステレオマー混合物１（０．５３ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＩに従い作製した。反応混合物を濃縮して、５－（１－（ピペリジン－２－イル）エトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オンのジアステレオマー混合物２をオレンジ色の粗固体として得た。この粗生成物を精製なしに次のステップに回した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２６２．１．
ステップ３：ジアステレオマー５－（１－（１－エチルピペリジン－２－イル）エトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン（ＩＮＴ－３）：
この生成物は、５－（１－（ピペリジン－２－イル）エトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オンのジアステレオマー混合物２（０．３９ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及びアセトアルデヒド（０．２５ｍＬ、４．４２ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＩＩに従い作製した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。有機相を合わせ、相分離器に通し、濃縮した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－２０％メタノールで溶出）により精製して、５－（１－（１－エチルピペリジン－２－イル）エトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オンのジアステレオマー混合物ＩＮＴ－３（３７２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、８７％収率）を褐色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２９０．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．９３－４．６２（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｄｄ，Ｊ＝２７．１，１４．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６６－１．４８（ｍ，３Ｈ），１．３５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，６．３Ｈｚ，４Ｈ），１．１１－０．９７（ｍ，３Ｈ）。このジアステレオマー異性体混合物をキラルＳＦＣ［カラム２１×２５０ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ；ＣＯ２共溶媒１０ｍＭ ＮＨ３含有３０％ＩＰＡ；１２５バールにて２５℃で８０ｇ／分］で分離して、２つのジアステレオマーの混合物及び２つのクリーンな単一のジアステレオマーを得た：ピーク３：５－（１－（１－エチルピペリジン－２－イル）エトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オンのジアステレオマー３（１０１ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ、２３．７％）、オレンジ色の固体として。キラルＳＦＣ Ｒｔ １４分。ピーク４：５－（１－（１－エチルピペリジン－２－イル）エトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オンのジアステレオマー４（１０５ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ、２４．６％）、オレンジ色の固体として。キラルＳＦＣ Ｒｔ １９分。異性体混合物をキラルＳＦＣ［カラム２１×２５０ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ；ＣＯ２共溶媒１０ｍＭ ＮＨ３含有２５％１：１のＭｅＯＨ：ＩＰＡ；１２５バールにて２５℃で８０ｇ／分］で更に分離して、他の２つのジアステレオマーを得た：ピーク１：５－（１－（１－エチルピペリジン－２－イル）エトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オンのジアステレオマー１（３０．４ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、７．１％）、オレンジ色の固体として。キラルＳＦＣ Ｒｔ ４．９分。ピーク２：５－（１－（１－エチルピペリジン－２－イル）エトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オンのジアステレオマー２（３５ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、８．２％）、オレンジ色の固体として。キラルＳＦＣ Ｒｔ ４．７分。
実施例３：３－（５－（１－（１－エチルピペリジン－２－イル）エトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンのジアステレオマー（Ｉ－５）
Figure 2023506642000086
ステップ１：２－（クロロメチル）－４－（１－（１－エチルピペリジン－２－イル）エトキシ）安息香酸エチルの単一ジアステレオマー（４）
この生成物（４）は、単一ジアステレオマー５－（１－（１－エチルピペリジン－２－イル）エトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オンＩＮＴ－３ピーク３（０．１ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＶに従い作製した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０－１００％酢酸エチルで溶出）により精製して、単一ジアステレオマー２－（クロロメチル）－４－（１－（１－エチルピペリジン－２－イル）エトキシ）安息香酸エチル４（１０２ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ、８３％収率）をオレンジ色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５４．６．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｑｄ，Ｊ＝６．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０２－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，１０．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８３－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．４５（ｍ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３６－１．２１（ｍ，４Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２：ジアステレオマー３－（５－（１－（１－エチルピペリジン－２－イル）エトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－５）
化合物Ｉ－５は、単一ジアステレオマー２－（クロロメチル）－４－（１－（１－エチルピペリジン－２－イル）エトキシ）安息香酸エチル４（１０２ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法Ｖに従い作製した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中１％ＴＥＡ含有０－１００％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨで溶出）により精製して、単一ジアステレオマー３－（５－（１－（１－エチルピペリジン－２－イル）エトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－５（２８．４ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、２３．９２％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４００．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７７－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９６－２．８３（ｍ，３Ｈ），２．６４－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５５－１．２２（ｍ，８Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４：ジアステレオマー３－（５－（１－（１－エチルピペリジン－２－イル）エトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－７）
Figure 2023506642000087
ステップ１：単一ジアステレオマー２－（クロロメチル）－４－（１－（１－エチルピペリジン－２－イル）エトキシ）安息香酸エチル（６）
中間体６は、単一ジアステレオマー５－（１－（１－エチルピペリジン－２－イル）エトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オンＩＮＴ－３ピーク４（０．１ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＶに従い作製した。この粗材料を逆相シリカゲルクロマトグラフィー（調節剤として０．１％ＴＦＡを含有する水中５－６０％ＡＣＮで溶出）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、水相が最小限となるように濃縮した。水相をジクロロメタンで３回抽出した。有機相を合わせ、相分離器に通し、濃縮して、単一ジアステレオマー２－（クロロメチル）－４－（１－（１－エチルピペリジン－２－イル）エトキシ）安息香酸エチル６（１０４ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ、８５％収率）をオレンジ色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５４．３．
ステップ２：ジアステレオマー３－（５－（１－（１－エチルピペリジン－２－イル）エトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－７）
化合物Ｉ－７は、２－（クロロメチル）－４－（１－（１－エチルピペリジン－２－イル）エトキシ）安息香酸エチル６（１０４ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法Ｖに従い作製した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中１％トリエチルアミン含有０－１００％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨで溶出）により精製して、単一ジアステレオマー３－（５－（１－（１－エチルピペリジン－２－イル）エトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－７（４０．５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、３２．８％収率）を灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４００．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９６－２．８２（ｍ，３Ｈ），２．６７－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０５－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．１９（ｍ，８Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５：ジアステレオマー３－（５－（１－（１－エチルピペリジン－２－イル）エトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－９）
Figure 2023506642000088
ステップ１：単一ジアステレオマー２－（クロロメチル）－４－（１－（１－エチルピペリジン－２－イル）エトキシ）安息香酸エチル（８）
中間体８は、５－（１－（ピペリジン－２－イル）エトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オンＩＮＴ－３ピーク２（４３．１ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＶに従い作製した。この粗材料を逆相シリカゲルクロマトグラフィー（調節剤として０．１％ＴＦＡを含有する水中５－５０％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、水相が最小限となるように濃縮した。水相をジクロロメタンで３回抽出した。有機相を合わせ、相分離器に通し、濃縮して、単一ジアステレオマー２－（クロロメチル）－４－（１－（１－エチルピペリジン－２－イル）エトキシ）安息香酸エチル８（５２ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、９９％収率）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５４．３．
ステップ２：ジアステレオマー（Ｄｉａｓｔｅｒｏｍｅｒ）３－（５－（１－（１－エチルピペリジン－２－イル）エトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－９）
化合物Ｉ－９は、単一ジアステレオマー２－（クロロメチル）－４－（１－（１－エチルピペリジン－２－イル）エトキシ）安息香酸エチル８（０．０５２ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法Ｖに従い作製した。反応混合物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ中１％ＴＥＡ含有０－１００％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨで溶出）により精製して、単一ジアステレオマー３－（５－（１－（１－エチルピペリジン－２－イル）エトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－９（１６．６ｍｇ、３７μｍｏｌ、２５．５％収率）をクリーム色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４００．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｐ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９６－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．３１（ｍ，３Ｈ），２．１８－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．２７（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１９－１．１１（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６：ジアステレオマー３－（５－（１－（１－エチルピペリジン－２－イル）エトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－１１）
Figure 2023506642000089
ステップ１：単一ジアステレオマー２－（クロロメチル）－４－（１－（１－エチルピペリジン－２－イル）エトキシ）安息香酸エチル（１０）
中間体１０は、単一ジアステレオマー５－（１－（ピペリジン－２－イル）エトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オンＩＮＴ－３ピーク１（３８ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＶに従い作製した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０－１００％酢酸エチルで溶出）により精製して、単一ジアステレオマー２－（クロロメチル）－４－（１－（１－エチルピペリジン－２－イル）エトキシ）安息香酸エチル１０（４３ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、９３％収率）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５４．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．９２－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｄｔｄ，Ｊ＝１１．７，３．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８６－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｔｄ，Ｊ＝１１．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８８－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．３８（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３０－１．２１（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２：ジアステレオマー３－（５－（１－（１－エチルピペリジン－２－イル）エトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－１１）
化合物Ｉ－１１は、単一ジアステレオマー２－（クロロメチル）－４－（１－（１－エチルピペリジン－２－イル）エトキシ）安息香酸エチル１０（４３ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法Ｖに従い作製した。反応混合物をシリカゲル（酢酸エチル中１％ＴＥＡ含有０－１００％の３：ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨで溶出）により精製して、３－（５－（１－（１－エチルピペリジン－２－イル）エトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－１１（２２．２ｍｇ、５６μｍｏｌ、４５．７％収率）をクリーム色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４００．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｐ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９８－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝２６．６，１３．６，５．７Ｈｚ，３Ｈ），２．２０－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，５．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８１－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．２７（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１９－１．１１（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例７：ｒａｃ－２－（ヒドロキシメチル）－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＩＮＴ－１２）
Figure 2023506642000090
ラセミ体１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，３－ジメチルピペリジン－２－カルボン酸（０．３ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．９ｍＬ）に溶解させて、得られた混合物を０℃に冷却した。ＴＨＦ中１Ｍボランテトラヒドロフラン錯体（３．５０ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に０℃に冷却し、メタノール（３ｍＬ、７４．２ｍｍｏｌ）でクエンチし、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、次にメタノール（５ｍＬ）に溶解させて、室温で一晩撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＬＳＤ検出を用いてヘプタン中０－１００％酢酸エチルで溶出）により精製して、ｒａｃ－２－（ヒドロキシメチル）－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＩＮＴ－１２（２１０ｍｇ、０．８６３ｍｍｏｌ、７４．０％収率）を澄明な油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ－ｔブチル］＋：１８８．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ４．２２－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．７０（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．６２（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．４２（ｍ，１０Ｈ），１．３６－１．２５（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ）．
実施例８：エナンチオマー３－（５－（（１－エチル－３，３－ジメチルピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＩＮＴ－１５）
Figure 2023506642000091
ステップ１：ｒａｃ－３，３－ジメチル－２－（（（１－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３）
中間体１３は、２－（ヒドロキシメチル）－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルのエナンチオマー混合物ＩＮＴ－１２（０．２１ｇ、０．８６３ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法Ｉに従い作製した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０－１００％酢酸エチルで溶出）により精製して、ｒａｃ－３，３－ジメチル－２－（（（１－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１３（３４２ｍｇ、０．９１１ｍｍｏｌ、１０８％収率）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ－ｔブチル］＋：３２０．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．７２－７．６４（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．８３（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．２８－３．６８（ｍ，５Ｈ），１．６９－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．２９（ｍ，１１Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２：ｒａｃ－５－（（３，３－ジメチルピペリジン－２－イル）メトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン（１４）
中間体１４は、３，３－ジメチル－２－（（（１－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルのエナンチオマー混合物１３（３４２ｍｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＩに従い作製し、ｒａｃ－５－（（３，３－ジメチルピペリジン－２－イル）メトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン１４を白色の固体として得た。この粗生成物を精製なしに次のステップに回した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２７６．２．
ステップ３：エナンチオマー５－（（１－エチル－３，３－ジメチルピペリジン－２－イル）メトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン（ＩＮＴ－１５）
ＩＮＴ－１５は、ｒａｃ－５－（（３，３－ジメチルピペリジン－２－イル）メトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン１４（２５１ｍｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）及びアセトアルデヒド（０．３１ｍＬ、５．４７ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＩＩに従い作製した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０－１００％酢酸エチルで溶出）により精製して、ｒａｃ－５－（（１－エチル－３，３－ジメチルピペリジン－２－イル）メトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オンＩＮＴ－１５（１４３ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ、５１．７％収率）をオレンジ色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０４．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．９０（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．２０－４．０４（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．７８－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．３５（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．２５（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。このエナンチオマー異性体混合物をキラルＳＦＣ［カラム２１×２５０ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ；ＣＯ２共溶媒１０ｍＭ ＮＨ３含有２５％ＭｅＯＨ；１２５バールにて２５℃で８０ｇ／分］で分離して、エナンチオマーを得た：ピーク１：５－（（１－エチル－３，３－ジメチルピペリジン－２－イル）メトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オンのエナンチオマー（Ｅｎａｔｉｏｍｅｒ）１（６５．２ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ、２３．５９％収率）、黄色の油として。キラルＳＦＣ Ｒｔ ３．８分。ピーク２：５－（（１－エチル－３，３－ジメチルピペリジン－２－イル）メトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オンのエナンチオマー（Ｅｎａｔｉｏｍｅｒ）２（７１ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ、２５．７％収率）、オレンジ色の油として。キラルＳＦＣ Ｒｔ ５．９分。
実施例９：ジアステレオマー３－（５－（（１－エチル－３，３－ジメチルピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－１７）
Figure 2023506642000092
ステップ１：単一エナンチオマー２－（クロロメチル）－４－（（１－エチル－３，３－ジメチルピペリジン－２－イル）メトキシ）安息香酸エチル（１６）
中間体１６は、５－（（３，３－ジメチルピペリジン－２－イル）メトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オンＩＮＴ－１５ピーク１の単一エナンチオマー（６５．２ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＶに従い作製し、２－（クロロメチル）－４－（（１－エチル－３，３－ジメチルピペリジン－２－イル）メトキシ）安息香酸エチルの単一エナンチオマー１６を褐色の油として得た。この粗材料を精製なしに次のステップに送った。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６８．３．
ステップ２：ジアステレオマー３－（５－（（１－エチル－３，３－ジメチルピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－１７）
化合物Ｉ－１７は、単一エナンチオマー２－（クロロメチル）－４－（（１－エチル－３，３－ジメチルピペリジン－２－イル）メトキシ）安息香酸エチル１６（７９ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法Ｖに従い作製した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中調節剤として１％ＴＥＡを含有する０－１００％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨで溶出）により精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、３－（５－（（１－エチル－３，３－ジメチルピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの単一ジアステレオマーＩ－１７（３７．７ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、４２．０％収率）を淡紫色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１４．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．０７（ｍ，２Ｈ），４．０５－３．９３（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，１３．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６３－２．４８（ｍ，４Ｈ），２．３７－２．１９（ｍ，３Ｈ），１．９５－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．３１（ｍ，１Ｈ），１．１８－１．１１（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ）．
実施例１０：ジアステレオマー３－（５－（（１－エチル－３，３－ジメチルピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－１９）
Figure 2023506642000093
ステップ１：単一エナンチオマー２－（クロロメチル）－４－（（１－エチル－３，３－ジメチルピペリジン－２－イル）メトキシ）安息香酸エチル（１８）
中間体１８は、５－（（３，３－ジメチルピペリジン－２－イル）メトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オンの単一エナンチオマーＩＮＴ－１５ピーク２（７１ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＶに従い作製し、２－（クロロメチル）－４－（（１－エチル－３，３－ジメチルピペリジン－２－イル）メトキシ）安息香酸エチルの単一エナンチオマー１８を褐色の油として得た。この粗材料を精製なしに次のステップに送った。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６８．２．
ステップ２：ジアステレオマー３－（５－（（１－エチル－３，３－ジメチルピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－１９）
化合物Ｉ－１９は、単一エナンチオマー２－（クロロメチル）－４－（（１－エチル－３，３－ジメチルピペリジン－２－イル）メトキシ）安息香酸エチル１８（８６ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法Ｖに従い作製した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中調節剤として１％ＴＥＡを含有する０－１００％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨで溶出）により精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、３－（５－（（１－エチル－３，３－ジメチルピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンのジアステレオマーの混合物Ｉ－１９（４５．６ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、４６．７％収率）を淡紫色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１４．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．１６（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．０２（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，１３．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７０－２．５６（ｍ，４Ｈ），２．４７－２．２７（ｍ，３Ｈ），２．０３－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．２７－１．１８（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ）．
実施例１１：ジアステレオマー混合物（２Ｓ）－２－（１－ヒドロキシエチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＩＮＴ－２０）
Figure 2023506642000094
１００ｍＬ ｒｂｆにＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－プロリナール（０．５ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）を加え、ＴＨＦ（２１．３ｍＬ）に溶解させて、得られた混合物を－７８℃に冷却した。ジエチルエーテル中３Ｍ臭化メチルマグネシウム（１．７８ｍＬ、５．３４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に－７８℃に冷却した。更なるジエチルエーテル中３Ｍ臭化メチルマグネシウム（１ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で２時間継続した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、相分離器に通し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濃縮した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＬＳＤ検出器を用いてヘプタン中０－１００％酢酸エチルで溶出）により精製して、（２Ｓ）－２－（１－ヒドロキシエチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルのジアステレオマー混合物ＩＮＴ－２０（５４１ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、８４％収率）を澄明な油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ－ｔブチル］＋：１６０．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ４．０１－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．５９（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｄｄ，Ｊ＝２５．７，６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１２：ジアステレオマー５－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）エトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン
Figure 2023506642000095
ステップ１：ジアステレオマー混合物（２Ｓ）－２－（１－（（１－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）オキシ）エチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１）
中間体１は、（２Ｓ）－２－（１－ヒドロキシエチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルのジアステレオマー混合物ＩＮＴ－２０（０．５４１ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法Ｉに従い作製した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０－１００％酢酸エチルで溶出）により精製して、（２Ｓ）－２－（１－（（１－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）オキシ）エチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの不純物を含むジアステレオマー混合物２１（７１６ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、８２％収率）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４８．２．
ステップ２：５－（１－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）エトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オンのジアステレオマー混合物（２２）
中間体２２は、（２Ｓ）－２－（１－（（１－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）オキシ）エチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルのジアステレオマー混合物２１（７１６ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＩに従い作製した。反応混合物を濃縮して、ジアステレオマー混合物５－（１－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）エトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン２２をオレンジ色の固体として得た。この粗材料を精製なしに次の反応に送った。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２４８．２．
ステップ３：ジアステレオマー５－（１－（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）エトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン（ＩＮＴ－２３）
中間体２３は、５－（１－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）エトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン２２（５１０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）及びアセトアルデヒド（０．３５ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＩＩに従い作製した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－２０％メタノールで溶出）により精製して、５－（１－（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）エトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オンＩＮＴ－２３（３３０ｍｇ、１．１９８ｍｍｏｌ、５８．２％収率）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２７６．１．このジアステレオマー混合物をキラルＳＦＣ［カラム２１×２５０ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ；ＣＯ２共溶媒１０ｍＭ ＮＨ３含有１３％ＭｅＯＨ；１５０バールにて２５℃で８０ｇ／分］で分離して、ジアステレオマーを得た：ピーク１：５－（１－（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）エトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オンのジアステレオマー１（１４５．１ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ、２５．６％収率）、オレンジ色の油として。キラルＳＦＣ Ｒｔ ８．４分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．５３－４．３９（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄｔ，Ｊ＝８．８，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｑ，Ｊ＝１４．６，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｔｄ，Ｊ＝７．７，７．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄｑ，Ｊ＝１３．７，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８８－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ピーク２：５－（１－（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）エトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オンのジアステレオマー２（１１６．５ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ、２０．５３％収率）、橙色の油として。キラルＳＦＣ Ｒｔ １１．６分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｐ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｔ，Ｊ＝９．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄｑ，Ｊ＝１２．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｔ，Ｊ＝８．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｄｑ，Ｊ＝１１．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８９－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６２（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１３：ジアステレオマー３－（５－（１－（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 2023506642000096
ステップ１：単一ジアステレオマー２－（クロロメチル）－４－（１－（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）エトキシ）安息香酸エチル（２４）
中間体２４は、５－（１－（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）エトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オンＩＮＴ－２３ピーク２（１４５．１ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＶに従い作製した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０－１００％酢酸エチルで溶出）により精製して、２－（クロロメチル）－４－（１－（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）エトキシ）安息香酸エチル２４（１５２ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ、８５％収率）を褐色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４０．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｐ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２０－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄｑ，Ｊ＝１２．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄｔ，Ｊ＝８．５，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｄｑ，Ｊ＝１２．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２８－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２：ジアステレオマー３－（５－（１－（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－２５）
化合物Ｉ－２５は、２－（クロロメチル）－４－（１－（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）エトキシ）安息香酸エチル２４（１５２ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法Ｖに従い作製した。反応混合物をシリカゲル（酢酸エチル中１％ＴＥＡ含有１００％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨで溶出）により精製して、ジアステレオマー３－（５－（１－（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－２５（９５．９ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、５５．１％収率）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８６．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｐ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１０－３．０２（ｍ，１Ｈ），３．００－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１９－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．５７（ｍ，４Ｈ），１．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１４：ジアステレオマー３－（５－（１－（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－２７）
Figure 2023506642000097
ステップ１：単一ジアステレオマー２－（クロロメチル）－４－（１－（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）エトキシ）安息香酸エチル（２６）
中間体２６は、５－（１－（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）エトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オンＩＮＴ－２３ピーク１（１１６．５ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＶに従い作製した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０－１００％酢酸エチルで溶出）により精製して、単一ジアステレオマー２－（クロロメチル）－４－（１－（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）エトキシ）安息香酸エチル２６（１１７ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ、８１％収率）を褐色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４０．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｑｄ，Ｊ＝６．３，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，５．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｑ，Ｊ＝１２．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，６．３，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｄｑ，Ｊ＝１２．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２５－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．６９（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２：ジアステレオマー３－（５－（１－（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－２７）
化合物Ｉ－２７は、２－（クロロメチル）－４－（１－（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）エトキシ）安息香酸エチル２６（１１７ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法Ｖに従い作製した。この粗材料をシリカゲル（酢酸エチル中１％ＴＥＡ含有０－１００％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨで溶出）により精製して、３－（５－（１－（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－２７（６８ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、４７．１％収率）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８６．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．６２（ｍ，３Ｈ），１．２６－１．２１（ｍ，３Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１５：ジアステレオマー混合物（２Ｓ）－２－（１－ヒドロキシプロピル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＩＮＴ－２８）
１００ｍＬのｒｂｆに、及び－７８℃に冷却し、Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－プロリナール（１ｍＬ、５．３４ｍｍｏｌ）を加え、ＴＨＦ（４２．７ｍＬ）に溶解させた。次にＴＨＦ中１Ｍ臭化エチルマグネシウム（１６．０ｍＬ、１６．０１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌し、０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、相分離器に通し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濃縮した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＬＳＤ検出器を用いてヘプタン中０－１００％酢酸エチルで溶出）により精製して、（２Ｓ）－２－（１－ヒドロキシプロピル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＩＮＴ－２８（１．０９ｇ、４．７５ｍｍｏｌ、８９％収率）を澄明な油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ－ｔブチル］＋：１７４．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ３．９５－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．５２（ｍ，５Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．４４－１．３１（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｔｄ，Ｊ＝７．４，２．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１６：ジアステレオマー５－（１－（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）プロポキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン
Figure 2023506642000098
ステップ１：ジアステレオマー混合物（２Ｓ）－２－（１－（（１－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）オキシ）プロピル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９）
中間体２９は、（２Ｓ）－２－（１－ヒドロキシプロピル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＩＮＴ－２８（５３８ｍｇ、２．３４７ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法Ｉに従い作製した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０－１００％酢酸エチルで溶出）により精製して、（２Ｓ）－２－（１－（（１－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）オキシ）プロピル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルのジアステレオマー混合物２９（５２６ｍｇ、１．４５５ｍｍｏｌ、６２．０％収率）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６２．２．
ステップ２：ジアステレオマー混合物５－（１－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）プロポキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン（３０）
中間体３０は、（２Ｓ）－２－（１－（（１－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）オキシ）プロピル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルのジアステレオマー混合物２９（５２６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＩに従い作製し、ジアステレオマー混合物５－（１－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）プロポキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン３０をオレンジ色の固体として得た。この粗材料を精製なしに次の反応で直接使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２６２．２．
ステップ３：ジアステレオマー５－（１－（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）プロポキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン（ＩＮＴ－３１）
ＩＮＴ－３１は、ジアステレオマー混合物５－（１－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）プロポキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン（３８０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）及びアセトアルデヒド（０．２５ｍＬ、４．２７ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＩＩに従い作製した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０－１００％酢酸エチルで溶出）により精製して、５－（１－（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）プロポキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オンのジアステレオマー混合物ＩＮＴ－３１（２２１ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ、５２．５％収率）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２９０．２．この異性体混合物をキラルＳＦＣ［カラム２１×２５０ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ；ＣＯ２共溶媒１０ｍＭ ＮＨ３含有１８％ＭｅＯＨ；１５０バールにて２５℃で８０ｇ／分］で分離して、ジアステレオマーを得た：ピーク１：５－（１－（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）プロポキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オンのジアステレオマー１（９２．８ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ、２２．０４％収率）、オレンジ色の油として。キラルＳＦＣ Ｒｔ ３．８分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，５．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｔ，Ｊ＝９．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄｑ，Ｊ＝１１．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，５．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｄｑ，Ｊ＝１１．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９３－１．５７（ｍ，６Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ピーク２：５－（１－（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）プロポキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オンのジアステレオマー２（１１６．３ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ、２７．６％収率）、オレンジ色の油として。キラルＳＦＣ Ｒｔ ５．１分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．３４－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄｔ，Ｊ＝９．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９４－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄｔ，Ｊ＝８．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄｑ，Ｊ＝１３．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８９－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．５２（ｍ，４Ｈ），１．０１－０．８８（ｍ，６Ｈ）．
実施例１７：ジアステレオマー３－（５－（１－（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）プロポキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 2023506642000099
ステップ１：単一ジアステレオマー２－（クロロメチル）－４－（１－（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）プロポキシ）安息香酸エチル（３２）
中間体３２は、５－（１－（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）プロポキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オンＩＮＴ－３１ピーク２（１１６．３ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＶに従い作製した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０－１００％酢酸エチルで溶出）により精製して、２－（クロロメチル）－４－（１－（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）プロポキシ）安息香酸エチル３２（１１３ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ、７９％収率）を褐色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５４．６．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．４０－４．２５（ｍ，３Ｈ），３．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，６．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｑ，Ｊ＝１１．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｔ，Ｊ＝８．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｄｑ，Ｊ＝１１．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２６－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．５７（ｍ，６Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２：ジアステレオマー３－（５－（１－（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）プロポキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－３３）
化合物Ｉ－３３は、２－（クロロメチル）－４－（１－（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）プロポキシ）安息香酸エチル３２（１１３ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法Ｖに従い作製した。この粗材料をシリカゲル（酢酸エチル中１％ＴＥＡ含有０－１００％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨで溶出）により精製して、不純物を含む生成物を得た。この材料を塩基性質量トリガー式逆相ＨＰＬＣ（５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ含有水中２５－５０％ＡＣＮ）により更に精製した。分画用試験管には、収集前に３滴のギ酸が入っていた。純粋な所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、ジアステレオマー３－（５－（１－（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）プロポキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－３３（３７．９ｍｇ、７３μｍｏｌ、２３％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４００．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１３－３．０６（ｍ，１Ｈ），３．００－２．７８（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，４．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４４－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．６２（ｍ，５Ｈ），１．５５（ｄｔ，Ｊ＝１４．６，７．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９４（ｄｔ，Ｊ＝１６．２，７．２Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１８：ジアステレオマー３－（５－（１－（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）プロポキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－３５）
Figure 2023506642000100
ステップ１：単一ジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｏｍｅｒ）２－（クロロメチル）－４－（１－（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）プロポキシ）安息香酸エチル（３４）
中間体３４は、５－（１－（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）プロポキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オンＩＮＴ－３１ピーク１（９２．８ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＶに従い作製した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０－１００％酢酸エチルで溶出）により精製して、２－（クロロメチル）－４－（１－（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）プロポキシ）安息香酸エチルの単一ジアステレオマー３４（９０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ、７９％収率）を褐色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５４．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．４２－４．２９（ｍ，３Ｈ），３．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，５．１，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｑ，Ｊ＝１１．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｄｑ，Ｊ＝１１．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２０－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．６３（ｍ，６Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２：ジアステレオマー３－（５－（１－（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）プロポキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－３５）
化合物Ｉ－３５は、２－（クロロメチル）－４－（１－（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）プロポキシ）安息香酸エチルの単一ジアステレオマー３４（９０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法Ｖに従い作製した。反応混合物をシリカゲル（酢酸エチル中１％ＴＥＡ含有０－１００％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨで溶出）により精製して、不純物を含む生成物を得た。この生成物を塩基性質量トリガー式逆相ＨＰＬＣ（５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ含有水中２５－５０％ＡＣＮで溶出）により更に精製した。分画用試験管には、収集前に３滴のギ酸が入っていた。純粋な所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、ジアステレオマー３－（５－（１－（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）プロポキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－３５（１９．６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、１５．６３％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４００．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｔ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０２－２．８４（ｍ，３Ｈ），２．６７（ｔｄ，Ｊ＝７．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６３－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｑｄ，Ｊ＝１３．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｄｑ，Ｊ＝１１．８，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１３－２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．５７（ｍ，４Ｈ），０．９８－０．９０（ｍ，６Ｈ）．
実施例１９：ジアステレオマー（２Ｓ）－２－（１－（（１－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）オキシ）プロピル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＩＮＴ－３６）
Figure 2023506642000101
ＩＮＴ－３６は、（Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシプロピル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＩＮＴ－２８（５４１ｍｇ、２．３６１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法Ｉに従い作製した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０－１００％酢酸エチルで溶出）により精製して、僅かな不純物を含むジアステレオマー混合物（２Ｓ）－２－（１－（（１－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）オキシ）プロピル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＩＮＴ－３６（７７４ｍｇ、１．８２０ｍｍｏｌ、７７％収率）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６２．２．この異性体混合物をキラルＳＦＣ［カラム２１×２５０ｍｍ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｘ ｉ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－５；ＣＯ２共溶媒２０％ＭｅＯＨ；１５０バールにて２５℃で８０ｇ／分］で分離し、２つのジアステレオマーを得た：ピーク１：（２Ｓ）－２－（１－（（１－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）オキシ）プロピル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルのジアステレオマー１（１２４．２ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ、１４．６％収率）、粘稠性の黄色の油として。キラルＳＦＣ Ｒｔ ５．２分。ピーク２：（２Ｓ）－２－（１－（（１－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）オキシ）プロピル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルのジアステレオマー２（３９０．６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、４５．８％収率）、粘稠性の黄色の油として。キラルＳＦＣ Ｒｔ ６．５分。
実施例２０：ジアステレオマー３－（５－（１－（（Ｓ）－１－ベンジルピロリジン－２－イル）プロポキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－３９）
Figure 2023506642000102
ステップ１：単一ジアステレオマー５－（１－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）プロポキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン（３６）
中間体３６は、（２Ｓ）－２－（１－（（１－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）オキシ）プロピル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＩＮＴ－３６ピーク１（１２４．２ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＩに従い調製し、５－（１－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）プロポキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン３６を褐色の油として得た。この粗材料を精製なしに次の反応で使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２６２．４．
ステップ２：単一ジアステレオマー５－（１－（（Ｓ）－１－ベンジルピロリジン－２－イル）プロポキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン（３７）
中間体３７は、５－（１－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）プロポキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン３６（９０ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（０．１０ｍＬ、１．０３０ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＩＩに従い作製した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０－１００％酢酸エチルで溶出）により精製して、５－（１－（（Ｓ）－１－ベンジルピロリジン－２－イル）プロポキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン３７（１５０ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ、定量的収率）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５２．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝５．３，４．２，２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，５．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，５．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｔｄ，Ｊ＝９．１，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０５－１．６６（ｍ，６Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ３：単一ジアステレオマー４－（１－（（Ｓ）－１－ベンジルピロリジン－２－イル）プロポキシ）－２－（クロロメチル）安息香酸エチル（３８）
中間体３８は、５－（１－（（Ｓ）－１－ベンジルピロリジン－２－イル）プロポキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン３７（１５０ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＶに従い作製した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０－１００％酢酸エチルで溶出）により精製して、２－（クロロメチル）－４－（１－（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）プロポキシ）安息香酸エチル３８（１３４ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ、７５％収率）をオレンジ色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１６．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．１８（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１１－４．９９（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｔｄ，Ｊ＝４．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９７－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｔｄ，Ｊ＝９．３，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０１－１．６５（ｍ，６Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ４：ジアステレオマー３－（５－（１－（（Ｓ）－１－ベンジルピロリジン－２－イル）プロポキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－３９）
化合物Ｉ－３９は、２－（クロロメチル）－４－（１－（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）プロポキシ）安息香酸エチル３８（１３４ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法Ｖに従い作製した。この粗材料をシリカゲル（酢酸エチル中１％ＴＥＡ含有０－１００％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨで溶出）により精製して、３－（５－（１－（（Ｓ）－１－ベンジルピロリジン－２－イル）プロポキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－３９（７．４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、４．８３％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６２．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１３（ｍ，４Ｈ），７．１３－７．００（ｍ，３Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２８－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．３，１３．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８５－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．５８（ｍ，４Ｈ），０．９６（ｔｄ，Ｊ＝７．４，３．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２１：ジアステレオマー３－（５－（１－（（Ｓ）－１－ベンジルピロリジン－２－イル）プロポキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－４３）
Figure 2023506642000103
ステップ１：単一ジアステレオマー５－（１－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）プロポキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン（４０）
中間体４０は、（２Ｓ）－２－（１－（（１－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）オキシ）プロピル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＩＮＴ－３６ピーク２（２９０．６ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＩに従い調製した。反応混合物を濃縮して、５－（１－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）プロポキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン４０を褐色の油として得た。この粗材料を精製なしに次の反応で使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２６２．２．
ステップ２：単一ジアステレオマー５－（１－（（Ｓ）－１－ベンジルピロリジン－２－イル）プロポキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン（４１）
中間体４１は、５－（１－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）プロポキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン４０（２１０ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（０．２４ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＩＩに従い調製した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０－１００％酢酸エチルで溶出）により精製して、不純物を含む生成物を得た。この材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０－１００％酢酸エチルで溶出）により更に精製して、５－（１－（（Ｓ）－１－ベンジルピロリジン－２－イル）プロポキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン４１（１５５ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ、５４．９％収率）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５２．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２０（ｍ，５Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２４－５．１１（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，５．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０８－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．５５（ｍ，６Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ３：単一ジアステレオマー４－（１－（（Ｓ）－１－ベンジルピロリジン－２－イル）プロポキシ）－２－（クロロメチル）安息香酸エチル（４２）
中間体４２は、５－（１－（（Ｓ）－１－ベンジルピロリジン－２－イル）プロポキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン４１（１５５ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＶに従い作製した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０－１００％酢酸エチルで溶出により精製して、４－（１－（（Ｓ）－１－ベンジルピロリジン－２－イル）プロポキシ）－２－（クロロメチル）安息香酸エチル４２（１３３ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ、７２．５％収率）をオレンジ色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１６．７．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２３（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１４－４．９７（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，５．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０７－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｄｔ，Ｊ＝９．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０４－１．５９（ｍ，６Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ４：ジアステレオマー３－（５－（１－（（Ｓ）－１－ベンジルピロリジン－２－イル）プロポキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－４３）
化合物Ｉ－４３は、４－（１－（（Ｓ）－１－ベンジルピロリジン－２－イル）プロポキシ）－２－（クロロメチル）安息香酸エチル４２（１３３ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法Ｖに従い作製した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１％ＴＥＡ含有０－５０％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨで溶出）により精製して、３－（５－（１－（（Ｓ）－１－ベンジルピロリジン－２－イル）プロポキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－４３（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、６．７１％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６２．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０２－１０．９０（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．１５（ｍ，５Ｈ），７．０９－６．９０（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．１５（ｍ，３Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９７－２．８１（ｍ，３Ｈ），２．６７－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５０（ｍ，３Ｈ），０．９４－０．８５（ｍ，３Ｈ）．
実施例２２：ジアステレオマー３－（１－オキソ－５－（１－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）プロポキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－（５－（１－（（Ｓ）－１－ベンジルピロリジン－２－イル）プロポキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－３９（７６．８ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させて、得られた混合物を窒素で５分間パージした。Ｐｄ－Ｃ（１．８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を水素で５分間パージした。反応混合物の上に水素バルーンを置き、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を窒素で５分間パージし、アセトニトリルと共にシリンジフィルタに通してろ過し、濃縮した。この粗材料を塩基性質量トリガー式逆相ＨＰＬＣ（５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ含有水中１５－４０％ＡＣＮで溶出）により精製した。分画用試験管には、収集前に３滴のギ酸が入っていた。純粋な所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、ジアステレオマー３－（１－オキソ－５－（１－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）プロポキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－４４（１９．７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、２７．２％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７２．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），８．１９，（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４１－３．３７（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．８５（ｍ，３Ｈ），２．６４－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．５８（ｍ，５Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２３：ジアステレオマー３－（１－オキソ－５－（１－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）プロポキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－４５）
３－（５－（１－（（Ｓ）－１－ベンジルピロリジン－２－イル）プロポキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－４３（７３．６ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させて、得られた混合物を窒素で５分間パージした。Ｐｄ－Ｃ（１．７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を水素で５分間パージした。反応物の上に水素バルーンを置き、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を窒素で５分間パージし、アセトニトリルと共にシリンジフィルタに通してろ過し、濃縮した。この粗材料を塩基性質量トリガー式逆相ＨＰＬＣ（５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ含有水中１５－４０％ＡＣＮで溶出）により精製した。分画用試験管には、収集前に３滴のギ酸が入っていた。純粋な所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、３－（１－オキソ－５－（１－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）プロポキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンのジアステレオマー混合物Ｉ－４５（２７．７ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、３８．４％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７２．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５１－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４８－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．８５（ｍ，４Ｈ），２．６３－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０２－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｓ，１Ｈ），１．７８（ｄｑ，Ｊ＝１３．９，７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．６１（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｑ，Ｊ＝１０．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２４：ジアステレオマー３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－４７）
Figure 2023506642000104
ステップ１：ジアステレオマー（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４６）
中間体４６は、（Ｒ）－１－Ｎ－Ｂｏｃ－２－ヒドロキシメチルピペリジン（２８ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）及び３－（５－ブロモ－１－オキソイソインドリン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン－２，６－ジオンＩＮＴ－ＸＸＸから出発して、一般的方法ＶＩに従い調製した。反応混合物をろ過し、濃縮して、ジアステレオマー（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル４６を褐色の固体として得た。この粗材料を精製なしに次のステップに送った。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ－１５６．３（ＴＭＳＣＨ２ＣＨ２，ｔブチル）］＋：４３２．２６．
ステップ２：ジアステレオマー３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－４７）
化合物Ｉ－４７は、（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル４６（６４．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＶＩＩに従い調製した。反応混合物を濃縮し、ＤＭＳＯに溶解させて、塩基性質量トリガー式逆相ＨＰＬＣ（調節剤として５ｍＭ ＮＨ４ＯＨを含有する水中１０－３０％ＡＣＮで溶出）により精製した。各試験管には、収集前に３滴のギ酸が入っていた。純粋な画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、ジアステレオマー３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－４７（４．５５ｍｇ、９．６２μｍｏｌ、８．７４％収率）をクリーム色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５８．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０３－２．８３（ｍ，３Ｈ），２．６８－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２１－１．１０（ｍ，１Ｈ）．
実施例２５：ジアステレオマー１－（ヒドロキシメチル）－３－（１－オキソ－５－（（（Ｓ）－ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－４９）
Figure 2023506642000105
ステップ１：ジアステレオマー（２Ｓ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４８）
中間体４８は、（Ｓ）－Ｎ－Ｂｏｃ－ピペリジン－２－メタノール（２８ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）及び３－（５－ブロモ－１－オキソイソインドリン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン－２，６－ジオンＩＮＴ－ＸＸＸから出発して、一般的方法ＶＩに従い調製した。反応混合物をろ過し、濃縮して、（２Ｓ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル４８を褐色の油として得た。この粗材料を精製なしに次の反応に回した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ－１５６．３（ＴＭＳＣＨ２ＣＨ２，ｔブチル）］＋：４３２．２．
ステップ２：ジアステレオマー３－（１－オキソ－５－（（（Ｓ）－ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－４９）
化合物Ｉ－４９は、（２Ｓ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル４８（６４．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＶＩＩに従い調製した。反応混合物を濃縮し、材料の３分の１を塩基性質量トリガー式逆相ＨＰＬＣ（調節剤として５ｍＭ ＮＨ４ＯＨを含有する水中１０－３０％ＡＣＮで溶出）により精製した。各試験管には、収集前に３滴のギ酸が入っていた。純粋な画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、ジアステレオマー３－（１－オキソ－５－（（（Ｓ）－ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－４９（３．９４ｍｇ、８．３３μｍｏｌ、４．４８％収率）をクリーム色の固体として得た。残りの材料を精製なしに次の反応に回した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５８．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．８７（ｍ，３Ｈ），２．６３－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．３１（ｍ，１Ｈ），１．２１－１．０９（ｍ，１Ｈ）．
実施例２６：３－（５－（（（Ｒ）－１－エチルピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 2023506642000106
化合物Ｉ－５０は、１－（ヒドロキシメチル）－３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－４７（２６ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）及びアセトアルデヒド（０．５ｍＬ、８．８５ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＩＩに従い調製した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、４：１のジクロロメタン：イソプロパノールで４回抽出した。有機相を合わせ、相分離器に通し、濃縮した。この粗材料を塩基性質量トリガー式逆相ＨＰＬＣ（調節剤として５ｍＭ ＮＨ４ＯＨを含有する水中１５－４０％ＡＣＮで溶出）により精製した。各試験管には、試料収集前に３滴のギ酸が入っていた。純粋な画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、３－（５－（（（Ｒ）－１－エチルピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－５０（４．５９ｍｇ、９．９０μｍｏｌ、１３．５６％収率）をオレンジ色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８６．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９５（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．０，１３．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８１－２．５５（ｍ，３Ｈ），２．４４－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｔｄ，Ｊ＝１１．６，１０．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１７－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．２２（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
Ｉ－５０のジアステレオマー混合物をキラルＳＦＣ［カラム２１×２５０ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＨ；ＣＯ２共溶媒１０ｍＭ ＮＨ３含有３０％ＩＰＡ；１２５バールにて２５℃で１００ｇ／分］で分離して、単一ジアステレオマーを得た：ピーク１：３－（５－（（（Ｒ）－１－エチルピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンのジアステレオマー１（３２．１ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、３１．８０％収率）、白色の固体として。キラルＳＦＣ Ｒｔ ３．６分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９８－２．６５（ｍ，４Ｈ），２．６４－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，４．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３１－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．３６（ｍ，６Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ピーク２：３－（５－（（（Ｒ）－１－エチルピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンのジアステレオマー２（１６．２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、１６．０４％収率）、白色の固体として。キラルＳＦＣ Ｒｔ ６．５分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９６－２．７３（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，１Ｈ），２．０２－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７１－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２４（Ｉ－４７）又は実施例２５（Ｉ－４９）のいずれかの最終生成物から出発して、実施例２６に従い以下の化合物を作製した。
Figure 2023506642000107
Figure 2023506642000108
Figure 2023506642000109
Figure 2023506642000110
Figure 2023506642000111
Figure 2023506642000112
Figure 2023506642000113
Figure 2023506642000114
Figure 2023506642000115
Figure 2023506642000116
Figure 2023506642000117
Figure 2023506642000118
Figure 2023506642000119
Figure 2023506642000120
Figure 2023506642000121
Figure 2023506642000122
Figure 2023506642000123
Figure 2023506642000124
Figure 2023506642000125
Figure 2023506642000126
Figure 2023506642000127
Figure 2023506642000128
Figure 2023506642000129
Figure 2023506642000130
Figure 2023506642000131
Figure 2023506642000132
Figure 2023506642000133
Figure 2023506642000134
Figure 2023506642000135
Figure 2023506642000136
Figure 2023506642000137
Figure 2023506642000138
Figure 2023506642000139
Figure 2023506642000140
Figure 2023506642000141
Figure 2023506642000142
Figure 2023506642000143
Figure 2023506642000144
Figure 2023506642000145
実施例２７：（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチルメタンスルホネート（ＩＮＴ－５１）
Figure 2023506642000146
ＤＣＭ（１．４ｍＬ）中の（３，３－ジフルオロシクロブチル）メタノール（０．１６ｇ、１．３１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４６ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）、１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（０．２１ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）、及び塩化メタンスルホニル（０．１５ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、次にＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。有機相を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で３回、及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄した。合わせた有機相を相分離器に通し、濃縮して、（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチルメタンスルホネートＩＮＴ－５１（２２７ｍｇ、１．１３４ｍｍｏｌ、８７％収率）をオレンジ色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ４．３３－４．２４（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．８２－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．３６（ｍ，２Ｈ）．
実施例２８：ジアステレオマー３－（５－（（（Ｒ）－１－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 2023506642000147
（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチルメタンスルホネートＩＮＴ－５１（１０１ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）を４０ｍＬバイアルに加え、ＤＭＦ（２．１ｍＬ）に溶解させた。１－（ヒドロキシメチル）－３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－４７（０．１５ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８３９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で７２時間、５０℃で１８時間、６０℃で２４時間、次に１００℃で２４時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで３回抽出した。有機相を合わせ、相分離器に通し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濃縮し、粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１％ＴＥＡ含有０－１００％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨで溶出）により精製して、３－（５－（（（Ｒ）－１－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－５２（３８．９ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、１９．２８％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６２．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．０１（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．７７（ｍ，３Ｈ），２．７４－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．４５－２．１３（ｍ，６Ｈ），２．０４－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．２７（ｍ，４Ｈ）．
実施例２９：３－（５－（（（Ｒ）－１－イソプロピルピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－５３）
Figure 2023506642000148
３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－４７（６８ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１．９０ｍＬ）に懸濁した。Ｋ２ＣＯ３（３９ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物の脱気及び窒素の再充填を３回行った。２－ヨードプロパン（０．１０ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波照射下にて１００℃で３時間加熱した。反応混合物を５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで３回抽出した。有機相を合わせ、相分離器に通し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濃縮した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１％ＴＥＡ含有０－１００％３：１酢酸エチル：エタノールで溶出）により精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、３－（５－（（（Ｒ）－１－イソプロピルピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－５３（５２．９６ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、６８．３％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４００．６．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．７０（ｍ，３Ｈ），２．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，４．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４５－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，１Ｈ），２．０２－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．２２（ｍ，３Ｈ），１．１２－０．９８（ｍ，３Ｈ），０．９６－０．８６（ｍ，３Ｈ）．
実施例３０：エナンチオマー５－（（４－エチル－６，６－ジメチルモルホリン－３－イル）メトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン（ＩＮＴ－５６）
Figure 2023506642000149
ステップ１：ｒａｃ－２，２－ジメチル－５－（（（１－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５４）
中間体５４は、４－ｂｏｃ－５－ヒドロキシメチル－２，２－ジメチル－モルホリン（５０７ｍｇ、２．０６５ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法Ｉに従い調製した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０－１００％酢酸エチルで溶出）により精製して、ｒａｃ－２，２－ジメチル－５－（（（１－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル５４（５８７ｍｇ、１．５５５ｍｍｏｌ、８３％収率）をクリーム色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２２．１（ｔｅｒｔ－ブチルを含まない質量）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．２９－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．５４（ｍ，５Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２：ｒａｃ－５－（（６，６－ジメチルモルホリン－３－イル）メトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン（５５）
中間体５５は、２，２－ジメチル－５－（（（１－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル５４（０．５８７ｇ、１．５５５ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＩに従い調製した。反応混合物を濃縮して、５－（（６，６－ジメチルモルホリン－３－イル）メトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン５５を白色の固体として得た。この粗材料を精製なしに次の反応で使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２７８．３．
ステップ３：エナンチオマー５－（（４－エチル－６，６－ジメチルモルホリン－３－イル）メトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン（ＩＮＴ－５６）
ＩＮＴ－５６は、５－（（６，６－ジメチルモルホリン－３－イル）メトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン５５（１．１１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及びアセトアルデヒド（０．５ｍＬ、９．３３ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＩＩに従い調製した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１％ＴＥＡ含有０－１００％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨで溶出）により精製して、５－（（４－エチル－６，６－ジメチルモルホリン－３－イル）メトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オンＩＮＴ－５６（２７５ｍｇ、０．９０１ｍｍｏｌ、２２．５１％収率）をピンク色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０６．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．８９（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９２－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．この異性体混合物をキラルＳＦＣ［カラム２１×２５０ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ；ＣＯ２共溶媒２５％ＭｅＯＨ；１２５バールにて２５℃で８０ｇ／分］で分離して、２つのエナンチオマーを得た：ピーク１：５－（（４－エチル－６，６－ジメチルモルホリン－３－イル）メトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オンのエナンチオマー１（９９ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ、８．１０％収率）、淡黄色の固体として。キラルＳＦＣ Ｒｔ ２．５分。ピーク２：５－（（４－エチル－６，６－ジメチルモルホリン－３－イル）メトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オンのエナンチオマー２（１１１．５ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ、９．１３％収率）、淡紅色の固体として。キラルＳＦＣ Ｒｔ ３．７分。
実施例３１：ジアステレオマー３－（５－（（４－エチル－６，６－ジメチルモルホリン－３－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－５８）
Figure 2023506642000150
ステップ１：単一エナンチオマー２－（クロロメチル）－４－（（４－エチル－６，６－ジメチルモルホリン－３－イル）メトキシ）安息香酸エチル（５７）
中間体５７は、５－（（６，６－ジメチルモルホリン－３－イル）メトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オンＩＮＴ－５６ピーク１（９９ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＶに従い作製し、単一エナンチオマー２－（クロロメチル）－４－（（４－エチル－６，６－ジメチルモルホリン－３－イル）メトキシ）安息香酸エチル５７を褐色の油として得た。この粗材料を精製なしに次のステップに送った。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７０．４．
ステップ２：ジアステレオマー３－（５－（（４－エチル－６，６－ジメチルモルホリン－３－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－５８）
化合物Ｉ－５８は、２－（クロロメチル）－４－（（４－エチル－６，６－ジメチルモルホリン－３－イル）メトキシ）安息香酸エチル５７（１２０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法Ｖに従い作製した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中調節剤として１％ＴＥＡを含有する０－１００％３：１酢酸エチル：エタノールで溶出）により精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、３－（５－（（４－エチル－６，６－ジメチルモルホリン－３－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－５８（７１ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、５２．２％収率）を淡紫色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１６．６．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．１５（ｍ，２Ｈ），４．１２－４．００（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，１３．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７８－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０３－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３２：ジアステレオマー３－（５－（（４－エチル－６，６－ジメチルモルホリン－３－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－６０）
Figure 2023506642000151
ステップ１：単一エナンチオマー２－（クロロメチル）－４－（（４－エチル－６，６－ジメチルモルホリン－３－イル）メトキシ）安息香酸エチル（５９）
中間体５９は、５－（（６，６－ジメチルモルホリン－３－イル）メトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オンＩＮＴ－５６ピーク２（１１１．５ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＶに従い作製し、２－（クロロメチル）－４－（（４－エチル－６，６－ジメチルモルホリン－３－イル）メトキシ）安息香酸エチル５９を褐色の油として得た。この粗材料を精製なしに次のステップに送った。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７０．４．
ステップ２：ジアステレオマー（５－（（４－エチル－６，６－ジメチルモルホリン－３－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－６０）
化合物Ｉ－６０は、２－（クロロメチル）－４－（（４－エチル－６，６－ジメチルモルホリン－３－イル）メトキシ）安息香酸エチル５９（１３５ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法Ｖに従い作製した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中調節剤として１％ＴＥＡを含有する０－１００％３：１酢酸エチル：エタノールで溶出）により精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、（５－（（４－エチル－６，６－ジメチルモルホリン－３－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－６０（６８．１ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ、４４．０％収率）を淡紫色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１６．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．１６（ｍ，２Ｈ），４．１２－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，１３．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７８－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３３：（Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＩＮＴ－６１）
Figure 2023506642000152
（Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）モルホリン－３－カルボン酸（０．２ｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．９ｍＬ）に溶解させて、０℃に冷却した。ＴＨＦ中１Ｍボランテトラヒドロフラン錯体（２．６ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次に０℃に冷却し、メタノール（２ｍＬ、４９．４ｍｍｏｌ）でクエンチし、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、メタノール（５ｍＬ）に溶解させて、室温で一晩撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＬＳＤ検出を用いてヘプタン中０－１００％酢酸エチルで溶出）により精製して、（Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＩＮＴ－６１（８５ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ、４５．２％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ４．０４（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．８１（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．
実施例３４：ジアステレオマー３－（５－（（（Ｓ）－４－エチルモルホリン－３－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－６４）
Figure 2023506642000153
ステップ１：（３Ｓ）－３－（（（２－（２，６－ジオキソ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６２）
中間体６２は、（Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＩＮＴ－６１（５８ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＶＩに従い調製した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０－１００％酢酸エチルで溶出）により精製して、（３Ｓ）－３－（（（２－（２，６－ジオキソ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル６２（１１９ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、９１％収率）を白色の粘稠性の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ－１５６．３（ＴＭＳＣＨ２ＣＨ２，ｔブチル）］＋：４３４．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），５．２９－５．１３（ｍ，３Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．２３（ｍ，３Ｈ），４．１８－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．５７（ｍ，３Ｈ），３．５１（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．８，４．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．１，１３．３，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｑｄ，Ｊ＝１３．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．８，５．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２：３－（５－（（（Ｓ）－モルホリン－３－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６３）
中間体６３は、（３Ｓ）－３－（（（２－（２，６－ジオキソ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル６２（１１９ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＶＩＩに従い調製した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１％ＴＥＡ含有０－１００％エタノールで溶出）により精製して、３－（５－（（（Ｓ）－モルホリン－３－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン６３（５４．５ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、７５％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６０．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．８７（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．００－３．８５（ｍ，３Ｈ），３．８５－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，９．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３５－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．９２（ｍ，３Ｈ），２．９０－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｑｄ，Ｊ＝１２．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２１－２．１１（ｍ，１Ｈ）．
ステップ３：３－（５－（（（Ｓ）－４－エチルモルホリン－３－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－６４）
化合物Ｉ－６４は、３－（５－（（（Ｓ）－モルホリン－３－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン６３（５４．５ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）及びアセトアルデヒド（０．０５ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液から出発して、一般的方法ＩＩＩに従い調製した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１％ＴＥＡ含有０－１００％３：１酢酸エチル：エタノールで溶出）により精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、３－（５－（（（Ｓ）－４－エチルモルホリン－３－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－６４（２４．６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、４０．６％収率）をオレンジ色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８８．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．０６（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，６．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９１－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．５６（ｍ，３Ｈ），２．５７－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２１（ｍ，３Ｈ），１．９５－１．８７（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３５：２－（ヒドロキシメチル）アゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、２－（ヒドロキシメチル）アゼパン－１－カルボン酸（ＩＮＴ－６５）
Figure 2023506642000154
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼパン－２－カルボン酸（０．３ｇ、１．２３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．１ｍＬ）に溶解させて、０℃に冷却した。ＴＨＦ中１Ｍボランテトラヒドロフラン錯体（３．７０ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、０℃に冷却し、メタノール（３ｍＬ、７４．２ｍｍｏｌ）でクエンチし、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、次にメタノール（５ｍＬ）に再溶解させた。室温で一晩撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＬＳＤ検出器を用いてヘプタン中０－１００％酢酸エチルで溶出）により精製して、２－（ヒドロキシメチル）アゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＩＮＴ－６５（２０９ｍｇ、０．９１１ｍｍｏｌ、７３．９％収率）を澄明な油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ－ｔブチル］＋：１７４．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ４．１０－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，１Ｈ），２．７６－２．６３（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．３３（ｍ，９Ｈ），１．２５－１．１０（ｍ，２Ｈ）．
実施例３６：エナンチオマー５－（（１－エチルアゼパン－２－イル）メトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン（ＩＮＴ－６８）
Figure 2023506642000155
ステップ１：ｒａｃ－２－（（（１－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）オキシ）メチル）アゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６６）
中間体６６は、２－（ヒドロキシメチル）アゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＩＮＴ－６５（２０９ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法Ｉに従い調製した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０－１００％酢酸エチルで溶出）により精製して、２－（（（１－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）オキシ）メチル）アゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル６６（２４５ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ、７８％収率）を粘稠性の黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ－６．３（ＴＭＳＣＨ２ＣＨ２，ｔブチル）］＋：３０６．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．７７－７．７０（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄｔ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２３－５．１２（ｍ，２Ｈ），４．４０－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８７－３．６５（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．３９（ｍ，９Ｈ），１．２８－１．１７（ｍ，３Ｈ）．
ステップ２：ｒａｃ－５－（アゼパン－２－イルメトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン（６７）
中間体６７は、２－（（（１－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）オキシ）メチル）アゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル６６（２４５ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＩに従い調製し、５－（アゼパン－２－イルメトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン６７を白色の固体として得た。この粗材料を精製なしに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２６２．２．
ステップ３：５－（（１－エチルアゼパン－２－イル）メトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オンのエナンチオマー（ＩＮＴ－６８）
ＩＮＴ－６８は、５－（アゼパン－２－イルメトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン６７（０．１８ｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）及びアセトアルデヒド（０．２３ｍＬ、４．０７ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＩＩに従い調製した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０－１００％酢酸エチルで溶出）により精製して、エナンチオマー混合物５－（（１－エチルアゼパン－２－イル）メトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オンＩＮＴ－６８（１０１ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ、５１．５％収率）をクリーム色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２９０．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．８８（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０９－３．００（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．３４（ｍ，６Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．この異性体混合物をキラルＳＦＣ［カラム２．１×２５．０ｃｍ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ；ＣＯ２共溶媒０．２５％イソプロピルアミン含有１５％ＩＰＡ；１００バールにて２５℃で１００ｇ／分］で分離して、２つのエナンチオマーを得た：ピーク１：５－（（１－エチルアゼパン－２－イル）メトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オンのエナンチオマー１（２７．７ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、１４．１２％収率）、白色の固体として。キラルＳＦＣ Ｒｔ １．８４分。ピーク２：５－（（１－エチルアゼパン－２－イル）メトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オンのエナンチオマー２（３０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、１５．２９％収率）、白色の固体として。キラルＳＦＣ Ｒｔ ２．０５分。
実施例３７：３－（５－（（１－エチルアゼパン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－７０）
Figure 2023506642000156
ステップ１：単一エナンチオマー２－（クロロメチル）－４－（（１－エチルアゼパン－２－イル）メトキシ）安息香酸エチル（６９）
中間体６９は、５－（アゼパン－２－イルメトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オンＩＮＴ６８ピーク２（３０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＶに従い作製し、２－（クロロメチル）－４－（（１－エチルアゼパン－２－イル）メトキシ）安息香酸エチル６９を褐色の油として得た。この粗材料を精製なしに次のステップに送った。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５４．１．
ステップ２：ジアステレオマー混合物３－（５－（（１－エチルアゼパン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－７０）
化合物Ｉ－７０は、２－（クロロメチル）－４－（（１－エチルアゼパン－２－イル）メトキシ）安息香酸エチル６９（３６．８ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法Ｖに従い作製した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１％トリエチルアミンを調節剤として含有する０－１００％３：１酢酸エチル：エタノールで溶出）により精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、不純物を含む生成物を得た。この粗材料を塩基性逆相ＨＰＬＣ（調節剤として５ｍＭ ＮＨ４ＯＨを含有する水中３５－６０％ＡＣＮで溶出）により更に精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、３－（５－（（１－エチルアゼパン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－７０（３．９５ｍｇ、９．００μｍｏｌ、８．６５％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４００．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．６５（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．６０（ｍ，５Ｈ），２．５７－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．１９（ｍ，８Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３８：３－（５－（（（Ｒ）－１－ベンゾイルピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－７１）
Figure 2023506642000157
安息香酸（９．１６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．７５ｍＬ）に溶解させた。ＨＡＴＵ（３４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。ＤＭＦ（０．７５ｍＬ）中の３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－４７（２７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、撹拌を室温で一晩継続した。反応混合物を濃縮し、酸性逆相ＨＰＬＣ（調節剤として０．１％ギ酸を含有する水中１５－４０％ＡＣＮで溶出）により精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して、３－（５－（（（Ｒ）－１－ベンゾイルピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－７１（２１．３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、６１．５％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６２．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－６．８６（ｍ，７Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－３．９４（ｍ，５Ｈ），３．３１－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，１３．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄｔ，Ｊ＝１６．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４５－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．５５（ｍ，５Ｈ），１．５０－１．３３（ｍ，１Ｈ）．
実施例２４（Ｉ－４７）又は実施例２５（Ｉ－４９）のいずれかの最終生成物から出発して、実施例３８に従い以下の化合物を作製した。
Figure 2023506642000158
実施例３９：３－（５－（（（Ｓ）－１－（２－（ナフタレン－２－イルオキシ）アセチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－７２）
Figure 2023506642000159
ＤＭＦ（２００μＬ）中の２－（ナフタレン－２－イルオキシ）酢酸（１１．９ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）が入った反応バイアルに、ＤＭＦ（２００μＬ）中のＨＡＴＵ（２２．３ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の溶液、続いてＤＭＦ（６００μＬ）中の３－（１－オキソ－５－（（（Ｓ）－ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－４９（１２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（０．０２ｍＬ、０．１６８ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、酸性逆相ＨＰＬＣ（調節剤として０．１％ギ酸を含有する水中１０－９０％ＡＣＮで溶出）により精製して、３－（５－（（（Ｓ）－１－（２－（ナフタレン－２－イルオキシ）アセチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－７２（１０．９ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、５５．９％収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４２．３，Ｒｔ ０．６２分。
実施例２４（Ｉ－４７）又は実施例２５（Ｉ－４９）のいずれかの最終生成物から出発して、実施例３９に従い以下の化合物を作製した。
Figure 2023506642000160
Figure 2023506642000161
Figure 2023506642000162
Figure 2023506642000163
Figure 2023506642000164
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Figure 2023506642000179
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Figure 2023506642000182
Figure 2023506642000183
Figure 2023506642000184
Figure 2023506642000185
Figure 2023506642000186
Figure 2023506642000187
Figure 2023506642000188
Figure 2023506642000189
Figure 2023506642000190
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Figure 2023506642000194
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Figure 2023506642000199
Figure 2023506642000200
Figure 2023506642000201
Figure 2023506642000202
Figure 2023506642000203
Figure 2023506642000204
Figure 2023506642000205
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Figure 2023506642000209
Figure 2023506642000210
Figure 2023506642000211
Figure 2023506642000212
Figure 2023506642000213
Figure 2023506642000214
Figure 2023506642000215
Figure 2023506642000216
Figure 2023506642000217
Figure 2023506642000218
Figure 2023506642000219
Figure 2023506642000220
Figure 2023506642000221
Figure 2023506642000222
Figure 2023506642000223
実施例４０：４－（４－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉ－７３）
Figure 2023506642000224
化合物Ｉ－７３は、３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－４７（０．４５ｇ、１．２５９ｍｍｏｌ）及び１－ｂｏｃ－４－（４－ホルミルフェニル）ピペラジン（５５０ｍｇ、１．８９４ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＩＩに従い調製した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１％ＴＥＡ含有０－１００％３：１酢酸エチル：エタノールで溶出）により精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、４－（４－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＩ－７３（５９９ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ、７５％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６３２．６．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．９８（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．２２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．５３（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１６－３．０６（ｍ，４Ｈ），２．９９－２．７４（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２７－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．４６（ｍ，１３Ｈ）．
実施例４１：３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（４－（ピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＩＮＴ－７４）
Figure 2023506642000225
４－（４－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＩ－７３（０．５９９ｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）をジオキサン（容積：４ｍＬ、比率：１．３３３）に懸濁し、トリフルオロエタノール（容積：３ｍＬ、比率：１．０００）に溶解させた。ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１．４２２ｍＬ、５．６９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して、僅かな不純物を含む３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（４－（ピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩＮＴ－７４（７００ｍｇ、１．３１７ｍｍｏｌ）をピンク色の固体として得た。この粗材料を精製なしに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３２．５．
実施例４２：３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－７５）
Figure 2023506642000226
ＩＮＴ－７４は、３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（４－（ピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩＮＴ－７４（０．１ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）及びアセトアルデヒド（５０ｍｇ、１．１２９ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＩＩに従い調製した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１％ＴＥＡ含有０－１００％３：１酢酸エチル：エタノールで溶出）により精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－７５（４１．７７ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、３８．９％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５６０．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９０（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．０２（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．１１（ｍ，３Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２３－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，１３．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６９－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．２３（ｍ，７Ｈ），２．０７－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．３６（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．２１（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４３：３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（４－（オキセタン－３－イルメチル）ピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－７６）
Figure 2023506642000227
ＩＮＴ－７４は、３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（４－（ピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩＮＴ－７４（０．１５ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）及びオキセタン－３－カルバルデヒド（４９ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＩＩに従い調製した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１％ＴＥＡ含有０－１００％３：１酢酸エチル：エタノールで溶出）により精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（４－（オキセタン－３－イルメチル）ピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－７６（４３．１７ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、２５．４％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６０２．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９０（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．０３（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３７－４．１３（ｍ，５Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２４－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．９３（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，１３．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７１－２．４８（ｍ，５Ｈ），２．３９－２．２８（ｍ，５Ｈ），２．０７－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．２２（ｍ，４Ｈ）．
実施例４４：３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－７７）
Figure 2023506642000228
ＩＮＴ＿７０は、３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（４－（ピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩＮＴ－７４（０．１ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）及びイソブタナール（０．０３４ｍＬ、０．３７６ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＩＩに従い調製した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１％ＴＥＡ含有０－１００％３：１酢酸エチル：エタノールで溶出）により精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－７７（３９ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、３３．５％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５８８．６．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．０１（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．１０（ｍ，３Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２４－３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，１３．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６８－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．２４（ｍ，５Ｈ），２．０６－１．９７（ｍ，３Ｈ），１．９５－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．２１（ｍ，４Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例４５：３－（１－オキソ－５－（（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－７９）
Figure 2023506642000229
ステップ１：（２Ｓ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７８）
中間体７８は、１－Ｂｏｃ－Ｌ－プロリノール（２７ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＶＩに従い調製し、（２Ｓ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル７８を得た。この粗材料をワークアップ又は精製を行わずに溶液として次のステップに回した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ－１５６．３（ＴＭＳＣＨ２ＣＨ２，ｔブチル）］＋：４１８．２．
ステップ２：３－（１－オキソ－５－（（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－７９）
化合物Ｉ－７９は、（２Ｓ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル７８（６３ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＶＩＩに従い調製した。反応混合物を濃縮した。ＰＬ－ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＰＥカラム（Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂ（Ｖａｒｉａｎ）、品番ＰＬ３５４０－Ｃ６０３、５００ｍｇ樹脂プレパックの６ｍｌチューブ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）で予め洗浄した。粗材料をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶解させて、正圧をかけることによりカラムに通してろ過した。カラムをＥｔＯＨ（５ｍＬ）で洗浄し、ろ液を濃縮し、塩基性質量トリガー式逆相ＨＰＬＣ（調節剤として５ｍＭ ＮＨ４ＯＨを含有する水中１０－３０％ＡＣＮで溶出）により精製した。各試験管には、試料収集前に３滴のギ酸が入っていた。純粋な画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、３－（１－オキソ－５－（（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－７９（１８．９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、４２．３％収率）をクリーム色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４４．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９６－２．８５（ｍ，３Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４４－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．４７（ｍ，１Ｈ）．
実施例４６：３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－ピロリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－８１）
Figure 2023506642000230
ステップ１：（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０）
中間体８０は、Ｎ－Ｂｏｃ－Ｄ－プロリノール（２７ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）及び３－（５－ブロモ－１－オキソイソインドリン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン－２，６－ジオンＩＮＴ－ＸＸＸから出発して、一般的方法ＶＩに従い調製し、（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル８０を得た。この粗材料をワークアップ又は精製を行わずに溶液として次のステップに回した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ－１５６．３（ＴＭＳＣＨ２ＣＨ２，ｔブチル）］＋：４１８．６．
ステップ２：４６：３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－ピロリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－８１）
化合物Ｉ－８１は、（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル８０（６３ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＶＩＩに従い調製した。この粗材料を濃縮し、塩基性質量トリガー式逆相ＨＰＬＣ（調節剤として５ｍＭ ＮＨ４ＯＨを含有する水中１０－３０％ＡＣＮで溶出）により精製した。各試験管には、試料収集前に３滴のギ酸が入っていた。純粋な画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、生成物をトリエチルアミン塩として得た。ＰＬ－ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＰＥカラム（Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂ（Ｖａｒｉａｎ）、品番ＰＬ３５４０－Ｃ６０３（又は均等物）；５００ｍｇ樹脂プレパックの６ｍｌチューブ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）で予め洗浄した。生成物をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶解させて、微圧をかけることによりカラムに通してろ過した。カラムをＥｔＯＨ（５ｍＬ）で洗浄し、ろ液を濃縮し、凍結乾燥して、３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－ピロリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－８１（７．３ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、１９．０９％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４４．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９３（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９７－２．８３（ｍ，３Ｈ），２．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，４．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４５－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．４４（ｍ，２Ｈ）．
実施例４７：（２Ｓ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（Ｉ－８２）
Figure 2023506642000231
化合物Ｉ－８２は、一般的手順Ｘに従い調製した：
ＡＣＮ中の０．２Ｍ ＩＮＴ－４７ａ及び０．３Ｍ ＴＭＰ＋０．００４Ｍ［Ｉｒ］触媒ストック溶液の調製：１００ｍＬバイアルに、ＩＮＴ－４７ａ（４．５０ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）、ＴＭＰ（２．６ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）及びＩｒ［（ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ）２ｄｔｂｂｐｙ］ＰＦ６（１２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を入れ、次に総容積が５０ｍＬとなるようにＡＣＮで希釈した。ＡＣＮ中の０．０２５Ｍ［Ｎｉ］触媒溶液の調製：４０ｍＬバイアルに窒素下でＮｉＣｌ２（ｇｌｙｍｅ）（１１３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びｄｔｂｂｐｙ（１３８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、次に総容積が２０ｍＬとなるようにＡＣＮで希釈した。入手された混合物を均一になるまで激しく撹拌した。触媒の沈殿が起こった場合、反応混合物を７０℃で１５分間加熱することにより、室温であっても均一なままである均一溶液を得た。
１ドラムバイアルに（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏＬ）を入れた。次に、ＡＣＮ中のＩＮＴ－４７ａ＋ＴＭＰ＋［Ｉｒ］ストック溶液の０．２Ｍ溶液（０．５５ｍＬ、０．１１０ｍｍｏｌ）、続いてＡＣＮ中の０．０２５Ｍ［Ｎｉ］触媒溶液（０．２２ｍＬ、５．５１μｍｏｌ）を加えた。次に反応混合物をＲａｙｏｎｅｔ ＬＥＤ反応器において青色ＬＥＤライトの照射下に室温で４８時間激しく撹拌した。次にメタンスルホン酸（０．０７２ｍＬ、１．１０３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＥＡ（０．２２ｍＬ、１．５４４ｍｍｏｌ）及びＮ１，Ｎ２－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（０．０１４ｍＬ、０．１３２ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、撹拌を室温で一晩継続した。反応混合物を濃縮乾固し、逆相ＨＰＬＣ（調節剤として０．１％ギ酸を含有する水中１５－９５％ＡＣＮで溶出）により精製して、（２Ｓ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジルＩ－８２（２．５ｍｇ、４．９７μｍｏｌ、４．５％収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７８．３，Ｒｔ ０．６１分．
実施例４８：３－（５－（（（Ｒ）－１－（２－メトキシベンゾイル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－８３）
Figure 2023506642000232
化合物Ｉ－８３は、（Ｒ）－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン（ＩＮＴ－４８ａ、３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順Ｘに従い調製した。反応混合物を濃縮乾固し、逆相ＨＰＬＣ（調節剤（ｍｏｄｉｆｅｒ）として０．１％ギ酸を含有する水中１５－９５％ＡＣＮで溶出）により精製して、３－（５－（（（Ｒ）－１－（２－メトキシベンゾイル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－８３（２５．１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、４５．３％収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７８．３，Ｒｔ ０．５６分．
実施例４９：３－（５－（（（Ｓ）－４，４－ジフルオロピロリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－８４）
Figure 2023506642000233
ＩＮＴ ＸＸＸは、（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順Ｘに従い調製した。反応混合物を濃縮乾固し、逆相ＨＰＬＣ（調節剤として０．１％ギ酸を含有する水中５－９５％ＡＣＮで溶出）により精製して、３－（５－（（（Ｓ）－４，４－ジフルオロピロリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－８４（１１．２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、２２．７％収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８０．２，Ｒｔ ０．３５分．
実施例５０：３－（５－（（（Ｓ）－１－ベンジルピロリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－９０）
Figure 2023506642000234
ステップ１：（Ｓ）－２－（（（１－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８６）
参考文献：Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２０１１，５０，９９４３。反応バイアルに、５－ブロモフタリド（９８．４ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ－Ｌ－プロリノール（２８１．６ｍｇ、１．３９９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２３１．１ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）、及びＲｏｃｋＰｈｏｓ Ｇ３ Ｐｄ触媒（２７．６ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加え、バイアルの脱気及び窒素の再充填を３回行った。トルエン（２．０ｍＬ）を加え、得られた混合物を９０℃で６時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮した。この粗生成物をジクロロメタンで希釈し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０－１００％ＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、生成物を得た。この材料を塩基性質量トリガー式逆相ＨＰＬＣ（調節剤として１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨを含有する水中３５－６０％ＡＣＮで溶出）により更に精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、（Ｓ）－２－（（（１－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル８６（１００．９ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ、６５．５％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３４．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン－ｄ２）δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１３－２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２：（Ｓ）－５－（ピロリジン－２－イルメトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン（８７）ＴＦＡ塩
ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させた（Ｓ）－２－（（（１－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル８６（１００．９ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）が入った反応バイアルにトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ、１．２９８ｍｍｏｌ）を加え、出発材料が全て消費されたことが観測されるまで、得られた混合物を室温で撹拌した。次に反応混合物を濃縮して、（Ｓ）－５－（ピロリジン－２－イルメトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン８７のＴＦＡ塩（１５０ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）を澄明なゴムとして得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３４．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２１（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｔ，Ｊ＝９．０，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄｔｄ，Ｊ＝１１．７，６．７，５．８，２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．７，７．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０６－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄｑ，Ｊ＝１２．８，８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ３：（Ｓ）－５－（（１－ベンジルピロリジン－２－イル）メトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン（８８）
参考文献：Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２００６，ｖｏｌ．６７，＃２ ｐ．５１９－５２２；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００１，ｖｏｌ．９，＃２ ｐ．２３７－２４３
ＤＣＥ（１．５ｍＬ）に溶解させた（Ｓ）－５－（ピロリジン－２－イルメトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン８７（７０．６ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）が入った反応バイアルにトリエチルアミン（０．０６５ｍＬ、０．４６６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で５分間撹拌し、次にベンズアルデヒド（０．０３５ｍＬ、０．３４４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で１時間継続した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９２．０ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮した。この粗材料（ｃｒｕｄｅ ｍａｔｉｅｒａｌ）をジクロロメタンで希釈し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０．１％ＴＥＡ含有０－８０％ＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、（Ｓ）－５－（（１－ベンジルピロリジン－２－イル）メトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン８８（５９．８ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、６１．１％収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２４．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン－ｄ２）δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．１７－４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１３－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１４－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｑ，Ｊ＝６．８，５．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ４：（Ｓ）－４－（（１－ベンジルピロリジン－２－イル）メトキシ）－２－（クロロメチル）安息香酸エチル（８９）
エタノール（２ｍＬ）に溶解させた（Ｓ）－５－（（１－ベンジルピロリジン－２－イル）メトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン８８（５９．８ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）が入った２つ口丸底フラスコ（ｆｌａｓ）に還流冷却器を取り付け、７０℃に加熱した。還流冷却器に重炭酸ナトリウムスクラバーを取り付けた。側部の口から反応物に塩化チオニル（０．０８ｍＬ、１．０９６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で４時間撹拌した。次に溶液を水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、５％重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮して、（Ｓ）－４－（（１－ベンジルピロリジン－２－イル）メトキシ）－２－（クロロメチル）安息香酸エチル８９（５９．７ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、７４．９％収率）を褐色のゴムとして得た。この材料を精製なしに次のステップに送った。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８８．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン－ｄ２）δ ８．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｔ，Ｊ＝１４．６，７．５Ｈｚ，４Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２０－４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝２９．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４３－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｄｔ，Ｊ＝８．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ５：３－（５－（（（Ｓ）－１－ベンジルピロリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－９０）
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させた３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（２６．８ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）が入った反応バイアルにＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４０１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（（１－ベンジルピロリジン－２－イル）メトキシ）－２－（クロロメチル）安息香酸エチル８９（５９．７ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８５℃で一晩撹拌した。溶液を室温に冷却し、濃縮した。この粗材料を酸性逆相カラムクロマトグラフィー（調節剤として０．１％ギ酸を含有する水中１０－３０％ＡＣＮで溶出）により精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、３－（５－（（（Ｓ）－１－ベンジルピロリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－９０（２２．７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、２９．２％収率）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３４．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｄｄｔ，Ｊ＝８．５，５．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．１９（ｍ，２Ｈ），４．１８－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．７，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝２０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９０－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｄｔ，Ｊ＝７．２，５．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｑ，Ｊ＝９．５，８．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５１：３－（５－（（（Ｒ）－１－（（６－フルオロピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－９１）
Figure 2023506642000235
化合物Ｉ－４７は、３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－４７（０．１５ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）及び６－フルオロピリジン－３－カルボキシアルデヒド（０．０７９ｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＩＩに従い調製した。反応混合物を水中５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、４：１ジクロロメタン：イソプロパノールで４回抽出した。有機相を合わせ、相分離器に通し、濃縮した。この材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１％ＴＥＡ含有０－１００％３：１酢酸エチル：エタノールで溶出）により精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮し、高真空下に一晩置いて、３－（５－（（（Ｒ）－１－（（６－フルオロピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－９１（６９．７ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、３２．０％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６７．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．００（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，８．４，２．５Ｈｚ，２Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．２４（ｍ，３Ｈ），４．１９－４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０８－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９９－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｑｄ，Ｊ＝１３．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２１－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．３３（ｍ，４Ｈ）．
実施例５２：３－（５－（（（Ｒ）－１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－９２）
Figure 2023506642000236
４０ｍＬバイアルに、３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－４７（０．２ｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）、４，４－ジフルオロシクロヘキサン－１－オン（１．５０ｇ、１１．１９ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ４（０．２０２ｇ、１．６７９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）を入れ、得られた懸濁液を室温で１５分間撹拌した。次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２３７ｇ、１．１１９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を６０℃で一晩継続した。反応混合物を室温に冷却し、５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、４：１ＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで３回抽出した。有機相を合わせ、相分離器に通し、濃縮した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１％ＴＥＡ含有０－１００％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨで溶出）により精製して、３－（５－（（（Ｒ）－１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－９２（６０．１９ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、２１．９４％収率）をクリーム色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７６．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．１１（ｍ，２Ｈ），４．１１－３．９６（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．８７（ｍ，３Ｈ），２．８３－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｑｄ，Ｊ＝１２．９，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０９－１．９５（ｍ，３Ｈ），１．９０－１．５２（ｍ，８Ｈ），１．４８－１．２４（ｍ，４Ｈ）．
実施例５３：（３－シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチルメタンスルホネート（ＩＮＴ－９３）
Figure 2023506642000237
ＤＣＭ（１．４９ｍＬ）中の３－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニトリル（０．１１７ｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３３ｍＬ、１．９００ｍｍｏｌ）、１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（０．１５ｍＬ、１．９００ｍｍｏｌ）、続いて塩化メタンスルホニル（０．１１ｍＬ、１．４２５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。有機相を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で３回、及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機相を相分離器に通し、濃縮して、（３－シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチルメタンスルホネートＩＮＴ－９３（１６４ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ、８６％収率）をベージュ色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ４．１２（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ）．
実施例５４：３－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニトリル（Ｉ－９４）
Figure 2023506642000238
（３－シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチルメタンスルホネートＩＮＴ－９３（８１ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）を２ｍＬマイクロ波バイアルに加え、ＤＭＦ（１．６８ｍＬ）に溶解させた。３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－４７（０．１２ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６７１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をマイクロ波照射下にて１００℃で合計２２時間撹拌した。反応混合物を５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで３回抽出した。有機相を合わせ、相分離器に通し、濃縮した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１％ＴＥＡ含有０－１００％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨで溶出）により精製して、３－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニトリルＩ－９４（１８．３ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、１０．８４％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６３．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９０（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－４．００（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．８２（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．６３（ｍ，３Ｈ），２．５６－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２２（ｍ，３Ｈ），２．１１－２．０４（ｍ，６Ｈ），１．９６－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．１９（ｍ，４Ｈ）．
実施例５５：（（１ｒ，３ｒ）－３－メトキシシクロブチル）メチルメタンスルホネート（ＩＮＴ－９６）
ステップ１：（（１ｒ，３ｒ）－３－メトキシシクロブチル）メタノール（９５）
ｔｒａｎｓ－３－メトキシシクロブタン－１－カルボン酸（０．１ｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．５６ｍＬ）に溶解させて、０℃に冷却した。ＴＨＦ中の１ＭボランＴＨＦ錯体（２．３ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を０℃に冷却し、メタノール（１．８７ｍＬ、４６．１ｍｍｏｌ）でクエンチし、室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、次にメタノール（５ｍＬ）に再溶解させた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮して、（（１ｒ，３ｒ）－３－メトキシシクロブチル）メタノール９５（８９ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ、１００％収率）を澄明な油として得た。この材料を定量的収率と見なして精製なしに次のステップに送った。
ステップ２：（（１ｒ，３ｒ）－３－メトキシシクロブチル）メチルメタンスルホネート（ＩＮＴ－９６）
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の（（１ｒ，３ｒ）－３－メトキシシクロブチル）メタノール９５（８９ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２６８μＬ、１．５３６ｍｍｏｌ）、１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（１２２μＬ、１．５３６ｍｍｏｌ）、次に塩化メタンスルホニル（９０μＬ、１．１５２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で３回、及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機層を相分離器に通し、濃縮して、（（１ｒ，３ｒ）－３－メトキシシクロブチル）メチルメタンスルホネートＩＮＴ－９６（１７６ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ、１１８％収率）を海老茶色の油として得た。この材料を、精製なしに、不純物が存在するため定量的収率を上回るものとして、次のステップに送った。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９４－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．６３－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ）．
実施例５６：３－（５－（（（Ｒ）－１－（（（１ｒ，３Ｒ）－３－メトキシシクロブチル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－９７）
Figure 2023506642000239
（（１ｒ，３ｒ）－３－メトキシシクロブチル）メチルメタンスルホネートＩＮＴ－９６（１１２ｍｇ、５７５μｍｏｌ）を２ｍＬマイクロ波バイアルに加え、ＤＭＦ（１．９２ｍＬ）に溶解させた。３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－４７（１３７ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物の脱気及び窒素の再充填を３回行った。反応物をマイクロ波照射下にて１００℃で合計１５時間撹拌した。更なる（（１ｒ，３ｒ）－３－メトキシシクロブチル）メチルメタンスルホネートＩＮＴ－９６（６４ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７６７ｍｍｏｌ）を加え、反応物の脱気及び窒素の再充填を３回行った。反応物をマイクロ波照射下にて１００℃で更に１２時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで３回抽出した。有機層を合わせ、相分離器に通し、セライトで濃縮した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１％ＴＥＡ含有０－１００％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）により精製して、不純物を含む生成物を得た。この材料を塩基性質量トリガー式逆相ＨＰＬＣ（調節剤として５ｍＭ ＮＨ４ＯＨを含有する水中２５－５０％ＡＣＮ）により更に精製した。試験管には、試料収集前に３滴のギ酸が入っていた。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して、ギ酸塩３－（５－（（（Ｒ）－１－（（（１ｒ，３Ｒ）－３－メトキシシクロブチル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－９７（４４．６ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、２３．２％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５６．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８４（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－４．０４（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，１３．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７７－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．２４（ｍ，３Ｈ），２．１３－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．７２（ｍ，５Ｈ），１．６８－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．２０（ｍ，４Ｈ）．
実施例５７：３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルバルデヒド（ＩＮＴ－９９）
ステップ１：（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノール（９８）
窒素雰囲気下、３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸をＴＨＦ（ｍＬ）に溶解させて、０℃に冷却した。ＴＨＦ中の１ＭボランＴＨＦ錯体（ｍＬ、ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下して加えた。反応物を室温になるまで加温させておき、室温で７２時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を滴下して加えた。ガスの発生が止まった後、溶媒を濃縮して、（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノール９８（６５０ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ、１４３％収率）を得た。材料は、不純物があったため定量的収率を上回るものとして、精製なしに次のステップで直接使用した。
ステップ２：３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルバルデヒド（ＩＮＴ－９９）
４０ｍＬバイアルに、（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノール９８（４５４ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（７５０ｍｇ、８．９３ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（６ｍＬ）を入れた。デス－マーチンペルヨージナン（２．４９ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物にエーテル（１８ｍＬ）を加え、反応物を２回ろ過した。ろ液を濃縮し、エーテル（２０ｍＬ）を加え、固体をろ過した。ろ液を再び濃縮して、３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルバルデヒドＩＮＴ－９９（４４９ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ、１００％収率）を、幾らかの白色の固体を含有する黄色の油として得た。ＤＭＦ中１Ｍ溶液を作り、この材料を定量的収率と見なして精製なしに次のステップで直接使用した。
実施例５８：３－（５－（（（Ｒ）－１－（（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－１００）
Figure 2023506642000240
ＤＭＦ中１Ｍ ３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルバルデヒドＩＮＴ－９９（０．８ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．８ｍＬ）中の３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－４７（１５０ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）に加えた。この反応混合物を室温で１５分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０５ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。少量の分子篩及び更なるＤＭＦ中１Ｍ ３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルバルデヒドＩＮＴ－９９（０．８ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で１時間撹拌した。更なるトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０５ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で一晩撹拌した。反応物を５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで３回抽出した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（０．１％ＴＥＡ含有ＤＣＭ中１％ＴＥＡ含有１－２５％ＥｔＯＨ）により精製して、３－（５－（（（Ｒ）－１－（（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－１００（１７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、８．５％収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５６．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．７１（ｍ，３Ｈ），２．６３－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９０（ｍ，７Ｈ），１．７５－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．３１（ｍ，３Ｈ）．
実施例２４（Ｉ－４７）の最終生成物から出発して、実施例２６に従い以下の化合物を作製した。
Figure 2023506642000241
Figure 2023506642000242
Figure 2023506642000243
Figure 2023506642000244
Figure 2023506642000245
Figure 2023506642000246
実施例６０：３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－１０２）
Figure 2023506642000247
化合物Ｉ－１０２は、３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（４－（ピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩＮＴ－７４（１００ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボキシアルデヒド（２８μＬ、０．３７６ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＩＩに従い調製した。反応物を水中５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、４：１のジクロロメタン：イソプロパノールで４回抽出した。有機層を合わせ、相分離器に通し、濃縮した。この材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１％ＴＥＡ含有０－１００％３：１酢酸エチル（ｅｔｈｙｌａｃｅａｔｅ）：エタノール）により精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－１０２（６５．９ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、５９．２％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５８６．６．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．０１（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．９８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．０８（ｍ，３Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０３－２．９５（ｍ，４Ｈ），２．８６－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．４２（ｍ，６Ｈ），２．３５－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０２－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．１６（ｍ，４Ｈ），０．８２－０．６８（ｍ，１Ｈ），０．４２－０．３５（ｍ，２Ｈ），０．０３－－０．０４（ｍ，２Ｈ）．
実施例６１：（２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メチルメタンスルホネート（ＩＮＴ－１０３）
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の（２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メタノール（０．１ｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２７ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）、１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（０．１２ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）、次に塩化メタンスルホニル（０．０９ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で３回、及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機層を相分離器に通し、濃縮して、（２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メチルメタンスルホネートＩＮＴ－１０３（１３７．５ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ、８５％収率）を褐色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．７３（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．５９－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．０３（ｍ，２Ｈ）．
実施例６２：３－（５－（（（Ｒ）－１－（（２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－１０４）
Figure 2023506642000248
（２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メチルメタンスルホネートＩＮＴ－１０３（９５ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）を２ｍＬマイクロ波バイアルに加え、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた。３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－４７（０．１１ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物の脱気及び窒素の再充填を３回行った。反応物をマイクロ波照射下にて１００℃で１２時間撹拌した。反応物を５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで３回抽出した。有機層を合わせ、相分離器に通し、セライトで濃縮した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１％ＴＥＡ含有０－１００％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）により精製して、３－（５－（（（Ｒ）－１－（（２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩＮＴ－１０４（４６．１ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、３０．４％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６８．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．４３－４．３３（ｍ，３Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９８（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，１３．５，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８１－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５６（ｍ，３Ｈ），２．４３－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．２０（ｍ，３Ｈ），２．１８－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．５４－１．２５（ｍ，４Ｈ）．
実施例６３：４－（２－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉ－１０５）
Figure 2023506642000249
化合物Ｉ－１０５は、３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－４７（１００ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）及び４－（２－ホルミルフェニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２２ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＩＩに従い調製した。反応物を５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで３回抽出した。有機層を合わせ、相分離器に通し、セライトで濃縮した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１％ＴＥＡ含有０－１００％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）により精製して、４－（２－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＩ－１０５（１７０．６ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ、９５．４％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６３２．６．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１２（ｍ，２Ｈ），７．１０－６．９９（ｍ，３Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．１９（ｍ，３Ｈ），４．１６－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４９－３．３６（ｍ，４Ｈ），２．９７－２．７０（ｍ，７Ｈ），２．６３－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．３７（ｍ，１２Ｈ）．
実施例６４：３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（２－（ピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－１０６）
Figure 2023506642000250
４－（２－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＩ－１０５（０．１４ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．８９ｍＬ）に懸濁し、トリフルオロエタノール（０．５９ｍＬ）に溶解させた。ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．３３ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、次に４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで希釈した。反応物を５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。水層を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで４回抽出した。有機層を合わせ、相分離器に通し、濃縮した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％ＴＥＡ含有０－１００％ＥｔＯＨ）により精製して、３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（２－（ピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－１０６（８０．１ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、６３．２％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３２．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０８－６．９７（ｍ，３Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．１９（ｍ，３Ｈ），４．１４－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９７－２．６６（ｍ，１１Ｈ），２．６４－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．３６（ｍ，４Ｈ）．
実施例６５：３－（５－（（（Ｒ）－１－（２－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－１０７）
Figure 2023506642000251
化合物Ｉ－１０７は、３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（２－（ピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－１０６（７５ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）及びイソブタナール（０．０２ｍＬ、０．２１２ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＩＩに従い調製した。反応物を５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで３回抽出した。有機層を合わせ、相分離器に通し、セライトで濃縮した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１％ＴＥＡ含有０－１００％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）により精製して、３－（５－（（（Ｒ）－１－（２－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－１０７（５３．８ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、６３．６％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５８８．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０９－６．９７（ｍ，３Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．２０（ｍ，３Ｈ），４．１４－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９７－２．７６（ｍ，６Ｈ），２．７４－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝２２．３，１０．９，４．５Ｈｚ，５Ｈ），２．２７－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９４（ｍ，３Ｈ），１．８２－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．３７（ｍ，５Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例６６：３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（２－（４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－１０８）
Figure 2023506642000252
化合物Ｉ－１０８は、３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（２－（ピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－１０６（７５ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルバルデヒド（２２μＬ、０．２１２ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＩＩに従い調製した。反応物を５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで３回抽出した。有機層を合わせ、相分離器に通し、セライトで濃縮した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１％ＴＥＡ含有０－１００％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）により精製して、３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（２－（４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－１０８（６１．５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、６７．１％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６３０．６．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．０２（ｍ，２Ｈ），７．０２－６．９０（ｍ，３Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．１５（ｍ，３Ｈ），４．０９－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２３－３．１６（ｍ，３Ｈ），２．９０－２．６３（ｍ，６Ｈ），２．５６－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２７（ｍ，４Ｈ），２．２１－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．２６（ｍ，１０Ｈ），１．１１－０．９７（ｍ，２Ｈ）．
実施例６７：３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（４－（４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－１０９）
Figure 2023506642000253
４０ｍＬバイアルに、３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（４－（ピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩＮＴ－７４（０．１ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．３５ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ４（６８ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）を入れた。この懸濁液を室温で１５分間撹拌した。ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（８０ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、４：１ＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで３回抽出した。有機層を合わせ、相分離器に通し、濃縮した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１％ＴＥＡ含有０－１００％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）により精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮した。生成物を塩基性逆相ＨＰＬＣ（調節剤として５ｍＭ ＮＨ４ＯＨを含有する水中２５－５０％ＡＣＮ）により更に精製した。試験管には、試料収集前に３滴のギ酸が入っていた。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（４－（４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－１０９（４７．４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、３９．７％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６１６．６．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．０４（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．１２（ｍ，３Ｈ），４．１１－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，４．４Ｈｚ，３Ｈ），３．２３－３．１８（ｍ，４Ｈ），３．０６－２．９６（ｍ，４Ｈ），２．９１－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．５１（ｍ，３Ｈ），２．３９－２．２８（ｍ，４Ｈ），２．０６－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６２（ｍ，３Ｈ），１．６２－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．２４（ｍ，６Ｈ）．
実施例６８：７－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）インドリン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉ－１１０）
Figure 2023506642000254
化合物Ｉ－１０は、１－（ヒドロキシメチル）－３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－４７（７５ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）及び７－ホルミルインドリン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７８ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＩＩに従い調製した。反応物を５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで３回抽出した。有機層を合わせ、相分離器に通し、セライトで濃縮した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１％ＴＥＡ含有０－１００％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）により精製して、７－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）インドリン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＩ－１１０（８７．３ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、７０．３％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５８９．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．１８（ｍ，２Ｈ），４．１０－３．８９（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９８－２．８５（ｍ，３Ｈ），２．７９－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．３３（ｍ，１４Ｈ）．
実施例６９：３－（５－（（（Ｒ）－１－（インドリン－７－イルメチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－１１１）
Figure 2023506642000255
７－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）インドリン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＩ－１１０（７８．６ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．４５ｍＬ）に懸濁し、トリフルオロエタノール（０．４５ｍＬ）に溶解させた。ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．２０ｍＬ、０．８０１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で７２時間撹拌した。反応物を濃縮し、次に４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで希釈した。反応物を５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。水層を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで４回抽出した。有機層を合わせ、相分離器に通し、濃縮して、３－（５－（（（Ｒ）－１－（インドリン－７－イルメチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－１１１（３２．７ｍｇ、６７μｍｏｌ、５０％収率）を白色の固体として得た。この材料を精製なしに次のステップに回した。残りの材料を塩基性逆相ＨＰＬＣ（調節剤として５ｍＭ ＮＨ４ＯＨを含有するＨ２Ｏ中３５－６０％ＡＣＮ）により精製した。試験管には、試料収集前に３滴のギ酸が入っていた。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、不純物を含む生成物を得た。材料をアキラル酸性逆相ＨＰＬＣ（調節剤として０．１％酢酸を含有するＨ２Ｏ中５－９５％ＡＣＮ、Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、１９×５０ｍｍ、５μｍＯＢＤ、２５℃で２５ｍＬ／分の流量）により更に精製して生成物を得て、これをＡＣＮ及び水に溶解させて、凍結乾燥して、３－（５－（（（Ｒ）－１－（インドリン－７－イルメチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－１１１（４ｍｇ、７．６１μｍｏｌ、５．７０％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８９．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－６．９１（ｍ，４Ｈ），６．５７－６．３６（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．３３（ｍ，３Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，５．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝８５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４６－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，１Ｈ），２．９２－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７４－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｓ，２Ｈ），１．１１－１．０７（ｍ，３Ｈ），１．０４（ｓ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例７０：３－（５－（（（Ｒ）－１－（（１－エチルインドリン－７－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－１１２）
Figure 2023506642000256
化合物Ｉ－１１２は、３－（５－（（（Ｒ）－１－（インドリン－７－イルメチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－１１１（３２．７ｍｇ、６７μｍｏｌ）及びアセトアルデヒド（０．０１ｍＬ、０．１７７ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＩＩに従い調製した。反応物を５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで３回抽出した。有機層を合わせ、相分離器に通し、セライトで濃縮した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１％ＴＥＡ含有０－１００％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）により精製し、３－（５－（（（Ｒ）－１－（（１－エチルインドリン－７－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－１１２（２５．５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、７０．７％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ－Ｈ］－：５１５．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．７９（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．０７（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４７－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８９－２．７６（ｍ，３Ｈ），２．７２－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｔｔ，Ｊ＝１５．０，３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３７－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．８７（ｍ，３Ｈ），１．７０－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．２６（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例７４：（（１ｓ，３ｓ）－３－メトキシシクロブチル）メチルメタンスルホネート（ＩＮＴ－１１７）
Figure 2023506642000257
ステップ１：（（１ｓ，３ｓ）－３－メトキシシクロブチル）メタノール（１１６）
ｃｉｓ－３－メトキシシクロブタンカルボン酸（０．１ｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．５６ｍＬ）に溶解させて、０℃に冷却した。ＴＨＦ中の１ＭボランＴＨＦ錯体（２．３１ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を０℃に冷却し、メタノール（１．８７ｍＬ、４６．１ｍｍｏｌ）でクエンチし、室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、メタノール（５ｍＬ）に再溶解させた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮して、（（１ｓ，３ｓ）－３－メトキシシクロブチル）メタノール１１６（８９ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ、１００％収率）を澄明な油として得た。材料を定量的収率と見なして精製なしに次の反応に粗製のまま送った。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．８１（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．４２－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．６３（ｍ，３Ｈ）．
ステップ２：（（１ｓ，３ｓ）－３－メトキシシクロブチル）メチルメタンスルホネート（ＩＮＴ－１１７）
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の（（１ｓ，３ｓ）－３－メトキシシクロブチル）メタノール１１６（８９ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２６８μＬ、１．５３６ｍｍｏｌ）、１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（１２２μＬ、１．５３６ｍｍｏｌ）、次に塩化メタンスルホニル（９０μＬ、１．１５２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で３回、及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機層を相分離器に通し、濃縮して、（（１ｓ，３ｓ）－３－メトキシシクロブチル）メチルメタンスルホネートＩＮＴ－１１７（１２１ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ、８１％収率）を褐色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．２２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．５０－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．６８（ｍ，２Ｈ）．
実施例７５：３－（５－（（（Ｒ）－１－（（（１ｓ，３Ｓ）－３－メトキシシクロブチル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－１１８）
Figure 2023506642000258
（（１ｓ，３ｓ）－３－メトキシシクロブチル）メチルメタンスルホネートＩＮＴ－１１７（１２１ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）を２ｍＬマイクロ波バイアルに加え、ＤＭＦ（１．９２ｍＬ）に溶解させた。３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－４７（１３７ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物の脱気及び窒素の再充填を３回行った。反応物をマイクロ波照射下にて１００℃で１２時間撹拌した。反応物を５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで３回抽出した。有機層を合わせ、相分離器に通し、セライトで濃縮した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１％ＴＥＡ含有０－１００％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）により精製して、僅かに不純物を含む生成物を得た。この材料を塩基性質量トリガー式逆相ＨＰＬＣ（調節剤として５ｍＭ ＮＨ４ＯＨを含有する水中２５－５０％ＡＣＮ）により更に精製した。試験管には、試料収集前に３滴のギ酸が入っていた。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して、３－（５－（（（Ｒ）－１－（（（１ｓ，３Ｓ）－３－メトキシシクロブチル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンのギ酸塩Ｉ－１１８（４４．２ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、２２．７６％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５６．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．８９－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．４８（ｍ，３Ｈ），２．４０－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２７－２．１６（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．１５（ｍ，５Ｈ）．
実施例７７：４－（２－ホルミルフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＩＮＴ－１２１）
Figure 2023506642000259
ステップ１：４－（２－（ヒドロキシメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、（２－（ピペリジン－４－イル）フェニル）メタノール（１２０）
２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）安息香酸（０．２ｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．１８ｍＬ）に溶解させて、０℃に冷却した。ＴＨＦ中の１ＭボランＴＨＦ錯体（１．９６ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を０℃に冷却し、メタノール（１．５９ｍＬ、３９．３ｍｍｏｌ）でクエンチし、室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、メタノール（５ｍＬ）に再溶解させた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮して、４－（２－（ヒドロキシメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１２０（１９１ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ、１００％収率）を澄明なネバネバした（ｇｏｏｇｅｙ）油として得た。材料は、定量的収率と見なして粗製のまま次のステップに回した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ－ｔｅｒｔ－ブチル］＋：１９２．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．２３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．０３（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．１６－４．０５（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．７１（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．４６（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２：４－（２－ホルミルフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＩＮＴ－１２１）
４－（２－（ヒドロキシメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１２０（１９１ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．２８ｍＬ）に溶解させた。ＭｎＯ２（５６９ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。更なるＭｎＯ２（５６９ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、セライト層に通した。ろ液を濃縮して、４－（２－ホルミルフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＩＮＴ－１２１（１８０ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ、９５％収率）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ－ｔｅｒｔ－ブチル］＋：１９０．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．１９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３０（ｍ，２Ｈ），４．２６－４．１２（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．７１（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．５２（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．
実施例７８：４－（２－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉ－１２２）
Figure 2023506642000260
化合物Ｉ－１２２は、３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－４７（１５０ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）及び４－（２－ホルミルフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＩＮＴ－１２１（１８２ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＩＩに従い調製した。反応物を５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで３回抽出した。有機層を合わせ、相分離器に通し、濃縮した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１％ＴＥＡ含有０－１００％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）により精製して、４－（２－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＩ－１２２（２０８ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ、７８．５％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６３１．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｔｄ，Ｊ＝８．６，７．９，２．１Ｈｚ，２Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１５－３．９９（ｍ，３Ｈ），３．４２－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．７７（ｍ，３Ｈ），２．６４－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，２０Ｈ）．
実施例７９：３－（５－（（（Ｒ）－１－（２－（１－エチルピペリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－１２４）
Figure 2023506642000261
ステップ１：３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（２－（ピペリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１２３）
４－（２－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＩ－１２２（１９１ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．０ｍＬ）に懸濁し、トリフルオロエタノール（１．０ｍＬ）に溶解させた。ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．４５ｍＬ、１．８１７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で７２時間撹拌した。反応物を濃縮し、次に４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで希釈した。反応物を５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。水層を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで４回抽出した。有機層を合わせ、相分離器に通し、濃縮して、３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（２－（ピペリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン１２３（１５９ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ、９９％収率）を白色の粘り気のある固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３１．５．
ステップ２：３－（５－（（（Ｒ）－１－（２－（１－エチルピペリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－１２４）
化合物Ｉ－１２４は、３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（２－（ピペリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン１２３（１５９ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）及びアセトアルデヒド（０．０３ｍＬ、０．５３１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＩＩに従い調製した。反応物を５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで３回抽出した。有機層を合わせ、相分離器に通し、セライトで濃縮した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１％ＴＥＡ含有０－１００％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）により精製して、３－（５－（（（Ｒ）－１－（２－（１－エチルピペリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－１２４（５８ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、３４．０％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］－＋：５５９．６．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１１（ｍ，４Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，２Ｈ），５．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．２３－４．１２（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３２－３．２６（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．７７（ｍ，４Ｈ），２．７７－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．２２（ｍ，３Ｈ），２．０５－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．４５（ｍ，７Ｈ），１．４１－１．２４（ｍ，３Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例８０：４－（４－ホルミルフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、４－（４－ホルミルフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸、４－（ピペリジン－４－イル）ベンズアルデヒド（ＩＮＴ－１２６）
ステップ１：４－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、（４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）メタノール（１２５）
４－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）安息香酸（０．２ｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．１８ｍＬ）に溶解させて、０℃に冷却した。ＴＨＦ中の１ＭボランＴＨＦ錯体（１．９７ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を０℃に冷却し、メタノール（１．５９ｍＬ、３９．３ｍｍｏｌ）でクエンチし、室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、メタノール（５ｍＬ）に再溶解させた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮して、４－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１２５（１９１ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ、１００％収率）を澄明なネバネバした（ｇｏｏｇｅｙ）油として得た。材料は、定量的収率と見なして粗製のまま次のステップに回した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ－ ｔｅｒｔ－ブチル］＋：１９２．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．１３－４．０４（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．５５（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５４－１．４２（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２：４－（４－ホルミルフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、４－（４－ホルミルフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸、４－（ピペリジン－４－イル）ベンズアルデヒド（ＩＮＴ－１２６）
４－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１２５（１９１ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．２８ｍＬ）に溶解させた。ＭｎＯ２（５６９ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。更なるＭｎＯ２（５６９ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、セライト層に通した。ろ液を濃縮して、４－（４－ホルミルフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＩＮＴ－１２６（２０８ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ、１１０％収率）を黄色の油として得た。材料を精製なしに、不純物が存在するため１００％を上回る収率として、粗製のまま次のステップに回した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ－ｔｅｒｔ－ブチル］＋：１９０．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９１（ｓ，１Ｈ），７．８２－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．２７（ｍ，２Ｈ），４．３３－４．１２（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．６３（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．５４（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．
実施例８１：４－（４－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉ－１２７）
Figure 2023506642000262
化合物Ｉ－１２７は、３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－４７（１５０ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）及び４－（４－ホルミルフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＩＮＴ－１２６（１８２ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＩＩに従い調製した。反応物を５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで３回抽出した。有機層を合わせ、相分離器に通し、濃縮した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１％ＴＥＡ含有０－１００％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）により精製して、４－（４－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＩ－１２７（２４１ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ、９０．５％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６３１．６．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１３－７．０５（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．１４（ｍ，３Ｈ），４．１０－３．８４（ｍ，４Ｈ），２．９０－２．５８（ｍ，５Ｈ），２．５６－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．５４（ｍ，４Ｈ），１．５１－１．２５（ｍ，１６Ｈ）．
実施例８２：３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（４－（ピペリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＩＮＴ－１２８）
４－（４－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＩ－１２７（２２３ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．１８ｍＬ）に懸濁し、トリフルオロエタノール（１．１８ｍＬ）に溶解させた。ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．５３ｍＬ、２．１２１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で７２時間撹拌した。反応物を濃縮し、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで希釈した。反応物を５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。水層を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで４回抽出した。有機層を合わせ、相分離器に通し、濃縮して、３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（４－（ピペリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩＮＴ－１２８（２５０ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ、１３３％収率）を澄明な油として得た。材料を精製なしに、不純物のため定量的収率を上回るものとして、次のステップに送った。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３１．５．
実施例８３：３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（１－エチルピペリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－１２９）
Figure 2023506642000263
化合物Ｉ－１２９は、３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（４－（ピペリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩＮＴ－１２８（２５０ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）及びアセトアルデヒド（０．０４ｍＬ、０．７０７ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＩＩに従い調製した。反応物を５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで３回抽出した。有機層を合わせ、相分離器に通し、セライトで濃縮した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１％ＴＥＡ含有０－１００％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）により精製して、３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（１－エチルピペリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－１２９（７７．７ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、２８．６％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］－＋：５５９．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１３－７．０６（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．１３（ｍ，３Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３０－３．２６（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．７８（ｍ，３Ｈ），２．７１－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．２４（ｍ，４Ｈ），２．０８－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８３（ｍ，３Ｈ），１．７５－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．２４（ｍ，９Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例８４：２，４－ジメトキシベンズアルデヒド（ＩＮＴ－１３０）
（２，４－ジメトキシフェニル）メタノール（０．１ｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．９７ｍＬ）に溶解させた。ＭｎＯ２（１．０３ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、セライト層に通した。ろ液を濃縮して、２，４－ジメトキシベンズアルデヒドＩＮＴ－１３０（１１０ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ、１１１％収率）を黄色の固体として得た。材料を精製なしに、僅かな不純物のため定量的収率を上回るものとして、次のステップに送った。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１６７．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １０．３２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）．
実施例８５：３－（５－（（（Ｒ）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－１３１）
Figure 2023506642000264
化合物Ｉ－１３１は、３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－４７（１５０ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）及び２，４－ジメトキシベンズアルデヒドＩＮＴ－１３０（１０５ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＩＩに従い調製した。反応物を５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで３回抽出した。有機層を合わせ、相分離器に通し、濃縮した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１％ＴＥＡ含有０－１００％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）により精製して、３－（５－（（（Ｒ）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－１３１（８０．５ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、３６．３％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０８．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５３－６．４１（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．２２（ｍ，３Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．３９－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１８－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．３１（ｍ，４Ｈ）．
実施例８６：２－メトキシベンズアルデヒド（ＩＮＴ－１３２）
（２－メトキシフェニル）メタノール（９６μＬ、０．７２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．６２ｍＬ）に溶解させた。ＭｎＯ２（１．２６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、セライト層に通した。ろ液を濃縮して、２－メトキシベンズアルデヒドＩＮＴ－１３２（１０５ｍｇ、０．７７１ｍｍｏｌ、１０７％収率）を黄色の油として得た。材料を精製なしに、僅かな不純物のため定量的収率を上回るものとして次のステップに送った。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１３７．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．５０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．０９－６．９７（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）．
実施例８７：３－（５－（（（Ｒ）－１－（２－メトキシベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－１３３）
Figure 2023506642000265
化合物Ｉ－１３３は、３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－４７（１５０ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）及び２－メトキシベンズアルデヒドＩＮＴ－１３２（８６ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＩＩに従い調製した。反応物を５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで３回抽出した。有機層を合わせ、相分離器に通し、濃縮した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１％ＴＥＡ含有０－１００％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）により精製して、３－（５－（（（Ｒ）－１－（２－メトキシベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－１３３（７５ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ、３５．９％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７８．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．８７（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．２４（ｍ，３Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９７－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｑｄ，Ｊ＝１３．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２１－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．３３（ｍ，４Ｈ）．
実施例８８：２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－カルバルデヒド（ＩＮＴ－１３４）
（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）メタノール（０．１ｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．０１ｍＬ）に溶解させた。ＭｎＯ２（１．０５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。更なるＭｎＯ２（１．０５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、セライト層に通した。ろ液を濃縮して、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－カルバルデヒドＩＮＴ－１３４（７５ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ、７６％収率）を白色の固体として得た。材料を精製なしに次のステップに送った。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１６５．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．３９（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．３０（ｍ，２Ｈ）．
実施例８９：３－（５－（（（Ｒ）－１－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－１３５）
Figure 2023506642000266
化合物Ｉ－１３５は、３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－４７（１１０ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）及び２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－カルバルデヒドＩＮＴ－１３４（７６ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＩＩに従い調製した。反応物を５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで３回抽出した。有機層を合わせ、相分離器に通し、濃縮した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０－１００％３：１：０．０１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ：ＴＥＡ）により精製して、３－（５－（（（Ｒ）－１－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－１３５（８４．７ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ、５３．３％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０６．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３－６．６７（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．２４（ｍ，３Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，４Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９７－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｑｄ，Ｊ＝１３．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２１－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．３３（ｍ，４Ｈ）．
実施例９０：ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルバルデヒド（ＩＮＴ－１３６）
ピペロニルアルコール（０．１ｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．２９ｍＬ）に溶解させた。ＭｎＯ２（１．１４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。更なるＭｎＯ２（１．１４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、セライト層に通した。ろ液を濃縮して、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルバルデヒドＩＮＴ－１３６（８７ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ、８８％収率）を澄明な油として得た。材料を精製なしに次のステップに送った。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１５１．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．８４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｓ，２Ｈ）．
実施例９１：３－（５－（（（Ｒ）－１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルメチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－１３７）
Figure 2023506642000267
化合物Ｉ－１３７は、３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－４７（１３０ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）及びベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルバルデヒドＩＮＴ－１３６（８２ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＩＩに従い調製した。反応物を５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで３回抽出した。有機層を合わせ、相分離器に通し、濃縮した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１％ＴＥＡ含有０－１００％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）により精製して、３－（５－（（（Ｒ）－１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルメチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－１３７（６８ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、３７．７％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９２．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６－６．６６（ｍ，２Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．１１（ｍ，３Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２４－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．２２（ｍ，４Ｈ）．
実施例９２：（１ｒ，３ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロブタン－１－カルバルデヒド（ＩＮＴ－１３９）
Figure 2023506642000268
ステップ１：（（１ｒ，３ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロブチル）メタノール（１３８）
（１ｒ，３ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロブタン－１－カルボン酸（１．７７ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６．６ｍＬ）に溶解させて、０℃に冷却した。ＴＨＦ中の１ＭボランＴＨＦ錯体（１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を０℃に冷却し、メタノール（１２．１ｍＬ、２９９ｍｍｏｌ）でクエンチし、室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、メタノール（５ｍＬ）に再溶解させた。反応物を室温で一晩撹拌させておいた。反応物を濃縮して、僅かな不純物を含む生成物を得た。材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０－１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（（１ｒ，３ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロブチル）メタノール１３８（１．１２ｇ、３．２９ｍｍｏｌ、６５．９％収率）を澄明な油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４１．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７６－７．６６（ｍ，４Ｈ），７．５０－７．３７（ｍ，６Ｈ），４．４１（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４２－２．１９（ｍ，３Ｈ），２．１１－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２：（１ｒ，３ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロブタン－１－カルバルデヒド（ＩＮＴ－１３９）
４０ｍＬバイアルに、ＤＣＭ（０．７３ｍＬ）、続いて塩化オキサリル（０．０２ｍＬ、０．２２８ｍｍｏｌ）を加え、次に－７８℃に冷却した。ＤＣＭ（０．７３ｍＬ）中のＤＭＳＯ（０．０３ｍＬ、０．４２３ｍｍｏｌ）を滴下して加えたとともに、反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌し続ける。ＤＣＭ（１．４７ｍＬ）中の（（１ｒ，３ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロブチル）メタノール１３８（５０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を－７８℃で１時間撹拌し続けた。トリエチルアミン（１０２μＬ、０．７３４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温に１時間置いた。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせ、相分離器に通し、真空濃縮して、（１ｒ，３ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロブタン－１－カルバルデヒドＩＮＴ－１３９（６６ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、１３３％収率）を粘稠性のクリーム色の固体として得た。材料を精製なしに次のステップに回した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．６１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５３（ｍ，４Ｈ），７．３６－７．２７（ｍ，６Ｈ），４．３１－４．１９（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．１８（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ）．
実施例９３：３－（５－（（（Ｒ）－１－（（（１ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロブチル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン及び３－（５－（（（Ｒ）－１－（（（１ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－１４１ａ及びＩ－１４１ｂ）
Figure 2023506642000269
ステップ１：３－（５－（（（Ｒ）－１－（（（１ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロブチル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン及び３－（５－（（（Ｒ）－１－（（（１ｓ，３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロブチル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１４０ａ及び１４０ｂ）
化合物Ｉ－１４０ａは、３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－４７（４５ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）及び（１ｒ，３ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロブタン－１－カルバルデヒドＩＮＴ－１３９（５０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＩＩに従い調製した。反応物を５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで３回抽出した。有機層を合わせ、相分離器に通し、濃縮した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１％ＴＥＡ含有０－１００％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）により精製して、３－（５－（（（Ｒ）－１－（（（１ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロブチル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン１４０ａ（４５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、５２．６％収率）及び３－（５－（（（Ｒ）－１－（（（１ｓ，３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロブチル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン１４０ｂ（２７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、３１．５％収率）を両方ともに澄明な油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６８０．３．
ステップ２：３－（５－（（（Ｒ）－１－（（（１ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロブチル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン及び３－（５－（（（Ｒ）－１－（（（１ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－１４１ａ及びＩ－１４１ｂ）
３－（５－（（（Ｒ）－１－（（（１ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロブチル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン１４０ａ（４５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１．３２ｍＬ）に溶解させて、２ｍＬマイクロ波バイアルに移した。反応物をマイクロ波照射下にて８０℃で２時間撹拌した。この材料を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨに溶解させて、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。水層を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで３回抽出した。有機層を合わせ、相分離器に通し、濃縮した。この粗材料を塩基性質量トリガー式逆相ＨＰＬＣ（調節剤として５ｍＭ ＮＨ４ＯＨを含有する水中１５－４０％ＡＣＮ）により精製した。試験管には、試料収集前に３滴のギ酸が入っていた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、６．７：１のトランス：シス比の３－（５－（（（Ｒ）－１－（（（１ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロブチル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン及び３－（５－（（（Ｒ）－１－（（（１ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－１４１ａ及びＩ－１４１ｂ（１７ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、５８．２％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４２．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９０（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－３．９２（ｍ，３Ｈ），２．８９－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．１６（ｍ，３Ｈ），２．１１－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．７３（ｍ，３Ｈ），１．６８－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．２３（ｍ，４Ｈ）．
実施例９４：３－（５－（（（Ｒ）－１－（３－フルオロ－４－メトキシベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－１４２）
Figure 2023506642000270
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－４７（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に４－フルオロ－３－メトキシベンズアルデヒド（８４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．０１ｍＬ）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃で１６時間撹拌した。反応物を５０％飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで抽出した。有機層を濃縮し、粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３－（５－（（（Ｒ）－１－（３－フルオロ－４－メトキシベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－１４２（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１１．１％収率）を淡黄色の粘り気のある固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９６．１５．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．０７（ｍ，３Ｈ），７．００－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．８６（ｍ，１Ｈ），５．１４－５．０８（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．４２（ｍ，２Ｈ），４．２８－４．２０（ｍ ２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９０－２．７４（ｍ ，４Ｈ），２．５５－２．４５（ｍ １Ｈ），２．１８－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ ，２Ｈ），１．６５－１．５５（ｍ，３Ｈ），１．３９（ｍ １Ｈ）．
実施例２４（Ｉ－４７）の最終生成物から出発して、実施例９４に従い以下の化合物を作製した。
Figure 2023506642000271
Figure 2023506642000272
Figure 2023506642000273
Figure 2023506642000274
Figure 2023506642000275
実施例１０５：４－（２－エチル－４－ホルミルフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＩＮＴ－１５４）
４－（２－エチル－４－（ヒドロキシメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１５３（１４７．６ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）及び二酸化マンガン（４１５．７ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に懸濁した。反応物を室温で２２時間撹拌した。反応物をセライトに通してろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０－６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４－（２－エチル－４－ホルミルフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＩＮＴ－１５４（１５７ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ、１０５％収率）を澄明な液体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ－ｔｅｒｔ－ブチル］＋：２６２．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ９．９４（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｐ，Ｊ＝１３．５，１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔｔ，Ｊ＝１１．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９０－２．７２（ｍ，４Ｈ），１．８０－１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３２－１．２５（ｍ，３Ｈ）．
実施例１０６：４－（４－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）－２－エチルフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉ－１５５）
Figure 2023506642000276
３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－４７（５７．８ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）及び４－（２－エチル－４－ホルミルフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＩＮＴ－１５４（７２．３ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７８．６ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。反応物を４：１のジクロロメタン：イソプロパノールで抽出した。有機層を合わせ、相分離器に通し、真空濃縮した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ｃｈｒｏｍｔｏａｇｒａｐｈｙ）（ＤＣＭ中１％ＴＥＡ含有０－８０％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）により精製して、４－（４－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）－２－エチルフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＩ－１５５（３６．９ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、３４％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６５９．６．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．００（ｍ，４Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．１８（ｍ，３Ｈ），４．１６－３．９８（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９８－２．６５（ｍ，８Ｈ），２．６５－２．５５（ｍ，３Ｈ），２．４４－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０３－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．２９（ｍ，１７Ｈ），１．１６－１．０７（ｍ，３Ｈ）．
実施例１０７：３－（５－（（（Ｒ）－１－（３－エチル－４－（ピペリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－１５６）
Figure 2023506642000277
４－（４－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）－２－エチルフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＩ－１５５（３０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）をジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）に溶解させて、室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、ジエチルエーテルでトリチュレートし、ろ過し、高真空下に一晩置いて、３－（５－（（（Ｒ）－１－（３－エチル－４－（ピペリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－１５６（２５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、８３％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５９．８．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），１０．３２－１０．０７（ｍ，１Ｈ），８．８３－８．５９（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２２－７．０７（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７３－４．４８（ｍ，３Ｈ），４．４８－４．２４（ｍ，４Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３７－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１３－２．８８（ｍ，５Ｈ），２．６８－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．６５（ｍ，１０Ｈ），１．１９－１．１３（ｍ，３Ｈ）．
実施例１０８：３－（５－（（（Ｒ）－１－（３－エチル－４－（１－エチルピペリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－１５７）
Figure 2023506642000278
３－（５－（（（Ｒ）－１－（３－エチル－４－（ピペリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－１５６（２５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）及びアセトアルデヒド（３．１１μＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）を２，２，２－トリフルオロエタノール（０．５ｍＬ）に溶解させて、５分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６．７８ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。反応物を４：１のジクロロメタン：イソプロパノールで抽出した。有機層を合わせ、相分離器に通し、真空濃縮した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％ＴＥＡ含有０－６０％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）により精製して、３－（５－（（（Ｒ）－１－（３－エチル－４－（１－エチルピペリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－１５７（１１．８ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、５０％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５８７．８．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－６．９１（ｍ，５Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４７－４．１８（ｍ，３Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０３－２．８４（ｍ，３Ｈ），２．７４（ｄｔ，Ｊ＝８．９，４．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），２．４３－２．３２（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０１－１．８９（ｍ，３Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７２－１．３０（ｍ，１０Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１１０：４－（ピペリジン－１－イル）ベンズアルデヒド（ＩＮＴ－１６０）
ステップ１：（４－（ピペリジン－１－イル）フェニル）メタノール（１５９）
トルエン中１Ｍ ＤＩＢＡＬ－Ｈ（２５９ｍｇ、１．８２４ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（４．５ｍＬ）中の４－（ピペリジン－１－イル）安息香酸メチル（２００ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。この反応物を室温になるまで１７時間かけてゆっくりと加温した。更なるトルエン中１Ｍ ＤＩＢＡＬ－Ｈ（２５９ｍｇ、１．８２４ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温で２．５時間撹拌した。反応物を飽和ロッシェル塩水溶液でクエンチし、水で更に希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０－１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（４－（ピペリジン－１－イル）フェニル）メタノール１５９（９０．５ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ、５２％収率）を澄明な油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１９２．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２０－３．１０（ｍ，４Ｈ），１．７１（ｐ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，４Ｈ），１．５８（ｐ，Ｊ＝５．７，５．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ２：４－（ピペリジン－１－イル）ベンズアルデヒド（ＩＮＴ－１６０）
（４－（ピペリジン－１－イル）フェニル）メタノール１５９（９０．５ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）及び二酸化マンガン（４１１ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に懸濁した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をセライトに通してろ過し、ジクロロメタンでリンスした。ろ液を真空濃縮した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０－６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４－（ピペリジン－１－イル）ベンズアルデヒドＩＮＴ－１６０（７３．９ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ、８２％収率）を澄明な液体として得て、これを結晶化すると、白色の固体になった。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１９０．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ９．７４（ｓ，１Ｈ），７．８１－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４７－３．３３（ｍ，４Ｈ），１．８０－１．６１（ｍ，６Ｈ）．
実施例１１１：３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（４－（ピペリジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－１６１）
Figure 2023506642000279
３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－４７（２６．５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）及び４－（ピペリジン－１－イル）ベンズアルデヒドＩＮＴ－１６０（１６．６ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４４ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。反応物を４：１のジクロロメタン：イソプロパノールで抽出した。有機層を合わせ、相分離器に通し、真空濃縮した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％ＴＥＡ含有０－１００％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）により精製して、３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（４－（ピペリジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－１６１（１５．９ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、３９％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３１．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０－６．７９（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．１８（ｍ，３Ｈ），４．１７－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ），２．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．０，１３．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７７－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７０－１．４３（ｍ，１０Ｈ），１．３５（ｑ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１１２：３－メトキシビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルバルデヒド（ＩＮＴ－１６２）
４０ｍＬバイアルに、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）、続いて塩化オキサリル（０．０８ｍＬ、０．９１４ｍｍｏｌ）を加え、次に－７８℃に冷却した。ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のＤＭＳＯ（０．１５ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）を滴下して加えたとともに、反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌し続ける。ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（３－メトキシビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノール（８９．２ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を－７８℃で１時間撹拌し続けた。トリエチルアミン（５００μＬ、３．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温になるまで一晩加温した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせ、相分離器（ｐｈａｓｅ ｓｅｐａｒａｔｅｄ）に通し、真空濃縮した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０－１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３－メトキシビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルバルデヒドＩＮＴ－１６２（２７．６ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ、３０％収率）を澄明な液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ９．７１（ｓ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ）．
実施例１１３：３－（５－（（（Ｒ）－１－（（３－メトキシビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－１６３）
Figure 2023506642000280
３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－４７（４８．３ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）及び３－メトキシビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルバルデヒドＩＮＴ－１６２（２７．６ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９３ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。反応物を４：１のジクロロメタン：イソプロパノールで抽出した。有機層を合わせ、相分離器に通し、真空濃縮した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％ＴＥＡ含有０－８０％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）により精製して、３－（５－（（（Ｒ）－１－（（３－メトキシビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－１６３（３３．６ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、５２．１％収率）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６８．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，４．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．９７－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．６８（ｍ，７Ｈ），１．６８－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．２５（ｍ，４Ｈ）．
実施例１１４：４－（４－フルオロ－２－ホルミルフェニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＩＮＴ－１６６）
Figure 2023506642000281
ステップ１：２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロ安息香酸（１６４）
５－フルオロ－２－（ピペラジン－１－イル）安息香酸（３００．９ｍｇ、１．３４２ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ無水物（３５２．４ｍｇ、１．６１５ｍｍｏｌ）、及び重炭酸ナトリウム（３５３．０ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．５ｍＬ）に懸濁した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで洗浄した。ＤＣＭ層を分離し、廃棄した。水層を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮して、２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロ安息香酸１６４（４６．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、１０．５％収率）を白色の泡として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２５．６．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，８．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２：４－（４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６５）
２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロ安息香酸１６４（４６ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解させて、０℃に冷却した。ＴＨＦ中１Ｍボランテトラヒドロフラン錯体（０．５ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温になるまで一晩加温した。反応物を０℃に冷却し、メタノール（０．３ｍＬ）でクエンチした。次に溶液を濃縮乾固し、ＭｅＯＨ（１．０００ｍＬ）中に再構成し、室温で一晩撹拌した。反応物を真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０－８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４－（４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１６５（４１．７ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、９５％収率）を澄明な粘稠性の液体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１１．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ７．２２－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０６－６．９４（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
ステップ３：４－（４－フルオロ－２－ホルミルフェニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＩＮＴ－１６６）
４－（４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１６５（４１．７ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）及び二酸化マンガン（１２２．４ｍｇ、１．４０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に懸濁した。反応物を室温で４日間撹拌した。反応物をセライトでろ過し、ＤＣＭでリンスした。ろ過したものを真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０－６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４－（４－フルオロ－２－ホルミルフェニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＩＮＴ－１６６（２６．３ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、６３．５％収率）を黄色の粘稠性のゴムとして得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０９．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ １０．３７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，７．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．５８（ｍ，４Ｈ），３．０４－２．９６（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
実施例１１５：４－（２－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉ－１６７）
Figure 2023506642000282
３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－４７（２５．８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）及び４－（４－フルオロ－２－ホルミルフェニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＩＮＴ－１６６（２６．３ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５０．６ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３６時間撹拌した。反応物を５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。反応物を４：１のジクロロメタン：イソプロパノールで抽出した。有機層を合わせ、相分離器に通し、真空濃縮した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％ＴＥＡ含有０－８０％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）により精製して、４－（２－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＩ－１６７（２０．３ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、４２．０％収率）を得て、白色の固体として分離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６８．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，４．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．９７－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．６８（ｍ，７Ｈ），１．６８－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．２５（ｍ，４Ｈ）．
実施例１１６：３－（５－（（（Ｒ）－１－（５－フルオロ－２－（ピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－１６８）
Figure 2023506642000283
４－（２－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＩ－１６７（１８．０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）をジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．８ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）に溶解させて、室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、ジエチルエーテルでトリチュレートし、ろ過し、高真空下で一晩乾燥させて、３－（５－（（（Ｒ）－１－（５－フルオロ－２－（ピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンのＨＣｌ塩Ｉ－１６８（１４．８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、８６％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５０．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９８（ｓ，１Ｈ），１０．１２－９．７２（ｍ，１Ｈ），９．０６（ｓ，２Ｈ），７．７７－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．２１－７．０９（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５８－４．２４（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝３３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３０－３．１１（ｍ，４Ｈ），３．１０－２．８６（ｍ，５Ｈ），２．６７－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２１－１．８８（ｍ，３Ｈ），１．８８－１．６９（ｍ，３Ｈ），１．６９－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１１７：３－（５－（（（Ｒ）－１－（２－（４－エチルピペラジン－１－イル）－５－フルオロベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－１６９）
Figure 2023506642000284
３－（５－（（（Ｒ）－１－（５－フルオロ－２－（ピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－１６８（１３．５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）及びアセトアルデヒド（１．８１μＬ、０．０３２ｍｍｏｌ）を２，２，２－トリフルオロエタノール（０．５ｍＬ）に溶解させて、５分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９．７６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を一度に全量加え、室温で２時間撹拌した。反応物を５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。反応物を４：１のジクロロメタン：イソプロパノールで抽出した。有機層を合わせ、相分離器に通し、真空濃縮した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％ＴＥＡ含有０－６０％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）により精製して、３－（５－（（（Ｒ）－１－（２－（４－エチルピペラジン－１－イル）－５－フルオロベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－１６９（９．１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、６７％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５７８．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－６．８８（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．１９（ｍ，３Ｈ），４．１２－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９８－２．６９（ｍ，６Ｈ），２．６４－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．２８（ｍ，８Ｈ），２．２６－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．３４（ｍ，５Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１１８：４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアルデヒド（ＩＮＴ－１７２）
Figure 2023506642000285
１７０は、ＡＣＳ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１３，Ｖｏｌ．４（６），ｐ．５１４－５１６；ＤＯＩ：１０．１０２１／ｍｌ４０００４５ｊによるものである。
ステップ１：（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）メタノール（１７１）
４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）安息香酸１７０（２５７．４ｍｇ、１．１１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．５ｍＬ）に溶解させて、０℃に冷却した。ＴＨＦ中１Ｍボランテトラヒドロフラン錯体（３．１ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温になるまで一晩加温した。反応物を０℃に冷却し、メタノール（２．２ｍＬ）でクエンチした。反応物を濃縮乾固し、ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中に再構成し、室温で一晩撹拌した。反応物を真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０－８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）メタノール１７１（１６３．７ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ、６７．７％収率）を澄明な液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４２－７．３４（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），１．４２－１．３６（ｍ，２Ｈ），１．１２－１．０４（ｍ，２Ｈ）．
ステップ２：４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアルデヒド（ＩＮＴ－１７２）
（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）メタノール１７１（１６３．７ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）及び二酸化マンガン（６５９．７ｍｇ、７．５９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に懸濁した。室温で３６時間撹拌した。反応物をセライトに通してろ過し、ＤＣＭでリンスした。ろ液を真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０－６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアルデヒドＩＮＴ－１７２（１１４．４ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ、６９．８％収率）を澄明な液体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１５．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ １０．０２（ｓ，１Ｈ），７．９１－７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７１－７．５９（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．１４－１．０８（ｍ，２Ｈ）．
実施例１１９：３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－１７３）
Figure 2023506642000286
３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－４７（１３３．２ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）及び４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアルデヒドＩＮＴ－１７２（１１４．４ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２４６ｍｇ、１．１６１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。反応物を４：１のジクロロメタン：イソプロパノールで抽出した。有機層を合わせ、相分離器に通し、真空濃縮した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％ＴＥＡ含有０－８０％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）により精製して、３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－１７３（１３８．９ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ、６６．４％収率）を得て、白色の固体として分離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５６．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２０－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．２０（ｍ，３Ｈ），４．１６－４．０６（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，１３．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８１－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．３２（ｍ，４Ｈ），１．３２－１．２６（ｍ，２Ｈ），１．０９－１．０１（ｍ，２Ｈ）．
実施例１２０：３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－５－カルバルデヒド（ＩＮＴ－１７６）及び３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－５－カルバルデヒド（ＩＮＴ－１７７）
Figure 2023506642000287
ステップ１：３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－５－カルボン酸（１７４）
３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－５－カルボン酸メチル（２０７．６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させた。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．２ｍＬ、２．２００ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５５℃で２５時間撹拌した。反応物を部分的に濃縮してメタノールを除去し、次に１Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ約２に酸性化した。沈殿物をろ過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄して、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－５－カルボン酸１７４（６１．９ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ、３１．５％収率）を白色の固体として得た。この材料を精製なしに次のステップに送った。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８０．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５４（ｓ，１Ｈ），８．５１－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．４０（ｍ，２Ｈ）．
ステップ２：（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－５－イル）メタノール（１７５）
３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－５－カルボン酸１７４（６１．９ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させて、０℃に冷却した。反応物にＴＨＦ中１Ｍボランテトラヒドロフラン錯体（１ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩加温した。反応物を０℃に冷却し、メタノール（０．７ｍＬ）でクエンチした。反応物を濃縮乾固し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に再構成し、室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０－１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－５－イル）メタノール１７５（６２．５ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ、９９％収率）を不透明な粘稠性の液体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６６．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ６．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１－６．６７（ｍ，１Ｈ），６．６４－６．５６（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．２５－４．１７（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．４２（ｍ，２Ｈ）．
ステップ３：３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－５－カルバルデヒド（ＩＮＴ－１７６）及び３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－５－カルバルデヒド（ＩＮＴ－１７７）
（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－５－イル）メタノール１７５（５７．１ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）及び二酸化マンガン（３０６．５ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に懸濁した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をセライトに通してろ過し、ＤＣＭで洗浄した。ろ過したものを濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０－６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－５－カルバルデヒドＩＮＴ－１７６（１１．５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、２０．２％収率）を黄色の液体として、及び３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－５－カルバルデヒドＩＮＴ－１７７（１２．２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１９．３％収率）をオレンジ色の固体として得た。
３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－５－カルバルデヒドＩＮＴ－１７６：ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６４．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ９．８６（ｓ，１Ｈ），８．５７－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．５３（ｍ，２Ｈ）．
３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－５－カルバルデヒドＩＮＴ－１７７：ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７８．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ １０．３７（ｓ，１Ｈ），９．９６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．０９（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ）．
実施例１２１：３－（５－（（（Ｒ）－１－（（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－５－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－１７８）
Figure 2023506642000288
３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－４７（１８．３ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）及び３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－５－カルバルデヒドＩＮＴ－１７６（１１．５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３４．５ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で５日間撹拌した。反応物を５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。反応物を４：１のジクロロメタン：イソプロパノールで３回抽出した。有機層を合わせ、相分離器に通し、真空濃縮した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％ＴＥＡ含有０－８０％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）により精製して、３－（５－（（（Ｒ）－１－（（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－５－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－１７８（７．９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、２９．０％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６８．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，７．７，１．５Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．１８（ｍ，４Ｈ），４．１５－３．９３（ｍ，３Ｈ），３．４５－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９７－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１１－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｄｄ，Ｊ＝２１．６，１１．９Ｈｚ，３Ｈ），１．５９－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．３２（ｍ，２Ｈ）．
実施例１２２：３－（５－（（（Ｒ）－１－（（４－エチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－５－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－１７９）
Figure 2023506642000289
３－（５－（（（Ｒ）－１－（（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－５－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－１７８（９．５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）及びブロモエタン（２．４６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．５ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（０．０１ｍＬ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃で７２時間撹拌した。この溶液をマイクロ波バイアルに移し、更なるブロモエタン（２．４６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波照射下にて９０℃で３時間撹拌した。更なるブロモエタン（２．４６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０１ｍＬ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波照射下にて１１０℃で８時間撹拌した。反応物を５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。反応物を４：１のジクロロメタン：イソプロパノールで３回抽出した。有機層を合わせ、相分離器に通し、真空濃縮した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％ＴＥＡ含有０－５０％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）により精製して、３－（５－（（（Ｒ）－１－（（４－エチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－５－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－１７９（２．７ｍｇ、４．５６μｍｏｌ、２４．２３％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３３．８．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６－６．６１（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．２１（ｍ，３Ｈ），４．１２－３．９７（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０４－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．６９（ｍ，３Ｈ），２．６４－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３５（ｍ，３Ｈ），２．２８－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．３３（ｍ，３Ｈ），１．２１－１．１３（ｍ，３Ｈ）．
実施例１２３：３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（（３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－５－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－１８０）
Figure 2023506642000290
３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－４７（２６．８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）及び３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－５－カルバルデヒドＩＮＴ－１７７（１２．２ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４４．７ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で８０時間撹拌した。反応物を５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。反応物を４：１のジクロロメタン：イソプロパノールで３回抽出した。有機層を合わせ、相分離器に通し、真空濃縮した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％ＴＥＡ含有０－８０％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）により精製して、３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（（３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－５－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－１８０（３．１ｍｇ、５．８０μｍｏｌ、７．７３％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１９．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．６２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄｔ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．７７（ｍ，２Ｈ），６．７７－６．６８（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６７－４．１９（ｍ，６Ｈ），４．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２，４．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９８－２．７５（ｍ，３Ｈ），２．７１－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｑｄ，Ｊ＝１３．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２５－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．００－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．３７（ｍ，２Ｈ）．
実施例１２４：２－（ベンジルオキシ）アセトアルデヒド（ＩＮＴ－１８２）
Figure 2023506642000291
ステップ１：２－（ベンジルオキシ）エタン－１－オール（１８１）
２－（ベンジルオキシ）酢酸（３１９．６ｍｇ、１．９２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させて、０℃に冷却した。ＴＨＦ中１Ｍボランテトラヒドロフラン錯体（５．３ｍＬ、５．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温になるまで一晩加温した。反応物を０℃に冷却し、メタノール（４ｍＬ）でクエンチした。反応物を濃縮乾固し、ＭｅＯＨ（８．００ｍＬ）中に再構成し、室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０－１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２－（ベンジルオキシ）エタン－１－オール１８１を澄明な液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ７．３９－７．２５（ｍ，５Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．７４－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．５３（ｍ，２Ｈ）．
ステップ２：２－（ベンジルオキシ）アセトアルデヒド
４０ｍＬバイアルに、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）、続いて塩化オキサリル（０．２ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）を加え、次に－７８℃に冷却した。ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（０．４ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ）を滴下して加えたとともに、反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌し続ける。ＤＣＭ（６ｍＬ）中の２－（ベンジルオキシ）エタン－１－オール１８１（２９３ｍｇ、１．９２５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を－７８℃で１時間撹拌し続けた。トリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温になるまで一晩加温した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせ、相分離器（ｐｈａｓｅ ｓｅｐａｒａｔｅｄ）に通し、真空濃縮した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０－１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２－（ベンジルオキシ）アセトアルデヒドＩＮＴ－１８２（５７．０ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ、１９．７％収率）を黄色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ９．７１（ｓ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ）．
実施例１２５：３－（５－（（（Ｒ）－１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－１８３）
Figure 2023506642000292
３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－４７（４２．５ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）及び２－（ベンジルオキシ）アセトアルデヒドＩＮＴ－１８２（５７．０ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．８ｍＬ）に溶解させた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８３．９ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。反応物を４：１のジクロロメタン：イソプロパノールで３回抽出した。有機層を合わせ、相分離器に通し、真空濃縮した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％ＴＥＡ含有０－８０％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）により精製して、３－（５－（（（Ｒ）－１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－１８３（３３．３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、５４．７％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９２．７．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２１（ｍ，５Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．４２－４．１５（ｍ，３Ｈ），４．０５－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．４６（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．８０（ｍ，３Ｈ），２．７８－２．５５（ｍ，３Ｈ），２．４１－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．３６（ｍ，３Ｈ），１．３６－１．２２（ｍ，１Ｈ）．
実施例１２７：６－モルホリノニコチンアルデヒド（ＩＮＴ－１８５）
（６－モルホリノピリジン－３－イル）メタノール（１５０ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．９ｍＬ）に溶解させた。ＭｎＯ２（１．３４ｇ、１５．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３６時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、セライト層に通した。ろ液を真空濃縮して、６－モルホリノニコチンアルデヒドＩＮＴ－１８５（１２１．５ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ、８２％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１９３．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７６（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，８Ｈ）．
実施例１２８：３－（５－（（（Ｒ）－１－（（６－モルホリノピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－１８６）
Figure 2023506642000293
化合物Ｉ－１８６は、３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－４７（０．１ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）及び６－モルホリノニコチンアルデヒドＩＮＴ－１８５（８１ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＩＩに従い調製した。反応物を５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで３回抽出した。有機層を合わせ、相分離器に通し、濃縮した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０－１００％３：１：０．０１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ：ＴＥＡ）により精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮し、凍結乾燥して、３－（５－（（（Ｒ）－１－（（６－モルホリノピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－１８６（７３．６ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、４９．３％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３４．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．１６（ｍ，３Ｈ），４．１２－４．００（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．９Ｈｚ，４Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．２４－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，１３．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６８－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．２２（ｍ，２Ｈ）．
実施例１２９：４－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンズアルデヒド（ＩＮＴ－１８７）
Figure 2023506642000294
５ｍＬマイクロ波バイアルに、４－ブロモベンズアルデヒド（０．３ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．５１１ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．６７２ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）、及びＸＰｈｏｓ ＰｄサイクルＧ１（０．１２０ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を加え、アセトニトリル（１３ｍＬ）及び水（３．２４ｍＬ）中に懸濁した。反応物の脱気及び窒素の再充填を３回行った。反応物をマイクロ波照射下にて１００℃で１時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムで希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を合わせ、相分離器に通し、セライトで濃縮した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０－５０％酢酸エチル）により精製して、４－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンズアルデヒドＩＮＴ－１８７（２９０ｍｇ、１．５４１ｍｍｏｌ、９５％収率）を黒色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１８９．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．０２（ｓ，１Ｈ），７．９１－７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６０－７．５４（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｔｔ，Ｊ＝３．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６２－２．５２（ｍ，２Ｈ）．
実施例１３０：３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－１８８）
Figure 2023506642000295
化合物Ｉ－１８８は、３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－４７（０．２５ｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）及び４－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンズアルデヒドＩＮＴ－１８７（０．１９７ｇ、１．０４９ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＩＩに従い調製した。反応物を５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで３回抽出した。有機層を合わせ、相分離器に通し、真空濃縮した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０－１００％３：１：０．０１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ：ＴＥＡ）により精製して、３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－１８８（１５９ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ、４２．９％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３０．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１６－６．０９（ｍ，１Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．０９（ｍ，５Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，１３．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７２－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２８（ｍ，３Ｈ），２．１１－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．２５（ｍ，４Ｈ）．
実施例１３１：４－（５－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉ－１８９）
Figure 2023506642000296
化合物Ｉ－１８９は、３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－４７（０．１２１ｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）及び４－（５－ホルミルピリジン－２－イル）ピペラジン、Ｎ１－ｂｏｃ保護有り（０．１４８ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＩＩに従い調製した。反応物を５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで３回抽出した。有機層を合わせ、相分離器に通し、真空濃縮した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０－１００％３：１：０．０１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ：ＴＥＡ）により精製して、４－（５－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＩ－１８９（１０４ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ、４８．５％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６３３．６．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．２３（ｍ，４Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９６－２．７８（ｍ，３Ｈ），２．７６－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．４６（ｍ，４Ｈ），１．４５－１．４０（ｍ，１１Ｈ），１．３８－１．３２（ｍ，２Ｈ）．
実施例１３２：３－（５－（（（Ｒ）－１－（（６－（４－エチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－１９１）
Figure 2023506642000297
ステップ１：３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１９０）
４－（５－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＩ－１８９（０．１０４ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．５５ｍＬ）に懸濁し、トリフルオロエタノール（０．５５ｍＬ）に溶解させた。ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．２５ｍＬ、０．９８６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で９６時間撹拌した。反応物を濃縮し、次に４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで希釈した。反応物を５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。水層を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで４回抽出した。有機層を合わせ、相分離器に通し、濃縮して、３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン１９０をクリーム色の固体として得た。この材料を精製なしに次のステップに送った。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３３．５．
ステップ２：３－（５－（（（Ｒ）－１－（（６－（４－エチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－１９１）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン１９０（９３．６ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７４ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）を加えた。次にアセトアルデヒド（０．０１５ｍＬ、０．２６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３６時間撹拌した。反応物を５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで３回抽出した。有機層を合わせ、相分離器に通し、セライトで濃縮した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１％ＴＥＡ含有０－１００％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）により精製して、３－（５－（（（Ｒ）－１－（（６－（４－エチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－１９１（６１．４ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、６１．７％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５６１．６．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．０９（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．１４（ｍ，３Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４０－３．３０（ｍ，４Ｈ），３．２３－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，１３．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄｔ，Ｊ＝９．０，４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５６－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２５（ｍ，７Ｈ），２．０６－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．２１（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１３５：５－ホルミル－２－メトキシベンゾニトリル（ＩＮＴ－１９５）
Figure 2023506642000298
ステップ１：５－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシベンゾニトリル、（３－（アミノメチル）－４－メトキシフェニル）メタノール（１９４）
３－シアノ－４－メトキシ安息香酸メチル（０．１５ｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．９２ｍＬ）に溶解させて、０℃に冷却した。ＴＨＦ中２Ｍ ＬｉＢＨ４（１．５７ｍＬ、３．１４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応物を室温で３６時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチした。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、相分離器に通し、濃縮して、５－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシベンゾニトリル１９４を澄明な淡黄色の油として得た。この材料を精製なしに次のステップに送った。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．５３－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２：５－ホルミル－２－メトキシベンゾニトリル（ＩＮＴ－１９５）
５－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシベンゾニトリル１９４（０．１３７ｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４．２ｍＬ）に溶解させた。ＭｎＯ２（１．４６ｇ、１６．７９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、セライト層に通した。ろ液を濃縮して、５－ホルミル－２－メトキシベンゾニトリルＩＮＴ－１９５（１０１ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ、７４．６％収率）を淡いクリーム色の固体として得た。この材料を精製なしに次のステップに送った。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．８３（ｓ，１Ｈ），８．０６－７．９８（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）．
実施例１３６：５－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）－２－メトキシベンゾニトリル（Ｉ－１９６）
Figure 2023506642000299
化合物Ｉ－１９６は、３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－４７（０．１７ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）及び５－ホルミル－２－メトキシベンゾニトリルＩＮＴ－１９５（０．１０１ｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＩＩに従い調製した。反応物を５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで３回抽出した。有機層を合わせ、相分離器に通し、セライトで濃縮した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１％ＴＥＡ含有０－１００％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）により精製して、５－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）－２－メトキシベンゾニトリルＩ－１９６（６０．８ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、２５．４％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］－＋：５０３．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８９（ｓ，１Ｈ），７．６１－７．４５（ｍ，３Ｈ），７．１２－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄｔ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．１３（ｍ，２Ｈ），４．１０－４．００（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，１３．５，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７０－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．２５（ｍ，４Ｈ）．
実施例１３７：３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（４－（１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－１９７）
Figure 2023506642000300
ＡＣＮ（１ｍＬ）中の３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（４－（ピペリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩＮＴ－１２８（７５ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）の懸濁液に４－（ブロモメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．０２８ｍＬ、０．２１２ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＩＰＥＡ（０．０７４ｍＬ、０．４２４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃で一晩撹拌した。反応物を５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで３回抽出した。有機層を合わせ、相分離器に通し、セライトで濃縮した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１％ＴＥＡ含有０－１００％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）により精製して、３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（４－（１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－１９７（２２．６ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、２３．４０％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］－＋：６２９．６．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１３－７．０５（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．１０（ｍ，３Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．７７（ｍ，３Ｈ），２．７１－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．９９（ｍ，３Ｈ），１．９６－１．８１（ｍ，３Ｈ），１．７７－１．２４（ｍ，１４Ｈ），１．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，８．５Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１３８：３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（１－（２－フルオロエチル）ピペリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－１９８）
Figure 2023506642000301
ＡＣＮ（１ｍＬ）中の３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（４－（ピペリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩＮＴ－１２８（７５ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１－ブロモ－２－フルオロエタン（０．０１６ｍＬ、０．２１２ｍｍｏｌ）を加えた。次にＤＩＰＥＡ（０．０７４ｍＬ、０．４２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で一晩撹拌した。反応物を５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで３回抽出した。有機層を合わせ、相分離器に通し、セライトで濃縮した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１％ＴＥＡ含有０－１００％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）により精製して、３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（１－（２－フルオロエチル）ピペリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－１９８（４８．９ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、５８．８％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］－＋：５７７．６．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１２－７．０５（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．１４（ｍ，３Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９５－２．７８（ｍ，３Ｈ），２．７２－２．５７（ｍ，３Ｈ），２．５６－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１０－１．９７（ｍ，３Ｈ），１．９５－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．２３（ｍ，１１Ｈ）．
実施例１３９：ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルバルデヒド（ＩＮＴ－２００）
Figure 2023506642000302
ステップ１：ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イルメタノール（１９９）
ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボン酸（０．１ｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０４ｍＬ）に溶解させて、０℃に冷却した。ＴＨＦ中１Ｍボランテトラヒドロフラン錯体（１．８４ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を室温で３６時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、メタノール（１．５ｍＬ）でクエンチし、室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、次にメタノール（５ｍＬ）に再溶解させた。反応物を室温で９６時間撹拌させておいた。反応物を濃縮して、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イルメタノール１９９を褐色の油として得た。材料を定量的収率と見なして精製なしに次のステップに送った。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１５０．１．
ステップ２：ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルバルデヒド（ＩＮＴ－２００）
ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イルメタノール１９９（９１ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．９ｍＬ）に溶解させた。ＭｎＯ２（１．０７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３６時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、セライト層に通した。ろ液を濃縮して、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルバルデヒドＩＮＴ－２００（４６．５ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、５１．６％収率）を赤褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１４８．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．０５（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１４０：３－（５－（（（Ｒ）－１－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イルメチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－２０１）
Figure 2023506642000303
化合物Ｉ－２０１は、３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－４７（０．０８ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）及びベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルバルデヒドＩＮＴ－２００（４６．５ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＩＩに従い調製した。反応物を５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで３回抽出した。有機層を合わせ、相分離器に通し、真空濃縮した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０－１００％３：１：０．０１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ：ＴＥＡ）により精製した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（調節剤として５ｍＭ ＮＨ４ＯＨを含有するＨ２Ｏ中２５－５０％ＡＣＮ）により更に精製した。画分には、試料収集前に３滴のギ酸が入っていた。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、３－（５－（（（Ｒ）－１－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イルメチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンのギ酸塩Ｉ－２０１（３．１７ｍｇ、５．６３μｍｏｌ、２．５２％収率）をベージュ色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８９．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８９（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．９６（ｍ，１Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．２４（ｍ，２Ｈ），４．２４－３．９８（ｍ，３Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８９－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．２７（ｍ，４Ｈ）．
実施例１４２：３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（１－（オキセタン－３－イルメチル）ピペリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－２０３）
Figure 2023506642000304
化合物Ｉ－２０３は、３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（４－（ピペリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩＮＴ－１２８（０．０７８ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）及びオキセタン－３－カルバルデヒド（０．０１５ｍｌ、０．２２０ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＩＩに従い調製した。反応物を５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで３回抽出した。有機層を合わせ、相分離器に通し、セライトで濃縮した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１％ＴＥＡ含有０－１００％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）により精製して、３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（１－（オキセタン－３－イルメチル）ピペリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－２０３（４０．２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、４５．１％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］－＋：６０１．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１－７．１０（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４２－４．２１（ｍ，５Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２４－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．８０（ｍ，３Ｈ），２．７８－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．５６（ｍ，３Ｈ），２．４５－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９３（ｍ，３Ｈ），１．８４－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．３０（ｍ，１０Ｈ）．
実施例１４３：テトラヒドロフラン－３－カルバルデヒド（ＩＮＴ－２０５）
Figure 2023506642000305
ステップ１：（テトラヒドロフラン－３－イル）メタノール（２０４）
テトラヒドロフラン－３－カルボン酸（３０４ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させて、０℃に冷却した。ＴＨＦ中１Ｍボランテトラヒドロフラン錯体（７．９ｍＬ、７．９０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温になるまで一晩加温した。次に反応物を０℃に冷却し、メタノール（５ｍＬ）でクエンチした。反応物を濃縮乾固し、ＭｅＯＨ（８．００ｍＬ）中に再構成し、室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－８０％３：１：０．０１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ：ＴＥＡ）により精製して、（テトラヒドロフラン－３－イル）メタノール２０４（１６２．２ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、６０．６％収率）を澄明な液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．９１－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．６，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．５４（ｍ，３Ｈ），２．５５－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．０，７．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ２：テトラヒドロフラン－３－カルバルデヒド（ＩＮＴ－２０５）
４０ｍＬバイアルに、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）、続いて塩化オキサリル（０．１８ｍＬ、２．０５６ｍｍｏｌ）を加え、次に－７８℃に冷却した。ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（０．３５ｍＬ、４．９３ｍｍｏｌ）を滴下して加えたとともに、反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌し続ける。ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（テトラヒドロフラン－３－イル）メタノール２０４（１６２．２ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を－７８℃で１時間撹拌し続けた。トリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温になるまで一晩加温した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせ、相分離器（ｐｈａｓｅ ｓｅｐａｒａｔｅｄ）に通し、濃縮して、テトラヒドロフラン－３－カルバルデヒドＩＮＴ－２０５を、白色沈殿物を含む黄色の液体として得た。この材料を精製なしに次のステップに送った。
実施例１４４：ジアステレオマー５－（（（２Ｒ）－１－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン（ＩＮＴ－２０９）
Figure 2023506642000306
ステップ１：（Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（２０６）
０～５℃でＴＨＦ（７６ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン－２－カルボン酸（５ｇ、１９ｍｍｏｌ）の溶液に、内部温度を５℃未満に保ちながら、ＴＨＦ中の１Ｍボラン－テトラヒドロフラン錯体（３．１ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を室温になるまで加温し、室温で一晩撹拌した。反応物に氷をゆっくりと加え、反応物を室温に至らせた。反応物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０－１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル２０６（４．１５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ、８８％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］－＋：２５０．２．
ステップ２：（Ｒ）－２－（（（１－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（２０７）
ＣｓＦ（１．２３ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）、ｂｐｐｙｐｈｏｓ（６８ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（６２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）及び５－ブロモイソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン（６８７ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）をトルエン（１３．４ｍＬ）に懸濁し、窒素でパージした。色の変化が目に見えるようになるまで反応混合物を９０℃で撹拌した。（Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル２０６（６７０ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドに通してろ過した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１０－６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｒ）－２－（（（１－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル２０７（８８０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、８６％収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］－＋：３８２．４．
ステップ３：（Ｒ）－５－（ピペリジン－２－イルメトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン（２０８）
（Ｒ）－２－（（（１－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル２０７（０．８８０ｇ、２．３０７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２３．１ｍＬ）に溶解させた。反応物を窒素で５分間パージした。次に１０％湿潤Ｐｄ炭素（０．２４６ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を水素バルーンで１０分間パージした。反応物を上に水素バルーンを付けて室温で２４時間撹拌した。反応物を窒素で５分間パージし、次にセライトプラグに通してＤＣＭでリンスした。ろ液を濃縮して、（Ｒ）－５－（ピペリジン－２－イルメトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン２０８（５５６．７ｍｇ、２．２５１ｍｍｏｌ、９８％収率）をクリーム色の固体として得た。この材料を精製なしに次のステップに送った。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２４８．３．
ステップ４：ジアステレオマー５－（（（２Ｒ）－１－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン（ＩＮＴ－２０９）
（Ｒ）－５－（ピペリジン－２－イルメトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン２０８（１１２．６ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン－３－カルバルデヒドＩＮＴ－２０５（３２５．８ｍｇ、１．６２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２８０ｍｇ、１．３２１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で４８時間撹拌した。反応物を５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで３回抽出した。有機層を合わせ、相分離器に通し、セライトで濃縮した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１％ＴＥＡ含有０－８０％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）により精製して、ジアステレオマー混合物５－（（（２Ｒ）－１－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オンＩＮＴ－２０９（１８７．１ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）を黄色の液体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３２．２。このジアステレオマー混合物をキラルＳＦＣ［カラムＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ ２１×２５０ｍｍ ５ｕＭ、ＣＯ２共溶媒１０ｍＭ ＮＨ３含有１０－３０％ＭｅＯＨ；１２５バールで８０ｇ／分］で分離して、ジアステレオマーを得た：ピーク１：５－（（（２Ｒ）－１－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オンのジアステレオマー１（３０．５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）。キラルＳＦＣ Ｒｔ １．３５分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ７．８６－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．１６－６．８９（ｍ，２Ｈ），５．２７－５．１９（ｍ，２Ｈ），４．２４－４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．６１（ｍ，３Ｈ），３．６１－３．０９（ｍ，２Ｈ），３．００－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．１５（ｍ，３Ｈ），２．１０－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．３４（ｍ，５Ｈ）．ピーク２：５－（（（２Ｒ）－１－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オンのジアステレオマー２（２８．６ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）。キラルＳＦＣ Ｒｔ １．４３分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－６．８７（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．２２－４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．６１（ｍ，３Ｈ），３．４９－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．２２（ｍ，３Ｈ），２．０２－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．５２（ｍ，５Ｈ），１．４７－１．３４（ｍ，１Ｈ）．
実施例１４５：ジアステレオマー３－（１－オキソ－５－（（（２Ｒ）－１－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－２１１）
Figure 2023506642000307
ステップ１：単一ジアステレオマー２－（クロロメチル）－４－（（（２Ｒ）－１－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）安息香酸エチル（２１０）
化合物２１０は、５－（（（２Ｒ）－１－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オンＩＮＴ－２０９ピーク１（３０．５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＶに従い調製した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。反応物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、相分離器に通し、濃縮して、単一ジアステレオマー２－（クロロメチル）－４－（（（２Ｒ）－１－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）安息香酸エチル（３６．４ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、１００％収率）２１０を褐色の油として得た。この材料を定量的収率と見なして精製なしに次のステップに送った。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９６．３．
ステップ２：ジアステレオマー３－（１－オキソ－５－（（（２Ｒ）－１－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－２１１）
化合物Ｉ－２１１は、単一ジアステレオマー２－（クロロメチル）－４－（（（２Ｒ）－１－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）安息香酸エチル２１０（３６．４ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法Ｖに従い調製した。反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１％ＴＥＡ含有０－１００％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）により精製して、ジアステレオマー３－（１－オキソ－５－（（（２Ｒ）－１－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－２１１（１８．２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、４２．６％収率）をクリーム色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４２．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－４．０４（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８５－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．４９（ｍ，３Ｈ），２．３６－２．２５（ｍ，３Ｈ），２．１４－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．７９（ｍ，３Ｈ），１．６８－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．２３（ｍ，５Ｈ）．
実施例１４６：ジアステレオマー３－（１－オキソ－５－（（（２Ｒ）－１－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－２１３）
Figure 2023506642000308
ステップ１：単一ジアステレオマー２－（クロロメチル）－４－（（（２Ｒ）－１－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）安息香酸エチル（２１２）
化合物２１２は、５－（（（２Ｒ）－１－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オンＩＮＴ－２０９ピーク２（２８．６ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＶに従い調製した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。反応物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、相分離器に通し、濃縮して、単一ジアステレオマー２－（クロロメチル）－４－（（（２Ｒ）－１－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）安息香酸エチル２１２（３４ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、１００％収率）を褐色の油として得た。この材料を定量的収率と見なして精製なしに次のステップに送った。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９６．５．
ステップ２：ジアステレオマー３－（１－オキソ－５－（（（２Ｒ）－１－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－２１３）
化合物Ｉ－２１３は、単一ジアステレオマー２－（クロロメチル）－４－（（（２Ｒ）－１－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）安息香酸エチル２１２（３４．０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法Ｖに従い調製した。反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１％ＴＥＡ含有０－１００％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）により精製して、ジアステレオマー３－（１－オキソ－５－（（（２Ｒ）－１－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－２１３（１７．６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、４４．０％収率）をクリーム色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４２．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．１２（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．５２（ｍ，３Ｈ），２．９８－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．２１（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．８３（ｍ，３Ｈ），１．７６－１．４５（ｍ，６Ｈ），１．４０－１．３１（ｍ，１Ｈ）．
実施例１４７：３－（５－（（（Ｒ）－１－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－２１４）
Figure 2023506642000309
ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中の３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－４７（１００ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１９ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）、次にシクロプロパンカルバルデヒド（２９ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で撹拌し、１時間後に更なるシクロプロパンカルバルデヒド（１４ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。更なるＥｔＯＨ（１ｍＬ）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８０ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルバルデヒド（１４ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で更に１時間撹拌した。反応物をＩｓｏｌｕｔｅで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％ＴＥＡ含有０－１００％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）により精製した。生成物を濃縮し、１：１の水：アセトニトリルで希釈し、凍結乾燥して、３－（５－（（（Ｒ）－１－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－２１４（６７ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、５５．３％収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１２．７．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０５－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．２５（ｍ，３Ｈ），２．０５－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｄｔ，Ｊ＝８．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｄｔ，Ｊ＝８．３，４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５０－１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．２５（ｍ，１Ｈ），０．９１－０．７７（ｍ，１Ｈ），０．４３（ｄｔ，Ｊ＝７．７，３．５Ｈｚ，２Ｈ），０．０５（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１４８：５－（１－（１－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）メチル）ピペリジン－２－イル）エトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン（ＩＮＴ－２１５）
Figure 2023506642000310
化合物ＩＮＴ－２１５は、５－（１－（ピペリジン－２－イル）エトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン２（０．６２ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及び（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキサン－１－カルバルデヒド（０．２２７ｇ、１．５９６ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＩＩに従い調製した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０－１００％酢酸エチル）により精製して、ジアステレオマー混合物５－（１－（１－（（４－メトキシシクロヘキシル）メチル）ピペリジン－２－イル）エトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オンを主ピークＩＮＴ－２１５（２２７ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ、４９．４％収率）からオレンジ色の油として得て、ジアステレオマー混合物５－（１－（１－（（４－メトキシシクロヘキシル）メチル）ピペリジン－２－イル）エトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オンをマイナーピーク（３２．５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、７．０７％収率）からオレンジ色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８８．６．
主ピークからのジアステレオマー混合物を初めにキラルＳＦＣ［カラムＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５ｕｍ ２１×２５０ｍｍ、ＣＯ２共溶媒１０ｍＭ ＮＨ３含有１５％ＭｅＯＨ；１２５バールで８０ｇ／分］で分離して、２つのピークを得た。ピーク１をキラルＳＦＣ［カラムＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡ ２１×２５０ｍｍ、ＣＯ２共溶媒１０ｍＭ ＮＨ３含有１０％１：１のＭｅＯＨ：ＩＰＡ；１２５バールで８０ｇ／分］で更に分離して、ジアステレオマーを得た：画分１０：５－（１－（１－（（４－メトキシシクロヘキシル）メチル）ピペリジン－２－イル）エトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オンのジアステレオマー１（３２．５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）。キラルＳＦＣ Ｒｔ １．７２分。画分１２：５－（１－（１－（（４－メトキシシクロヘキシル）メチル）ピペリジン－２－イル）エトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オンのジアステレオマー２（２９．６ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）。キラルＳＦＣ Ｒｔ １．７９分。ピーク２をキラルＳＦＣ［カラムＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＧ ２１×２５０ｍｍ、ＣＯ２共溶媒１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ含有１５％１ＭｅＯＨ；１２５バールで８０ｇ／分］で更に分離して、ジアステレオマーを得た：画分５：５－（１－（１－（（４－メトキシシクロヘキシル）メチル）ピペリジン－２－イル）エトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オンのジアステレオマー３（１１．１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）。キラルＳＦＣ Ｒｔ ２．４４分。画分７：５－（１－（１－（（４－メトキシシクロヘキシル）メチル）ピペリジン－２－イル）エトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オンのジアステレオマー４（１１．３ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）。キラルＳＦＣ Ｒｔ ２．５５分。
実施例１４９：ジアステレオマー３－（５－（１－（１－（（４－メトキシシクロヘキシル）メチル）ピペリジン－２－イル）エトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－２１７）
Figure 2023506642000311
ステップ１：単一ジアステレオマー２－（クロロメチル）－４－（１－（１－（（４－メトキシシクロヘキシル）メチル）ピペリジン－２－イル）エトキシ）安息香酸エチル（２１６）
化合物２１６は、５－（１－（１－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）メチル）ピペリジン－２－イル）エトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オンＩＮＴ－２１５画分１０（３２．５ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＶに従い調製した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。反応物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、相分離器に通し、濃縮して、単一ジアステレオマーエチル２－（クロロメチル）－４－（１－（１－（（４－メトキシシクロヘキシル）メチル）ピペリジン－２－イル）エトキシ）２１６（３８ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を褐色の油として得た。材料を定量的収率と見なして精製なしに次のステップに送った。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５２．２．
ステップ２：ジアステレオマー３－（５－（１－（１－（（４－メトキシシクロヘキシル）メチル）ピペリジン－２－イル）エトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－２１７）
化合物Ｉ－２１７は、２－（クロロメチル）－４－（１－（１－（（４－メトキシシクロヘキシル）メチル）ピペリジン－２－イル）エトキシ）安息香酸エチル２１６（３８．０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法Ｖに従い調製した。反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１％トリエチルアミン含有０－１００％３：１酢酸エチル：エタノール）により精製して、不純物を含む生成物を得た。材料を塩基性質量トリガー式逆相ＨＰＬＣ（調節剤として５ｍＭ ＮＨ４ＯＨを含有する水中３５－６０％ＡＣＮ）により更に精製した。試験管には、試料収集前に３滴のギ酸が入っていた。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、ジアステレオマー３－（５－（１－（１－（（４－メトキシシクロヘキシル）メチル）ピペリジン－２－イル）エトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンのギ酸塩Ｉ－２１７（８．０７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１７．３８％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９８．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｐ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９９－２．７５（ｍ，３Ｈ），２．６１－２．４８（ｍ，３Ｈ），２．３７－２．２４（ｍ，４Ｈ），２．１４－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８１（ｍ，３Ｈ），１．７９－１．５２（ｍ，４Ｈ），１．４６－１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．１７（ｍ，６Ｈ），１．０１－０．８６（ｍ，２Ｈ），０．８５－０．６３（ｍ，２Ｈ）．
実施例１５０：ジアステレオマー３－（５－（１－（１－（（４－メトキシシクロヘキシル）メチル）ピペリジン－２－イル）エトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－２１９）
Figure 2023506642000312
化合物Ｉ－２１９は、ＩＮＴ－２１５画分１２から出発して、実施例１４９と同じように調製した。ステップ２の反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中調節剤として１％トリエチルアミンを含有する０－１００％３：１酢酸エチル：エタノール）により精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、３－（５－（１－（１－（（４－メトキシシクロヘキシル）メチル）ピペリジン－２－イル）エトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－２１９（１５．８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、３９．７％収率）を灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９８．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｐ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９９－２．７８（ｍ，３Ｈ），２．７１－２．４８（ｍ，４Ｈ），２．３９－２．２７（ｍ，３Ｈ），２．１４－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８１（ｍ，３Ｈ），１．７８－１．５３（ｍ，４Ｈ），１．４６－１．３６（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．１７（ｍ，６Ｈ），１．０１－０．８７（ｍ，２Ｈ），０．８３－０．６４（ｍ，２Ｈ）．
実施例１５１：３－（５－（（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－２－エチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－２２３）
Figure 2023506642000313
ステップ１：（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２０）
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－カルボン酸（０．１１３ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５６ｍＬ）に溶解させて、０℃に冷却した。ＴＨＦ中２Ｍ水素化リチウムアルミニウム（０．３５ｍＬ、０．７０２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を飽和ロッシェル塩でクエンチし、室温で１時間撹拌した。反応物をＤＣＭで３回、及びＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、濃縮して、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル２２０（９８ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ、９２％収率）を澄明な油として得た。
ステップ２：（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（２－（２，６－ジオキソ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２１）
化合物２２１は、３－（５－ブロモ－１－オキソイソインドリン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン－２，６－ジオン（０．１２ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル２２０（９８ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＶＩに従い調製した。反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０－１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（２－（２，６－ジオキソ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル２２１（１３４ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ、８４％収率）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ－ １５６．３（ＴＭＳＣＨ２ＣＨ２，ｔブチル）］＋：４４４．４．
ステップ３：３－（５－（（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２２２）
化合物２２２は、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（２－（２，６－ジオキソ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル２２１（１３４ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＶＩＩに従い調製した。反応物を５０％飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで４回抽出した。有機層を合わせ、相分離器に通し、濃縮して、３－（５－（（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン２２２（１０５ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、１２７％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７０．４．
ステップ４：３－（５－（（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－２－エチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－２２３）
化合物Ｉ－２２３は、３－（５－（（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）－１－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－２，６－ジオン２２２（１０５ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）及びアセトアルデヒド（０．０８ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法ＩＩＩに従い調製した。反応物を水中５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、４：１のジクロロメタン：イソプロパノールで４回抽出した。有機層を合わせ、相分離器に通し、濃縮した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１％ＴＥＡ含有０－１００％３：１酢酸エチル（ｅｔｈｙｌａｃｅａｔｅ）：エタノール）により精製した。画分を合わせ、濃縮し、高真空下に一晩置いて、僅かな不純物を含む生成物を得た。材料を塩基性逆相ＨＰＬＣ（調節剤として５ｍＭ ＮＨ４ＯＨを含有する水中２５－５０％ＡＣＮ）により更に精製した。試験管には、試料収集前に３滴のギ酸が入っていた。画分を合わせ、凍結乾燥して、３－（５－（（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－２－エチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンのギ酸塩Ｉ－２２３（４．９５ｍｇ、１０．６０μｍｏｌ、３．７３％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９８．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７７－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６１（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，１３．５，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６４－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５７－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．２６－１．１０（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１５２：１－（４－（クロロメチル）フェニル）－４－イソプロピルピペラジン（ＩＮＴ－２２６）
Figure 2023506642000314
ステップ１：４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）ベンズアルデヒド（２２４）：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－フルオロベンズアルデヒド（１．００ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、１－イソプロピルピペラジン（１．２４ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．６７ｇ、１２．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１３０℃で１６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、真空濃縮して、４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）ベンズアルデヒド２２４を黄色の固体として得た。材料を精製なしに次のステップに送った。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ＝９．７１（ｓ，１Ｈ），７．７６－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３７－３．３４（ｍ，４Ｈ），２．７０－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．５１（ｍ，４Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
ステップ２：（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）メタノール（２２５）：
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）ベンズアルデヒド２２４（５００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下０℃でＮａＢＨ４（１２２．１ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を室温に置き、２時間撹拌した。反応物をろ過して不溶性材料（ｍａｔｉｅｒａｌ）を除去し、真空濃縮して、（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）メタノール２２５（０．５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ、９９％収率）を白色の固体として得た。この粗生成物を次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３５．２．
ステップ３：１－（４－（クロロメチル）フェニル）－４－イソプロピルピペラジン（ＩＮＴ－２２６）：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）メタノール２２５（５００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に２５℃でＳＯＣｌ２（０．７６ｍＬ、１０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４０℃で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、１－（４－（クロロメチル）フェニル）－４－イソプロピルピペラジンＩＮＴ－２２６（０．５ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、９３％収率）を黄色の固体として得た。この粗生成物を次のステップで直接使用した。
実施例１５３：３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－２２７）
Figure 2023506642000315
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－４７（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及び１－（４－（クロロメチル）フェニル）－４－イソプロピルピペラジンＩＮＴ－２２６（２８３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に２５℃でＮａＨＣＯ３（１９９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で１２時間撹拌した。反応物をろ過して不溶性材料を除去した。ろ液を真空濃縮した。この粗材料を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）のＡ及びアセトニトリルのＢ；グラジエント：Ｂ３５％－６５％、１０分直線；流量：２５ｍｌ／分；カラム温度：室温、波長：２２０ｎｍ／２５４ｎｍ）により精製して、３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンのギ酸塩Ｉ－２２７（４２．３１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、２７％収率、１００％純度）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５７４．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．９７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１１（ｍ，３Ｈ），７．１０－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．２７（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｍ，４Ｈ），２．７７－２．６９（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．３１（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１５４：４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアルデヒド（ＩＮＴ－２２８）．
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－フルオロベンズアルデヒド（１．００ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペラジン（１．６５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．６７ｇ、１２．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１３０℃で１６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、真空濃縮して、４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアルデヒドＩＮＴ－２２８（１．５ｇ、６．０９ｍｍｏｌ、７６．１％収率）を黄色の固体として得た。材料を精製なしに次のステップに送った。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．７０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．６４－２．５７（ｍ，４Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）．
実施例１５５：３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－２２９）
Figure 2023506642000316
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－４７（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、ギ酸塩）及び４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアルデヒドＩＮＴ－２２８（２７５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＢＨ３ＣＮ（７０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で１２時間撹拌した。反応物を水（２ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。この粗材料を逆相ＨＰＬＣ（機器：ＡＣＳ－ＷＨ－ＧＸ－Ｆ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．２２５％ＦＡ）のＡ及びアセトニトリルのＢ；グラジエント：Ｂ６％－３６％、１０分直線；流量：２５ｍｌ／分；カラム温度：室温、波長：２２０ｎｍ／２５４ｎｍ）により精製して、３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－２２９ Ｓ０－ＥＥ－ＳＴＣＪ（５９．３３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１８％収率）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５８８．７．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３７－８．２４（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１１（ｍ，３Ｈ），７．０８－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１０－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．２１（ｍ，４Ｈ），４．１４－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１２－２．９９（ｍ，４Ｈ），２．９６－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．５８（ｍ，６Ｈ），２．４０－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８２ －１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．２８（ｍ，４Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）．
実施例１５６：１－（４－（クロロメチル）フェニル）－４－シクロプロピルピペラジン（ＩＮＴ－２３２）
Figure 2023506642000317
ステップ１：４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ベンズアルデヒド（２３０）．
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－フルオロベンズアルデヒド（１．００ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、１－シクロプロピルピペラジン（１．２２ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．６７ｇ、１２．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１３０℃で１６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。この粗材料を石油エーテル（１０ｍｌ）でトリチュレートし、ろ過し、ろ過ケーキを更なる石油エーテルで洗浄した。ろ過ケーキを収集して、４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ベンズアルデヒド２３０（１．１ｇ、４．７３ｍｍｏｌ、５８．７％収率）を黄色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．６９（ｓ，１Ｈ），７．７０－７．６１（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３５－３．２６（ｍ，４Ｈ），２．７１－２．６２（ｍ，４Ｈ），１．６２－１．５４（ｍ，１Ｈ），０．４４－０．３７（ｍ，４Ｈ）．
ステップ２：（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）メタノール（２３１）：
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ベンズアルデヒド２３０（５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下０℃でＮａＢＨ４（１６４ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を室温に置き、２時間撹拌した。反応物をろ過して不溶性材料を除去し、真空濃縮して、（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）メタノール２３１（０．５ｇ、２．１５ｍｍｏｌ、９９％収率）を白色の固体として得た。この粗生成物を次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３３．２．
ステップ３：１－（４－（クロロメチル）フェニル）－４－シクロプロピルピペラジン（ＩＮＴ－２３２）：
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）メタノール２３１（４００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に２５℃でＳＯＣｌ２（１．０２ｍＬ、８．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４０℃で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、１－（４－（クロロメチル）フェニル）－４－シクロプロピルピペラジンＩＮＴ－２３２（０．４ｇ、１．６０ｍｍｏｌ、９３％収率）を黄色の固体として得た。この粗生成物を次のステップで直接使用した。
実施例１５７：３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－２３３）
Figure 2023506642000318
ＡＣＮ（２ｍＬ）中の３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－４７（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び１－（４－（クロロメチル）フェニル）－４－シクロプロピルピペラジンＩＮＴ－２３２（２８０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に室温でＮａＨＣＯ３（１８８ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４０℃で１２時間撹拌した。反応物を真空濃縮した。この粗材料を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３８％－６８％、１０分）により精製し、更に逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％－７５％、１０分）により精製して、３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－２３３ Ｓ０－ＥＥ－ＳＴＥＮ（２１．３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、６．６５％収率）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５７２．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．２８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１２（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．２６（ｍ，４Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），３．０７－３．０２（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｍ，４Ｈ），２．１２－２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．３２（ｍ，２Ｈ），０．４７－０．４１（ｍ，２Ｈ），０．３４（ｍ，２Ｈ）．
実施例１５８：（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）ピペリジン－２－カルボン酸メチル（ＩＮＴ－２３８）及び（２Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）ピペリジン－２－カルボン酸メチル（ＩＮＴ－２３９）
Figure 2023506642000319
ステップ１：（Ｒ）－Ｎ－（１－フェニルエチル）ブタ－３－エン－１－アミン（２３４）．
ＤＭＦ（１２３ｍＬ）中の（Ｒ）－１－フェニルエタン－１－アミン（１５ｇ、１２３．８ｍｍｏｌ）の溶液に４－ブロモブタ－１－エン（１６．７ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１７．１ｇ、１２３．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２雰囲気下に室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０－４０％酢酸エチル）により精製して、（Ｒ）－Ｎ－（１－フェニルエチル）ブタ－３－エン－１－アミン２３４（１４．４ｇ、８０．５ｍｍｏｌ、６５％収率）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１７６．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．３４－７．２６（ｍ，４Ｈ），７．２３－７．１５（ｍ，１Ｈ），５．８２－５．７２（ｍ，１Ｈ），５．０３－４．９１（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．６５（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２：（１Ｒ，５Ｓ）－２－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）－６－オキサ－２－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－７－オン（２３５）．
ＡＣＮ（１８８ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（１－フェニルエチル）ブタ－３－エン－１－アミン２３４（１８．８ｇ、１０７．３ｍｍｏｌ）の溶液に２－オキソ酢酸（２５．４ｇ、１７１．６ｍｍｏｌ）及び４Å分子篩（１０ｇ）を加えた。反応混合物をＮ２下に室温で１６時間撹拌した。反応混合物をろ過し、水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０－１００％酢酸エチル）により精製して、（１Ｒ，５Ｓ）－２－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）－６－オキサ－２－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－７－オン２３５（１８．５０ｇ、７２．０ｍｍｏｌ ６７．１％収率）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３２．３．
ステップ３：（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）ピペリジン－２－カルボン酸メチル（２３６）及び（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）ピペリジン－２－カルボン酸メチル（２３７）．
ＭｅＯＨ（１８５ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－２－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）－６－オキサ－２－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－７－オン２３５（１８．５ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）の溶液にＮＨ３・Ｈ２Ｏ（４．６２ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０－１００％酢酸エチル）により精製して、（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）ピペリジン－２－カルボン酸メチル２３６（８．２０ｇ、３０．１ｍｍｏｌ、３７．７％収率）を黄色の油として、及び（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）ピペリジン－２－カルボン酸メチル２３７（９．９０ｇ、３７．６ｍｍｏｌ、４６．２％収率）を黄色の油として得た。
（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）ピペリジン－２－カルボン酸メチル（２３６）：ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２６４．３，Ｒｔ １．０７３分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４４－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２２（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７５－３．７２（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．３１－１．２８（ｍ，３Ｈ）．Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｏｔａｔｉｏｎ：Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｒｏｔａｔｉｏｎ＝＋８７．２０７°，Ｃ＝１ｇ／１００ｍＬ ＣＨＣｌ３ ａｔ ２５℃
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）ピペリジン－２－カルボン酸メチル（２３７）：立体化学の割当てについての参考文献：Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．６，Ｎｏ．８，ｐｐ．９６３－９６６，１９９６．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２６４．３，Ｒｔ １．００９分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３６－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．２０（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７０－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｏｔａｔｉｏｎ：Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｒｏｔａｔｉｏｎ＝＋１３．９５１°，Ｃ＝１ｇ／１００ｍＬ ＣＨＣｌ３ ａｔ ２５℃．
ステップ４：単一ジアステレオマー４－フルオロ－１－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）ピペリジン－２－カルボン酸メチル（ＩＮＴ－２３８）及び単一ジアステレオマー４－フルオロ－１－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）ピペリジン－２－カルボン酸メチル（ＩＮＴ－２３９）
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）ピペリジン－２－カルボン酸メチル２３７（５．０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＤＡＳＴ（６．９８ｍＬ、５７．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２下に室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。この粗材料を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ）；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％－７５％、２０分）により精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して有機溶媒を除去し、次に凍結乾燥して、単一ジアステレオマー（２Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）ピペリジン－２－カルボン酸メチルＩＮＴ－２３９（１．２ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、２３．７％収率）を黄色の油として、及び単一ジアステレオマー（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）ピペリジン－２－カルボン酸メチルＩＮＴ－２３８（０．６２ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１２．３％収率）を黄色の油として得た。
単一ジアステレオマー４－フルオロ－１－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）ピペリジン－２－カルボン酸メチル（ＩＮＴ－２３９）：ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２６６．３，Ｒｔ １．２８７分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．３６－７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２５－７．２１（ｍ，２Ｈ），４．８３－４．６５（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．９４－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３０－１．２１（ｍ，１Ｈ）．
単一ジアステレオマー４－フルオロ－１－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）ピペリジン－２－カルボン酸メチル（ＩＮＴ－２３８）：ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２６６．３，Ｒｔ １．１９１分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．３９－７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２６－７．１９（ｍ，１Ｈ），４．８３－４．６５（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．５７－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，１Ｈ），２．２７－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１５９：３－（５－（（（２Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－４－フルオロピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－２４４）
Figure 2023506642000320
ステップ１：（４－フルオロ－１－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）ピペリジン－２－イル）メタノール（２４０）．
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の４－フルオロ－１－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）ピペリジン－２－カルボン酸メチルＩＮＴ－２３８（６２０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の溶液にＬＡＨ（１３３ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、真空濃縮して、（４－フルオロ－１－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）ピペリジン－２－イル）メタノール２４０を無色の油として得た。この材料を精製なしに次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３８．２．
ステップ２：４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４１）
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の（４－フルオロ－１－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）ピペリジン－２－イル）メタノール２４０（６２０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の溶液にＢｏｃ２Ｏ（６２７ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＨ２（１５ｐｓｉ）下に４０℃で１６時間撹拌した。この懸濁液をセライトパッドに通してろ過し、酢酸エチルで３回洗浄した。合わせたろ液を真空濃縮して、４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル２４１（５５０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、９０％収率）を無色の油として得た。この材料をいかなる他の精製もなしに次のステップで直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．９８－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．０４－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．０８－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．１９－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
ステップ３：２－（（（２－（２，６－ジオキソ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４２）
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル２４１（５５０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、３－（５－ブロモ－１－オキソイソインドリン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン－２，６－ジオン（３５６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ）（ＰＦ６）（９ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）及びＮｉＣｌ２・ｄｔｂｂｐｙ（１５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、キヌクリジン（９ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、ＴＭＰ（２１７ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下で３回脱気した。次に反応バイアルをパラフィルムで密封し、１つの青色ＬＥＤライトから２ｃｍ離れたところに置き、２５℃で１６時間照射した。反応混合物をろ過し、ろ過ケーキをＡＣＮで３回洗浄した。合わせたろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１００％酢酸エチル）により精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、２－（（（２－（２，６－ジオキソ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル２４２（３２０ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ、６７．２％収率）を鮮黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１０－７．０４（ｍ，１Ｈ），５．２４－５．１４（ｍ，１Ｈ），５．１１－４．８８（ｍ，３Ｈ），４．７３－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．１３（ｍ，３Ｈ），３．６０－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１３－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．００（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），０．８９－０．７７（ｍ，２Ｈ），－０．０２（ｓ，９Ｈ）．
ステップ４：３－（５－（（４－フルオロピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２４３）
ＡＣＮ（２ｍＬ）中の２－（（（２－（２，６－ジオキソ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル２４２（３２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液にＭｓＯＨ（０．３４ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４０℃で３時間撹拌した。トリエチルアミン（０．９４ｍＬ、６．８７ｍｍｏｌ）及びＤＭＥＤＡ（０．２３ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を濃縮して、粗材料を与えた。この粗生成物をＨ２Ｏ（２ｍＬ）で溶解させて、逆相ＨＰＬＣ（カラム：２６．８×１２５ｍｍ、４０ｇのＸＢ－Ｃ１８、２０～４０μｍ、１２０Å；移動相：Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡｖ／ｖ）のＡ及びアセトニトリルのＢ；グラジエント：Ｂ０％－４０％、１５分；流量：２５～４０ｍｌ／分；カラム温度：室温、波長：２２０ｎｍ／２５４ｎｍ）により精製した。溶離液を濃縮してＡＣＮを除去し、凍結乾燥して、３－（５－（（４－フルオロピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン２４３（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、６０．５％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７６．２．
ステップ５：３－（５－（（１－エチル－４－フルオロピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－２４４）．
ＴＨＦ（０．６ｍＬ）及びＥｔＯＨ（０．６ｍＬ）中の３－（５－（（４－フルオロピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン２４３（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びアセトアルデヒド（１７６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＺｎＣｌ２（２１８ｍｇ、０．８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次にＮａＢＨ３ＣＮ（５８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物をろ過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％－４５％、９分）により精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して有機溶媒を除去し、残渣水溶液を凍結乾燥して、３－（５－（（１－エチル－４－フルオロピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンのギ酸塩Ｉ－２４４（４２．１ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、３２．６％収率）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４０４．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．０２（ｍ，２Ｈ），５．１１－５．０３（ｍ，１Ｈ），５．０３－４．８４（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１７－４．０４（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．５２（ｍ，３Ｈ），２．４４－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．６６（ｍ，３Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），
実施例１６０：３－（５－（（（２Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－４－フルオロピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－２４９）
実施例１６０は、ＩＮＴ－２３８の代わりに単一ジアステレオマーＩＮＴ－２３９を使用した点を除いて実施例１５９と同様に調製した。
ステップ５で入手した３－（５－（（１－エチル－４－フルオロピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－２４９を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％－４５％、９分）により精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して有機溶媒を除去し、残渣水溶液を凍結乾燥して、３－（５－（（１－エチル－４－フルオロピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンのギ酸塩Ｉ－２４９（８０．９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、６２．７％収率）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４０４．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．０２（ｍ，２Ｈ），５．１１－５．０３（ｍ，１Ｈ），５．０２－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．２４（ｍ，２Ｈ），４．１６－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．５２（ｍ，３Ｈ），２．４３－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．６９（ｍ，３Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１６１：３－（５－（（４，４－ジフルオロピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－２５１）
Figure 2023506642000321
３－（５－ブロモ－１－オキソイソインドリン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン－２，６－ジオン（９０７ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）と４，４－ジフルオロ－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル２５０（国際公開第２０１３／１２７９１３ Ａ１号パンフレットに記載されるとおり調製した）（５５３ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）との間の一般的方法ＶＩを用いた光酸化還元触媒作用と、続く全脱保護（一般的方法ＶＩＩ）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１５－１００％ＥｔＯＨ、調節剤として１％ＴＥＡを含有）による精製により、３－（５－（（４，４－ジフルオロピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－２５１（５５６ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、７０％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９４．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｔｄ，Ｊ＝７．７，７．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．７，５．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８６－２．６６（ｍ，３Ｈ），２．２６（ｑｄ，Ｊ＝１２．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１８－１．９３（ｍ，３Ｈ），１．９３－１．６１（ｍ，２Ｈ）．
実施例１６２：ジアステレオマー３－（５－（（１－エチル－４，４－ジフルオロピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－２５２）
Figure 2023506642000322
３－（５－（（４，４－ジフルオロピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－２５１（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びアセトアルデヒド（０．０９ｍｌ、１．５３ｍｍｏｌ）を、一般的方法ＩＩＩを用いた還元的アミノ化に供した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｅｔ３Ｎ飽和シリカゲル、ヘプタン中１５－８０％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）により精製して、異性体混合物３－（５－（（１－エチル－４，４－ジフルオロピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩ－２５２（１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、６０％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２２．４。この異性体混合物をキラルＳＦＣ［カラムＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ２１×２５０ｍｍ、ＣＯ２共溶媒５０％３：１のＡＣＮ：ＥｔＯＨ；１００バールで７０ｇ／分］で分離して、２つのピークを得た。ピーク１をキラルＳＦＣ［カラムＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ２１×２５０ｍｍ、ＣＯ２共溶媒４５％１：１のＡＣＮ：ＥｔＯＨ；１００バールで７０ｇ／分］で更に精製して、２つの異性体を得た。３－（５－（（１－エチル－４，４－ジフルオロピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの異性体１（６．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、白色の固体として；キラルＳＦＣ Ｒｔ １．８分［カラムＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ４．６×１００ｍｍ、ＣＯ２共溶媒４０％１：１のＡＣＮ：ＥｔＯＨ；１２５バールで４ｍＬ／分］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），５．１７－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．２４－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．７２（ｍ，４Ｈ），２．７５－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｑｄ，Ｊ＝１２．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．０，５．０，２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１３－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．０１（ｍ，３Ｈ）．３－（５－（（１－エチル－４，４－ジフルオロピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの異性体２（６．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、白色の固体として；キラルＳＦＣ Ｒｔ ２．３分［カラムＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ４．６×１００ｍｍ、ＣＯ２共溶媒４０％１：１のＡＣＮ：ＥｔＯＨ；１２５バールで４ｍＬ／分］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１６－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．０５－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．７３（ｍ，４Ｈ），２．７１－２．５６（ｍ，１Ｈ）２．３５（ｑｄ，Ｊ＝１２．９，５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．０，５．１，２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝２９．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６４－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３１－０．９８（ｍ，３Ｈ）．ピーク２をキラルＳＦＣ［カラムＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ２１×２５０ｍｍ、ＣＯ２共溶媒３５％イソプロパノール；１００バールで７０ｇ／分］で更に精製して、２つの異性体を得た。３－（５－（（１－エチル－４，４－ジフルオロピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの異性体３（７．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、白色の固体として；キラルＳＦＣ Ｒｔ ２．１分［カラムＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ４．６×１００ｍｍ、ＣＯ２共溶媒３５％イソプロパノール；１２５バールで４ｍＬ／分］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－６．８１（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｓ，１Ｈ），２．９４－２．７４（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ），２．３５（ｑｄ，Ｊ＝１２．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．２，５．２，２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｓ，２Ｈ），１．５３（ｓ，２Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ）．３－（５－（（１－エチル－４，４－ジフルオロピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの異性体４（６．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、白色の固体として；キラルＳＦＣ Ｒｔ ３．１分［カラムＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ４．６×１００ｍｍ、ＣＯ２共溶媒３５％イソプロパノール；１２５バールで４ｍＬ／分］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－６．８９（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．００（ｍ，２Ｈ），３．１１－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．７５（ｍ，３Ｈ），２．７５－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｑｄ，Ｊ＝１２．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．０，５．１，２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｓ，２Ｈ），１．７３－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ）．
実施例１６３：ジアステレオマー３－（５－（（ｅｎｄｏ－２－エチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－２５５）
Figure 2023506642000323
ステップ１：（ｅｎｄｏ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５３）．
ラセミ体のｅｎｄｏ－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－カルボン酸（０．３０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解させて、０℃に冷却した。ＴＨＦ中の１ＭボランＴＨＦ錯体（２．６ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を０℃に冷却し、メタノール（１．０ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）でクエンチし、室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、次にメタノール（５ｍＬ）に再溶解させた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮して、（ｅｎｄｏ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルのラセミ混合物２５３（２５６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、９１％収率）を澄明な油として得た。この材料を精製なしに次のステップに送った。
ステップ２：３－（５－（（ｅｎｄｏ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２５４）．
ラセミ体ｅｎｄｏ－３－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル２５３（１．６５ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）と３－（５－ブロモ－１－オキソイソインドリン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン－２，６－ジオン（３．００ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）との間の一般的方法ＶＩを用いた光酸化還元触媒作用と、続く全脱保護（一般的方法ＶＩＩ）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１５－１００％ＥｔＯＨ、調節剤として１％ＴＥＡ）による精製により、３－（５－（（ｅｎｄｏ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン２５４（１．０７ｇ、２．９０ｍｍｏｌ、４４％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７０．４．
ステップ３：ジアステレオマー３－（５－（（ｅｎｄｏ－２－エチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－２５５）
３－（５－（（ｅｎｄｏ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン２５４（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びアセトアルデヒド（０．０９ｍｌ、１．６２ｍｍｏｌ）を、一般的方法ＩＩＩを用いた還元的アミノ化に供した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ＴＥＡ飽和シリカゲル、ヘプタン中１５－８０％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）により精製して、３－（５－（（ｅｎｄｏ－２－エチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの異性体混合物Ｉ－２５５（１０３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、４８％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９８．３。この異性体混合物をキラルＳＦＣ［カラムＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ２１×２５０ｍｍ、ＣＯ２共溶媒０．２５％ＴＥＡ含有５０％３：１のＡＣＮ：ＥｔＯＨ；１００バールで８０ｇ／分］で分離して、２つのピークを得た。ピーク１をキラルＨＰＬＣ［カラムＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ ３０×２５０ｍｍ、０．０５％ＴＥＡ含有３：１のＴＢＭＥ：ＥｔＯＨ、２０ｍＬ／分］で更に精製して、２つの異性体を得た。３－（５－（（ｅｎｄｏ－２－エチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの異性体３（５．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、白色の固体として；キラルＳＦＣ Ｒｔ ３．９分［カラムＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ－３ ３×１００ｍｍ、ＣＯ２共溶媒０．１％ＮＨ４ＯＨ含有３０％ＭｅＯＨ；１８００ＰＳＩで２．５ｍＬ／分］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｓ，１Ｈ），３．１１（ｓ，２Ｈ），２．９４－２．７２（ｍ，３Ｈ），２．３６（ｑｄ，Ｊ＝１２．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．１，５．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０５－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．４０（ｍ，９Ｈ）．３－（５－（（ｅｎｄｏ－２－エチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの異性体４（５．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、白色の固体として；キラルＳＦＣ Ｒｔ ４．５分［カラムＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ－３ ３×１００ｍｍ、ＣＯ２共溶媒０．１％ＮＨ４ＯＨ含有３０％ＭｅＯＨ；１８００ＰＳＩで２．５ｍＬ／分］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．０１（ｍ，２Ｈ），５．２１－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｓ，１Ｈ），３．０４－２．７４（ｍ，３Ｈ），２．７４－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｑｄ，Ｊ＝１２．９，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．１，５．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８５－０．９２（ｍ，１１Ｈ）．ピーク２をキラルＳＦＣ［カラムＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ２１×２５０ｍｍ、ＣＯ２共溶媒０．２５％ＴＥＡ含有３５％イソプロパノール；１００バールで７０ｇ／分］で更に分離して、２つの異性体を得た。３－（５－（（ｅｎｄｏ－２－エチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの異性体１（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、白色の固体として；キラルＳＦＣ Ｒｔ ３．４分［カラムＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ－３ ３×１００ｍｍ、ＣＯ２共溶媒０．１％ＮＨ４ＯＨ含有３０％ＭｅＯＨ；１８００ＰＳＩで２．５ｍＬ／分］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－６．９０（ｍ，２Ｈ），５．１９－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｓ，１Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），２．９７－２．７２（ｍ，３Ｈ），２．３６（ｑｄ，Ｊ＝１２．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２６－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．３６（ｍ，９Ｈ）．３－（５－（（ｅｎｄｏ－２－エチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの異性体２（３．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、白色の固体として；キラルＳＦＣ Ｒｔ ３．８分［カラムＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ－３ ３×１００ｍｍ、ＣＯ２共溶媒０．１％ＮＨ４ＯＨ含有３０％ＭｅＯＨ；１８００ＰＳＩで２．５ｍＬ／分］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），５．１８－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，１Ｈ），３．１１（ｓ，１Ｈ），２．９７－２．７２（ｍ，３Ｈ），２．６３（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｑｄ，Ｊ＝１２．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２８－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９０－０．９７（ｍ，１１Ｈ）．
生物学的データ
略語
ＡＭＯ 抗ｍｉＲＮＡオリゴヌクレオチド
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
Ｃａｓ９ ＣＲＩＳＰＲ関連タンパク質９
ＣＲＩＳＰＲ クラスター化して規則的な配置の短い回文配列リピート
ｃｒＲＮＡ ＣＲＩＳＰＲ ＲＮＡ
ＤＭＥＭ ダルベッコ変法イーグル培地
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ ジチオスレイトール
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ｅＧＦＰ 高感度緑色蛍光タンパク質
ＦＡＣＳ 蛍光活性化細胞選別
ＦＢＳ ウシ胎仔血清
ＦＩＴＣ フルオレセイン
Ｆｌｔ３Ｌ Ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３リガンド，Ｆｌｔ３Ｌ
ＨｂＦ 胎児ヘモグロビン
ＨＥＰＥＳ （４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸）
ＩＭＤＭ イスコフ改変ダルベッコ培地
ＫＣｌ 塩化カリウム
ｍＰＢ 動員末梢血
ＰＢＳ リン酸緩衝生理食塩水
ｒｈＥＰＯ 組換えヒトエリスロポエチン
ｒｈＩＬ－３ 組換えヒトインターロイキン－３
ｒｈＩＬ－６ 組換えヒトインターロイキン－６
ｒｈＳＣＦ 組換えヒト幹細胞因子
ｒｈＴＰＯ 組換えヒトトロンボポエチン
ＲＮＰ リボ核タンパク質
ｓｈＲＮＡ 低分子ヘアピンＲＮＡ
ｔｒａｃｒＲＮＡ トランス活性化型ｃｒＲＮＡ
ＷＩＺ 広い間隔で配置されたジンクフィンガー含有タンパク質
材料及び方法
実施例５５：ＨｉＢｉｔタグ融合タンパク質アッセイにおけるＷＩＺタンパク質レベルの定量化
ＰｒｏｍｅｇａのＨｉｂｉｔシステムを使用して、化合物に応答したＷＩＺタンパク質レベルの変化を測定するハイスループットの定量的アッセイを開発した。ＨｉＢｉｔタグは、スプリットナノルシフェラーゼに由来したもので、以下のタンパク質配列：ＶＳＧＷＲＬＦＫＫＩＳ（配列番号１）を有する。ナノルシフェラーゼの相補断片（ＬｇＢｉｔとして知られる、供給元Ｐｒｏｍｅｇａ）をＨｉＢｉｔタグに加えると、その活性を正確に測定することのできる活性ナノルシフェラーゼ酵素が形成された。このようにして、ＨｉＢｉｔタグを有する融合タンパク質のレベルを細胞ライセート中で定量化することができる。
Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（商標）ｐＬｅｎｔｉ６．２／Ｖ５ ＤＥＳＴ骨格をベースとして、ＷＩＺの上流にＨｉＢｉｔタグを置くレンチウイルスベクターを構築し、ＨＳＶＴＫプロモーターから融合タンパク質を発現させた。
集団中の全ての細胞でＨｉＢｉｔ－ＷＩＺ融合タンパク質が適度に一貫して発現することを確実にするため、このコンストラクトの単一コピーを有する細胞から安定細胞株を構築した。Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（商標）のＶｉｒａＰｏｗｅｒ（商標）キットを使用して、コンストラクトがパッケージングされたレンチウイルスを作製した。ＡＴＣＣの２９３Ｔ細胞（カタログ番号：ＣＲＬ－３２１６）にウイルスを低い感染多重度で感染させて、培養培地中で２週間、５μｇ／ｍＬブラストサイジンによって選択した。
化合物で処理した細胞株におけるＨｉＢｉｔ－ＷＩＺタグ付加融合タンパク質のレベルは、以下のとおり測定した：
１日目、細胞を通常の成長培地で１．０×１０６細胞／ｍｌに希釈した。ソリッド白色３８４ウェルプレートの各ウェルに２０μＬの細胞懸濁液をプレーティングした。３７℃及び５％ＣＯ２の加湿した組織培養インキュベーターにおいてプレートを一晩インキュベートした。
２日目、３８４ウェルプレートに化合物の段階希釈を作成した。化合物プレートは、列１、２、２３、２４にＤＭＳＯ、並びに列３～１２及び列１３～２２に１０点の化合物希釈系列としてセットアップした。化合物の１０ｍＭストック溶液を列３又は１３に入れ、各化合物につき１０点希釈系列ができるまで１：５段階希釈を行った。プレーティングした細胞へと、Ｅｃｈｏ（登録商標）（Ｌａｂｃｙｔｅ）音響式移送によって５０ｎＬの希釈した化合物を移した。化合物の最も高い濃度は２５μＭであった。３７℃及び５％ＣＯ２の加湿した組織培養インキュベーターにおいてプレートを一晩（約１８時間）インキュベートした。
３日目、プレートをインキュベーターから取り出し、室温で６０分間平衡化させた。ＨｉＢｉｔ基質（Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（登録商標）ＨｉＢｉｔ Ｌｙｔｉｃ検出システム、Ｐｒｏｍｅｇａ カタログ番号：Ｎ３０５０）を製造者のプロトコルによる記載どおり加えた。プレートを室温で３０分間インキュベートし、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）リーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（登録商標））を使用して発光を読み取った。Ｓｐｏｔｆｉｒｅ（登録商標）ソフトウェアパッケージを使用してデータを分析及び可視化した。
化合物のＷＩＺ分解活性（表１）
表１は、２９３Ｔ細胞におけるＷＩＺ ＨｉＢｉｔアッセイでの本開示の化合物のＷＩＺ分解活性を示す。ＷＩＺ Ａｍａｘは、ＤＭＳＯで正規化した、曲線当てはめ後の２５ｕＭでのＷＩＺ－ＨｉＢｉｔ残留率を反映する。これは、ＤＭＳＯ対照を１００％とする正規化、用量反応データ（１０点、５倍）のパラメトリック曲線当てはめと、続く当てはめた方程式を用いた２５ｕＭでの反応の計算によって計算した（ｎｄ＝未決定）。
Figure 2023506642000324
Figure 2023506642000325
Figure 2023506642000326
Figure 2023506642000327
Figure 2023506642000328
Figure 2023506642000329
Figure 2023506642000330
Figure 2023506642000331
Figure 2023506642000332
実施例５６：小分子ＨｂＦ誘導アッセイ
凍結保存された初代ヒトＣＤ３４＋造血幹細胞・前駆細胞をＡｌｌＣｅｌｌｓ，ＬＬＣ．から入手した。このＣＤ３４＋細胞は、健常ドナーの末梢血から顆粒球コロニー刺激因子の投与によって動員した後に単離された。２相培養法を用いて細胞をエキソビボで赤血球系統へと分化させた。第１相では、細胞は、ｒｈＳＣＦ（５０ｎｇ／ｍＬ、Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ（登録商標），Ｉｎｃ．）、ｒｈＩＬ－６（５０ｎｇ／ｍＬ、Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ（登録商標），Ｉｎｃ．）、ｒｈＩＬ－３（５０ｎｇ／ｍＬ、Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ（登録商標），Ｉｎｃ．）、及びｒｈＦｌｔ３Ｌ（５０ｎｇ／ｍＬ、Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ（登録商標），Ｉｎｃ．）、並びに１×抗生物質－抗真菌薬（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を補足したＳｔｅｍＳｐａｎ（商標）無血清増殖培地（Ｓｅｒｕｍ－Ｆｒｅｅ Ｅｘｐａｎｓｉｏｎ Ｍｅｄｉａ：ＳＦＥＭ）（ＳＴＥＭＣＥＬＬ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．）中、５％ＣＯ２にて３７℃で６日間培養した。第２相の間は、細胞は、赤血球系分化培地中５，０００細胞／ｍＬで、化合物の存在下に、５％ＣＯ２にて３７℃で７日間培養した。赤血球系分化培地は、インスリン（１０μｇ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、ヘパリン（２Ｕ／ｍＬ Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、ホロトランスフェリン（３３０μｇ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、ヒト血清ＡＢ（５％、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、ヒドロコルチゾン（１μＭ、ＳＴＥＭＣＥＬＬ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ｒｈＳＣＦ（１００ｎｇ／ｍＬ、Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ（登録商標），Ｉｎｃ．）、ｒｈＩＬ－３（５ｎｇ／ｍＬ、Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ（登録商標），Ｉｎｃ．）、ｒｈＥＰＯ（３Ｕ／ｍＬ、Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ（登録商標），Ｉｎｃ．）、及び１×抗生物質－抗真菌薬を補足したＩＭＤＭ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を含む。化合物は全て、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させて希釈し、３０ｕＭから始まる７点、１：３希釈系列で試験するため、０．３％ＤＭＳＯの最終濃度となるように培養培地に加えた。
染色及びフローサイトメトリー
生存能分析のため、試料を洗浄し、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に再懸濁し、ＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ（商標）固定可能バイオレット死細胞染色キット（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｌ３４９６３）で２０分間染色した。次に細胞を再びＰＢＳで洗浄し、２％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、及び２ｍＭ ＥＤＴＡを補足したＰＢＳに再懸濁して、細胞表面マーカー分析用に調製した。細胞をアロフィコシアニンコンジュゲートＣＤ２３５ａ（１：１００、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、５５１３３６）及びブリリアントバイオレットコンジュゲートＣＤ７１（１：１００、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、５６３７６７）抗体で２０分間標識した。細胞質胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）の分析のため、固定（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ（登録商標）、４２０８０１）及び透過処理・洗浄（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ（登録商標）、４２１００２）緩衝液を製造者のプロトコルに従い使用して細胞を固定し、透過処理した。透過処理段階の間に、細胞をフィコエリトリンコンジュゲート又はＦＩＴＣコンジュゲートＨｂＦ特異的抗体（１：１０～１：２５、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（商標）、ＭＨＦＨ０４－４）で３０分間染色した。染色した細胞をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄した後、ＦＡＣＳＣａｎｔｏ（商標）ＩＩフローサイトメーター又はＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ（商標）（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で分析した。データ分析はＦｌｏｗＪｏ（商標）ソフトウェア（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で実施した。
化合物のＨｂＦ誘導活性（表２）
ｍＰＢ ＣＤ３４＋細胞を６日間増殖させて、次に化合物の存在下で７日間、赤血球を分化させた。細胞を固定し、染色し、フローサイトメトリーによって分析した。表２は、化合物のＨｂＦ誘導活性を示す。ＨｂＦ Ａｍａｘ＝当てはめた用量反応曲線におけるＨｂＦ陽性染色された細胞の割合（％ＨｂＦ＋細胞）の最高値。ＤＭＳＯ処理した細胞のベースライン％ＨｂＦ＋細胞は約３０～４０％である。
Figure 2023506642000333
実施例５７：ｓｈＲＮＡ及びＣＲＩＳＰＲアッセイ用の細胞培養
ピルビン酸ナトリウム、非必須アミノ酸、１０％ＦＢＳ、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシリン／ストレプトマイシン、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳを含有するＤＭＥＭ高グルコース完全培地にＨＥＫ２９３Ｔ細胞を維持した。特に明記しない限り、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞の培養用の試薬は全て、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（商標）から入手した。
各５０ｎｇ／ｍＬのｒｈＴＰＯ、ｒｈＩＬ－６、ｒｈＦＬＴ３Ｌ、ｒｈＳＣＦを補足したＳｔｅｍＳｐａｎ（商標）無血清増殖培地（ＳＦＥＭ）（ＳＴＥＭＣＥＬＬ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．）に動員末梢血（ｍＰＢ）ＣＤ３４＋細胞（ＡｌｌＣｅｌｌｓ、ＬＬＣ）を２～３日間維持した後、ＷＩＺを標的とするｓｈＲＮＡ形質導入又は標的化リボ核タンパク質（ＲＮＰ）エレクトロポレーションを行った。サイトカインは全て、Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ（登録商標），Ｉｎｃ．から入手した。細胞培養物は、加湿した組織培養インキュベーターにおいて３７℃及び５％ＣＯ２で維持した。
ＷＩＺを標的とするｓｈＲＮＡレンチウイルスクローンの作成
ＷＩＺに対するそれぞれのｓｈＲＮＡの５’－リン酸化したセンス及びアンチセンス相補的一本鎖ＤＮＡオリゴが、Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ＤＮＡ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．（ＩＤＴ）によって合成された。各ＤＮＡオリゴヌクレオチドは、続くレンチウイルスベクター骨格への適合性のあるライゲーションのため、それぞれ５’末端及び３’末端にＰｍｅＩ／ＡｓｃＩ制限オーバーハングを有するように設計した。ＮＥＢ Ｂｕｆｆｅｒ ２（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ（登録商標）Ｉｎｃ．）中で等モルの各々の相補的オリゴヌクレオチドを、加熱ブロック上で９８℃で５分間加熱し、続いて卓上で室温に冷却することによりアニールした。Ｔ４ ＤＮＡリガーゼキット（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ）を使用して、アニールした二本鎖ＤＮＡオリゴヌクレオチドを、ＰｍｅＩ／ＡｓｃＩで消化したｐＨＡＧＥレンチウイルス骨格にライゲートした。ライゲーション反応物を化学的にコンピテントなＳｔｂｌ３細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（商標））に製造者のプロトコルに従い形質転換した。Ａｌｔａ Ｂｉｏｔｅｃｈ ＬＬＣによりシーケンシングプライマー（５’－ｃｔａｃａｔｔｔｔａｃａｔｇａｔａｇｇ－３’）を用いて陽性クローンが確認され、プラスミドが精製された。
１５０ｍｍ組織培養皿フォーマットでＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ３０００試薬を製造者（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（商標））の指示に従い使用して、ｐＣＭＶ－ｄＲ８．９１及びエンベローププラスミドを発現するｐＣＭＶ－ＶＳＶ－ＧをＨＥＫ２９３Ｔ細胞にコトランスフェクトすることにより、それぞれのｓｈＲＮＡコンストラクト用のレンチウイルス粒子を作成した。コトランスフェクション後４８時間でレンチウイルス上清を回収し、０．４５μｍフィルタ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）でろ過し、Ｕｌｔｒａｃｅｌ－１００膜を備えたＡｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ １５（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用して濃縮した。ＨＥＫ２９３Ｔ細胞の段階希釈及び感染後に、ｅＧＦＰ発現を形質導入マーカーとして使用したフローサイトメトリーによってレンチウイルス粒子の各々の感染単位を決定した。
ｓｈＲＮＡ配列は以下のとおりである：
ｓｈＷＩＺ＿＃１ ５’－ＡＧＣＣＣＡＣＡＡＴＧＣＣＡＣＧＧＡＡＡＴ－３’（配列番号２）；
ｓｈＷＩＺ＿＃２ ５’－ＧＣＡＡＣＡＴＣＴＡＣＡＣＣＣＴＣＡＡＡＴ－３’（配列番号３）；
ｓｈＷＩＺ＿＃４ ５’－ＴＧＡＣＣＧＡＧＴＧＧＴＡＣＧＴＣＡＡＴＧ－３’（配列番号４）；
ｓｈＷＩＺ＿＃５ ５’－ＡＧＣＧＧＣＡＧＡＡＣＡＴＣＡＡＣＡＡＡＴ－３’（配列番号５）
ｍＰＢ ＣＤ３４＋細胞のレンチウイルスｓｈＲＮＡ形質導入及びＦＡＣＳ
レトロネクチン（ｒｅｔｒｏｎｅｃｔｉｎ）をコートした組織培養処理していない９６ウェル平底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｉｎｃ．）で、ｍＰＢ ＣＤ３４＋形質導入を実施した。簡潔に言えば、プレートを１００μＬのＲｅｔｒｏＮｅｃｔｉｎ（登録商標）（１μｇ／ｍＬ）（ＴＡＫＡＲＡＢＩＯ，Ｉｎｃ．）でコートし、密閉し、４℃で一晩インキュベートした。次にＲｅｔｒｏＮｅｃｔｉｎ（登録商標）を除去し、プレートをＰＢＳ中のＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）（１％）と共に室温で３０分間インキュベートした。続いて、ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を吸い取り、１００μＬのレンチウイルス濃縮物を補充し、２０００×ｇで室温にて２時間遠心した。次に、残存する上清を穏やかなピペッティングで取り除き、ｍＰＢ ＣＤ３４＋細胞の形質導入の準備を整えた。各５０ｎｇ／ｍＬのｒｈＴＰＯ、ｒｈＩＬ－６、ｒｈＦＬＴ３Ｌ、ｒｈＳＣＦを補足した１５０μＬのＳｔｅｍＳｐａｎ（商標）無血清増殖培地（Ｓｅｒｕｍ－ｆｒｅｅ Ｅｘｐａｎｓｉｏｎ Ｍｅｄｉｕｍ：ＳＦＥＭ）に１万個の細胞を播いて形質導入を開始させた。細胞を７２時間培養した後、ｅＧＦＰ発現をマーカーとして使用して形質導入効率を評価した。
ＦＡＣＳＡｒｉａ（商標）ＩＩＩ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）でｅＧＦＰ陽性細胞を選別した。簡潔に言えば、形質導入したｍＰＢ ＣＤ３４＋細胞集団を洗浄し、１×ハンクス緩衝生理食塩溶液、ＥＤＴＡ（１ｍＭ）及びＦＢＳ（２％）を含有するＦＡＣＳ緩衝液で再懸濁した。選別されたｅＧＦＰ陽性細胞を赤血球系分化アッセイに使用した。
ＷＩＺのターゲティングＣＲＩＳＰＲノックアウト
Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ＤＮＡ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．からＡｌｔ－Ｒ ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９ ｃｒＲＮＡ及びｔｒａｃｒＲＮＡ（５’－ＡＧＣＡＵＡＧＣＡＡＧＵＵＡＡＡＡＵＡＡＧＧＣＵＡＧＵＣＣＧＵＵＡＵＣＡＡＣＵＵＧＡＡＡＡＡＧＵＧＧＣＡＣＣＧＡＧＵＣＧＧＵＧＣＵＵＵ－３’；配列番号６）を購入した。ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）機械（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）を使用して９５℃で５分間加熱し、続いて卓上で室温に冷却することにより、等モルのｔｒａｃｒＲＮＡをトリス緩衝液（１０ｍＭ、ｐＨ７．５）中でＷＩＺターゲティングｃｒＲＮＡ（表３）とアニールした。続いて、ＨＥＰＥＳ（１００ｍＭ）、ＫＣｌ（５０ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（２．５ｍＭ）、グリセロール（０．０３％）、ＤＴＴ（１ｍＭ）及びトリスｐＨ７．５（２ｍＭ）を含有する１×緩衝液中で、アニールしたｔｒａｃｒＲＮＡ：ｃｒＲＮＡを６ｕｇのＣａｓ９と３７℃で５分間混合することにより、リボ核タンパク質（ＲＮＰ）複合体を作成した。
４Ｄ－Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒ（商標）（Ｌｏｎｚａ）で製造者の推奨に従いＲＮＰ複合体のエレクトロポレーションを実施した。簡潔に言えば、ヌクレオキュベット（ｎｕｃｌｅｏｃｕｖｅｔｔｅ）において、補足材料を含むＰｒｉｍａｒｙ Ｃｅｌｌ Ｐ３緩衝液（Ｌｏｎｚａ）に再懸濁した５０，０００個のｍＰＢ ＣＤ３４＋細胞を１ウェル当たり５μＬのＲＮＰ複合体と予め混合し、室温で５分間インキュベートした。続いて、この混合物をＣＭ－１３７プログラムを用いてエレクトロポレートした。細胞をＲＮＰエレクトロポレーション後７２時間培養した後、赤血球系分化を開始した。ｃｒＲＮＡ配列を以下の表３に示す。
Figure 2023506642000334
ｓｈＲＮＡ形質導入後又はＲＮＰエレクトロポレーション後のｍＰＢ ＣＤ３４＋細胞の赤血球系分化
赤血球系分化は、９６ウェル組織培養プレートに１ウェル当たり８，０００個のＲＮＰエレクトロポレーション後又はＦＡＣＳ選別後のｅＧＦＰ＋ ｍＰＢ ＣＤ３４＋細胞を播くことから開始した。基礎分化培地は、ＩＭＤＭ（イスコフ改変ダルベッコ培地）、ヒトＡＢ型血清（５％）、トランスフェリン（３３０μｇ／ｍＬ）、インスリン（１０μｇ／ｍＬ）及びヘパリン（２ＩＵ／ｍＬ）からなる。分化培地には、ｒｈＳＣＦ（１００ｎｇ／ｍＬ）、ｒｈＩＬ－３（１０ｎｇ／ｍＬ）、ｒｈＥＰＯ（２．５Ｕ／ｍＬ）及びヒドロコルチゾン（１μＭ）を補足した。４日間の分化後、新鮮培地に細胞を分割（１：４）して最適成長密度を維持した。細胞を更に３日間培養し、胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）発現の評価に利用した。
ＲＮＡ－ｓｅｑによるＨｂＦ遺伝子発現の分析
ｍＰＢ ＣＤ３４＋ ＨＳＣにおいて、ＷＩＺ＿６及びＷＩＺ＿１８ ｇＲＮＡ又はノンターゲティングスクランブルｇＲＮＡ陰性対照を使用して、ＷＩＺの標的化したＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９ノックアウト（ＫＯ）を２回独立に行った。次に赤血球系分化のためＫＯ及び陰性対照からの細胞を７日間培養し、全ＲＮＡ単離（Ｚｙｍｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、カタログ番号Ｒ１０５３）に使用した。単離されたＲＮＡのクオリティを決定した後、Ａｇｉｌｅｎｔ ＲＮＡ ６０００ Ｐｉｃｏキット（Ａｇｉｌｅｎｔ、カタログ番号５０６７－１５１３）を用いてシーケンシングした。ＲＮＡシーケンシングライブラリは、Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＴｒｕＳｅｑ Ｓｔｒａｎｄｅｄ ｍＲＮＡ試料調製プロトコルを用いて調製し、Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＮｏｖａＳｅｑ６０００プラットフォーム（Ｉｌｌｕｍｉｎａ）を使用してシーケンシングした。試料は、２×７６塩基対の長さにシーケンシングした。各試料について、ｓａｌｍｏｎバージョン０．８．２（Ｐａｔｒｏ ｅｔ ａｌ．２０１７；ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｍｅｔｈ．４１９７）を使用して、シーケンシングした断片を、ＥＮＳＥＭＢＬデータベースによって提供されるヒト参照ゲノムｈｇ３８のアノテーション付き転写物にマッピングした。ｔｘｉｍｐｏｒｔを使用して転写物レベルカウントのカウントを合計することにより、遺伝子毎の発現レベルを入手した（Ｓｏｎｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２０１５；ｄｏｉ：１０．１２６８８／ｆ１０００ｒｅｓｅａｒｃｈ．７５６３．１）。ＤＥＳｅｑ２を使用してライブラリサイズ及び転写物長さの差を正規化し、ＷＩＺを標的とするｇＲＮＡで処理した試料と、スクランブルｇＲＮＡ対照で処理した試料との発現差を検定した（Ｌｏｖｅ ｅｔ ａｌ．２０１４；ｄｏｉ：１０．１１８６／ｓ１３０５９－０１４－０５５０－８）。データは、ｇｇｐｌｏｔ２を用いて可視化した（Ｗｉｃｋｈａｍ Ｈ（２０１６）．ｇｇｐｌｏｔ２：Ｅｌｅｇａｎｔ Ｇｒａｐｈｉｃｓ ｆｏｒ Ｄａｔａ Ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ．ＩＳＢＮ ９７８－３－３１９－２４２７７－４；ｈｔｔｐｓ：／／ｇｇｐｌｏｔ２．ｔｉｄｙｖｅｒｓｅ．ｏｒｇ）。
ＨｂＦ細胞内染色
１０万個の細胞をアリコートに分けてＵ字底９６ウェルプレートに入れ、製造者の推奨に従い（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、ＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ固定可能バイオレット生死判別色素の希釈液によって暗所下に２０分間染色した。細胞をＦＡＣＳ染色緩衝液で洗浄し、続いて抗ＣＤ７１－ＢＶ７１１（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）及び抗ＣＤ２３５ａ－ＡＰＣ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）によって暗所下に２０分間染色した。３容量の１×ＰＢＳによる２ラウンドの洗浄後、細胞を１×ＢＤ Ｃｙｔｏｆｉｘ／Ｃｙｔｏｐｅｒｍ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）によって暗所下に室温で３０分間、固定及び透過処理した。続いて、細胞を３容量の１×透過処理／洗浄緩衝液（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で２回洗浄した。抗ＨｂＦ－ＦＩＴＣ（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を１×透過処理／洗浄緩衝液中に希釈（１：２５）し、透過処理した（ｐｅｒｍｅａｂｌｉｚｅｄ）細胞に加え、暗所下に室温で３０分間インキュベートした。次に、細胞を３容量の１×透過処理／洗浄緩衝液で２回洗浄し、ＬＳＲ Ｆｏｒｔｅｓｓａ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用してフローサイトメトリーにより分析した。データはＦｌｏｗＪｏソフトウェアで分析した。
結果
ＷＩＺ ＫＯは、赤血球系分化に伴うＨＢＧ１／２発現を上方制御する
２つの独立したｇＲＮＡ（ＷＩＺ＿６及びＷＩＺ＿１８）を使用したＷＩＺの標的化したＫＯでは、図１Ａに見られるとおり、胎児ヘモグロビン遺伝子（ＨＢＧ１／２）の上方制御が実証された。
ＷＩＺの欠損はｍＰＢ ＣＤ３４＋由来赤血球系細胞における胎児ヘモグロビン発現を誘導する
ＷＩＺがＨｂＦ発現の負の調節因子かどうかを検証するため、ｓｈＲＮＡ及びＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９媒介ノックダウン及びノックアウト機能的遺伝学手法を採用した。ｍＰＢ ＣＤ３４＋細胞をｓｈＲＮＡ又はＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９試薬で処理し、７日間の赤血球系分化の後、フローサイトメトリーで分析した。ＷＩＺ転写物を標的化してノックダウンすると、陰性対照のスクランブル化ｓｈＲＮＡの４０％と比較して、７８～９１％のＨｂＦ＋細胞となる。エラーバーは、各３テクニカルレプリケートでの２バイオロジカルレプリケートの標準誤差を表す（図１Ｂ）。ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９の媒介によってＷＩＺを標的化して欠損させると、ランダムガイドｃｒＲＮＡの３９％と比較して、６２～８８％のＨｂＦ＋細胞となる。エラーバーは、４テクニカルレプリケートでの１生体試料の標準誤差を表す（図１Ｃ）。要約すると、これらの結果は、ＷＩＺの欠損がヒト初代赤血球系細胞においてＨｂＦを誘導することを示している。従って、ジンクフィンガー転写因子である、広い間隔で配置されたジンクフィンガーモチーフ（Ｗｉｄｅｌｙ Ｉｎｔｅｒｐａｃｅｄ Ｚｉｎｃ Ｆｉｎｇｅｒ Ｍｏｔｉｆ：ＷＩＺ）が、ＨｂＦ誘導の新規標的として同定された。これらのデータは、ＷＩＺが胎児ヘモグロビン発現の調節因子であり、鎌状赤血球症及びβ－サラセミアに対する新規治療標的に相当するという遺伝学的エビデンスを提供する。
このように幾つかの実施形態の幾つかの態様を説明したが、当業者には様々な代替例、変形例、及び改良例が容易に想起され得ることが理解されるべきである。かかる代替例、変形例、及び改良例は本開示の一部であることが意図され、且つ本開示の趣旨及び範囲の範囲内にあることが意図される。従って、前述の説明及び図面は単に例に過ぎない。
当業者は、本明細書に具体的に記載される具体的な実施形態の数多くの均等物を認識し、又は常法に過ぎない実験を用いてそれを確かめることができるであろう。かかる均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。

Claims (101)

  1. 式（Ｉ’）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩
    Figure 2023506642000335
    ［式中、
    Ｙは、Ｏ、ＣＨ２、ＣＦ２、及びＣＨＦから選択され；
    ｚは、０～２の整数であり；
    ＲＸ１及びＲＸ２は、各々独立に、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    ＲＹ１及びＲＹ２は、各々独立に、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    ＲＺ１及びＲＺ２は、両方とも水素であるか、
    又は
    ＲＺ１及びＲＺ２の１つとＲＹ１及びＲＹ２の１つとが一緒になってＣ１～Ｃ２アルキレン架橋基を形成し、ＲＺ１及びＲＺ２並びにＲＹ１及びＲＹ２の他方は、両方とも水素であり；
    Ｒ１は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ２は、水素、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１～Ｃ１０アルキルから選択され、ここで前記アルキルは、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～１１員環ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル並びに－Ｏ－（Ｒ２ａ）から独立に選択される０～１個の置換基で置換され、
    ここで前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、各々独立に、０～５個のＲ４で置換され；
    Ｒ２ａは、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ここで前記アルキルは、Ｃ６～Ｃ１０アリールから独立に選択される０～１個の置換基で置換され；
    Ｒ３は、－ＣＨ＝ＣＲ３ａＲ３ｂ、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、並びにＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、ここで前記アルキルは、０～３個のＲ３ｃで置換され、及び
    ここで前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、各々独立に、０～５個のＲ４で置換され；
    Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル環を形成し；
    各Ｒ３ｃは、出現毎に、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｄ、ＮＲ３ｅＲ３ｆ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、－Ｏ－Ｒ３ｄ、ヒドロキシル、－Ｏ－Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ６アリールＣ６～Ｃ１０アルキル－Ｏ－、－Ｏ－（Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール）、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、並びにＣ３～Ｃ８シクロアルキルから独立に選択され、
    ここで前記－Ｏ－アリール、アリールアルキル－Ｏ－、及び－Ｏ－ヘテロアリールは、各々独立に、０～３個のＲ４ａで置換され、及び
    ここで前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、各々独立に、０～５個のＲ４で置換され；
    Ｒ３ｄは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリルであり；
    Ｒ３ｅ及びＲ３ｆは、各々独立に、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    各Ｒ４は、出現毎に、Ｃ６～Ｃ１０アリール、－Ｏ－Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ６アリールＣ６～Ｃ１０アルキル－Ｏ－、－Ｏ－（Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール）、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＳＯ２Ｒ４ｃ、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮ、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む－Ｏ－４～６員環ヘテロシクリル、オキソ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｒ５）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＲ６ａＲ６ｂ、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、並びにＣ３～Ｃ８シクロアルキルから独立に選択され、ここで前記アリール、－Ｏ－アリール、アリールアルキル－Ｏ－、－Ｏ－ヘテロアリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、各々独立に、０～３個のＲ４ａで置換され、
    ここで前記アルキル及びアルコキシルは、各々独立に、０～１個のＲ４ｂで置換され、及び
    ここで前記シクロアルキルは、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから各々独立に選択される０～３個の置換基で置換され；
    Ｒ４ａは、出現毎に、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、ジ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミノＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル並びにＣ３～Ｃ６シクロアルキルから独立に選択され、ここで前記アルキルは、０～１個のＲ４ｂで置換され、及びここで前記ヘテロアリールは、０～３個のＲ４ａ－１で置換され；
    Ｒ４ａ－１は、出現毎に、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ジ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミノＣ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから独立に選択され；
    Ｒ４ｂは、出現毎に、－ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、並びにＣ６～Ｃ１０アリールから独立に選択され、ここで前記アリールは、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから各々独立に選択される０～１個の置換基で置換され；
    Ｒ４ｃは、Ｃ６～Ｃ１０アリール、ヒドロキシル、ＮＨ２、及びハロゲンから選択され；
    Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及びＣ６～Ｃ１０アリールＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、各々独立に、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか；
    又はＲ６ａ及びＲ６ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０～１個の追加的なヘテロ原子を含む５又は６員環ヘテロシクリルを形成し、ここで前記ヘテロシクリルは、０～２個のＲ６ｃで置換され；
    Ｒ６ｃは、出現毎に、Ｃ６～Ｃ１０アリールＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、オキソ、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立に選択され、ここで前記アルキルは、－ＣＮ並びにＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリルから独立に選択される０～１個の置換基で置換される］。
  2. 式中、ｚが１であり；ＲＺ１及びＲＺ２の１つとＲＹ１及びＲＹ２の１つとが一緒になってＣ１～Ｃ２アルキレン架橋基を形成し、ＲＺ１及びＲＺ２並びにＲＹ１及びＲＹ２の他方が両方とも水素である、請求項１に記載の式（Ｉ’）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  3. 式中、ｚが１であり；ＲＺ１及びＲＺ２の１つとＲＹ１及びＲＹ２の１つとが一緒になってＣ１アルキレン架橋基を形成し、ＲＺ１及びＲＺ２並びにＲＹ１及びＲＹ２の他方が両方とも水素である、請求項１又は２に記載の式（Ｉ’）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  4. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩
    Figure 2023506642000336
    ［式中、
    Ｙは、Ｏ、ＣＨ２、及びＣＦ２から選択され；
    ｚは、０～２の整数であり；
    ＲＸ１及びＲＸ２は、各々独立に、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    ＲＹ１及びＲＹ２は、各々独立に、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ１は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ２は、水素、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１～Ｃ１０アルキルから選択され、ここで前記アルキルは、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、並びにＣ３～Ｃ８シクロアルキルから独立に選択される０～１個の置換基で置換され、
    ここで前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、各々独立に、０～５個のＲ４で置換され；
    Ｒ３は、－ＣＨ＝ＣＲ３ａＲ３ｂ、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、並びにＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、ここで前記アルキルは、０～３個のＲ３ｃで置換され、及び
    ここで前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、各々独立に、０～５個のＲ４で置換され；
    Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル環を形成し；
    各Ｒ３ｃは、出現毎に、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｄ、ＮＲ３ｅＲ３ｆ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、－Ｏ－Ｒ３ｄ、ヒドロキシル、－Ｏ－Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ６アリールＣ６～Ｃ１０アルキル－Ｏ－、－Ｏ－（Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール）、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、並びにＣ３～Ｃ８シクロアルキルから独立に選択され、
    ここで前記－Ｏ－アリール、アリールアルキル－Ｏ－、及び－Ｏ－ヘテロアリールは、各々独立に、０～３個のＲ４ａで置換され、及び
    ここで前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、各々独立に、０～５個のＲ４で置換され；
    Ｒ３ｄは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリルであり；
    Ｒ３ｅ及びＲ３ｆは、各々独立に、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    各Ｒ４は、出現毎に、Ｃ６～Ｃ１０アリール、－Ｏ－Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ６アリールＣ６～Ｃ１０アルキル－Ｏ－、－Ｏ－（Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール）、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＳＯ２Ｒ４ｃ、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮ、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む－Ｏ－４～６員環ヘテロシクリル、オキソ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｒ５）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＲ６ａＲ６ｂ、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、並びにＣ３～Ｃ８シクロアルキルから独立に選択され、ここで前記アリール、－Ｏ－アリール、アリールアルキル－Ｏ－、－Ｏ－ヘテロアリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、各々独立に、０～３個のＲ４ａで置換され、
    ここで前記アルキル及びアルコキシルは、各々独立に、０～１個のＲ４ｂで置換され、及び
    ここで前記シクロアルキルは、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、及びヒドロキシルから各々独立に選択される０～３個の置換基で置換され；
    Ｒ４ａは、出現毎に、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、ジ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミノＣ１～Ｃ６アルキル、並びにＣ１～Ｃ６アルキルから独立に選択され、ここで前記アルキルは、０～１個のＲ４ｂで置換され、及びここで前記ヘテロアリールは、０～３個のＲ４ａ－１で置換され；
    Ｒ４ａ－１は、出現毎に、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ジ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミノＣ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから独立に選択され；
    Ｒ４ｂは、出現毎に、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、並びにＣ６～Ｃ１０アリールから独立に選択され、ここで前記アリールは、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから各々独立に選択される０～１個の置換基で置換され；
    Ｒ４ｃは、Ｃ６～Ｃ１０アリール、ヒドロキシル、ＮＨ２、及びハロゲンから選択され；
    Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及びＣ６～Ｃ１０アリールＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、各々独立に、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか；
    又はＲ６ａ及びＲ６ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０～１個の追加的なヘテロ原子を含む５又は６員環ヘテロシクリルを形成し、ここで前記ヘテロシクリルは、０～２個のＲ６ｃで置換され；
    Ｒ６ｃは、出現毎に、Ｃ６～Ｃ１０アリールＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、オキソ、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立に選択され、ここで前記アルキルは、－ＣＮ並びにＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリルから独立に選択される０～１個の置換基で置換される］。
  5. 式（Ｉ－ｉ）
    Figure 2023506642000337
    ［式中、Ｙ、ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＹ１、ＲＹ２、Ｒ１、Ｒ２、ｚは、請求項１～４のいずれか一項により定義される］の、請求項１又は４に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  6. 式（Ｉ－ｉ－ａ）又は（Ｉ－ｉ－ｂ）
    Figure 2023506642000338
    ［式中、Ｙ、ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＹ１、ＲＹ２、Ｒ１、Ｒ２、ｚは、請求項１～５のいずれか一項により定義される］の、請求項１、４又は５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  7. 式（Ｉ－ｉ－ｃ）又は（Ｉ－ｉ－ｄ）
    Figure 2023506642000339
    ［式中、Ｙ、ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＹ１、ＲＹ２、Ｒ１、Ｒ２、ｚは、請求項１～６のいずれか一項により定義される］の、請求項１、４～６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  8. 式（Ｉ－ｉ－ｅ）又は（Ｉ－ｉ－ｆ）
    Figure 2023506642000340
    ［式中、Ｙ、ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＹ１、ＲＹ２、Ｒ１、Ｒ２、ｚは、請求項１～７のいずれか一項により定義される］の、請求項１、４～６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  9. 式（Ｉ－ｉｉ）
    Figure 2023506642000341
    ［式中、Ｙ、ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＹ１、ＲＹ２、Ｒ１、Ｒ２、ｚは、請求項１～８のいずれか一項により定義される］の、請求項１又は４に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  10. 式（Ｉ－ｉｉ－ａ）又は（Ｉ－ｉｉ－ｂ）
    Figure 2023506642000342
    ［式中、Ｙ、ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＹ１、ＲＹ２、Ｒ１、Ｒ２、ｚは、請求項１～９のいずれか一項により定義される］の、請求項１、４又は９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  11. 式（Ｉ－ｉｉ－ｃ）又は（Ｉ－ｉｉ－ｄ）
    Figure 2023506642000343
    ［式中、Ｙ、ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＹ１、ＲＹ２、Ｒ１、Ｒ２、ｚは、請求項１～１０のいずれか一項により定義される］の、請求項１、４、９～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  12. 式（Ｉ－ｉｉ－ｅ）又は（Ｉ－ｉｉ－ｆ）
    Figure 2023506642000344
    ［式中、Ｙ、ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＹ１、ＲＹ２、Ｒ１、Ｒ２、ｚは、請求項１～１１のいずれか一項により定義される］の、請求項１、４、９～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  13. 式中、
    Ｙが、Ｏ、ＣＨ２、及びＣＦ２から選択され；
    ｚが、０～２の整数であり；
    ＲＸ１及びＲＸ２が、各々独立に、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    ＲＹ１及びＲＹ２が、各々独立に、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ１が、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ２が、水素、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及びＣ１～Ｃ１０アルキルから選択され、ここで前記アルキルが、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、並びにＣ３～Ｃ８シクロアルキルから独立に選択される０～１個の置換基で置換され、
    及びここで前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルが、各々独立に、０～５個のＲ４で置換され；
    Ｒ３が、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、並びにＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、ここで前記アルキルが、０～３個のＲ３ｃで置換され、及び
    ここで前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルが、各々独立に、０～５個のＲ４で置換され；
    Ｒ３ｃが、出現毎に、ＮＲ３ｅＲ３ｆ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、－Ｏ－Ｒ３ｄ、ヒドロキシル、－Ｏ－Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ６アリールＣ６～Ｃ１０アルキル－Ｏ－、－Ｏ－（Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール）、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、並びにＣ３～Ｃ８シクロアルキルから独立に選択され、
    ここで前記－Ｏ－アリール、アリールアルキル－Ｏ－、及び－Ｏ－ヘテロアリールが、各々独立に、０～３個のＲ４ａで置換され、及び
    ここで前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルが、各々独立に、０～５個のＲ４で置換され；
    Ｒ３ｄが、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリルであり；
    Ｒ３ｅ及びＲ３ｆが、各々独立に、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ４が、出現毎に、Ｃ６～Ｃ１０アリール、－Ｏ－Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ６アリールＣ６～Ｃ１０アルキル－Ｏ－、－Ｏ－（Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール）、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＳＯ２Ｒ４ｃ、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮ、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む－Ｏ－４～６員環ヘテロシクリル、オキソ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｒ５）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＲ６ａＲ６ｂ、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、並びにＣ３～Ｃ８シクロアルキルから独立に選択され、ここで前記アリール、－Ｏ－アリール、アリールアルキル－Ｏ－、－Ｏ－ヘテロアリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルが、各々独立に、０～３個のＲ４ａで置換され、
    ここで前記アルキル及びアルコキシルが、各々独立に、０～１個のＲ４ｂで置換され、及び
    ここで前記シクロアルキルが、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及びＣ１～Ｃ６アルコキシルから各々独立に選択される０～２個の置換基で置換され；
    Ｒ４ａが、出現毎に、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、ジ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミノＣ１～Ｃ６アルキル、並びにＣ１～Ｃ６アルキルから独立に選択され、ここで前記アルキルが、０～１個のＲ４ｂで置換され、及びここで前記ヘテロアリールが、０～３個のＲ４ａ－１で置換され；
    Ｒ４ａ－１が、出現毎に、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ジ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミノＣ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから独立に選択され；
    Ｒ４ｂが、出現毎に、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、並びにＣ６～Ｃ１０アリールから独立に選択され、ここで前記アリールが、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから各々独立に選択される０～１個の置換基で置換され；
    Ｒ４ｃが、Ｃ６～Ｃ１０アリール、ヒドロキシル、ＮＨ２、及びハロゲンから選択され；
    Ｒ５が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及びＣ６～Ｃ１０アリールＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、各々独立に、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか；
    又はＲ６ａ及びＲ６ｂが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０～１個の追加的なヘテロ原子を含む５又は６員環ヘテロシクリルを形成し、ここで前記ヘテロシクリルが、０～２個のＲ６ｃで置換され；
    Ｒ６ｃが、出現毎に、Ｃ６～Ｃ１０アリールＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、オキソ、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立に選択され、ここで前記アルキルが、－ＣＮ並びにＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリルから独立に選択される０～１個の置換基で置換される、
    請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  14. 式中、
    Ｙが、Ｏ、及びＣＨ２から選択され；
    ｚが、０～２の整数であり；
    ＲＸ１及びＲＸ２が、各々独立に、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    ＲＹ１及びＲＹ２が、各々独立に、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ１が、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ２が、水素、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及びＣ１～Ｃ１０アルキルから選択され、ここで前記アルキルが、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、並びにＣ３～Ｃ８シクロアルキルから独立に選択される０～１個の置換基で置換され、
    及びここで前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルが、各々独立に、０～５個のＲ４で置換され；
    Ｒ３が、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、並びにＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、ここで前記アルキルが、０～３個のＲ３ｃで置換され、及び
    ここで前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルが、各々独立に、０～５個のＲ４で置換され；
    Ｒ３ｃが、出現毎に、ジ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、－Ｏ－Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ６アリールＣ６～Ｃ１０アルキル－Ｏ－、－Ｏ－（Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール）、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、並びにＣ３～Ｃ８シクロアルキルから独立に選択され、
    ここで前記－Ｏ－アリール、アリールアルキル－Ｏ－、及び－Ｏ－ヘテロアリールが、各々独立に、０～３個のＲ４ａで置換され、及び
    ここで前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルが、各々独立に、０～５個のＲ４で置換され；
    Ｒ４が、出現毎に、Ｃ６～Ｃ１０アリール、－Ｏ－Ｃ６～Ｃ１０アリールＣ１～Ｃ６アリールＣ６～Ｃ１０アルキル－Ｏ－、－Ｏ－（Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール）、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＳＯ２Ｒ４ｃ、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮ、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む－Ｏ－４～６員環ヘテロシクリル、オキソ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｒ５）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＲ６ａＲ６ｂ、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、並びにＣ３～Ｃ８シクロアルキルから独立に選択され、ここで前記アリール、－Ｏ－アリール、アリールアルキル－Ｏ－、－Ｏ－ヘテロアリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルが、各々独立に、０～３個のＲ４ａで置換され、
    ここで前記アルキル及びアルコキシルが、各々独立に、０～１個のＲ４ｂで置換され、及び
    ここで前記シクロアルキルが、－ＣＮ Ｃ１～Ｃ６アルキル、メトキシ、及びエトキシから各々独立に選択される０～２個の置換基で置換され；
    Ｒ４ａが、出現毎に、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、ジ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミノＣ１～Ｃ６アルキル、並びにＣ１～Ｃ６アルキルから独立に選択され、ここで前記アルキルが、０～１個のＲ４ｂで置換され、及びここで前記ヘテロアリールが、０～３個のＲ４ａ－１で置換され；
    Ｒ４ａ－１が、出現毎に、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ジ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミノＣ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから独立に選択され；
    Ｒ４ｂが、出現毎に、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、並びにＣ６～Ｃ１０アリールから独立に選択され、ここで前記アリールが、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから各々独立に選択される０～１個の置換基で置換され；
    Ｒ４ｃが、Ｃ６～Ｃ１０アリール、ヒドロキシル、ＮＨ２、及びハロゲンから選択され；
    Ｒ５が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及びＣ６～Ｃ１０アリールＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、各々独立に、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか；
    又はＲ６ａ及びＲ６ｂが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０～１個の追加的なヘテロ原子を含む５又は６員環ヘテロシクリルを形成し、ここで前記ヘテロシクリルが、０～２個のＲ６ｃで置換され；
    Ｒ６ｃが、出現毎に、Ｃ６～Ｃ１０アリールＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、オキソ、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立に選択され、ここで前記アルキルが、－ＣＮ並びにＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリルから独立に選択される０～１個の置換基で置換される、
    請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  15. 式中、
    Ｙが、Ｏ、及びＣＨ２から選択され；
    ｚが、０～２の整数であり；
    ＲＸ１及びＲＸ２が、各々独立に、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    ＲＹ１及びＲＹ２が、各々独立に、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    ここでＲＸ１とＲＸ２とが両方ともＣ１～Ｃ６アルキルである場合、そのときＲＹ１及びＲＹ２が両方とも水素であり、及びここでＲＸ１とＲＸ２とが両方とも水素である場合、そのときＲＹ１及びＲＹ２が両方ともＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ１が、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ２が、水素、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、ここで前記アルキルが、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、並びにＣ３～Ｃ８シクロアルキルから独立に選択される０～１個の置換基で置換され、
    及びここで前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルが、各々独立に、０～５個のＲ４で置換され；
    Ｒ３が、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、及びＣ３～Ｃ８シクロアルキル、並びにＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、ここで前記アルキルが、０～２個のＲ３ｃで置換され、及び
    ここで前記アリール、ヘテロアリール、及びシクロアルキルが、各々独立に、０～５個のＲ４で置換され；
    Ｒ３ｃが、出現毎に、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、並びにＣ３～Ｃ８シクロアルキルから独立に選択され、
    ここで前記アリール、ヘテロアリール、及びシクロアルキルが、各々独立に、０～５個のＲ４で置換され；
    Ｒ４が、出現毎に、Ｃ６～Ｃ１０アリール、－Ｏ－Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ６アリールＣ６～Ｃ１０アルキル－Ｏ－、－Ｏ－（Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール）、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ及びＯから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＳＯ２Ｒ４ｃ、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＲ６ａＲ６ｂ、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、並びにＣ３～Ｃ８シクロアルキルから独立に選択され、ここで前記アリール、－Ｏ－アリール、アリールアルキル－Ｏ－、－Ｏ－ヘテロアリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルが、各々独立に、０～３個のＲ４ａで置換され、
    ここで前記アルキル及びアルコキシルが、各々独立に、０～１個のＲ４ｂで置換され、及び
    ここで前記シクロアルキルが、－ＣＮから独立に選択される０～１個の置換基で置換され；
    Ｒ４ａが、出現毎に、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、ジ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミノＣ１～Ｃ６アルキル、並びにＣ１～Ｃ６アルキルから独立に選択され、ここで前記アルキルが、０～１個のＲ４ｂで置換され、及びここで前記ヘテロアリールが、０～３個のＲ４ａ－１で置換され；
    Ｒ４ａ－１が、出現毎に、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ジ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミノＣ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから独立に選択され；
    Ｒ４ｂが、出現毎に、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、並びにＣ６～Ｃ１０アリールから独立に選択され、ここで前記アリールが、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから各々独立に選択される０～１個の置換基で置換され；
    Ｒ４ｃが、Ｃ６～Ｃ１０アリール、ＮＨ２、及びハロゲンから選択され；
    Ｒ５が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及びＣ６～Ｃ１０アリールＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、各々独立に、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか；
    又はＲ６ａ及びＲ６ｂが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ及びＯから選択される０～１個の追加的なヘテロ原子を含む５又は６員環ヘテロシクリルを形成し、ここで前記ヘテロシクリルが、０～２個のＲ６ｃで置換され；
    Ｒ６ｃが、出現毎に、Ｃ６～Ｃ１０アリールＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、オキソ、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立に選択され、ここで前記アルキルが、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリルから独立に選択される０～１個の置換基で置換される、
    請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  16. 式中、
    Ｙが、Ｏ、及びＣＨ２から選択され；
    ｚが、０～２の整数であり；
    ＲＸ１及びＲＸ２が、各々独立に、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    ＲＹ１及びＲＹ２が、各々独立に、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    ここでＲＸ１とＲＸ２とが両方ともＣ１～Ｃ６アルキルである場合、そのときＲＹ１及びＲＹ２が両方とも水素であり、及びここでＲＸ１とＲＸ２とが両方とも水素である場合、そのときＲＹ１及びＲＹ２が両方ともＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ１が、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ２が、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）１～２－Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）１～２－５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ及びＯから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）１～２－４～６員環ヘテロシクリル、及び－（ＣＨ２）１～２－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、
    及びここで前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルが、各々独立に、０～４個のＲ４で置換され；
    Ｒ４が、出現毎に、Ｃ６～Ｃ１０アリール、－Ｏ－Ｃ６～Ｃ１０アリール、－Ｏ－（Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール）、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ及びＯから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＳＯ２Ｒ４ｃ、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＲ６ａＲ６ｂ、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、並びにＣ３～Ｃ８シクロアルキルから独立に選択され、ここで前記アリール、－Ｏ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルが、各々独立に、０～３個のＲ４ａで置換され、
    ここで前記アルキル及びアルコキシルが、各々独立に、０～１個のＲ４ｂで置換され、及び
    ここで前記シクロアルキルが、－ＣＮから独立に選択される０～１個の置換基で置換され；
    Ｒ４ａが、出現毎に、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、並びにＣ１～Ｃ６アルキルから独立に選択され、ここで前記アルキルが、０～１個のＲ４ｂで置換され、及びここで前記ヘテロアリールが、０～２個のＲ４ａ－１で置換され；
    Ｒ４ａ－１が、出現毎に、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及びジ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミノＣ１～Ｃ６アルキルから独立に選択され；
    Ｒ４ｂが、出現毎に、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｎ及びＯから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、並びにＣ６～Ｃ１０アリールから独立に選択され、ここで前記アリールが、－ＣＮ、及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから各々独立に選択される０～１個の置換基で置換され；
    Ｒ４ｃが、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及びＮＨ２から選択され；
    Ｒ５が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及びＣ６～Ｃ１０アリールＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、各々独立に、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか；
    又はＲ６ａ及びＲ６ｂが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ及びＯから選択される０～１個の追加的なヘテロ原子を含む５又は６員環ヘテロシクリルを形成し、ここで前記ヘテロシクリルが、０～１個のＲ６ｃで置換され；
    Ｒ６ｃが、出現毎に、Ｃ６～Ｃ１０アリールＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、オキソ、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立に選択され、ここで前記アルキルが、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリルから独立に選択される０～１個の置換基で置換される、
    請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  17. 式中、
    Ｙが、Ｏ、及びＣＨ２から選択され；
    ｚが、０～２の整数であり；
    ＲＸ１及びＲＸ２が、各々独立に、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    ＲＹ１及びＲＹ２が、各々独立に、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    ここでＲＸ１とＲＸ２とが両方ともＣ１～Ｃ６アルキルである場合、そのときＲＹ１及びＲＹ２が両方とも水素であり、及びここでＲＸ１及びＲＸ２が両方とも水素であり、そのときＲＹ１及びＲＹ２が両方ともＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ１が、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）－フェニル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）－５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ及びＯから独立に選択される１個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）－６員環ヘテロシクリル、並びに－（ＣＨ２）－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、
    及びここで前記フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルが、各々独立に、０～３個のＲ４で置換され；
    Ｒ４が、出現毎に、フェニル、－Ｏ－フェニル、－Ｏ－（Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール）、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ及びＯから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む６員環ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、－ＳＯ２Ｒ４ｃ、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルコキシル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＲ６ａＲ６ｂ、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、並びにＣ３～Ｃ８シクロアルキルから独立に選択され、ここで前記フェニル、－Ｏ－フェニル、－Ｏ－ヘテロアリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルが、各々独立に、０～３個のＲ４ａで置換され、
    ここで前記アルキル及びアルコキシルが、各々独立に、０～１個のＲ４ｂで置換され、及び
    ここで前記シクロアルキルが、－ＣＮから独立に選択される０～１個の置換基で置換され；
    Ｒ４ａが、出現毎に、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、フルオロ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、並びにＣ１～Ｃ６アルキルから独立に選択され、ここで前記アルキルが、０～１個のＲ４ｂで置換され、及びここで前記ヘテロアリールが、０～２個のＲ４ａ－１で置換され；
    Ｒ４ａ－１が、出現毎に、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及びジ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミノＣ１～Ｃ６アルキルから独立に選択され；
    Ｒ４ｂが、出現毎に、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、Ｎ及びＯから独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、並びにフェニルから独立に選択され、ここで前記フェニルが、－ＣＮから各々独立に選択される０～１個の置換基で置換され；
    Ｒ４ｃが、フェニル、及びＮＨ２から選択され；
    Ｒ５が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及びベンジルから選択され；
    Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、各々独立に、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか；
    又はＲ６ａ及びＲ６ｂが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ及びＯから選択される０～１個の追加的なヘテロ原子を含む５又は６員環ヘテロシクリルを形成し、ここで前記ヘテロシクリルが、０～１個のＲ６ｃで置換され；
    Ｒ６ｃが、出現毎に、ベンジル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、オキソ、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立に選択され、ここで前記アルキルが、１個のＯヘテロ原子を含む４員環ヘテロシクリルから独立に選択される０～１個の置換基で置換される、
    請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  18. 式中、Ｒ３が、フェニル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ及びＯから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、並びにＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、ここで前記アルキルが、０～３個のＲ３ｃで置換され、及び
    ここで前記フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルが、各々独立に、０～４個のＲ４で置換される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  19. 式中、Ｒ３が、フェニル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ及びＯから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、並びにＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、ここで前記アルキルが、０～１個のＲ３ｃで置換され、
    ここで前記フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルが、各々独立に、０～４個のＲ４で置換され、及び
    式中、出現毎にＲ３ｃが、フェニル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ及びＯから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、並びにＣ３～Ｃ６シクロアルキルから独立に選択される、請求項１～１５、１８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  20. 式中、Ｒ３が、フェニル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４、５、又は６員環ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－（ＣＨ２）１～２－フェニル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）１～２－５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）１～２－４～６員環ヘテロシクリル、並びに－（ＣＨ２）１～２－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルから選択される、請求項１～１５、１８、１９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  21. 式中、各Ｒ４が、出現毎に、Ｃ６～Ｃ１０アリール、－Ｏ－Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ６アリールＣ６～Ｃ１０アルキル－Ｏ－、－Ｏ－（Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール）、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ及びＯから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＳＯ２Ｒ４ｃ、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮ、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む－Ｏ－４～６員環ヘテロシクリル、オキソ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｒ５）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＲ６ａＲ６ｂ、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、並びにＣ３～Ｃ８シクロアルキルから独立に選択され、ここで前記アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルが、各々独立に、０～２個のＲ４ａで置換され、ここで前記－Ｏ－アリール、アリールアルキル－Ｏ－、及び－Ｏ－ヘテロアリールが、各々独立に、０～３個のＲ４ａで置換され、
    ここで前記アルキル及びアルコキシルが、各々独立に、０～１個のＲ４ｂで置換され、及び
    ここで前記シクロアルキルが、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、メトキシ及びエトキシから各々独立に選択される０～２個の置換基で置換される、
    請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  22. 式中、各Ｒ４が、出現毎に、フェニル、－Ｏ－フェニル、ベンジル－Ｏ－、－Ｏ－（Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール）、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ及びＯから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＳＯ２Ｒ４ｃ、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮ、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む－Ｏ－４～６員環ヘテロシクリル、オキソ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＲ６ａＲ６ｂ、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、並びにＣ３～Ｃ８シクロアルキルから独立に選択され、
    ここで前記アルキル及びアルコキシルが、各々独立に、０～１個のＲ４ｂで置換され、
    ここで前記シクロアルキルが、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、メトキシ及びエトキシから各々独立に選択される０～２個の置換基で置換され、
    ここで前記フェニル、及びヘテロアリールが、各々独立に、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、及びハロゲンから各々独立に選択される０～２個の置換基で置換され、
    ここで前記ヘテロシクリルが、独立に、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）、及びＣ１～Ｃ６アルキルから各々独立に選択される０～２個の置換基で置換され、ここで前記アルキルが、独立に、Ｃ６～Ｃ１０アリール、並びにＮ及びＯから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリルから独立に選択される０～１個の置換基で置換され、及び
    ここで前記－Ｏ－フェニル、ベンジル－Ｏ－、及び－Ｏ－ヘテロアリールが、各々独立に、ヒドロキシル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルから各々独立に選択される０～３個の置換基で置換され、ここで前記アルキルが、独立に、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６ａＲ６ｂ、及びＮＲ６ａＲ６ｂ、
    並びにＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリールから独立に選択される０～１個の置換基で置換され、ここでヘテロアリールが、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びジ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミノＣ１～Ｃ６アルキルから各々独立に選択される０～２個の置換基で置換される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  23. 式中、Ｒ２が、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル若しくはＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリールで置換されているＣ１～Ｃ１０アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル、例えば、Ｃ１アルキル）、又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３であり、
    式中、Ｒ３が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリールで置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    ここで前記ヘテロアリールが、出現毎に、インドリル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾロニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ベンゾトリアゾリル、ピリダジニル、ピラゾロトリアジニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロロピリジニル、テトラヒドロインダゾリル、キノキサリニル、チアジアゾリル、ピラジニル、オキサゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンズオキサゾリル、インドリニル、イソオキサゾロピリジニル、ジヒドロピリドオキサジニル、及びテトラゾリルから独立に選択され、
    及びここで前記ヘテロアリールが、出現毎に、独立に、０～４個のＲ４で置換され、式中、Ｒ４が、請求項１～２２のいずれか一項により定義されるとおりである、請求項１～１５、１８～２２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  24. 式中、Ｒ２が、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル若しくはＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリールで置換されているＣ１～Ｃ１０アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル、例えば、Ｃ１アルキル）、又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３であり、
    式中、Ｒ３が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリールで置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    ここで前記ヘテロアリールが、出現毎に、
    Figure 2023506642000345
    から独立に選択され、
    及びここで前記ヘテロアリールが、出現毎に、独立に、０～４個のＲ４で置換され、式中、Ｒ４が、請求項１～２３のいずれか一項により定義されるとおりである、請求項１～１５、１８～２３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  25. 式中、Ｒ２が、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル若しくはＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリールで置換されているＣ１～Ｃ１０アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル、例えば、Ｃ１アルキル）、又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３であり、
    式中、Ｒ３が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリールで置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    ここで前記ヘテロアリールが、出現毎に、
    Figure 2023506642000346
    から独立に選択され、
    及びここで前記ヘテロアリールが、出現毎に、独立に、０～３個のＲ４で置換され、式中、Ｒ４が、請求項１～２４のいずれか一項により定義されるとおりである、請求項１～１５、１８～２４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  26. 式中、Ｒ２が、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル若しくはＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリールで置換されているＣ１～Ｃ１０アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル、例えば、Ｃ１アルキル）、又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３であり、
    式中、Ｒ３が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリールで置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    ここで前記ヘテロアリールが、出現毎に、
    Figure 2023506642000347
    から独立に選択され、式中、Ｒ４が、請求項１～２５のいずれか一項により定義されるとおりである、請求項１～１５、１８～２５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  27. 式中、Ｒ２が、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル若しくはＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリールで置換されているＣ１～Ｃ１０アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル、例えば、Ｃ１アルキル）、又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３であり、
    式中、Ｒ３が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリールで置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    ここで前記ヘテロアリールが、出現毎に、
    Figure 2023506642000348
    から独立に選択され、式中、Ｒ４が、請求項１～２６のいずれか一項により定義されるとおりである、請求項１～１５、１８～２６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  28. 式中、Ｒ２が、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル若しくはＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリールで置換されているＣ１～Ｃ１０アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル、例えば、Ｃ１アルキル）、又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３であり、
    式中、Ｒ３が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリールで置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    ここで前記ヘテロアリールが、出現毎に、
    Figure 2023506642000349
    から独立に選択され、式中、Ｒ４が、請求項１～２７のいずれか一項により定義されるとおりである、請求項１～１５、１８～２７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  29. 式中、Ｒ２が、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル若しくはＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリルで置換されているＣ１～Ｃ１０アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル、例えば、Ｃ１アルキル）、又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３であり、
    式中、Ｒ３が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリルで置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    ここで前記ヘテロシクリルが、出現毎に、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラン、ジヒドロイソオキサゾリル、テトラヒドロピラン、ピロリジニル及び２－オキサスピロ［３．３］ヘプタニルから独立に選択され、
    及びここで前記ヘテロシクリルが、出現毎に、独立に、０～４個のＲ４で置換され、式中、Ｒ４が、請求項１～２８のいずれか一項により定義されるとおりである、請求項１～１５、１８～２２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  30. 式中、Ｒ２が、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル若しくはＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリルで置換されているＣ１～Ｃ１０アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル、例えば、Ｃ１アルキル）、又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３であり、
    式中、Ｒ３が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリルで置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    ここで前記ヘテロシクリルが、出現毎に、
    Figure 2023506642000350
    から独立に選択され、
    及びここで前記ヘテロシクリルが、出現毎に、独立に、０～３個のＲ４で置換され、式中、Ｒ４が、請求項１～２９のいずれか一項により定義されるとおりである、請求項１～１５、１８～２２、２９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  31. 式中、Ｒ２が、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル若しくはＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリルで置換されているＣ１～Ｃ１０アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル、例えば、Ｃ１アルキル）、又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３であり、
    式中、Ｒ３が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリルで置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    ここで前記ヘテロシクリルが、出現毎に、
    Figure 2023506642000351
    から独立に選択され、式中、Ｒ４が、請求項１～３０のいずれか一項により定義されるとおりである、請求項１～１５、１８～２２、２９、３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  32. 式中、Ｒ２が、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル若しくはＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリルで置換されているＣ１～Ｃ１０アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル、例えば、Ｃ１アルキル）、又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３であり、
    式中、Ｒ３が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリルで置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    ここで前記ヘテロシクリルが、出現毎に、
    Figure 2023506642000352
    から独立に選択され、式中、Ｒ４が、請求項１～３１のいずれか一項により定義されるとおりである、請求項１～１５、１８～２２、２９～３１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  33. 式中、各Ｒ４が、出現毎に、フェニル、－Ｏ－フェニル、ベンジル－Ｏ－、－Ｏ－（Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール）、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＳＯ２Ｒ４ｃ、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮ、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む－Ｏ－４～６員環ヘテロシクリル、オキソ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＲ６ａＲ６ｂ、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、並びにＣ３～Ｃ６シクロアルキルから独立に選択され、ここで前記フェニル、－Ｏ－フェニル、ベンジル－Ｏ－、－Ｏ－ヘテロアリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルが、各々独立に、０～３個のＲ４ａで置換され、
    ここで前記アルキル及びアルコキシルが、各々独立に、０～１個のＲ４ｂで置換され、及び
    ここで前記シクロアルキルが、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、及びヒドロキシルから各々独立に選択される０～３個の置換基で置換される、
    請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  34. 式中、各Ｒ４が、出現毎に、フェニル、－Ｏ－フェニル、ベンジル－Ｏ－、－Ｏ－（Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール）、Ｎ及びＯから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＳＯ２Ｒ４ｃ、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮ、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む－Ｏ－４～６員環ヘテロシクリル、オキソ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｒ５）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＲ６ａＲ６ｂ、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、並びにＣ３～Ｃ６シクロアルキルから独立に選択され、ここで前記フェニル、－Ｏ－フェニル、ベンジル－Ｏ－、－Ｏ－ヘテロアリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルが、各々独立に、０～３個のＲ４ａで置換され、
    ここで前記アルキル及びアルコキシルが、各々独立に、０～１個のＲ４ｂで置換され、及び
    ここで前記シクロアルキルが、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、及びヒドロキシルから各々独立に選択される０～３個の置換基で置換される、
    請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  35. 式中、Ｒ２が、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル若しくはＣ６～Ｃ１０アリールで置換されているＣ１～Ｃ１０アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル、例えば、Ｃ１アルキル）、又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３であり、
    式中、Ｒ３が、Ｃ６～Ｃ１０アリール、又はＣ６～Ｃ１０アリールで置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    ここで前記アリールが、出現毎に、独立に、０～３個のＲ４で置換され、
    式中、各Ｒ４が、出現毎に、フェニル、－Ｏ－フェニル、ベンジル－Ｏ－、－Ｏ－（Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール）、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ及びＯから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＳＯ２Ｒ４ｃ、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮ、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む－Ｏ－４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＲ６ａＲ６ｂ、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、並びにＣ３～Ｃ６シクロアルキルから独立に選択され、ここで前記フェニル、－Ｏ－フェニル、ベンジル－Ｏ－、－Ｏ－ヘテロアリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルが、各々独立に、０～３個のＲ４ａで置換され、
    ここで前記アルキル及びアルコキシルが、各々独立に、０～１個のＲ４ｂで置換され、及び
    ここで前記シクロアルキルが、－ＣＮから独立に選択される０～１個の置換基で置換される、
    請求項１～１５、１８～２２、３３、３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  36. 式中、Ｒ２が、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル若しくはＣ６～Ｃ１０アリールで置換されているＣ１～Ｃ１０アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル、例えば、Ｃ１アルキル）、又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３であり、
    式中、Ｒ３が、Ｃ６～Ｃ１０アリール、又はＣ６～Ｃ１０アリールで置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    ここで前記アリールが、出現毎に、独立に、０～３個のＲ４で置換され、
    式中、各Ｒ４が、出現毎に、－Ｏ－フェニル、ベンジル－Ｏ－、－Ｏ－（Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール）、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員環ヘテロアリール、Ｎ及びＯから独立に選択される１個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＳＯ２Ｒ４ｃ、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮ、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む－Ｏ－４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６ａＲ６ｂ、並びにＮＲ６ａＲ６ｂから独立に選択され、
    ここで前記アルキル及びアルコキシルが、各々独立に、０～１個のＲ４ｂで置換され、
    ここで前記－Ｏ－フェニル、ベンジル－Ｏ－、及び－Ｏ－ヘテロアリールが、各々独立に、ヒドロキシル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）、ハロゲン、及びＣ１～Ｃ６アルキルから各々独立に選択される０～２個の置換基で置換され、
    ここで前記ヘテロシクリルが、独立に、Ｃ１～Ｃ６アルキルから独立に選択される０～１個の置換基で置換され、及び
    ここで前記ヘテロアリールが、独立に、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから独立に選択される０～１個の置換基で置換される、
    請求項１～１５、１８～２２、３３～３５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  37. 式中、Ｒ２が、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル若しくはＣ６～Ｃ１０アリールで置換されているＣ１～Ｃ１０アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル、例えば、Ｃ１アルキル）、又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３であり、
    式中、Ｒ３が、Ｃ６～Ｃ１０アリール、又はＣ６～Ｃ１０アリールで置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    ここで前記アリールが、出現毎に、独立に、０～３個のＲ４で置換され、
    式中、各Ｒ４が、出現毎に、オキサジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、１個のＯヘテロ原子を含む４員環ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、フルオロ、クロロ、ヨード、ヒドロキシル、－ＣＮ、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む－Ｏ－４～６員環ヘテロシクリル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６ａＲ６ｂ、並びにＮＲ６ａＲ６ｂから独立に選択され、
    ここで前記アルキルが、独立に、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員環ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、並びにフェニルから独立に選択される０～１個の置換基で置換され、
    ここで前記アルコキシルが、独立に、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＣＨ２）４～５、及びモルホリニルから独立に選択される０～１個の置換基で置換され、ここで前記モルホリニルへの結合点がＮ原子を介し、
    ここで前記ヘテロシクリルが、独立に、Ｃ１～Ｃ６アルキルから独立に選択される０～１個の置換基で置換され、及び
    ここで前記オキサジアゾリル、ピラゾリル、及びテトラゾリルが、各々独立に、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから独立に選択される０～１個の置換基で置換される、請求項１～１５、１８～２２、３３～３６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  38. 式中、Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、例えば、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、
    Figure 2023506642000353
    ［式中、
    Figure 2023506642000354
    は、任意選択のＣ＝Ｃ二重結合を表し、これが存在するとき、ＡはＯであり；
    Ａは、Ｎ－Ｒ４ｄ、Ｏ及びＣＨ２から選択され；
    Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、フルオロ、クロロ、ヨード、ヒドロキシル及び－ＣＮから選択され；
    Ｒ４ｄは、水素、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｎ及びＯから選択される１個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル並びにＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、ここで前記アルキルは、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｎ及びＯから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリルから選択される０～１個の置換基で置換され；
    Ｓｕｂは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択される］から選択される、請求項１～２２、３３～３７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  39. 式中、Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、例えば、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、
    Figure 2023506642000355
    ［式中、
    Ａは、Ｎ－Ｒ４ｄ、Ｏ及びＣＨ２から選択され；
    Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ４ｄは、水素、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｎ及びＯから選択される１個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル並びにＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、ここでアルキルは、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、１個のＯヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリルから選択される０～１個の置換基で置換され；
    Ｓｕｂは、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、例えば、ＣＦ３である］から選択される、請求項１～２２、３３～３８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  40. 式中、Ｒ２が、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル若しくはＣ３～Ｃ８シクロアルキルで置換されているＣ１～Ｃ１０アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル、例えば、Ｃ１アルキル）、又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３であり、
    式中、Ｒ３が、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルで置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    ここで前記シクロアルキルが、出現毎に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及び架橋Ｃ５～Ｃ８シクロアルキルから独立に選択され、
    及びここで前記シクロアルキルが、出現毎に、独立に、０～３個のＲ４で置換され、式中、Ｒ４が、請求項１～３９のいずれか一項により定義されるとおりである、請求項１～１５、１８～２２、３３、３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  41. 式中、Ｒ２が、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル若しくはＣ３～Ｃ８シクロアルキルで置換されているＣ１～Ｃ１０アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル、例えば、Ｃ１アルキル）、又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３であり、
    式中、Ｒ３が、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルで置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    ここで前記シクロアルキルが、出現毎に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル及びビシクロ［１．１．１］ペンタニルから独立に選択され、
    及びここで前記シクロアルキルが、出現毎に、独立に、０～３個のＲ４で置換され、式中、Ｒ４が、請求項１～４０のいずれか一項により定義されるとおりである、請求項１～１５、１８～２２、３３、３４、４０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  42. 式中、Ｒ２が、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル若しくはＣ３～Ｃ８シクロアルキルで置換されているＣ１～Ｃ１０アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル、例えば、Ｃ１アルキル）、又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３であり、
    式中、Ｒ３が、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルで置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    ここで前記シクロアルキルが、出現毎に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び
    Figure 2023506642000356
    から独立に選択され、
    及びここで前記シクロアルキルが、出現毎に、独立に、０～３個のＲ４で置換され、式中、Ｒ４が、請求項１～４１のいずれか一項により定義されるとおりである、請求項１～１５、１８～２２、３３、３４、４０、４１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  43. 式中、Ｒ２が、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル若しくはＣ３～Ｃ８シクロアルキルで置換されているＣ１～Ｃ１０アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル、例えば、Ｃ１アルキル）、又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３であり、
    式中、Ｒ３が、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルで置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    ここで前記シクロアルキルが、出現毎に、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び
    Figure 2023506642000357
    から独立に選択され、ここで前記シクロアルキルが、０～２個の出現時にＲ４で置換され、式中、Ｒ４が、請求項１～４２のいずれか一項により定義されるとおりである、請求項１～１５、１８～２２、３３、３４、４０～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  44. 式中、Ｒ２が、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル又は
    Figure 2023506642000358
    から選択される１個のＣ３～Ｃ８シクロアルキルで置換されているＣ１～Ｃ６アルキル（例えば、Ｃ１アルキル）であり、式中、Ｒ４が、請求項１～４３のいずれか一項により定義されるとおりである、請求項１～１５、１８～２２、３３、３４、４０～４３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  45. 式中、Ｒ２が、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル又は
    Figure 2023506642000359
    から選択される１個のＣ３～Ｃ８シクロアルキルで置換されているＣ１～Ｃ６アルキル（例えば、Ｃ１アルキル）であり、式中、Ｒ４が、請求項１～４４のいずれか一項により定義されるとおりである、請求項１～１５、１８～２２、３３、３４、４０～４４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  46. 式中、各Ｒ４が、出現毎に、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、ハロゲン、及び－ＣＮから独立に選択される、請求項１～４５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  47. 式中、各Ｒ４が、出現毎に、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、フルオロ、及び－ＣＮから独立に選択される、請求項１～４６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  48. 式（Ｉａ）
    Figure 2023506642000360
    ［式中、ＲＹ１、ＲＹ２、Ｒ１及びＲ２は、請求項１～４７のいずれか一項により定義される］の、請求項１、４、１３～４７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  49. 式（Ｉｂ）
    Figure 2023506642000361
    ［式中、ＲＸ１、ＲＸ２、Ｒ１及びＲ２は、請求項１～４８のいずれか一項により定義される］の、請求項１、４、１３～４７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  50. 式（Ｉｃ）
    Figure 2023506642000362
    ［式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１～４９のいずれか一項により定義される］の、請求項１、４、１３～４７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  51. 式（Ｉｄ）
    Figure 2023506642000363
    ［式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１～５０のいずれか一項により定義される］の、請求項１、４、１３～４７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  52. 式（Ｉａ－ｉ）
    Figure 2023506642000364
    ［式中、ＲＹ１、ＲＹ２、Ｒ１及びＲ２は、請求項１～５１のいずれか一項により定義される］の、請求項１、４、５、１３～４８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  53. 式（Ｉａ－ｉｉ）
    Figure 2023506642000365
    ［式中、ＲＹ１、ＲＹ２、Ｒ１及びＲ２は、請求項１～５２のいずれか一項により定義される］の、請求項１、４、９、１３～４８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  54. 式（Ｉａ－ｉｉｉ）
    Figure 2023506642000366
    ［式中、ＲＹ１、ＲＹ２、Ｒ１及びＲ２は、請求項１～５３のいずれか一項により定義される］の、請求項１、４、９、１０、１３～４８、５３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  55. 式（Ｉａ－ｉｖ）
    Figure 2023506642000367
    ［式中、ＲＹ１、ＲＹ２、Ｒ１及びＲ２は、請求項１～５４のいずれか一項により定義される］の、請求項１、４、９、１０、１３～４８、５３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  56. 式（Ｉａ－ｖ）又は（Ｉａ－ｖｉ）
    Figure 2023506642000368
    ［式中、ＲＹ１、ＲＹ２、Ｒ１及びＲ２は、請求項１～５５のいずれか一項により定義される］の、請求項１、４、５、６、１３～４８、５２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  57. 式（Ｉａ－ｖｉｉ）又は（Ｉａ－ｖｉｉｉ）
    Figure 2023506642000369
    ［式中、ＲＹ１、ＲＹ２、Ｒ１及びＲ２は、請求項１～５６のいずれか一項により定義される］の、請求項１、４、５～７、１３～４８、５２、５６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  58. 式（Ｉａ－ｉｘ）又は（Ｉａ－ｘ）
    Figure 2023506642000370
    ［式中、ＲＹ１、ＲＹ２、Ｒ１及びＲ２は、請求項１～５７のいずれか一項により定義される］の、請求項１、４、５、６、８、１３～４８、５２、５６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  59. 式（Ｉａ－ｘｉ）又は（Ｉａ－ｘｉｉ）
    Figure 2023506642000371
    ［式中、ＲＹ１、ＲＹ２、Ｒ１及びＲ２は、請求項１～５８のいずれか一項により定義される］の、請求項１、４、９～１１、１３～４８、５３～５５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  60. 式（Ｉａ－ｘｉｉｉ）又は（Ｉａ－ｘｉｖ）
    Figure 2023506642000372
    ［式中、ＲＹ１、ＲＹ２、Ｒ１及びＲ２は、請求項１～５９のいずれか一項により定義される］の、請求項１、４、９、１０、１２～４８、５３～５５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  61. 式中、
    ＲＹ１及びＲＹ２が、各々独立に、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ１が、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ２が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－（ＣＨ２）０～１－Ｒ３ｃ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－（ＣＨ２）１～２－フェニル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）１～２－５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）１～２－４～６員環ヘテロシクリル、並びに－（ＣＨ２）１～２－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、及びここで前記フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルが、各々独立に、０～５個のＲ４で置換される、請求項１～１５、１８～２２、３３、３４、４６～４８、５２～６０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  62. 式中、
    ＲＹ１及びＲＹ２が、各々独立に、水素及びメチルから選択され；
    Ｒ１が、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－（ＣＨ２）１～２－フェニル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）１～２－５～１０員環ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）１～２－４～６員環ヘテロシクリル、並びに－（ＣＨ２）１～２－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、及びここで前記フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルが、各々独立に、０～５個のＲ４で置換される、請求項１～１５、２１、２２、３３、３４、４６～４８、５２～６１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  63. 式中、ＲＹ１及びＲＹ２が同じであり、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択される、請求項１～４８、５２～６２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  64. 式中、ＲＸ１及びＲＸ２が同じであり、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択される、請求項１～４７、４９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  65. 式中、Ｒ１が、水素及びＣ１～Ｃ４アルキルから選択される、請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  66. 式中、Ｒ１が水素である、請求項１～６５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  67. 式中、Ｒ１がメチルである、請求項１～６６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  68. 式中、Ｒ２が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－（ＣＨ２）１～２－フェニル、－（ＣＨ２）１～２－（Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員環ヘテロアリール）（例えば、ここで前記ヘテロアリールは、請求項２３～２８のいずれか一項により定義される）、－（ＣＨ２）１～２－（Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員環ヘテロシクリル）（例えば、ここで前記ヘテロシクリルは、請求項２９～３２のいずれか一項により定義される））、並びに－（ＣＨ２）１～２－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル（例えば、ここで前記シクロアルキルは、請求項４０～４５のいずれか一項により定義される）から選択され、ここで前記フェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルが、各々独立に、０～４個のＲ４（例えば、０～１、０～２、０～３個のＲ４）で置換され、及びここで前記シクロアルキルが、独立に、０～３個のＲ４（例えば、０～１、０～２個のＲ４）で置換される、請求項１～１５、１８～２２、３３、３４、４６～６７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  69. 式中、Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル）及び－（ＣＨ２）－フェニル（ここで前記フェニルは、０～４個の出現時にＲ４で置換される）から選択される、請求項１～１６、２１、２２、３３、３４、４６～６８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  70. 式中、Ｒ２が、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピルである、請求項１～６９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  71. 式中、Ｒ２が－（ＣＨ２）－フェニル（ここで前記フェニルは、０～３個の出現時にＲ４で置換される）である、請求項１～１７、２１、２２、３３、３４、４６～６９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  72. ３－（５－（（（Ｒ）－１－（（１－シクロヘキシル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（（１－メチル－５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ４－（４－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェノキシ）安息香酸メチル；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（３－（ピロリジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（３－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（（３－（ｍ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（（６－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（３－メトキシ－４－メチルベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（（１－イソブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（２Ｓ）－１－（（１－（シクロヘキサ－３－エン－１－イルメチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（（６－（ジエチルアミノ）ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（（５－（ベンジルオキシ）－６－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－モルホリノベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－１－エチルピペリジン－２－イル）エトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ４－（４－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（３－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（（１－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（１－オキソ－５－（（（Ｓ）－１－（３－（ピロリジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（４－（ピロリジン－１－カルボニル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（（５－（シクロヘキサ－１，５－ジエン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（（１－シクロヘキシル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（２－モルホリノエトキシ）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（（１－ベンジル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－エチルピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    （Ｒ）－３－（５－（（（Ｓ）－１－エチルピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    （Ｓ）－３－（５－（（（Ｓ）－１－エチルピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（２－（２－モルホリノエトキシ）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－エチルピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    （Ｒ）－３－（５－（（（Ｒ）－１－エチルピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    （Ｓ）－３－（５－（（（Ｒ）－１－エチルピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－インダゾール－４－カルボン酸エチル；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（（２－エチル－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ４－（４－（（（２Ｓ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－２，３，３ａ，７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェノキシ）安息香酸メチル；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（（２－モルホリノピリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（（１－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ４－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（３－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（（６－（ジエチルアミノ）ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（３－メトキシ－４－メチルベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（（１－イソブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（３－クロロ－４－ヒドロキシベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（１－オキソ－５－（（（Ｓ）－１－（（１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（１－オキソ－５－（（（Ｓ）－１－（（６－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（（１－（ピラジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（３－イソプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－イソプロピルピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（（５－クロロ－３－（４－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノキシ）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（（５－クロロ－３－（４－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノキシ）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（５－（４－ブロモフェニル）イソオキサゾール－３－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（３－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（２－メトキシベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（（２－（ジメチルアミノ）ピリミジン－５－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（３，５－ジエチルイソオキサゾール－４－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（４－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（３’，５－ジメチル－［３，５’－ビイソオキサゾール］－４’－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ４－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イルメチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（（２－モルホリノピリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（３，４－ジメトキシベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（３，５－ジフルオロ－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    （１Ｒ，３Ｓ）－３－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）シクロペンタン－１－カルボン酸メチル；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（（２－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（４－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ベンゾイル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（２，５－ジメチル－１－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（３－（ベンジルオキシ）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（２－（２－オキソ－２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（（（１ｓ，４Ｓ）－４－メトキシシクロヘキシル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（１－オキソ－５－（（（Ｓ）－１－（２－（ピペリジン－１－イル）チアゾール－５－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（４－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（１－オキソ－５－（（（Ｓ）－１－（４－ペンチルベンゾイル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（（２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－７－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－４－エチル－６，６－ジメチルモルホリン－３－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ４－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）－３－メトキシベンゾニトリル；
    ２－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（（２－エチル－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（シクロヘキシルメチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（１－オキソ－５－（（（Ｓ）－１－（４－（ピロリジン－１－カルボニル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（（３－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ベンゾニトリル；
    ２－（４－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）酢酸；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（５－（４－フルオロフェニル）ピコリノイル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ２－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ベンゾニトリル；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（５－ブチル－４－メトキシピリミジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ２－（（（２Ｓ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ベンゾニトリル；
    ４－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル；
    ４－（（（２Ｓ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
    ３－（１－オキソ－５－（（（Ｓ）－１－（４－（２－オキソピロリジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（４－（３－メチルオキセタン－３－イル）ベンゾイル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（３，５－ジメチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（（６－モルホリノピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（１－オキソ－５－（（（Ｓ）－１－（（５－（ピリジン－３－イルオキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（３－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（２，３－ジヒドロキシベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（１－オキソ－５－（（（Ｓ）－１－（４－（ペンタ－３－イン－１－イルオキシ）ベンゾイル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（４－モルホリノベンゾイル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（（５－（ベンジルオキシ）－６－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ４－（（（２Ｓ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（４－クロロ－３－ヨードベンゾイル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（３－フルオロ－４－メトキシベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（４－メチル－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（２－（２－モルホリノエトキシ）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    （１Ｒ，３Ｓ）－３－（（（２Ｓ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）シクロペンタン－１－カルボン酸メチル；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（１－オキソ－５－（（（Ｓ）－１－（１－フェニル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（５－ネオペンチルイソオキサゾール－３－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（１－（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（（２－（ジメチルアミノ）ピリミジン－５－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（４－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンゾイル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－イソブチルピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（ピリミジン－５－イルメチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（（２－ヒドロキシピリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（（２－アミノピリミジン－５－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（３－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ２－クロロ－５－（（（２Ｓ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（オキサゾール－４－イルメチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（１－オキソ－５－（（（Ｓ）－１－（２－（２－オキソ－２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（１－オキソ－５－（（（Ｓ）－１－（５－プロピルイソオキサゾール－３－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ４－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチル；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（２－（（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ２－（（（２Ｓ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
    ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）シクロペンチル）カルバメート；
    ３－（（（２Ｓ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ベンゾニトリル；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（１－メチル－５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（５－イソプロピルイソオキサゾール－３－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（１－オキソ－５－（（（Ｓ）－１－（（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（１－エチル－３，３－ジメチルピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－エチル－３，３－ジメチルピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ４－（（（２Ｓ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）－３－メトキシベンゾニトリル；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（２－エチルチアゾール－５－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（（２－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（２－ヒドロキシ－５－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソ－１，３，３ａ，４，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（７－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（３－イソプロピルイソオキサゾール－５－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（１－（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（４－エチル－６，６－ジメチルモルホリン－３－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－４－エチル－６，６－ジメチルモルホリン－３－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－４－エチルモルホリン－３－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（１－オキソ－５－（（（Ｓ）－１－（ピリミジン－５－イルメチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ４－（（（２Ｓ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピコリノニトリル；
    ３－（１－オキソ－５－（（（Ｓ）－１－（キノキサリン－６－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンゾイル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（２－モルホリノチアゾール－４－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｓ）－１－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（１－エチル－３，３－ジメチルピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－エチル－３，３－ジメチルピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（（６－フルオロピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－エチルピペリジン－２－イル）エトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－エチルピペリジン－２－イル）エトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－イソブチリルピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（２，４－ジフルオロベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニトリル；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（４－（オキセタン－３－イルメチル）ピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（３，４－ジフルオロベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－１－エチルピペリジン－２－イル）エトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－ベンゾイルピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（１－エチルアゼパン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（オキサゾール－５－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（（（１ｒ，３Ｒ）－３－メトキシシクロブチル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（２－モルホリノベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（（２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ４－（２－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
    ３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（２－（ピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（２－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（２－（４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（４－（４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ７－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）インドリン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（インドリン－７－イルメチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（（１－エチルインドリン－７－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－フルオロベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（２－クロロ－４－フルオロベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（（５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（（（１ｓ，３Ｓ）－３－メトキシシクロブチル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（２－（ピペリジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ４－（２－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（２－（１－エチルピペリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ４－（４－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（１－エチルピペリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（２－メトキシベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルメチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（（（１ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロブチル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（（（１ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（３－フルオロ－４－メトキシベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（３－フルオロ－２－ヒドロキシベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（３，４，５－トリフルオロベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    （５－（（（Ｒ）－１－（（２，４－ジメチルチアゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（（２，４－ジメチルチアゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（２，６－ジフルオロベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－ヒドロキシベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（（２－フルオロピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（キノリン－３－イルメチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（（４－メチルチアゾール－２－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（キノリン－２－イルメチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ４－（４－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）－２－エチルフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（３－エチル－４－（ピペリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（３－エチル－４－（１－エチルピペリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（４－（ピペリジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（（３－メトキシビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ４－（２－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（５－フルオロ－２－（ピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（２－（４－エチルピペラジン－１－イル）－５－フルオロベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－５－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（（４－エチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－５－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（（３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－５－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（（６－モルホリノピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ４－（５－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（（６－（４－エチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ４－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）－２－メトキシベンゾニトリル；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ５－（（（２Ｒ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）－２－メトキシベンゾニトリル；
    ３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（４－（１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（１－（２－フルオロエチル）ピペリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イルメチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（オキセタン－３－イルメチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（１－（オキセタン－３－イルメチル）ピペリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（１－オキソ－５－（（（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（１Ｓ）－１－（１－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－メトキシシクロヘキシル）メチル）ピペリジン－２－イル）エトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（１Ｒ）－１－（１－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）メチル）ピペリジン－２－イル）エトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－２－エチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（（Ｒ）－１－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ベンジル）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（１－エチル－４－フルオロピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（（４，４－ジフルオロピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    （Ｓ）－３－（５－（（（Ｓ）－１－エチル－４，４－ジフルオロピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    （Ｒ）－３－（５－（（（Ｓ）－１－エチル－４，４－ジフルオロピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    （Ｒ）－３－（５－（（（Ｒ）－１－エチル－４，４－ジフルオロピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    （Ｓ）－３－（５－（（（Ｒ）－１－エチル－４，４－ジフルオロピペリジン－２－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    （Ｒ）－３－（５－（（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－２－エチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    （Ｓ）－３－（５－（（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－２－エチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    （Ｒ）－３－（５－（（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２－エチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン及び
    （Ｓ）－３－（５－（（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２－エチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル）メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
    から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  73. 前記薬学的に許容可能な塩が酸付加塩である、請求項１～７２のいずれか一項に記載の化合物。
  74. 治療有効量の請求項１～７３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
  75. それを必要としている対象の疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、治療有効量の請求項１～７３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を前記対象に投与することを含む方法。
  76. それを必要としている対象のＷＩＺタンパク質を分解する方法であって、治療有効量の請求項１～７３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を前記対象に投与することを含む方法。
  77. それを必要としている対象のＷＩＺタンパク質発現を阻害する方法であって、治療有効量の請求項１～７３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を前記対象に投与することを含む方法。
  78. ＷＩＺタンパク質の活性又はＷＩＺタンパク質発現を阻害する、低下させる、又は消失させる方法であって、請求項１～７３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法。
  79. それを必要としている対象の胎児ヘモグロビンを誘導する、又は促進する方法であって、治療有効量の請求項１～７３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を前記対象に投与することを含む方法。
  80. それを必要としている対象の胎児ヘモグロビン産生又は発現を再活性化させる方法であって、治療有効量の請求項１～７３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を前記対象に投与することを含む方法。
  81. それを必要としている対象の胎児ヘモグロビン発現を増加させる方法であって、治療有効量の請求項１～７３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を前記対象に投与することを含む方法。
  82. それを必要としている対象のヘモグロビン異常症、例えば、β－ヘモグロビン異常症を治療する方法であって、治療有効量の請求項１～７３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を前記対象に投与することを含む方法。
  83. それを必要としている対象の鎌状赤血球症を治療する方法であって、治療有効量の請求項１～７３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を前記対象に投与することを含む方法。
  84. それを必要としている対象のβ－サラセミアを治療する方法であって、治療有効量の請求項１～７３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を前記対象に投与することを含む方法。
  85. ＷＩＺタンパク質レベルの調節の影響を受ける疾患又は障害を治療する方法であって、それを必要としている患者に、請求項１～７３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む方法。
  86. それを必要としている対象におけるＷＩＺタンパク質レベルの低下の影響を受ける障害を治療又は予防する方法であって、治療有効量の請求項１～７３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を前記対象に投与することを含む方法。
  87. 対象のＷＩＺタンパク質レベルを低下させるための方法であって、それを必要としている対象に、治療有効量の請求項１～７３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法。
  88. 医薬として使用される、請求項１～７３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
  89. 鎌状赤血球症及びβ－サラセミアから選択される疾患又は障害の治療に使用される、請求項１～７３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
  90. それを必要としている対象の疾患又は障害を治療する又は予防することに使用される、請求項１～７３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
  91. それを必要としている対象におけるＷＩＺタンパク質レベルの低下の影響を受ける障害を治療する又は予防することに使用される、請求項１～７３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
  92. それを必要としている対象のＷＩＺタンパク質発現を阻害することに使用される、請求項１～７３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
  93. それを必要としている対象のＷＩＺタンパク質を分解することに使用される、請求項１～７３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
  94. それを必要としている対象のＷＩＺタンパク質の活性又はＷＩＺタンパク質発現を阻害する、低下させる、又は消失させることに使用される、請求項１～７３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
  95. それを必要としている対象の胎児ヘモグロビンを誘導する又は促進することに使用される、請求項１～７３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
  96. それを必要としている対象の胎児ヘモグロビン産生又は発現を再活性化させることに使用される、請求項１～７３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
  97. それを必要としている対象の胎児ヘモグロビン発現を増加させることに使用される、請求項１～７３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
  98. それを必要としている対象のヘモグロビン異常症、例えば、β－ヘモグロビン異常症を治療することに使用される、請求項１～７３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
  99. それを必要としている対象の鎌状赤血球症を治療することに使用される、請求項１～７３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
  100. それを必要としている対象のβ－サラセミアを治療することに使用される、請求項１～７３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
  101. 請求項１～７３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体と、１つ以上の追加の治療用薬剤とを含む、組合せ医薬。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY39671A (es) 2021-03-15 2022-10-31 Novartis Ag Derivados de pirazolopiridina y sus usos.
BR112023024905A2 (pt) * 2021-06-03 2024-02-20 Novartis Ag Derivados de 3-(5-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona e seus usos
CN115677667A (zh) * 2021-07-30 2023-02-03 海创药业股份有限公司 一种双功能嵌合体杂环化合物及其作为雄激素受体降解剂的用途
CN115959976A (zh) * 2022-12-30 2023-04-14 安徽诺全药业有限公司 一种甲氧基取代双环戊烷衍生物的制备方法

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW589189B (en) 1997-08-04 2004-06-01 Scras Kit containing at least one double-stranded RNA combined with at least one anti-viral agent for therapeutic use in the treatment of a viral disease, notably of viral hepatitis
US6506559B1 (en) 1997-12-23 2003-01-14 Carnegie Institute Of Washington Genetic inhibition by double-stranded RNA
AUPP249298A0 (en) 1998-03-20 1998-04-23 Ag-Gene Australia Limited Synthetic genes and genetic constructs comprising same I
GB9827152D0 (en) 1998-07-03 1999-02-03 Devgen Nv Characterisation of gene function using double stranded rna inhibition
EP2314700A1 (en) 1999-01-28 2011-04-27 Medical College of Georgia Research Institute, Inc Composition and method for in vivo and in vitro attenuation of gene expression using double stranded RNA
DE19956568A1 (de) 1999-01-30 2000-08-17 Roland Kreutzer Verfahren und Medikament zur Hemmung der Expression eines vorgegebenen Gens
AU1086501A (en) 1999-10-15 2001-04-30 Carnegie Institution Of Washington Rna interference pathway genes as tools for targeted genetic interference
GB9927444D0 (en) 1999-11-19 2000-01-19 Cancer Res Campaign Tech Inhibiting gene expression
US20020160393A1 (en) 2000-12-28 2002-10-31 Symonds Geoffrey P. Double-stranded RNA-mediated gene suppression
JP2007524596A (ja) 2003-02-28 2007-08-30 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 共結晶医薬組成物
JP2013519675A (ja) * 2010-02-11 2013-05-30 セルジーン コーポレイション アリールメトキシイソインドリン誘導体、それを含む組成物、及びその使用方法
JP2013543009A (ja) 2010-11-18 2013-11-28 デューテリア ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ３−ジュウテロ−ポマリドマイド
WO2012079022A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
ES2755748T3 (es) 2012-07-27 2020-04-23 Celgene Corp Procedimientos para preparar compuestos de isoindolin-1,3-diona
US20170038387A1 (en) 2015-08-04 2017-02-09 Celgene Corporation Methods for treating chronic lymphocytic leukemia and the use of biomarkers as a predictor of clinical sensitivity to immunomodulatory therapies
CA3018434A1 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of cyclin-dependent kinase 4/6 (cdk4/6) by conjugation of cdk4/6 inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
KR102173463B1 (ko) 2016-10-11 2020-11-04 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 안드로겐 수용체의 표적 분해용 화합물 및 방법
IL290809B2 (en) 2016-11-01 2024-01-01 Arvinas Operations Inc PROTACS Targeted Tau-Protein and Related Methods of Use
IL297717A (en) 2016-12-01 2022-12-01 Arvinas Operations Inc History of tetrahydronaphthalene and tetrahydroisoquinoline as estrogen receptor antagonists
BR112019012682A2 (pt) 2016-12-23 2019-12-17 Arvinas Operations Inc moléculas quiméricas visando a proteólise de egfr e métodos associados de uso
US10806737B2 (en) 2016-12-23 2020-10-20 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of fetal liver kinase polypeptides
KR20230119252A (ko) 2016-12-23 2023-08-16 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 급속 진행성 섬유육종 폴리펩티드의 표적화 분해를위한 화합물 및 방법
US11191741B2 (en) 2016-12-24 2021-12-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide
CN117551089A (zh) 2017-01-26 2024-02-13 阿尔维纳斯运营股份有限公司 雌激素受体蛋白水解调节剂及相关使用方法
TWI829655B (zh) 2017-10-18 2024-01-21 瑞士商諾華公司 用於選擇性蛋白質降解的組合物及方法
EP3676268A1 (en) 2017-10-20 2020-07-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Heterobifunctional compounds with improved specificityfor the bromodomain of brd4
WO2019099926A1 (en) 2017-11-17 2019-05-23 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor-associated kinase 4 polypeptides
AU2018396142A1 (en) 2017-12-26 2020-07-16 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
EP3765026A4 (en) 2018-03-10 2021-12-22 Yale University BTK PROTEOLYSIS MODULATORS AND METHODS FOR USE
CN111902141A (zh) 2018-03-26 2020-11-06 C4医药公司 用于ikaros降解的羟脑苷脂结合剂
WO2019195609A2 (en) 2018-04-04 2019-10-10 Arvinas Operations, Inc. Modulators of proteolysis and associated methods of use
US20210277018A1 (en) 2018-06-29 2021-09-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. New crbn modulators
CN113166100A (zh) 2018-06-29 2021-07-23 达纳-法伯癌症研究所有限公司 免疫调节性化合物
US20210300941A1 (en) 2018-06-29 2021-09-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bispecific degraders
KR20210025061A (ko) 2018-06-29 2021-03-08 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 세레블론(crbn)에 대한 리간드
CA3119526A1 (en) 2018-12-03 2020-06-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Small molecule degraders of helios and methods of use

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