KR20220114065A - 3-(5-메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

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KR20220114065A
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사이몬 보나치
아르티옴 세르니젠코
제니퍼 스트로카 콥
나탈리 데일스
존 라이언 케리건
필립 람
하스나인 아메드 말릭
게리 오'브라이언
앤드류 더블유. 패터슨
노엘 마리-프랑스 톰슨
파멜라 팅
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 화학식 I'의 화합물 및 제약 조성물, 및 넓은 간격의 징크 핑거 모티프(Widely Interspaced Zinc Finger Motif; WIZ) 발현 수준의 감소, 또는 태아 헤모글로빈(HbF) 발현의 유도, 및 겸상적혈구병 및 베타 지중해빈혈과 같은 유전성 혈액 장애(예를 들어, 혈색소병증, 예를 들어 베타 혈색소병증)의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

3-(5-메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체 및 이의 용도
우선권의 주장
본 출원은 2019년 12월 18일자로 출원된 미국 가출원 제62/950,048호에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 이의 개시내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
본 발명은 3-(5-메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 및 제약 조성물, 및 넓은 간격의 징크 핑거 모티프(Widely Interspaced Zinc Finger Motif; WIZ) 단백질 발현 수준의 감소 및/또는 태아 헤모글로빈(HbF) 단백질 발현 수준의 유도, 및 겸상적혈구병 및 베타 지중해빈혈과 같은 유전성 혈액 장애(혈색소병증, 예를 들어 베타 혈색소병증)의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.
겸상적혈구병(SCD)은 적혈구가 낫 모양으로 변형된 심각한 유전성 혈액 장애군이다. 이 세포는 혈류를 차단하여 극심한 통증, 장기 손상 및 조기 사망을 초래할 수 있다. 베타 지중해빈혈은 베타 글로빈 합성의 감소 또는 부재에 의해 유발되는 유전성 혈액 장애군으로, 빈혈을 유발한다.
태아 헤모글로빈(HbF) 유도는 임상에서 유전적(글로빈 제어 유전자좌 및 BCL11A의 단일 염기 다형성) 및 약리학적(수산화요소) 확인 둘 다에 의하면 SCD 및 베타 지중해빈혈 환자의 증상을 개선하는 것으로 알려져 있다(Vinjamur, D. S., et al. (2018), The British Journal of Haematology, 180(5), 630-643). 수산화요소는 SCD에 대한 현재 표준 케어이며 HbF 유도를 통해 유익을 제공하는 것으로 생각되지만 유전독성이 있고 용량 제한 호중구감소증을 유발하고 반응률이 40% 미만이다. 임상 및 전임상 표적이 되는 다른 메커니즘은 HDAC1/2(Shearstone et al., 2016, PLoS One, 11(4), e0153767), LSD1 (Rivers et al., 2018, Experimental Hematology, 67, 60-64), DNMT1, PDE9a(McArthur et al., 2019, Haematologica. doi:10.3324/haematol.2018.213462), HRI 키나아제(Grevet et al., 2018, Science, 361(6399), 285-290) 및 G9a/GLP(Krivega et al., 2015, Blood, 126(5), 665-672; Renneville et al., 2015, Blood, 126(16), 1930-1939)를 포함한다. 또한, 면역조절제인 포말리도마이드 및 레날리도마이드는 인간 일차 적혈구계 세포 생체 외에서(Moutouh-de Parseval, L. A. et al. (2008), The Journal of Clinical Investigation, 118(1), 248-258) 및 생체 내에서(Meiler, S. E. et al. (2011), Blood, 118(4), 1109-1112) HbF를 유도한다. WIZ는 편재적으로 발현되며 G9a/GLP 히스톤 메틸트랜스퍼라아제를 게놈 유전자좌로 표적화하여 염색질 구조 및 전사를 조절하는 역할을 한다(Bian, Chen, et al. (2015), eLife 2015;4:e05606.
본 발명은 WIZ 단백질 발현 수준의 감소 및/또는 태아 헤모글로빈(HbF) 발현의 유도에 효과적인 치료제에 관한 것이다. 일 실시 형태에서, 치료제는 소분자, siRNA, shRNA, ASO, miRNA, AMO이다. 본 발명은 또한, WIZ 단백질 발현 수준의 감소 및/또는 태아 헤모글로빈(HbF) 발현의 유도에 효과적인 3-(5-메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 이의 조성물, 및 상기에 상술된 병태 및 목적을 위한 치료법에서의 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I'의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 제공한다:
[화학식 I']
Figure pct00001
여기서,
Y는 O, CH2, CF2, 및 CHF로부터 선택되며;
z는 0 내지 2의 정수이며;
RX1 및 RX2는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
RY1 및 RY2는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
RZ1 및 RZ2는 둘 다 수소이거나
또는
RZ1과 RZ2 중 하나 및 RY1과 RY2 중 하나는 함께 C1-C2 알킬렌 가교 기를 형성하고 RZ1과 RZ2 중 다른 하나 및 RY1과 RY2 중 다른 하나는 둘 다 수소이며;
R1은 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
R2는 수소, -C(=O)-R3, C3-C8시클로알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C10알킬로부터 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 C6-C10아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~11원 헤테로시클릴, C3-C8시클로알킬, 및 -O-(R2a)로부터 독립적으로 선택되는 0~1개의 치환체로 치환되고,
상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 시클로알킬은 각각 독립적으로 0~5개의 R4로 치환되며;
R2a는 C1-C6알킬로서, 여기서, 상기 알킬은 C6-C10아릴로부터 독립적으로 선택되는 0~1개의 치환체로 치환되며;
R3은 -CH=CR3aR3b, C6-C10아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C3-C8시클로알킬, 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 0~3개의 R3c로 치환되고,
상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 시클로알킬은 각각 독립적으로 0~5개의 R4로 치환되며;
R3a 및 R3b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C8시클로알킬 고리를 형성하며;
각각의 R3c는 각각의 경우에 -C(=O)-R3d, NR3eR3f, C1-C6알콕실, -O-R3d, 히드록실, -O-C6-C10아릴, C1-C6아릴C6-C10알킬-O-, -O-(N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴), C6-C10아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, 및 C3-C8시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서,
여기서, 상기 -O-아릴, 아릴알킬-O-, 및 -O-헤테로아릴은 각각 독립적으로 0~3개의 R4a로 치환되고,
상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 시클로알킬은 각각 독립적으로 0~5개의 R4로 치환되며;
R3d는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴이며;
R3e 및 R3f는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
각각의 R4는 각각의 경우에 C6-C10아릴, -O-C6-C10아릴, C1-C6아릴C6-C10알킬-O-, -O-(N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴), N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C1-C10알킬, C1-C6알콕실, C1-C6할로알킬, -SO2R4c, 할로겐, 히드록실, -CN, -O-N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, 옥소, C1-C6할로알콕실, -C(=O)-O-(R5), -C(=O)-(R5), -C(=O)-NR6aR6b, NR6aR6b, -NH-C(=O)-O-(C1-C6알킬), 및 C3-C8시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 아릴, -O-아릴, 아릴알킬-O-, -O-헤테로아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0~3개의 R4a로 치환되고,
상기 알킬 및 알콕실은 각각 독립적으로 0~1개의 R4b로 치환되고,
상기 시클로알킬은 -CN, C1-C6알킬, C1-C6알콕실, 히드록실 및 C1-C6할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 0~3개의 치환체로 치환되며;
R4a는 각각의 경우에 -CN, C1-C6알콕실, C1-C6할로알킬, 할로겐, 히드록실, -C(=O)-O-(R5), N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, 디(C1-C6알킬)아미노C1-C6알킬, C1-C6알킬, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴 및 C3-C6시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 0~1개의 R4b로 치환되고, 상기 헤테로아릴은 0~3개의 R4a-1로 치환되며;
R4a-1은 각각의 경우에 C1-C6알킬, 디(C1-C6알킬)아미노C1-C6알킬, -CN, C1-C6알콕실, 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R4b는 각각의 경우에 -CN, 할로겐, -C(=O)NR6aR6b, NR6aR6b, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, -C(=O)-OH, C1-C6알콕실, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C3-C8시클로알킬, C2-C4알키닐, 및 C6-C10아릴로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 아릴은 -CN, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 0~1개의 치환체로 치환되며;
R4c는 C6-C10아릴, 히드록실, NH2, 및 할로겐으로부터 선택되며;
R5는 C1-C6알킬, C6-C10아릴, 및 C6-C10아릴C1-C6알킬로부터 선택되며;
R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되거나;
또는 R6a 및 R6b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택되는 0~1개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로시클릴은 0~2개의 R6c로 치환되며;
R6c는 각각의 경우에 C6-C10아릴C1-C6알킬, -C(=O)-O-(C1-C6알킬), -C(=O)-(C1-C6알킬), 옥소, 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 -CN, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 0~1개의 치환체로 치환된다.
일 실시 형태에서, z는 1이며; RZ1과 RZ2 중 하나 및 RY1과 RY2 중 하나는 함께 C1-C2 알킬렌 가교 기를 형성하고 RZ1과 RZ2 중 다른 하나 및 RY1과 RY2 중 다른 하나는 둘 다 수소이다.
일 실시 형태에서, z는 1이며; RZ1과 RZ2 중 하나 및 RY1과 RY2 중 하나는 함께 C1 알킬렌 가교 기를 형성하고 RZ1과 RZ2 중 다른 하나 및 RY1과 RY2 중 다른 하나는 둘 다 수소이다.
일 실시 형태에서, z는 1이며; RZ1과 RZ2 중 하나 및 RY1과 RY2 중 하나는 함께 C2 알킬렌 가교 기를 형성하고 RZ1과 RZ2 중 다른 하나 및 RY1과 RY2 중 다른 하나는 둘 다 수소이다.
본 발명은 제1 양태에서 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00002
여기서,
Y는 O, CH2, 및 CF2로부터 선택되며;
z는 0 내지 2의 정수이며;
RX1 및 RX2는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
RY1 및 RY2는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
R1은 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
R2는 수소, -C(=O)-R3, C3-C8시클로알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C10알킬로부터 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 C6-C10아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, 및 C3-C8시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0~1개의 치환체로 치환되고,
상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 시클로알킬은 각각 독립적으로 0~5개의 R4로 치환되며;
R3은 -CH=CR3aR3b, C6-C10아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C3-C8시클로알킬, 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 0~3개의 R3c로 치환되고,
상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 시클로알킬은 각각 독립적으로 0~5개의 R4로 치환되며;
R3a 및 R3b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C8시클로알킬 고리를 형성하며;
각각의 R3c는 각각의 경우에 -C(=O)-R3d, NR3eR3f, C1-C6알콕실, -O-R3d, 히드록실, -O-C6-C10아릴, C1-C6아릴C6-C10알킬-O-, -O-(N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴), C6-C10아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, 및 C3-C8시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서,
여기서, 상기 -O-아릴, 아릴알킬-O-, 및 -O-헤테로아릴은 각각 독립적으로 0~3개의 R4a로 치환되고,
상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 시클로알킬은 각각 독립적으로 0~5개의 R4로 치환되며;
R3d는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴이며;
R3e 및 R3f는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
각각의 R4는 각각의 경우에 C6-C10아릴, -O-C6-C10아릴, C1-C6아릴C6-C10알킬-O-, -O-(N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴), N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C1-C10알킬, C1-C6알콕실, C1-C6할로알킬, -SO2R4c, 할로겐, 히드록실, -CN, -O-N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, 옥소, C1-C6할로알콕실, -C(=O)-O-(R5), -C(=O)-(R5), -C(=O)-NR6aR6b, NR6aR6b, -NH-C(=O)-O-(C1-C6알킬), 및 C3-C8시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 아릴, -O-아릴, 아릴알킬-O-, -O-헤테로아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0~3개의 R4a로 치환되고,
상기 알킬 및 알콕실은 각각 독립적으로 0~1개의 R4b로 치환되고,
시클로알킬은 -CN, C1-C6알킬, C1-C6알콕실, 및 히드록실로부터 각각 독립적으로 선택되는 0~3개의 치환체로 치환되며;
R4a는 각각의 경우에 -CN, C1-C6알콕실, C1-C6할로알킬, 할로겐, 히드록실, -C(=O)-O-(R5), N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, 디(C1-C6알킬)아미노C1-C6알킬, 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 0~1개의 R4b로 치환되고, 상기 헤테로아릴은 0~3개의 R4a-1로 치환되며;
R4a-1은 각각의 경우에 C1-C6알킬, 디(C1-C6알킬)아미노C1-C6알킬, -CN, C1-C6알콕실, 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R4b는 각각의 경우에 -CN, -C(=O)NR6aR6b, NR6aR6b, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, -C(=O)-OH, C1-C6알콕실, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C3-C8시클로알킬, C2-C4알키닐, 및 C6-C10아릴로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 아릴은 -CN, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 0~1개의 치환체로 치환되며;
R4c는 C6-C10아릴, 히드록실, NH2, 및 할로겐으로부터 선택되며;
R5는 C1-C6알킬, C6-C10아릴, 및 C6-C10아릴C1-C6알킬로부터 선택되며;
R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되거나;
또는 R6a 및 R6b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택되는 0~1개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로시클릴은 0~2개의 R6c로 치환되며;
R6c는 각각의 경우에 C6-C10아릴C1-C6알킬, -C(=O)-O-(C1-C6알킬), -C(=O)-(C1-C6알킬), 옥소, 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 -CN, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 0~1개의 치환체로 치환된다.
제2 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 및 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
제3 양태에서, 본 발명은 의약으로 사용하기 위한 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i), 또는 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 제공한다.
제4 양태에서, 본 발명은 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 본 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i), 또는 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
제5 양태에서, 본 발명은 WIZ 단백질 수준의 감소에 의해 영향을 받는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 WIZ 단백질 수준의 감소에 의해 영향을 받는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 본 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i), 또는 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
제6 양태에서, 본 발명은 WIZ 단백질 발현의 억제를 필요로 하는 대상체에서 WIZ 단백질 발현을 억제하는 방법을 제공하며, 본 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i), 또는 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
제7 양태에서, 본 발명은 WIZ 단백질의 분해를 필요로 하는 대상체에서 WIZ 단백질을 분해하는 방법을 제공하며, 본 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i), 또는 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
제8 양태에서, 본 발명은 WIZ 단백질의 활성 또는 WIZ 단백질 발현을 억제하거나, 감소시키거나, 제거하는 방법을 제공하며, 본 방법은 대상체에게 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i), 또는 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
제9 양태에서, 본 발명은 태아 헤모글로빈의 유도 또는 촉진을 필요로 하는 대상체에서 태아 헤모글로빈을 유도하거나 촉진하는 방법을 제공하며, 본 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i), 또는 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
제10 양태에서, 본 발명은 태아 헤모글로빈의 생성 또는 발현의 재활성화를 필요로 하는 대상체에서 태아 헤모글로빈의 생성 또는 발현을 재활성화하는 방법을 제공하며, 본 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i), 또는 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
제11 양태에서, 본 발명은 태아 헤모글로빈 발현 증가를 필요로 하는 대상체에서 태아 헤모글로빈 발현을 증가시키는 방법을 제공하며, 본 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i), 또는 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
제12 양태에서, 본 발명은 혈색소병증, 예를 들어 베타 혈색소병증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 혈색소병증, 예를 들어 베타 혈색소병증을 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i), 또는 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
제13 양태에서, 본 발명은 겸상적혈구병 치료를 필요로 하는 대상체에서 겸상적혈구병을 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i), 또는 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
제14 양태에서, 본 발명은 베타 지중해빈혈 치료를 필요로 하는 대상체에서 베타 지중해빈혈을 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i), 또는 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
제15 양태에서, 본 발명은 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i), 또는 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 제공한다.
제16 양태에서, 본 발명은 겸상적혈구병 및 베타 지중해빈혈로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i), 또는 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 제공한다.
제17 양태에서, 본 발명은 WIZ 단백질 수준의 감소에 의해 영향을 받는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i), 또는 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 제공한다.
제18 양태에서, 본 발명은 WIZ 단백질 수준을 감소시키는 데 사용하기 위한 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i), 또는 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 제공한다.
제19 양태에서, 본 발명은 WIZ 단백질 발현의 억제에 의해 영향을 받는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i), 또는 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 제공한다.
제20 양태에서, 본 발명은 WIZ 단백질의 분해에 의해 영향을 받는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i), 또는 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 제공한다.
제21 양태에서, 본 발명은 WIZ 단백질의 활성 또는 WIZ 단백질 발현을 억제하거나, 감소시키거나, 제거하는 데 사용하기 위한 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i), 또는 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 제공한다.
제22 양태에서, 본 발명은 태아 헤모글로빈의 유도 또는 촉진에 사용하기 위한 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i), 또는 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 제공한다.
제23 양태에서, 본 발명은 태아 헤모글로빈의 생성 또는 발현을 재활성화하는 데 사용하기 위한 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i), 또는 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 제공한다.
제24 양태에서, 본 발명은 태아 헤모글로빈 발현을 증가시키는 데 사용하기 위한 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i), 또는 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 제공한다.
제25 양태에서, 본 발명은 혈색소병증의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i), 또는 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 제공한다.
제26 양태에서, 본 발명은 겸상적혈구병의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i), 또는 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 제공한다.
제27 양태에서, 본 발명은 베타 지중해빈혈의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i), 또는 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 제공한다.
제28 양태에서, 본 발명은 태아 헤모글로빈 발현의 증가에 의해 영향을 받는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i), 또는 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 제공한다.
제29 양태에서, 본 발명은 WIZ 단백질의 활성 또는 WIZ 단백질 발현의 억제, 감소, 또는 제거에 의해 영향을 받는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i), 또는 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 제공한다.
제30 양태에서, 본 발명은 태아 헤모글로빈의 유도 또는 촉진에 의해 영향을 받는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i), 또는 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 제공한다.
제31 양태에서, 본 발명은 태아 헤모글로빈의 생성 또는 발현의 재활성화에 의해 영향을 받는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i), 또는 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 제공한다.
본 발명의 다양한 양태가 본원 및 청구범위에 기술되어 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속한 기술 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서 및 청구범위에서, 단수형은 문맥에서 달리 명시하지 않는 한, 복수형도 포함한다. 본원에 기술된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 테스트에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 재료가 아래에 기술된다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참고문헌은 모든 목적을 위하여 그 전체가 참고로 포함된다. 본원에 인용된 참고문헌은 청구된 발명에 대한 선행 기술인 것으로 인정되지 않는다. 상충되는 경우, 정의를 포함하는 본 명세서가 우선될 것이다. 또한, 재료, 방법, 및 실시예는 단지 예시적인 것이며, 제한하고자 하는 것이 아니다.
본원에 개시된 화합물, 조성물 및 방법의 기타 특징 및 장점은 다음의 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백할 것이다.
도 1a는 스크램블된 gRNA 대조군과 비교하여 WIZ KO 세포로부터의 차등적으로 발현된 유전자의 볼케이노 플롯(volcano plot)을 도시한다. 각각의 점은 유전자를 나타낸다. HBG1/2 유전자는 WIZ KO를 표적화하는 WIZ_6 및 WIZ_18 gRNA로 차등적으로 상향조절된다.
도 1b는 인간 동원 말초 혈액 CD34+ 유래 적혈구계 세포에서 shRNA-매개 WIZ 손실로 인한 HbF+ 세포의 빈도를 보여주는 막대 그래프를 도시한다.
도 1c는 인간 동원 말초 혈액 CD34+ 유래 적혈구계 세포에서 CRISPR/Cas9-매개 WIZ 손실로 인한 HbF+ 세포의 빈도를 보여주는 막대 그래프를 도시한다.
본원에 개시된 화합물은 WIZ 단백질 발현 수준을 감소시키거나 태아 헤모글로빈(HbF) 발현을 유도하는 데 효과적이다. 어떠한 이론에도 구애되고자 함이 없이, 개시된 화합물은 태아 헤모글로빈 HbF 발현을 유도함으로써 유전성 혈액 장애, 예를 들어 겸상적혈구병 및 베타 지중해빈혈과 같은 혈액 장애를 치료할 수 있는 것으로 여겨진다.
정의
달리 명시되지 않는 한, 용어 "본 발명의 화합물", "본 화합물들" 또는 "본 화합물"은 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i) 및 (Ih-ii)의 화합물, 예시된 화합물, 이의 염, 구체적으로 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물과, 모든 입체이성질체(부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체 포함), 회전이성질체, 호변이성질체 및 동위원소 표지된 화합물(중수소 치환 포함), 및 내재적으로 형성된 모이어티를 지칭한다.
하기에 정의된 기, 라디칼, 또는 모이어티에서, 기 앞에 탄소 원자의 수가 종종 명시되며, 예를 들어, C1-C10알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기 또는 라디칼을 의미한다. 일반적으로, 둘 이상의 하위기를 포함하는 기의 경우, 마지막에 명명된 기가 라디칼 부착점으로, 예를 들어 "알킬아릴"은 화학식 알킬-아릴-의 1가 라디칼을 의미하는 반면, "아릴알킬"은 화학식 아릴-알킬-의 1가 라디칼을 의미한다. 따라서, 용어 C6-C10아릴C1-C6알킬은 기가 C1-C6알킬 모이어티를 통해 베이스 분자에 부착되도록 하는 화학식 C6-C10아릴C1-C6알킬-의 1가 라디칼을 의미한다.
R3c 또는 R4가 아릴알킬-O-인 실시 형태에서, 이는 화학식 아릴-알킬-O- 또는 -O-알킬-아릴의 1가 O 라디칼을 의미한다.
또한, 2가 라디칼이 적절한 경우 1가 라디칼을 지정하는 용어의 사용은 각각의 2가 라디칼을 지정하는 것으로 해석되어야 하며, 그 반대의 경우도 마찬가지이다. 달리 명시되지 않는 한, 용어의 통상적인 정의가 우선하고, 모든 화학식 및 기에서 통상적인 안정한 원자가가 추정되고 달성된다. 단수 명사는 하나 이상(예를 들어, 적어도 하나)의 해당 대상물을 나타낸다. 예를 들어, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.
용어 "및/또는"은 달리 나타내지 않는 한, "및" 또는 "또는"을 의미한다.
용어 "치환된"은 명시된 기 또는 모이어티가 1개 이상의 적합한 치환체를 가짐을 의미하며, 여기서, 치환체는 하나 이상의 위치에서 명시된 기 또는 모이어티에 연결될 수 있다. 예를 들어, 시클로알킬로 치환된 아릴은 시클로알킬이 결합에 의해, 또는 아릴과의 융합과 2개 이상의 공통 원자의 공유에 의해, 아릴의 1개의 원자에 연결됨을 나타낼 수 있다.
임의의 R 기에 대한 결합, 예를 들어 R4에 대한 결합이 임의의 특정 원자, 예를 들어 하기에 나타낸 바와 같은 헤테로아릴 기,
Figure pct00003
의 임의의 특정 원자에 연결되지 않은 실시 형태에서, 이는 R4 기가 고리 상의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있음을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C1-C10알킬"은, 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고, 불포화체를 함유하지 않으며, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭한다. 용어 "C1-C3알킬", "C1-C4알킬", "C1-C6알킬", "C1-C8알킬"은 이에 따라 해석되어야 한다. C1-C10알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소-프로필), n-부틸, 1-메틸프로필(sec-부틸), 2-메틸프로필(이소-부틸), 1,1-디메틸에틸 (t-부틸), n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, 4-헵틸, n-옥틸, 2-이소프로필-3-메틸부틸, n-노닐 및 n-데실을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C1-C6알콕실"은 화학식 -ORa의 라디칼을 지칭하며, 여기서, Ra는 위에서 일반적으로 정의된 바와 같은 C1-C6알킬 라디칼이다. C1-C6알콕실의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, 부톡시, 이소-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, 펜톡시, 및 헥속시를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
"알키닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 불포화 탄화수소를 의미한다. "알키닐"기는 사슬에 적어도 1개의 삼중 결합을 포함한다. 용어 "C2-C4알키닐"은 이에 따라 해석되어야 한다. 알키닐 기의 예는 에티닐, 프로파르길, n-부티닐, 이소부티닐, 펜티닐, 또는 헥시닐을 포함한다. 알키닐 기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
"C2-C4알키닐"의 바람직한 예는 제한 없이, 에티닐, 프로프-1-이닐, 프로프-2-이닐 및 부트-2-이닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C1-C6할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로 라디칼로 치환된, 위에 정의된 바와 같은 C1-C6알킬 라디칼을 지칭한다. C1-C6할로알킬의 예는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리클로로메틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-플루오로프로필, 3,3-디플루오로프로필 및 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸, 1,3-디브로모프로판-2-일, 3-브로모-2-플루오로프로필 및 1,4,4-트리플루오로부탄-2-일을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C1-C6할로알콕실"은 하나 이상의 할로 라디칼로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 C1-C6알콕실 기를 의미한다. C1-C6할로알콕실 기의 예는 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 1,1-디플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 1-플루오로메틸-2-플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시, 2-플루오로프로폭시, 3,3-디플루오로프로폭시 및 3-디브로모프로폭시를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, C1-C6할로알콕실의 상기 하나 이상의 할로 라디칼은 플루오로이다. 바람직하게는, C1-C6할로알콕실은 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 플루오로메톡시, 1,1-디플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 1-플루오로메틸-2-플루오로에톡시, 및 펜타플루오로에톡시로부터 선택된다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "시클로알킬"은 고리 탄소 사이에 공유되는 비편재화된 파이 전자(방향성)가 없는 3~18개의 탄소 원자를 함유하는 단환식 또는 다환식 포화 또는 부분 불포화 탄소 고리를 의미한다. 용어 "C3-C8시클로알킬" 및 "C3-C6시클로알킬"은 이에 따라 해석되어야 한다. 다환식이라는 용어는 가교(예를 들어, 노르보만), 융합(예를 들어, 데칼린) 및 스피로시클릭 시클로알킬을 포함한다. 바람직하게는, 시클로알킬, 예를 들어, C3-C8시클로알킬은 3 내지 8개의 탄소 원자의 단환식 또는 가교 탄화수소 기이다.
시클로알킬 기의 예는, 제한 없이, 시클로프로페닐, 시클로프로필 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵타닐, 시클로옥타닐, 노르보라닐, 노르보레닐, 바이시클로[2.2.2]옥타닐, 바이시클로[2.2.2]옥테닐, 바이시클로[1.1.1]펜타닐 및 이들의 유도체를 포함한다.
C3-C8시클로알킬의 바람직한 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 바이시클로[1.1.1]펜틸, 바이시클로[2.1.1]헥실, 바이시클로[2.1.1]헵틸, 바이시클로[2.2.2]옥틸 및 바이시클로[1.1.1]펜타닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
"헤테로시클릴"은 산소, 질소, 및 황(O, N, 및 S)으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자 및 탄소를 함유하는 포화 또는 부분 포화 단환식 또는 다환식 고리를 의미하며, 이때 고리 탄소 또는 헤테로원자 사이에 공유된 비편재화된 파이 전자(방향족성)가 존재하지 않는다. 용어 "4원 내지 6원 헤테로시클릴" 및 "4원 내지 11원 헤테로시클릴"은 이에 따라 해석되어야 한다. 헤테로시클릴 고리 구조는 1개 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 치환체 자체는 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로시클릴은 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 결합될 수 있다. 다환식이라는 용어는 가교, 융합 및 스피로시클릭 헤테로시클릴을 포함한다.
헤테로시클릴 고리의 예는 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 옥사졸리닐, 이속사졸리닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피라닐, 티오피라닐, 테트라히드로피라닐, 디옥살리닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 S-옥시드, 티오모르폴리닐 S-디옥시드, 피페라지닐, 아제피닐, 옥세피닐, 디아제피닐, 트로파닐, 옥사졸리디노닐, 1,4-디옥사닐, 디히드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 이미다졸리디닐, 디히드로이속사졸리닐, 피롤리닐, 피라졸리닐, 옥사제피닐, 디티올라닐, 호모트로파닐, 디히드로피라닐(예를 들어, 3,6-디히드로-2H-피라닐), 옥사스피로헵타닐(예를 들어, 2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일) 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
헤테로시클릴의 바람직한 예는 제한 없이, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 디히드로이속사졸리닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 디히드로피라닐(예를 들어, 3,6-디히드로-2H-피라닐) 및 옥사스피로헵타닐(예를 들어, 2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "아릴"은 단환식, 이환식 또는 다환식 탄소환식 방향족 고리를 의미한다. 아릴의 예는 페닐, 나프틸(예를 들어, 나프트-1-일, 나프트-2-일), 안트릴(예를 들어, 안트르-1-일, 안트르-9-일), 페난트릴(예를 들어, 페난트르-1-일, 페난트르-9-일) 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 또한 아릴은 탄소환식 방향족 고리로 치환된 단환식, 이환식 또는 다환식 탄소환식 방향족 고리를 포함하고자 한다. 대표적인 예로는 바이페닐(예를 들어, 바이페닐-2-일, 바이페닐-3-일, 바이페닐-4-일), 페닐나프틸(예를 들어, 1-페닐나프트-2-일, 2-페닐나프트-1-일) 등이 있다. 또한 아릴은 적어도 하나의 불포화 모이어티(예를 들어, 벤조 모이어티)를 갖는 부분 포화 이환식 또는 다환식 탄소환식 고리를 포함하고자 한다. 대표적인 예로는 인다닐(예를 들어, 인단-1-일, 인단-5-일), 인데닐(예를 들어, 인덴-1-일, 인덴-5-일), 1,2,3,4-테트라히드로나프틸(예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일, 1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일, 1,2,3,4-테트라히드로나프트-6-일), 1,2-디히드로나프틸(예를 들어, 1,2-디히드로나프트-1-일, 1,2-디히드로나프트-4-일, 1,2-디히드로나프트-6-일), 플루오레닐(예를 들어, 플루오렌-1-일, 플루오렌-4-일, 플루오렌-9-일) 등이 있다. 또한 아릴은 1 또는 2개의 가교체를 함유하는 부분 포화 이환식 또는 다환식 탄소환식 방향족 고리를 포함하고자 한다. 대표적인 예로는 벤조노르보르닐(예를 들어, 벤조노르보른-3-일, 벤조노르보른-6-일), 1,4-에타노-1,2,3,4-테트라히드로나프틸(예를 들어, 1,4-에타노-1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일, 1,4-에타노-1,2,3,4-테트라히드로나프트-10-일) 등이 있다. 용어 "C6-C10아릴"은 이에 따라 해석되어야 한다.
아릴의 바람직한 예는 인데닐(예를 들어, 인덴-1-일, 인덴-5-일) 페닐 (C6H5), 나프틸 (C10H7)(예를 들어, 나프트-1-일, 나프트-2-일), 인다닐(예를 들어, 인단-1-일, 인단-5-일), 및 테트라히드로나프탈레닐(예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
바람직하게는, C6-C10아릴은 단환식 또는 이환식 탄소환식 방향족 고리를 지칭한다.
C6-C10아릴의 바람직한 예는 페닐 및 나프틸을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일 실시 형태에서, C6-C10아릴은 페닐이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로아릴"은 산소, 질소, 및 황(O, N, 및 S)으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 단환식 복소환식 방향족 고리를 포함하고자 한다. 대표적인 예로는 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴(예를 들어, 1,2,4-트리아졸릴), 옥사디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴), 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴), 테트라졸릴, 피라닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 티아디아지닐, 아제피닐, 아제시닐 등이 있다.
또한 헤테로아릴은 산소, 질소, 및 황(O, N, 및 S)으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 이환식 복소환식 방향족 고리를 포함하고자 한다. 대표적인 예로는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤조피라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사지닐, 벤조트리아졸릴, 나프티리디닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 옥사졸로피리디닐, 이속사졸로피리디닐, 피롤로피리디닐, 푸로피리디닐, 티에노피리디닐, 이미다조피리디닐, 이미다조피리미디닐, 피라졸로피리디닐, 피라졸로피리미디닐, 피라졸로트리아지닐, 티아졸로피리디닐, 티아졸로피리미디닐, 임다조티아졸릴, 트리아졸로피리디닐, 트리아졸로피리미디닐 등이 있다.
또한 헤테로아릴은 산소, 질소, 및 황(O, N, 및 S)으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 다환식 복소환식 방향족 고리를 포함하고자 한다. 대표적인 예로는 카르바졸릴, 페녹사지닐, 페나지닐, 아크리디닐, 페노티아지닐, 카르볼리닐, 페난트롤리닐 등이 있다.
또한 헤테로아릴은 산소, 질소, 및 황(O, N, 및 S)으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 부분 포화 단환식, 이환식 또는 다환식 헤테로시클릴을 포함하고자 한다. 대표적인 예로는 이미다졸리닐, 인돌리닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티에닐, 디히드로벤조피라닐, 디히드로피리도옥사지닐, 디히드로벤조디옥시닐(예를 들어, 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥시닐), 벤조디옥솔릴(예를 들어, 벤조[d][1,3]디옥솔), 디히드로벤조옥사지닐(예를 들어, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진), 테트라히드로인다졸릴, 테트라히드로벤즈이미다졸릴, 테트라히드로이미다조[4,5-c]피리딜, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴녹살리닐 등이 있다.
헤테로아릴 고리 구조는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 치환체 자체는 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 고리는 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 결합될 수 있다.
용어 "5~10원 헤테로아릴"은 이에 따라 해석되어야 한다.
5~10원 헤테로아릴의 예는 인돌릴, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조옥사졸로닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리디노닐, 벤조트리아졸릴, 피리다지닐, 피라졸로트리아지닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 트리아졸릴,(예를 들어, 1,2,4-트리아졸릴), 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 옥사디아졸릴,(예를 들어, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴), 이미다졸릴, 피롤로피리디닐, 테트라히드로인다졸릴, 퀴녹살리닐, 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴), 피라지닐, 옥사졸로피리디닐, 피라졸로피리미디닐, 벤족사졸릴, 인돌리닐, 이속사졸로피리디닐, 디히드로피리도옥사지닐, 테트라졸릴, 디히드로벤조디옥시닐(예를 들어, 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥시닐), 벤조디옥솔릴(예를 들어, 벤조[d][1,3]디옥솔) 및 디히드로벤조옥사지닐(예를 들어, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C6-C10아릴C1-C6알킬"은 화학식 -Ra-C6-C10아릴의 1가 라디칼을 지칭하며, 여기서, Ra는 상기에 일반적으로 정의된 바와 같은 C1-C6알킬 라디칼이다. C6-C10아릴C1-C6알킬의 예는 C1알킬-C6H5 (벤질), C1알킬-C10H7, -CH(CH3)-C6H5, -C(CH3)2-C6H5, 및 -(CH2)2-6-C6H5를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "옥소"는 라디칼 =O를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "디(C1-C6알킬)아미노C1-C6알킬"은 화학식 -Ra1-N(Ra2)-Ra2의 라디칼을 지칭하며, 여기서, Ra1은 상기에 정의된 바와 같은 C1-C6알킬 라디칼이며, 각각의 Ra2는 상기에 정의된 바와 같이, 동일하거나 상이할 수 있는 C1-C6알킬 라디칼이다. 질소 원자는 임의의 알킬 라디칼 중의 임의의 탄소 원자에 결합될 수 있다. 예는 (C1알킬-NR6aR6b), (C1알킬-CH2-NR6aR6b), (-(CH2)3-NR6aR6b), (-(CH2)4-NR6aR6b), (-(CH2)5-NR6aR6b), 및 (-(CH2)6-NR6aR6b)를 포함하지만, 이에 한정되지 않으며, 여기서, R6a 및 R6b는 본원에 정의된 바와 같다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "디(C1-C6알킬)아미노"는 화학식 -N(Ra1)-Ra1의 아미노 라디칼을 지칭하며, 여기서, 각각의 Ra1은 상기에 정의된 바와 같이, 동일하거나 상이할 수 있는 C1-C6알킬 라디칼이다.
"시아노" 또는 "-CN"은 삼중 결합에 의해 질소 원자에 연결된 탄소 원자, 예를 들어, C≡N을 갖는 치환체를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C1-C2알킬렌"은, 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고, 불포화체를 함유하지 않으며, 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 2가 라디칼을 지칭한다. 용어 "C1-C2알킬렌"은 이에 따라 해석되어야 한다.
RZ1과 RZ2 중 하나 및 RY1과 RY2 중 하나가 가교 기를 형성하는 실시 형태와 관련하여, 이것은 C1-C2 알킬렌 링커, 예를 들어, C1 또는 C2 알킬렌 기를 형성하도록 연결된 N-함유 헤테로시클로알킬의 2개의 비인접 탄소 원자에서 형성된 고리로 이해되어야 한다. 화학식 (I')의 화합물 내에 포함되는 가교 기의 예는 다음을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다:
Figure pct00004
.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "선택적으로 치환된"은 비치환되거나 치환됨을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "
Figure pct00005
"는 분자의 다른 부분에 대한 부착점을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 화학식 (X)의 화합물 또는 일반 반응식 1 내지 4 및 이의 하위 화학식의 임의의 중간체에서 질소 보호기(PG)라는 용어는 아실화, 에테르화, 에스테르화, 산화, 가용매분해 및 유사한 반응과같은 원치 않는 2차 반응에 대해 관련 작용기를 보호해야 하는 기를 지칭한다. 이것은 탈보호 조건 하에 제거될 수 있다. 사용된 보호기에 따라, 당업자는 공지된 절차를 참조하여 유리 아민 NH2 기를 얻기 위해 보호기를 제거하는 방법을 알고 있을 것이다. 이는 J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973; T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", Fourth Edition, Wiley, New York 2007; "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981; P. J. Kocienski, "Protecting Groups", Third Edition, Georg Thieme Verlag, Stuttgart and New York 2005; 및 "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974와 같은 유기 화학 교과서 및 문헌의 절차를 참조하는 것을 포함한다.
바람직한 질소 보호기는 일반적으로 다음을 포함한다: C1-C6알킬(예를 들어, tert-부틸), 바람직하게는 C1-C4알킬, 더 바람직하게는 C1-C2알킬, 가장 바람직하게는 C1알킬(이는 트리알킬실릴-C1-C7알콕시(예를 들어, 트리메틸실리에톡시), 아릴, 바람직하게는 페닐, 또는 복소환식 기(예를 들어, 벤질, 쿠밀, 벤즈히드릴, 피롤리디닐, 트리틸, 피롤리디닐메틸, 1-메틸-1,1-디메틸벤질, (페닐)메틸벤젠)로 단일 치환되거나, 이중 치환되거나, 삼중 치환됨)(여기서, 아릴 고리 또는 복소환식 기는 비치환되거나, 또는 예를 들어 C1-C7알킬, 히드록시, C1-C7알콕시(예를 들어, 파라-메톡시 벤질 (PMB)), C2-C8-알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상, 예를 들어 2개 또는 3개의 잔기로 치환됨), 아릴-C1-C2-알콕시카르보닐 (바람직하게는 페닐-C1-C2-알콕시카르보닐(예를 들어, 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 벤질옥시메틸 (BOM), 피발로일옥시메틸(POM)), C1-C10-알케닐옥시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐(예를 들어, 아세틸 또는 피발로일), C6-C10-아릴카르보닐; C1-C6-알콕시카르보닐(예를 들어, tert부톡시카르보닐(Boc), 메틸카르보닐, 트리클로로에톡시카르보닐(Troc), 피발로일(Piv), 알릴옥시카르보닐), C6-C10-아릴C1-C6-알콕시카르보닐(예를 들어, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐(Fmoc)), 알릴 또는 신나밀, 술포닐 또는 술페닐, 숙신이미딜 기, 실릴 기(예를 들어, 트리아릴실릴, 트리알킬실릴, 트리에틸실릴(TES), 트리메틸실릴에톡시메틸(SEM), 트리메틸실릴(TMS), 트리이소프로필실릴 또는 tert부틸디메틸실릴).
본 발명에 따르면, 바람직한 보호기(PG)는 tert-부틸옥시카르보닐(Boc), 벤질옥시카르보닐(Cbz), 파라-메톡시 벤질(PMB), 메틸옥시카르보닐, 트리메틸실릴에톡시메틸(SEM) 및 벤질을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 보호기(PG)는 바람직하게는 tert-부틸옥시카르보닐(Boc)이다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 다른 단백질에 비해 선택적이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, WIZ 단백질 발현 수준을 감소시키고/시키거나 태아 헤모글로빈(HbF) 발현을 유도하는 방법과 관련하여 "치료제"라는 용어는 WIZ 유전자 또는 WIZ 단백질의 검출가능하게 더 낮은 발현 또는 WIZ 단백질의 더 낮은 활성 수준을 초래하는 물질(그러한 물질이 없는 경우의 수준과 비교하여)을 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 이 물질은 분해에 대해 WIZ를 표적화할 수 있는 소분자 화합물(예를 들어, "WIZ 분해자"로도 공지된 E3 유비퀴틴 경로를 통해, 예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은 화합물)이다. 일부 실시 형태에서, 이 물질은 항-WIZ shRNA이다. 일부 실시 형태에서, 이 물질은 항-WIZ siRNA이다. 일부 실시 형태에서, 이 물질은 항-WIZ ASO이다. 일부 실시 형태에서, 이 물질은 항-WIZ AMO(항-miRNA 올리고뉴클레오티드)이다. 일부 실시 형태에서, 이 물질은 항-WIZ 안티센스 핵산이다. 일부 실시 형태에서, 이 물질은 본원에 기술된 조성물 또는 세포 또는 세포 집단(본원에 기술된 gRNA 분자를 포함함)이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "소분자"는 분자량이 900 달톤 미만인 제제를 지칭한다. 본 발명에 따른 소분자는 예를 들어 E3 유비퀴틴 경로를 통해 분해에 대해 WIZ 단백질을 표적화하고/하거나 태아 헤모글로빈(HbF) 발현을 유도할 수 있다. 일 실시 형태에서, 소분자는 본원에 개시된 바와 같은 화합물, 예를 들어, 화학식 (I')의 화합물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "siRNA"는 이중 가닥 RNA를 형성하는 핵산을 지칭하며, 상기 이중 가닥 RNA는 siRNA가 유전자 또는 표적 유전자로서 동일 세포 내에 존재하는 경우(예를 들어, 발현되는 경우) 유전자 또는 표적 유전자의 발현을 감소시키거나 억제하는 능력을 갖는다. siRNA는 전형적으로 길이가 약 5 내지 약 100개의 뉴클레오티드, 더 전형적으로 길이가 약 10 내지 약 50개의 뉴클레오티드, 더 전형적으로 길이가 약 15 내지 약 30개의 뉴클레오티드, 가장 전형적으로 길이가 약 20~30개의 염기 뉴클레오티드, 또는 약 20~25개 또는 약 24~29개의 뉴클레오티드, 예를 들어, 길이가 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30개의 뉴클레오티드이다. siRNA 분자 및 이를 생성하는 방법은 예를 들어 Bass, 2001, Nature, 411, 428-429; Elbashir et al., 2001, Nature, 411, 494-498; WO 00/44895; WO 01/36646; WO 99/32619; WO 00/01846; WO 01/29058; WO 99/07409; 및 WO 00/44914에 기술되어 있다. dsRNA 또는 siRNA(예를 들어, 헤어핀 듀플렉스로서)를 전사하는 DNA 분자도 RNAi를 제공한다. dsRNA를 전사하기 위한 DNA 분자는 미국 특허 제6,573,099호, 및 미국 특허 출원 공개 제2002/0160393호 및 제2003/0027783호, 및 Tuschl and Borkhardt, Molecular Interventions, 2:158 (2002)에 개시되어 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO)는 선택된 서열에 상보성인 DNA 또는 RNA의 단일 가닥이다. 안티센스 RNA의 경우 이것은 혼성화로 칭해지는 과정에서 특정 메신저 RNA 가닥에 결합하여 이의 단백질 번역을 방지한다. 안티센스 올리고뉴클레오티드는 특이적 상보성(코딩 또는 비코딩) RNA를 표적화하는 데 사용될 수 있다. 결합이 일어나면 이 하이브리드는 효소 RNase H에 의해 분해될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "조절제" 또는 "분해제"는 예를 들어, 특정 단백질(예를 들어, WIZ)의 수준을 효과적으로 조절하거나, 저하시키거나, 또는 감소시키거나, 또는 특정 단백질(예를 들어, WIZ)을 분해하는 본 발명의 화합물을 의미한다. 분해된 특정 단백질(예를 들어, WIZ)의 양은 본 발명의 화합물로 처리하기 전에 측정된 존재하는 특정 단백질(예를 들어, WIZ)의 초기 양 또는 수준과 비교하여 본 발명의 화합물로 처리한 후 남아 있는 특정 단백질(예를 들어, WIZ)의 양을 비교함으로써 측정될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "선택적 조절제", "선택적 분해제", 또는 "선택적 화합물"은 예를 들어 특정 단백질(예를 들어, WIZ)의 수준을 효과적으로 조절하거나, 저하시키거나, 또는 감소시키거나, 또는 특정 단백질(예를 들어, WIZ)을 임의의 다른 단백질보다 더 많이 분해하는 본 발명의 화합물을 의미한다. "선택적 조절제", "선택적 분해제", 또는 "선택적 화합물"은 특정 단백질의 수준을 조절하거나 저하시키거나, 감소시키거나, 또는 특정 단백질(예를 들어, WIZ)을 분해하는 화합물의 능력을 다른 단백질의 수준을 조절하거나 저하시키거나, 또는 감소시키거나, 또는 다른 단백질을 분해하는 그의 능력과 비교하여 확인될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 선택성은 화합물의 EC50 또는 IC50을 측정하여 확인할 수 있다. 분해는 E3 리가아제, 예를 들어, 단백질 세레블론을 포함하는 E3-리가아제 복합체의 매개를 통해 달성될 수 있다.
일 실시 형태에서, 분해되는 특정 단백질은 WIZ 단백질이다. 일 실시 형태에서, WIZ의 적어도 약 30%가 초기 수준과 비교하여 분해된다. 일 실시 형태에서, WIZ의 적어도 약 40%가 초기 수준과 비교하여 분해된다. 일 실시 형태에서, WIZ의 적어도 약 50%가 초기 수준과 비교하여 분해된다. 일 실시 형태에서, WIZ의 적어도 약 60%가 초기 수준과 비교하여 분해된다. 일 실시 형태에서, WIZ의 적어도 약 70%가 초기 수준과 비교하여 분해된다. 일 실시 형태에서, WIZ의 적어도 약 75%가 초기 수준과 비교하여 분해된다. 일 실시 형태에서, WIZ의 적어도 약 80%가 초기 수준과 비교하여 분해된다. 일 실시 형태에서, WIZ의 적어도 약 85%가 초기 수준과 비교하여 분해된다. 일 실시 형태에서, WIZ의 적어도 약 90%가 초기 수준과 비교하여 분해된다. 일 실시 형태에서, WIZ의 적어도 약 95%가 초기 수준과 비교하여 분해된다. 일 실시 형태에서, 95% 초과의 WIZ가 초기 수준과 비교하여 분해된다. 일 실시 형태에서, WIZ의 적어도 약 99%가 초기 수준과 비교하여 분해된다.
일 실시 형태에서, WIZ는 초기 수준과 비교하여 약 30% 내지 약 99%의 양으로 분해된다. 일 실시 형태에서, WIZ는 초기 수준과 비교하여 약 40% 내지 약 99%의 양으로 분해된다. 일 실시 형태에서, WIZ는 초기 수준과 비교하여 약 50% 내지 약 99%의 양으로 분해된다. 일 실시 형태에서, WIZ는 초기 수준과 비교하여 약 60% 내지 약 99%의 양으로 분해된다. 일 실시 형태에서, WIZ는 초기 수준과 비교하여 약 70% 내지 약 99%의 양으로 분해된다. 일 실시 형태에서, WIZ는 초기 수준과 비교하여 약 80% 내지 약 99%의 양으로 분해된다. 일 실시 형태에서, WIZ는 초기 수준과 비교하여 약 90% 내지 약 99%의 양으로 분해된다. 일 실시 형태에서, WIZ는 초기 수준과 비교하여 약 95% 내지 약 99%의 양으로 분해된다. 일 실시 형태에서, WIZ는 초기 수준과 비교하여 약 90% 내지 약 95%의 양으로 분해된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "태아 헤모글로빈을 유도하는", "태아 헤모글로빈 유도" 또는 "태아 헤모글로빈 발현을 증가시키는"은 대상체의 혈액 중 HbF의 백분율을 증가시키는 것을 지칭한다. 일 실시 형태에서, 대상체의 혈액 중 총 HbF의 양이 증가한다. 일 실시 형태에서, 대상체의 혈액 중 총 헤모글로빈의 양이 증가한다. 일 실시 형태에서, HbF의 양은 본원에 개시된 화합물의 부재의 경우와 비교하여 적어도 약 10%, 또는 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 30%, 또는 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 100% 증가되거나, 또는 100% 넘게 증가되며, 예를 들어, 적어도 약 2배, 또는 적어도 약 3배, 또는 적어도 약 4배, 또는 적어도 약 5배, 또는 적어도 약 6배, 또는 적어도 약 7배, 또는 적어도 약 8배, 또는 적어도 약 9배, 또는 적어도 약 10배 증가되거나, 또는 10배 넘게 증가된다.
일 실시 형태에서, 혈액, 예를 들어, 대상체의 혈액 중 총 헤모글로빈은 본원에 개시된 화합물의 부재의 경우와 비교하여 적어도 약 10%, 또는 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 30%, 또는 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 100% 증가되거나, 또는 100% 넘게 증가되며, 예를 들어, 적어도 약 2배, 또는 적어도 약 3배, 또는 적어도 약 4배, 또는 적어도 약 5배, 또는 적어도 약 6배, 또는 적어도 약 7배, 또는 적어도 약 8배, 또는 적어도 약 9배, 또는 적어도 약 10배 증가되거나, 또는 10배 넘게 증가된다.
본 발명의 화합물의 "치료적 유효량"이란 용어는 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제를 유발하거나, 증상을 개선시키거나, 병태를 완화시키거나, 질환의 진행을 늦추거나 지연시키거나, 질환을 예방하는 등의 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 일 실시 형태에서, 용어 "치료적 유효량"은 대상체에 투여될 때 (1) (i) WIZ에 의해 매개되는, 또는 (ii) WIZ 활성과 관련된, 또는 (iii) WIZ의 활성(정상 또는 비정상)을 특징으로 하는 병태, 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 완화, 예방 및/또는 개선하거나; (2) WIZ의 활성을 감소시키거나 억제하거나; 또는 (3) WIZ의 발현을 감소시키거나 억제하는 데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 또 다른 실시 형태에서, 용어 "치료적 유효량"은 세포, 또는 조직, 또는 생물학적 비-세포 물질, 또는 배지에 투여될 때, WIZ의 활성을 적어도 부분적으로 감소시키거나 억제하거나; 또는 WIZ의 발현을 적어도 부분적으로 감소시키거나 억제하는 데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
"HBF-의존성 질환 또는 장애"는 HbF 단백질 수준의 조절에 의해 직접 또는 간접적으로 영향을 받는 임의의 질환 또는 장애를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체"는 영장류(예컨대, 인간, 남성 또는 여성), 개, 토끼, 기니피그, 돼지, 래트 및 마우스를 지칭한다. 특정 실시 형태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시 형태에서, 대상체는 인간이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 병태, 증상, 또는 장애, 또는 질환의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 공정의 기준선 활성의 현저한 감소를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 임의의 질환 또는 장애를 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 질환 또는 장애를 완화 또는 개선하는 것(즉, 질환 또는 이의 임상적인 증상의 적어도 하나의 발생을 지연 또는 저지하는 것); 또는 환자가 인식할 수 없는 것을 포함하여, 질환 또는 장애와 관련된 적어도 하나의 신체적 파라미터 또는 바이오마커를 완화 또는 개선하는 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 임의의 질환 또는 장애를 "예방하다", "예방하는" 또는 "예방"이라는 용어는 질환 또는 장애의 예방적 처치; 또는 질환 또는 장애의 발병 또는 진행의 지연을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 대상체가 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어서 이러한 치료로부터 이득을 얻을 경우, 이러한 대상체는 치료를 "필요로 한다".
본원에서 사용되는 바와 같이, 본 발명의 맥락에서(특히 청구범위의 맥락에서) 사용된 단수 형태 및 유사한 용어는 본원에서 달리 명시되지 않는 한 또는 맥락에 의해 명백히 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형 둘 다를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본 발명의 다양한 열거된 실시 형태가 본원에 기술된다. 각각의 실시 형태에 명시된 특징은 다른 명시된 특징과 조합되어 본 발명의 추가 실시 형태를 제공할 수 있음이 인식될 것이다.
열거 실시 형태
실시 형태 1. 하기 화학식 I'의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체:
[화학식 I']
Figure pct00006
여기서,
Y는 O, CH2, CF2, 및 CHF로부터 선택되며;
z는 0 내지 2의 정수이며;
RX1 및 RX2는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
RY1 및 RY2는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
RZ1 및 RZ2는 둘 다 수소이거나
또는
RZ1과 RZ2 중 하나 및 RY1과 RY2 중 하나는 함께 C1-C2 알킬렌 가교 기를 형성하고 RZ1과 RZ2 중 다른 하나 및 RY1과 RY2 중 다른 하나는 둘 다 수소이며;
R1은 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
R2는 수소, -C(=O)-R3, C3-C8시클로알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C10알킬로부터 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 C6-C10아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~11원 헤테로시클릴, C3-C8시클로알킬, 및 -O-(R2a)로부터 독립적으로 선택되는 0~1개의 치환체로 치환되고,
상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 시클로알킬은 각각 독립적으로 0~5개의 R4로 치환되며;
R2a는 C1-C6알킬로서, 여기서, 상기 알킬은 C6-C10아릴로부터 독립적으로 선택되는 0~1개의 치환체로 치환되며;
R3은 -CH=CR3aR3b, C6-C10아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C3-C8시클로알킬, 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 0~3개의 R3c로 치환되고,
상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 시클로알킬은 각각 독립적으로 0~5개의 R4로 치환되며;
R3a 및 R3b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C8시클로알킬 고리를 형성하며;
각각의 R3c는 각각의 경우에 -C(=O)-R3d, NR3eR3f, C1-C6알콕실, -O-R3d, 히드록실, -O-C6-C10아릴, C1-C6아릴C6-C10알킬-O-, -O-(N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴), C6-C10아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, 및 C3-C8시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서,
여기서, 상기 -O-아릴, 아릴알킬-O-, 및 -O-헤테로아릴은 각각 독립적으로 0~3개의 R4a로 치환되고,
상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 시클로알킬은 각각 독립적으로 0~5개의 R4로 치환되며;
R3d는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴이며;
R3e 및 R3f는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
각각의 R4는 각각의 경우에 C6-C10아릴, -O-C6-C10아릴, C1-C6아릴C6-C10알킬-O-, -O-(N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴), N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C1-C10알킬, C1-C6알콕실, C1-C6할로알킬, -SO2R4c, 할로겐, 히드록실, -CN, -O-N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, 옥소, C1-C6할로알콕실, -C(=O)-O-(R5), -C(=O)-(R5), -C(=O)-NR6aR6b, NR6aR6b, -NH-C(=O)-O-(C1-C6알킬), 및 C3-C8시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 아릴, -O-아릴, 아릴알킬-O-, -O-헤테로아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0~3개의 R4a로 치환되고,
상기 알킬 및 알콕실은 각각 독립적으로 0~1개의 R4b로 치환되고,
상기 시클로알킬은 -CN, C1-C6알킬, C1-C6알콕실, 히드록실 및 C1-C6할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 0~3개의 치환체로 치환되며;
R4a는 각각의 경우에 -CN, C1-C6알콕실, C1-C6할로알킬, 할로겐, 히드록실, -C(=O)-O-(R5), N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, 디(C1-C6알킬)아미노C1-C6알킬, C1-C6알킬, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴 및 C3-C6시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 0~1개의 R4b로 치환되고, 상기 헤테로아릴은 0~3개의 R4a-1로 치환되며;
R4a-1은 각각의 경우에 C1-C6알킬, 디(C1-C6알킬)아미노C1-C6알킬, -CN, C1-C6알콕실, 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R4b는 각각의 경우에 -CN, 할로겐, -C(=O)NR6aR6b, NR6aR6b, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, -C(=O)-OH, C1-C6알콕실, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C3-C8시클로알킬, C2-C4알키닐, 및 C6-C10아릴로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 아릴은 -CN, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 0~1개의 치환체로 치환되며;
R4c는 C6-C10아릴, 히드록실, NH2, 및 할로겐으로부터 선택되며;
R5는 C1-C6알킬, C6-C10아릴, 및 C6-C10아릴C1-C6알킬로부터 선택되며;
R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되거나;
또는 R6a 및 R6b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택되는 0~1개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로시클릴은 0~2개의 R6c로 치환되며;
R6c는 각각의 경우에 C6-C10아릴C1-C6알킬, -C(=O)-O-(C1-C6알킬), -C(=O)-(C1-C6알킬), 옥소, 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 -CN, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 0~1개의 치환체로 치환된다.
실시 형태 2. z는 1이며; RZ1과 RZ2 중 하나 및 RY1과 RY2 중 하나는 함께 C1-C2 알킬렌 가교 기를 형성하고 RZ1과 RZ2 중 다른 하나 및 RY1과 RY2 중 다른 하나는 둘 다 수소인, 청구항 1에 따른 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
실시 형태 3. z는 1이며; RZ1과 RZ2 중 하나 및 RY1과 RY2 중 하나는 함께 C1 알킬렌 가교 기를 형성하고 RZ1과 RZ2 중 다른 하나 및 RY1과 RY2 중 다른 하나는 둘 다 수소인, 청구항 1 또는 청구항 2에 따른 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
실시 형태 4. 실시 형태 1에 있어서, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체:
[화학식 I]
Figure pct00007
여기서,
Y는 O, CH2, 및 CF2로부터 선택되며;
z는 0 내지 2의 정수이며;
RX1 및 RX2는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
RY1 및 RY2는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
R1은 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
R2는 수소, -C(=O)-R3, C3-C8시클로알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C10알킬로부터 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 C6-C10아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, 및 C3-C8시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0~1개의 치환체로 치환되고,
상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 시클로알킬은 각각 독립적으로 0~5개의 R4로 치환되며;
R3은 -CH=CR3aR3b, C6-C10아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C3-C8시클로알킬, 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 0~3개의 R3c로 치환되고,
상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 시클로알킬은 각각 독립적으로 0~5개의 R4로 치환되며;
R3a 및 R3b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C8시클로알킬 고리를 형성하며;
각각의 R3c는 각각의 경우에 -C(=O)-R3d, NR3eR3f, C1-C6알콕실, -O-R3d, 히드록실, -O-C6-C10아릴, C1-C6아릴C6-C10알킬-O-, -O-(N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴), C6-C10아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, 및 C3-C8시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서,
여기서, 상기 -O-아릴, 아릴알킬-O-, 및 -O-헤테로아릴은 각각 독립적으로 0~3개의 R4a로 치환되고,
상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 시클로알킬은 각각 독립적으로 0~5개의 R4로 치환되며;
R3d는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴이며;
R3e 및 R3f는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
각각의 R4는 각각의 경우에 C6-C10아릴, -O-C6-C10아릴, C1-C6아릴C6-C10알킬-O-, -O-(N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴), N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C1-C10알킬, C1-C6알콕실, C1-C6할로알킬, -SO2R4c, 할로겐, 히드록실, -CN, -O-N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, 옥소, C1-C6할로알콕실, -C(=O)-O-(R5), -C(=O)-(R5), -C(=O)-NR6aR6b, NR6aR6b, -NH-C(=O)-O-(C1-C6알킬), 및 C3-C8시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 아릴, -O-아릴, 아릴알킬-O-, -O-헤테로아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0~3개의 R4a로 치환되고,
상기 알킬 및 알콕실은 각각 독립적으로 0~1개의 R4b로 치환되고,
시클로알킬은 -CN, C1-C6알킬, C1-C6알콕실, 및 히드록실로부터 각각 독립적으로 선택되는 0~3개의 치환체로 치환되며;
R4a는 각각의 경우에 -CN, C1-C6알콕실, C1-C6할로알킬, 할로겐, 히드록실, -C(=O)-O-(R5), N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, 디(C1-C6알킬)아미노C1-C6알킬, 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 0~1개의 R4b로 치환되고, 상기 헤테로아릴은 0~3개의 R4a-1로 치환되며;
R4a-1은 각각의 경우에 C1-C6알킬, 디(C1-C6알킬)아미노C1-C6알킬, -CN, C1-C6알콕실, 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R4b는 각각의 경우에 -CN, -C(=O)NR6aR6b, NR6aR6b, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, -C(=O)-OH, C1-C6알콕실, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C3-C8시클로알킬, C2-C4알키닐, 및 C6-C10아릴로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 아릴은 -CN, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 0~1개의 치환체로 치환되며;
R4c는 C6-C10아릴, 히드록실, NH2, 및 할로겐으로부터 선택되며;
R5는 C1-C6알킬, C6-C10아릴, 및 C6-C10아릴C1-C6알킬로부터 선택되며;
R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되거나;
또는 R6a 및 R6b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택되는 0~1개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로시클릴은 0~2개의 R6c로 치환되며;
R6c는 각각의 경우에 C6-C10아릴C1-C6알킬, -C(=O)-O-(C1-C6알킬), -C(=O)-(C1-C6알킬), 옥소, 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 -CN, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 0~1개의 치환체로 치환된다.
실시 형태 5. 실시 형태 1 또는 4에 있어서, 하기 화학식 I-i의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
[화학식 I-i]
Figure pct00008
여기서, RX1, RX2, RY1, RY2, R1, R2 및 z는 전술한 실시 형태 중 임의의 것에 따라 정의된다 .
실시 형태 6. 실시 형태 1, 4 또는 5에 있어서, 하기 화학식 I-i-a 또는 I-i-b의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
[화학식 I-i-a]
Figure pct00009
[화학식 I-i-b]
Figure pct00010
여기서, RX1, RX2, RY1, RY2, R1, R2 및 z는 전술한 실시 형태 중 임의의 것에 따라 정의된다.
실시 형태 7. 실시 형태 1, 4 내지 6에 있어서, 하기 화학식 I-i-c 또는 I-i-d의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체:
[화학식 I-i-c]
Figure pct00011
[화학식 I-i-d]
Figure pct00012
여기서, RX1, RX2, RY1, RY2, R1, R2 및 z는 전술한 실시 형태 중 임의의 것에 따라 정의된다 .
실시 형태 8. 실시 형태 1, 4 내지 6에 있어서, 하기 화학식 I-i-e 또는 I-i-f의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체:
[화학식 I-i-e]
Figure pct00013
[화학식 I-i-f]
Figure pct00014
여기서, RX1, RX2, RY1, RY2, R1, R2 및 z는 전술한 실시 형태 중 임의의 것에 따라 정의된다 .
실시 형태 9. 실시 형태 1 또는 4에 있어서, 하기 화학식 I-ii의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체:
[화학식 I-ii]
Figure pct00015
여기서, RX1, RX2, RY1, RY2, R1, R2 및 z는 전술한 실시 형태 중 임의의 것에 따라 정의된다 .
실시 형태 10. 실시 형태 1, 4, 9에 있어서, 하기 화학식 I-ii-a 또는 I-ii-b의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체:
[화학식 I-ii-a]
Figure pct00016
[화학식 I-ii-b]
Figure pct00017
여기서, RX1, RX2, RY1, RY2, R1, R2 및 z는 전술한 실시 형태 중 임의의 것에 따라 정의된다 .
실시 형태 11. 실시 형태 1, 4, 9, 10에 있어서, 하기 화학식 I-ii-c 또는 I-ii-d의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체:
[화학식 I-ii-c]
Figure pct00018
[화학식 I-ii-d]
Figure pct00019
여기서, RX1, RX2, RY1, RY2, R1, R2 및 z는 전술한 실시 형태 중 임의의 것에 따라 정의된다 .
실시 형태 12. 실시 형태 1, 4, 9, 10에 있어서, 하기 화학식 I-ii-e 또는 I-ii-f의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체:
[화학식 I-ii-e]
Figure pct00020
[화학식 I-ii-f]
Figure pct00021
여기서, RX1, RX2, RY1, RY2, R1, R2 및 z는 전술한 실시 형태 중 임의의 것에 따라 정의된다 .
실시 형태 13. 전술한 실시 형태 중 임의의 실시 형태에 있어서,
Y는 O, CH2, 및 CF2로부터 선택되며;
z는 0 내지 2의 정수이며;
RX1 및 RX2는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
RY1 및 RY2는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
R1은 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
R2는 수소, -C(=O)-R3, C3-C8시클로알킬, 및 C1-C10알킬로부터 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 C6-C10아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, 및 C3-C8시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0~1개의 치환체로 치환되고,
상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 시클로알킬은 각각 독립적으로 0~5개의 R4로 치환되며;
R3은 C6-C10아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C3-C8시클로알킬, 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 0~3개의 R3c로 치환되고,
상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 시클로알킬은 각각 독립적으로 0~5개의 R4로 치환되며;
R3c는 각각의 경우에 NR3eR3f, C1-C6알콕실, -O-R3d, 히드록실, -O-C6-C10아릴, C1-C6아릴C6-C10알킬-O-, -O-(N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴), C6-C10아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, 및 C3-C8시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서,
여기서, 상기 -O-아릴, 아릴알킬-O-, 및 -O-헤테로아릴은 각각 독립적으로 0~3개의 R4a로 치환되고,
상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 시클로알킬은 각각 독립적으로 0~5개의 R4로 치환되며;
R3d는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴이며;
R3e 및 R3f는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
R4는 각각의 경우에 C6-C10아릴, -O-C6-C10아릴, C1-C6아릴C6-C10알킬-O-, -O-(N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴), N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C1-C10알킬, C1-C6알콕실, C1-C6할로알킬, -SO2R4c, 할로겐, 히드록실, -CN, -O-N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, 옥소, C1-C6할로알콕실, -C(=O)-O-(R5), -C(=O)-(R5), -C(=O)-NR6aR6b, NR6aR6b, -NH-C(=O)-O-(C1-C6알킬), 및 C3-C8시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 아릴, -O-아릴, 아릴알킬-O-, -O-헤테로아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0~3개의 R4a로 치환되고,
상기 알킬 및 알콕실은 각각 독립적으로 0~1개의 R4b로 치환되고,
상기 시클로알킬은 -CN, C1-C6알킬, 및 C1-C6알콕실로부터 각각 독립적으로 선택되는 0~2개의 치환체로 치환되며;
R4a는 각각의 경우에 -CN, C1-C6알콕실, C1-C6할로알킬, 할로겐, 히드록실, -C(=O)-O-(R5), N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, 디(C1-C6알킬)아미노C1-C6알킬, 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 0~1개의 R4b로 치환되고, 상기 헤테로아릴은 0~3개의 R4a-1로 치환되며;
R4a-1은 각각의 경우에 C1-C6알킬, 디(C1-C6알킬)아미노C1-C6알킬, -CN, C1-C6알콕실, 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R4b는 각각의 경우에 -CN, -C(=O)NR6aR6b, NR6aR6b, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, -C(=O)-OH, C1-C6알콕실, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C3-C8시클로알킬, C2-C4알키닐, 및 C6-C10아릴로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 아릴은 -CN, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 0~1개의 치환체로 치환되며;
R4c는 C6-C10아릴, 히드록실, NH2, 및 할로겐으로부터 선택되며;
R5는 C1-C6알킬, C6-C10아릴, 및 C6-C10아릴C1-C6알킬로부터 선택되며;
R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되거나;
또는 R6a 및 R6b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택되는 0~1개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로시클릴은 0~2개의 R6c로 치환되며;
R6c는 각각의 경우에 C6-C10아릴C1-C6알킬, -C(=O)-O-(C1-C6알킬), -C(=O)-(C1-C6알킬), 옥소, 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 -CN, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 0~1개의 치환체로 치환되는, 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
실시 형태 14. 전술한 실시 형태 중 임의의 실시 형태에 있어서,
Y는 O, 및 CH2로부터 선택되며;
z는 0 내지 2의 정수이며;
RX1 및 RX2는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
RY1 및 RY2는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
R1은 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
R2는 수소, -C(=O)-R3, C3-C8시클로알킬, 및 C1-C10알킬로부터 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 C6-C10아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, 및 C3-C8시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0~1개의 치환체로 치환되고,
상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 시클로알킬은 각각 독립적으로 0~5개의 R4로 치환되며;
R3은 C6-C10아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C3-C8시클로알킬, 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 0~3개의 R3c로 치환되고,
상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 시클로알킬은 각각 독립적으로 0~5개의 R4로 치환되며;
R3c는 각각의 경우에 디(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알콕실, -O-C6-C10아릴, C1-C6아릴C6-C10알킬-O-, -O-(N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴), C6-C10아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, 및 C3-C8시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서,
여기서, 상기 -O-아릴, 아릴알킬-O-, 및 -O-헤테로아릴은 각각 독립적으로 0~3개의 R4a로 치환되고,
상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 시클로알킬은 각각 독립적으로 0~5개의 R4로 치환되며;
R4는 각각의 경우에 C6-C10아릴, -O-C6-C10아릴 C1-C6아릴C6-C10알킬-O-, -O-(N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴), N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C1-C10알킬, C1-C6알콕실, C1-C6할로알킬, -SO2R4c, 할로겐, 히드록실, -CN, -O-N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, 옥소, C1-C6할로알콕실, -C(=O)-O-(R5), -C(=O)-(R5), -C(=O)-NR6aR6b, NR6aR6b, -NH-C(=O)-O-(C1-C6알킬), 및 C3-C8시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 아릴, -O-아릴, 아릴알킬-O-, -O-헤테로아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0~3개의 R4a로 치환되고,
상기 알킬 및 알콕실은 각각 독립적으로 0~1개의 R4b로 치환되고,
상기 시클로알킬은 -CN C1-C6알킬, 메톡시, 및 에톡시로부터 각각 독립적으로 선택되는 0~2개의 치환체로 치환되며;
R4a는 각각의 경우에 -CN, C1-C6알콕실, C1-C6할로알킬, 할로겐, 히드록실, -C(=O)-O-(R5), N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, 디(C1-C6알킬)아미노C1-C6알킬, 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 0~1개의 R4b로 치환되고, 상기 헤테로아릴은 0~3개의 R4a-1로 치환되며;
R4a-1은 각각의 경우에 C1-C6알킬, 디(C1-C6알킬)아미노C1-C6알킬, -CN, C1-C6알콕실, 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R4b는 각각의 경우에 -CN, -C(=O)NR6aR6b, NR6aR6b, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, -C(=O)-OH, C1-C6알콕실, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C3-C8시클로알킬, C2-C4알키닐, 및 C6-C10아릴로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 아릴은 -CN, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 0~1개의 치환체로 치환되며;
R4c는 C6-C10아릴, 히드록실, NH2, 및 할로겐으로부터 선택되며;
R5는 C1-C6알킬, C6-C10아릴, 및 C6-C10아릴C1-C6알킬로부터 선택되며;
R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되거나;
또는 R6a 및 R6b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택되는 0~1개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로시클릴은 0~2개의 R6c로 치환되며;
R6c는 각각의 경우에 C6-C10아릴C1-C6알킬, -C(=O)-O-(C1-C6알킬), -C(=O)-(C1-C6알킬), 옥소, 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 -CN, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 0~1개의 치환체로 치환되는, 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
실시 형태 15. 전술한 실시 형태 중 임의의 실시 형태에 있어서,
Y는 O, 및 CH2로부터 선택되며;
z는 0 내지 2의 정수이며;
RX1 및 RX2는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
RY1 및 RY2는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
RX1 및 RX2 둘 다가 C1-C6알킬인 경우, RY1 및 RY2 둘 다가 수소이고, RX1 및 RX2 둘 다가 수소인 경우, RY1 및 RY2 둘 다가 C1-C6알킬이며;
R1은 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
R2는 수소, -C(=O)-R3, C3-C8시클로알킬, 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 C6-C10아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, 및 C3-C8시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0~1개의 치환체로 치환되고,
상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 시클로알킬은 각각 독립적으로 0~5개의 R4로 치환되며;
R3은 C6-C10아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, 및 C3-C8시클로알킬, 및 C1-C3알킬로부터 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 0~2개의 R3c로 치환되고,
여기서, 상기 아릴, 헤테로아릴, 및 시클로알킬은 각각 독립적으로 0~5개의 R4로 치환되며;
R3c는 각각의 경우에 C6-C10아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, 및 C3-C8시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서,
여기서, 상기 아릴, 헤테로아릴, 및 시클로알킬은 각각 독립적으로 0~5개의 R4로 치환되며;
R4는 각각의 경우에 C6-C10아릴, -O-C6-C10아릴, C1-C6아릴C6-C10알킬-O-, -O-(N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴), N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C1-C10알킬, C1-C6알콕실, C1-C6할로알킬, -SO2R4c, 할로겐, 히드록실, -CN, 옥소, C1-C6할로알콕실, -C(=O)-O-(R5), -C(=O)-NR6aR6b, NR6aR6b, -NH-C(=O)-O-(C1-C6알킬), 및 C3-C8시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 아릴, -O-아릴, 아릴알킬-O-, -O-헤테로아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0~3개의 R4a로 치환되고,
상기 알킬 및 알콕실은 각각 독립적으로 0~1개의 R4b로 치환되고,
상기 시클로알킬은 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 0~1개의 치환체로 치환되며;
R4a는 각각의 경우에 -CN, C1-C6알콕실, C1-C6할로알킬, 할로겐, 히드록실, -C(=O)-O-(R5), N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, 디(C1-C6알킬)아미노C1-C6알킬, 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 0~1개의 R4b로 치환되고, 상기 헤테로아릴은 0~3개의 R4a-1로 치환되며;
R4a-1은 각각의 경우에 C1-C6알킬, 디(C1-C6알킬)아미노C1-C6알킬, -CN, C1-C6알콕실, 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R4b는 각각의 경우에 -CN, -C(=O)NR6aR6b, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, -C(=O)-OH, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C3-C8시클로알킬, C2-C4알키닐, 및 C6-C10아릴로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 아릴은 -CN, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 0~1개의 치환체로 치환되며;
R4c는 C6-C10아릴, NH2, 및 할로겐으로부터 선택되며;
R5는 C1-C6알킬, 및 C6-C10아릴C1-C6알킬로부터 선택되며;
R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되거나;
또는 R6a 및 R6b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 N 및 O로부터 선택되는 0~1개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로시클릴은 0~2개의 R6c로 치환되며;
R6c는 각각의 경우에 C6-C10아릴C1-C6알킬, -C(=O)-O-(C1-C6알킬), -C(=O)-(C1-C6알킬), 옥소, 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 0~1개의 치환체로 치환되는, 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
실시 형태 16. 전술한 실시 형태 중 임의의 실시 형태에 있어서,
Y는 O, 및 CH2로부터 선택되며;
z는 0 내지 2의 정수이며;
RX1 및 RX2는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
RY1 및 RY2는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
RX1 및 RX2 둘 다가 C1-C6알킬인 경우, RY1 및 RY2 둘 다가 수소이고, RX1 및 RX2 둘 다가 수소인 경우, RY1 및 RY2 둘 다가 C1-C6알킬이며;
R1은 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
R2는 C3-C8시클로알킬, C1-C6알킬, -(CH2)1-2-C6-C10아릴, -(CH2)1-2-N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, -(CH2)1-2-N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, 및 -(CH2)1-2-C3-C8시클로알킬로부터 선택되는 것으로서,
상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 시클로알킬은 각각 독립적으로 0~4개의 R4로 치환되며;
R4는 각각의 경우에 C6-C10아릴, -O-C6-C10아릴, -O-(N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴), N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C1-C10알킬, C1-C6알콕실, C1-C6할로알킬, -SO2R4c, 할로겐, 히드록실, -CN, 옥소, C1-C6할로알콕실, -C(=O)-O-(R5), -C(=O)-NR6aR6b, NR6aR6b, -NH-C(=O)-O-(C1-C6알킬), 및 C3-C8시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 아릴, -O-아릴, -O-헤테로아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0~3개의 R4a로 치환되고,
상기 알킬 및 알콕실은 각각 독립적으로 0~1개의 R4b로 치환되고,
상기 시클로알킬은 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 0~1개의 치환체로 치환되며;
R4a는 각각의 경우에 -CN, C1-C6알콕실, C1-C6할로알킬, 할로겐, -C(=O)-O-(R5), N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 0~1개의 R4b로 치환되고, 상기 헤테로아릴은 0~2개의 R4a-1로 치환되며;
R4a-1은 각각의 경우에 C1-C6알킬, 및 디(C1-C6알킬)아미노C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R4b는 각각의 경우에 -C(=O)NR6aR6b, N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, -C(=O)-OH, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, 및 C6-C10아릴로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 아릴은 -CN, 및 C1-C6할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 0~1개의 치환체로 치환되며;
R4c는 C6-C10아릴, 및 NH2로부터 선택되며;
R5는 C1-C6알킬, 및 C6-C10아릴C1-C6알킬로부터 선택되며;
R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되거나;
또는 R6a 및 R6b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 N 및 O로부터 선택되는 0~1개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로시클릴은 0~1개의 R6c로 치환되며;
R6c는 각각의 경우에 C6-C10아릴C1-C6알킬, -C(=O)-O-(C1-C6알킬), 옥소, 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 0~1개의 치환체로 치환되는, 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
실시 형태 17. 전술한 실시 형태 중 임의의 실시 형태에 있어서,
Y는 O, 및 CH2로부터 선택되며;
z는 0 내지 2의 정수이며;
RX1 및 RX2는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
RY1 및 RY2는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
RX1 및 RX2 둘 다가 C1-C6알킬인 경우, RY1 및 RY2 둘 다가 수소이고, RX1 및 RX2 둘 다가 수소인 경우, RY1 및 RY2 둘 다가 C1-C6알킬이며;
R1은 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
R2는 C1-C6알킬, -(CH2)-페닐, -(CH2)-N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, -(CH2)-N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1개의 헤테로원자를 포함하는 6원 헤테로시클릴, 및 -(CH2)-C3-C8시클로알킬로부터 선택되는 것으로서,
여기서, 상기 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 시클로알킬은 각각 독립적으로 0~3개의 R4로 치환되며;
R4는 각각의 경우에 페닐, -O-페닐, -O-(N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴), N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 6원 헤테로시클릴, C1-C10알킬, C1-C6알콕실, C1-C6플루오로알킬, -SO2R4c, 할로겐, 히드록실, -CN, 옥소, C1-C6플루오로알콕실, -C(=O)-O-(R5), -C(=O)-NR6aR6b, NR6aR6b, -NH-C(=O)-O-(C1-C6알킬), 및 C3-C8시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 페닐, -O-페닐, -O-헤테로아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0~3개의 R4a로 치환되고,
상기 알킬 및 알콕실은 각각 독립적으로 0~1개의 R4b로 치환되고,
상기 시클로알킬은 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 0~1개의 치환체로 치환되며;
R4a는 각각의 경우에 C1-C6플루오로알킬, 플루오로, -C(=O)-O-(R5), N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 0~1개의 R4b로 치환되고, 상기 헤테로아릴은 0~2개의 R4a-1로 치환되며;
R4a-1은 각각의 경우에 C1-C6알킬, 및 디(C1-C6알킬)아미노C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R4b는 각각의 경우에 -C(=O)NR6aR6b, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, -C(=O)-OH, N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 페닐은 -CN으로부터 각각 독립적으로 선택되는 0~1개의 치환체로 치환되며;
R4c는 페닐, 및 NH2로부터 선택되며;
R5는 C1-C6알킬, 및 벤질로부터 선택되며;
R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되거나;
또는 R6a 및 R6b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 N 및 O로부터 선택되는 0~1개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로시클릴은 0~1개의 R6c로 치환되며;
R6c는 각각의 경우에 벤질, -C(=O)-O-(C1-C6알킬), 옥소, 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 1개의 O 헤테로원자를 포함하는 4원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 0~1개의 치환체로 치환되는, 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
실시 형태 18. 전술한 실시 형태 중 임의의 실시 형태에 있어서, R3은 페닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C3-C6시클로알킬, 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 0~3개의 R3c로 치환되고,
상기 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 시클로알킬은 각각 독립적으로 0~4개의 R4로 치환되는, 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
실시 형태 19. 전술한 실시 형태 중 임의의 실시 형태에 있어서, R3은 페닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C3-C6시클로알킬, 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 0~1개의 R3c로 치환되고,
상기 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 시클로알킬은 각각 독립적으로 0~4개의 R4로 치환되고,
R3c는 각각의 경우에 페닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, 및 C3-C6시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
실시 형태 20. 전술한 실시 형태 중 임의의 실시 형태에 있어서, R3은 페닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4원, 5원, 또는 6원 헤테로시클릴, C3-C8시클로알킬, -(CH2)1-2-페닐, -(CH2)1-2-N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, -(CH2)1-2-N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, 및 -(CH2)1-2-C3-C8시클로알킬로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
실시 형태 21. 전술한 실시 형태 중 임의의 실시 형태에 있어서, 각각의 R4는 각각의 경우에 C6-C10아릴, -O-C6-C10아릴, C1-C6아릴C6-C10알킬-O-, -O-(N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴), N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C1-C10알킬, C1-C6알콕실, C1-C6할로알킬, -SO2R4c, 할로겐, 히드록실, -CN, -O-N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, 옥소, C1-C6할로알콕실, -C(=O)-O-(R5), -C(=O)-(R5), -C(=O)-NR6aR6b, NR6aR6b, -NH-C(=O)-O-(C1-C6알킬), 및 C3-C8시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0~2개의 R4a로 치환되고, 상기 -O-아릴, 아릴알킬-O-, 및 -O-헤테로아릴은 각각 독립적으로 0~3개의 R4a로 치환되고,
상기 알킬 및 알콕실은 각각 독립적으로 0~1개의 R4b로 치환되고,
상기 시클로알킬은 -CN, C1-C6알킬, 메톡시, 및 에톡시로부터 각각 독립적으로 선택되는 0~2개의 치환체로 치환되는, 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
실시 형태 22. 전술한 실시 형태 중 임의의 실시 형태에 있어서, 각각의 R4는 각각의 경우에 페닐, -O-페닐, 벤질-O-, -O-(N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴), N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C1-C8알킬, C1-C6알콕실, C1-C6할로알킬, -SO2R4c, 할로겐, 히드록실, -CN, -O-N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, 옥소, C1-C6할로알콕실, -C(=O)-O-(R5), -C(=O)-NR6aR6b, NR6aR6b, -NH-C(=O)-O-(C1-C6알킬), 및 C3-C8시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서,
여기서, 상기 알킬 및 알콕실은 각각 독립적으로 0~1개의 R4b로 치환되고,
상기 시클로알킬은 -CN, C1-C6알킬, 메톡시, 및 에톡시로부터 각각 독립적으로 선택되는 0~2개의 치환체로 치환되고,
상기 페닐, 및 헤테로아릴은 -CN, C1-C6알킬, C1-C6알콕실, C1-C6할로알킬, 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택되는 0~2개의 치환체로 각각 독립적으로 치환되고,
상기 헤테로시클릴은 -C(=O)-O-(R5), 및 C1-C6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 0~2개의 치환체로 독립적으로 치환되는 것으로서, 상기 알킬은 C6-C10아릴, 및 N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 1개의 치환체로 독립적으로 치환되고,
상기 -O-페닐, 벤질-O-, 및 -O-헤테로아릴은 히드록실, -C(=O)-O-(R5), 할로겐, C1-C6알킬(여기서, 상기 알킬은 -C(=O)-NR6aR6b, 및 NR6aR6b로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 1개의 치환체로 독립적으로 치환됨),
및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 C1-C6알킬 및 디(C1-C6알킬)아미노C1-C6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 치환됨)로부터 각각 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 각각 독립적으로 치환되는, 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
실시 형태 23. 전술한 실시 형태 중 임의의 실시 형태에 있어서, R2는 비치환 C1-C6 알킬 또는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴로 치환된 C1-C10 알킬(예를 들어, C1-C6 알킬, 예를 들어, C1알킬), 또는 -C(=O)-R3으로서,
여기서, R3은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, 또는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴로 치환된 C1-C6알킬이고,
상기 헤테로아릴은 각각의 경우에 인돌릴, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조옥사졸로닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리디노닐, 벤조트리아졸릴, 피리다지닐, 피라졸로트리아지닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 트리아졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 피롤로피리디닐, 테트라히드로인다졸릴, 퀴녹살리닐, 티아디아졸릴, 피라지닐, 옥사졸로피리디닐, 피라졸로피리미디닐, 벤족사졸릴, 인돌리닐, 이속사졸로피리디닐, 디히드로피리도옥사지닐, 및 테트라졸릴로부터 독립적으로 선택되고,
상기 헤테로아릴은 각각의 경우에 0~4개의 R4로 독립적으로 치환되고, R4는 전술한 실시 형태 중 임의의 것에 따라 정의된 바와 같은, 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
실시 형태 24. 전술한 실시 형태 중 임의의 실시 형태에 있어서, R2는 비치환 C1-C6 알킬 또는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴로 치환된 C1-C10 알킬(예를 들어, C1-C6 알킬, 예를 들어, C1알킬), 또는 -C(=O)-R3으로서,
여기서, R3은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, 또는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴로 치환된 C1-C6알킬이고,
상기 헤테로아릴은 각각의 경우에
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
로부터 독립적으로 선택되고,
상기 헤테로아릴은 각각의 경우에 0~4개의 R4로 독립적으로 치환되고, R4는 전술한 실시 형태 중 임의의 것에 따라 정의된 바와 같은, 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
실시 형태 25. 전술한 실시 형태 중 임의의 실시 형태에 있어서, R2는 비치환 C1-C6 알킬 또는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴로 치환된 C1-C10 알킬(예를 들어, C1-C6 알킬, 예를 들어, C1알킬), 또는 -C(=O)-R3으로서,
여기서, R3은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, 또는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴로 치환된 C1-C6알킬이고,
상기 헤테로아릴은 각각의 경우에
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
로부터 독립적으로 선택되고,
상기 헤테로아릴은 각각의 경우에 0~3개의 R4로 독립적으로 치환되고, R4는 전술한 실시 형태 중 임의의 것에 따라 정의된 바와 같은, 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
실시 형태 26. 전술한 실시 형태 중 임의의 실시 형태에 있어서, R2는 비치환 C1-C6 알킬 또는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴로 치환된 C1-C10 알킬(예를 들어, C1-C6 알킬, 예를 들어, C1알킬), 또는 -C(=O)-R3으로서,
여기서, R3은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, 또는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴로 치환된 C1-C6알킬이고,
상기 헤테로아릴은 각각의 경우에
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
로부터 독립적으로 선택되고, R4는 전술한 실시 형태 중 임의의 것에 따라 정의된 바와 같은, 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
실시 형태 27. 전술한 실시 형태 중 임의의 실시 형태에 있어서, R2는 비치환 C1-C6 알킬 또는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴로 치환된 C1-C10 알킬(예를 들어, C1-C6 알킬, 예를 들어, C1알킬), 또는 -C(=O)-R3으로서,
여기서, R3은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, 또는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴로 치환된 C1-C6알킬이고,
상기 헤테로아릴은 각각의 경우에
Figure pct00031
및
Figure pct00032
로부터 독립적으로 선택되고, R4는 전술한 실시 형태 중 임의의 것에 따라 정의된 바와 같은, 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
실시 형태 28. 전술한 실시 형태 중 임의의 실시 형태에 있어서, R2는 비치환 C1-C6 알킬 또는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴로 치환된 C1-C10 알킬(예를 들어, C1-C6 알킬, 예를 들어, C1알킬), 또는 -C(=O)-R3으로서,
여기서, R3은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, 또는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴로 치환된 C1-C6알킬이고,
상기 헤테로아릴은 각각의 경우에
Figure pct00033
Figure pct00034
로부터 독립적으로 선택되고, R4는 전술한 실시 형태 중 임의의 것에 따라 정의된 바와 같은, 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
실시 형태 29. 전술한 실시 형태 중 임의의 실시 형태에 있어서, R2는 비치환 C1-C6 알킬 또는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴로 치환된 C1-C10 알킬(예를 들어, C1-C6 알킬, 예를 들어, C1알킬), 또는 -C(=O)-R3으로서,
여기서, R3은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, 또는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴로 치환된 C1-C6알킬이고,
상기 헤테로시클릴은 각각의 경우에 피페리디닐,
피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸란, 디히드로이속사졸릴, 테트라히드로피란, 피롤리디닐 및 2-옥사스피로[3.3]헵타닐로부터 독립적으로 선택되고,
상기 헤테로시클릴은 각각의 경우에 0~4개의 R4로 독립적으로 치환되고, R4는 전술한 실시 형태 중 임의의 것에 따라 정의된 바와 같은, 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
실시 형태 30. 전술한 실시 형태 중 임의의 실시 형태에 있어서, R2는 비치환 C1-C6 알킬 또는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴로 치환된 C1-C10 알킬(예를 들어, C1-C6 알킬, 예를 들어, C1알킬), 또는 -C(=O)-R3으로서,
여기서, R3은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, 또는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴로 치환된 C1-C6알킬이고,
상기 헤테로시클릴은 각각의 경우에
Figure pct00035
Figure pct00036
로부터 독립적으로 선택되고,
상기 헤테로시클릴은 각각의 경우에 0~3개의 R4로 독립적으로 치환되고, R4는 전술한 실시 형태 중 임의의 것에 따라 정의된 바와 같은, 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
실시 형태 31. 전술한 실시 형태 중 임의의 실시 형태에 있어서, R2는 비치환 C1-C6 알킬 또는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴로 치환된 C1-C10 알킬(예를 들어, C1-C6 알킬, 예를 들어, C1알킬), 또는 -C(=O)-R3으로서,
여기서, R3은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, 또는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴로 치환된 C1-C6알킬이고,
상기 헤테로시클릴은 각각의 경우에
Figure pct00037
Figure pct00038
로부터 독립적으로 선택되고, R4는 전술한 실시 형태 중 임의의 것에 따라 정의된 바와 같은, 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
실시 형태 32. 전술한 실시 형태 중 임의의 실시 형태에 있어서, R2는 비치환 C1-C6 알킬 또는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴로 치환된 C1-C10 알킬(예를 들어, C1-C6 알킬, 예를 들어, C1알킬), 또는 -C(=O)-R3으로서,
여기서, R3은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, 또는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴로 치환된 C1-C6알킬이고,
상기 헤테로시클릴은 각각의 경우에
Figure pct00039
Figure pct00040
로부터 독립적으로 선택되고, R4는 전술한 실시 형태 중 임의의 것에 따라 정의된 바와 같은, 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
실시 형태 33. 전술한 실시 형태 중 임의의 실시 형태에 있어서, 각각의 R4는 각각의 경우에 페닐, -O-페닐, 벤질-O-, -O-(N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴), N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C1-C8알킬, C1-C6알콕실, C1-C6할로알킬, -SO2R4c, 할로겐, 히드록실, -CN, -O-N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, 옥소, C1-C6할로알콕실, -C(=O)-O-(R5), -C(=O)-NR6aR6b, NR6aR6b, -NH-C(=O)-O-(C1-C6알킬), 및 C3-C6시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 페닐, -O-페닐, 벤질-O-, -O-헤테로아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0~3개의 R4a로 치환되고,
상기 알킬 및 알콕실은 각각 독립적으로 0~1개의 R4b로 치환되고,
상기 시클로알킬은 -CN, C1-C6알킬, C1-C6알콕실, 및 히드록실로부터 각각 독립적으로 선택되는 0~3개의 치환체로 치환되는, 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
실시 형태 34. 전술한 실시 형태 중 임의의 실시 형태에 있어서, 각각의 R4는 각각의 경우에 페닐, -O-페닐, 벤질-O-, -O-(N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴), N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C1-C8알킬, C1-C6알콕실, C1-C6할로알킬, -SO2R4c, 할로겐, 히드록실, -CN, -O-N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, 옥소, C1-C6할로알콕실, -C(=O)-O-(R5), -C(=O)-(R5), -C(=O)-NR6aR6b, NR6aR6b, -NH-C(=O)-O-(C1-C6알킬), 및 C3-C6시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 페닐, -O-페닐, 벤질-O-, -O-헤테로아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0~3개의 R4a로 치환되고,
상기 알킬 및 알콕실은 각각 독립적으로 0~1개의 R4b로 치환되고,
상기 시클로알킬은 -CN, C1-C8알킬, C1-C6알콕실, 및 히드록실로부터 각각 독립적으로 선택되는 0~3개의 치환체로 치환되는, 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
실시 형태 35. 전술한 실시 형태 중 임의의 실시 형태에 있어서, R2는 비치환 C1-C6 알킬 또는 C6-C10아릴로 치환된 C1-C10 알킬(예를 들어, C1-C6 알킬, 예를 들어, C1알킬), 또는 -C(=O)-R3으로서,
여기서, R3은 C6-C10아릴, 또는 C6-C10아릴로 치환된 C1-C6알킬이고,
상기 아릴은 각각의 경우에 0~3개의 R4로 독립적으로 치환되고,
각각의 R4는 각각의 경우에 페닐, -O-페닐, 벤질-O-, -O-(N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴), N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C1-C8알킬, C1-C6알콕실, C1-C6할로알킬, -SO2R4c, 할로겐, 히드록실, -CN, -O-N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C1-C6할로알콕실, -C(=O)-O-(R5), -C(=O)-NR6aR6b, NR6aR6b, -NH-C(=O)-O-(C1-C6알킬), 및 C3-C6시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 페닐, -O-페닐, 벤질-O-, -O-헤테로아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0~3개의 R4a로 치환되고,
상기 알킬 및 알콕실은 각각 독립적으로 0~1개의 R4b로 치환되고,
상기 시클로알킬은 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 0~1개의 치환체로 치환되는, 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
실시 형태 36. 전술한 실시 형태 중 임의의 실시 형태에 있어서, R2는 비치환 C1-C6 알킬 또는 C6-C10아릴로 치환된 C1-C10 알킬(예를 들어, C1-C6 알킬, 예를 들어, C1알킬), 또는 -C(=O)-R3으로서,
여기서, R3은 C6-C10아릴, 또는 C6-C10아릴로 치환된 C1-C6알킬이고,
상기 아릴은 각각의 경우에 0~3개의 R4로 독립적으로 치환되고,
각각의 R4는 각각의 경우에 -O-페닐, 벤질-O-, -O-(N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴), N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~6원 헤테로아릴, N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C1-C8알킬, C1-C6알콕실, C1-C6할로알킬, -SO2R4c, 할로겐, 히드록실, -CN, -O-N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C1-C6할로알콕실, -C(=O)-NR6aR6b, 및 NR6aR6b로부터 독립적으로 선택되는 것으로서,
여기서, 상기 알킬 및 알콕실은 각각 독립적으로 0~1개의 R4b로 치환되고,
상기 -O-페닐, 벤질-O-, 및 -O-헤테로아릴은 히드록실, -C(=O)-O-(R5), 할로겐, 및 C1-C6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 0~2개의 치환체로 각각 독립적으로 치환되고,
상기 헤테로시클릴은 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 1개의 치환체로 독립적으로 치환되고,
상기 헤테로아릴은 -CN, C1-C6알킬, C1-C6알콕실, 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 1개의 치환체로 독립적으로 치환되는, 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
실시 형태 37. 전술한 실시 형태 중 임의의 실시 형태에 있어서, R2는 비치환 C1-C6 알킬 또는 C6-C10아릴로 치환된 C1-C10 알킬(예를 들어, C1-C6 알킬, 예를 들어, C1알킬), 또는 -C(=O)-R3으로서,
여기서, R3은 C6-C10아릴, 또는 C6-C10아릴로 치환된 C1-C6알킬이고,
상기 아릴은 각각의 경우에 0~3개의 R4로 독립적으로 치환되고,
각각의 R4는 각각의 경우에 옥사디아졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 1개의 O 헤테로원자를 포함하는 4원 헤테로시클릴, C1-C8알킬, C1-C6알콕실, C1-C6할로알킬, 플루오로, 클로로, 요오도, 히드록실, -CN, -O-N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, -C(=O)-NR6aR6b, 및 NR6aR6b로부터 독립적으로 선택되고,
상기 알킬은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~6원 헤테로아릴, C1-C6알콕실, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 1개의 치환체로 독립적으로 치환되고,
상기 알콕실은 -C(=O)-N(CH2)4-5, 및 모르폴리닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 1개의 치환체로 독립적으로 치환되는 것으로서, 상기 모르폴리닐에 대한 부착점은 N 원자를 통한 것이고,
상기 헤테로시클릴은 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 1개의 치환체로 독립적으로 치환되고,
상기 옥사디아졸릴, 피라졸릴, 및 테트라졸릴은 -CN, C1-C6알킬, C1-C6알콕실, 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0~1개의 치환체로 각각 독립적으로 치환되는, 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
실시 형태 38. 전술한 실시 형태 중 임의의 실시 형태에 있어서, R2는 C1-C6 알킬,
Figure pct00041
Figure pct00042
로부터 선택되고,
Figure pct00043
는 선택적 C=C 이중 결합을 나타내고, 존재하는 경우, A는 O이며;
A는 N-R4d, O 및 CH2로부터 선택되며;
R4는 C1-C6알킬, C1-C6알콕실, C1-C6할로알킬, 플루오로, 클로로, 요오도, 히드록실 및 -CN으로부터 선택되며;
R4d는 수소, -C(=O)-O-(C1-C6알킬), N 및 O로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C3-C6시클로알킬, C1-C6할로알킬 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 C3-C6시클로알킬, N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0~1개의 치환체로 치환되며;
Sub는 C1-C6알킬, 할로겐 및 C1-C6할로알킬로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
실시 형태 39. 전술한 청구항 중 임의의 것에 있어서, R2는 C1-C6 알킬,
Figure pct00044
Figure pct00045
로부터 선택되고,
A는 N-R4d, O 및 CH2로부터 선택되며;
R4는 C1-C6알킬이며;
R4d는 수소, -C(=O)-O-(C1-C6알킬), N 및 O로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C3-C6시클로알킬, C1-C6할로알킬 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 C3-C6시클로알킬, 1개의 O 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0~1개의 치환체로 치환되며;
Sub는 C1-C6할로알킬, 예를 들어, CF3인, 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
실시 형태 40. 전술한 실시 형태 중 임의의 실시 형태에 있어서, R2는 비치환 C1-C6 알킬 또는 C3-C8시클로알킬로 치환된 C1-C10 알킬(예를 들어, C1-C6 알킬, 예를 들어, C1알킬), 또는 -C(=O)-R3으로서,
여기서, R3은 C3-C8시클로알킬, 또는 C3-C8시클로알킬로 치환된 C1-C6알킬이고,
상기 시클로알킬은 각각의 경우에 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 가교 C5-C8시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
상기 시클로알킬은 각각의 경우에 0~3개의 R4로 독립적으로 치환되고, R4는 전술한 실시 형태 중 임의의 것에 따라 정의된 바와 같은, 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
실시 형태 41. 전술한 실시 형태 중 임의의 실시 형태에 있어서, R2는 비치환 C1-C6 알킬 또는 C3-C8시클로알킬로 치환된 C1-C10 알킬(예를 들어, C1-C6 알킬, 예를 들어, C1알킬), 또는 -C(=O)-R3으로서,
여기서, R3은 C3-C8시클로알킬, 또는 C3-C8시클로알킬로 치환된 C1-C6알킬이고,
상기 시클로알킬은 각각의 경우에 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 바이시클로[1.1.1]펜틸, 바이시클로[2.1.1]헥실, 바이시클로[2.1.1]헵틸, 바이시클로[2.2.2]옥틸 및 바이시클로[1.1.1]펜타닐로부터 독립적으로 선택되고,
상기 시클로알킬은 각각의 경우에 0~3개의 R4로 독립적으로 치환되고, R4는 전술한 실시 형태 중 임의의 것에 따라 정의된 바와 같은, 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
실시 형태 42. 전술한 실시 형태 중 임의의 실시 형태에 있어서, R2는 비치환 C1-C6 알킬 또는 C3-C8시클로알킬로 치환된 C1-C10 알킬(예를 들어, C1-C6 알킬, 예를 들어, C1알킬), 또는 -C(=O)-R3으로서,
여기서, R3은 C3-C8시클로알킬, 또는 C3-C8시클로알킬로 치환된 C1-C6알킬이고,
상기 시클로알킬은 각각의 경우에 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및
Figure pct00046
로부터 독립적으로 선택되고,
상기 시클로알킬은 각각의 경우에 0~3개의 R4로 독립적으로 치환되고, R4는 전술한 실시 형태 중 임의의 것에 따라 정의된 바와 같은, 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
실시 형태 43. 전술한 실시 형태 중 임의의 실시 형태에 있어서, R2는 비치환 C1-C6 알킬 또는 C3-C8시클로알킬로 치환된 C1-C10 알킬(예를 들어, C1-C6 알킬, 예를 들어, C1알킬), 또는 -C(=O)-R3으로서,
여기서, R3은 C3-C8시클로알킬, 또는 C3-C8시클로알킬로 치환된 C1-C6알킬이고,
상기 시클로알킬은 각각의 경우에 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및
Figure pct00047
로부터 독립적으로 선택되고, 상기 시클로알킬은 R4로 0~2회 치환되고, R4는 전술한 실시 형태 중 임의의 것에 따라 정의된 바와 같은, 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
실시 형태 44. 전술한 실시 형태 중 임의의 실시 형태에 있어서, R2는 비치환 C1-C6 알킬 또는
Figure pct00048
로부터 선택되는 1개의 C3-C8시클로알킬로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, C1알킬)이며, R4는 전술한 실시 형태 중 임의의 것에 따라 정의된 바와 같은, 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
실시 형태 45. 전술한 실시 형태 중 임의의 실시 형태에 있어서, R2는 비치환 C1-C6 알킬 또는
Figure pct00049
Figure pct00050
로부터 선택되는 1개의 C3-C8시클로알킬로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, C1알킬)이며, R4는 전술한 실시 형태 중 임의의 것에 따라 정의된 바와 같은, 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
실시 형태 46. 전술한 실시 형태 중 임의의 실시 형태에 있어서, 각각의 R4는 각각의 경우에 C1-C6알콕실, -NH-C(=O)-O-(C1-C6알킬), -C(=O)-O-(C1-C6알킬), 할로겐, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
실시 형태 47. 전술한 실시 형태 중 임의의 실시 형태에 있어서, 각각의 R4는 각각의 경우에 C1-C6알콕실, -NH-C(=O)-O-(C1-C6알킬), -C(=O)-O-(C1-C3알킬), 플루오로, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
실시 형태 48. 실시 형태 1, 4 내지 47 중 임의의 실시 형태에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체:
[화학식 Ia]
Figure pct00051
여기서, RY1, RY2, R1 및 R2는 전술한 실시 형태 중 임의의 것에 따라 정의된다.
실시 형태 49. 실시 형태 1, 4 내지 47 중 임의의 실시 형태에 있어서, 하기 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체:
[화학식 Ib]
Figure pct00052
여기서, RX1, RX2, R1 및 R2는 전술한 실시 형태 중 임의의 것에 따라 정의된다.
실시 형태 50. 실시 형태 1, 4 내지 47 중 임의의 실시 형태에 있어서, 하기 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체:
[화학식 Ic]
Figure pct00053
여기서, R1 및 R2는 전술한 실시 형태 중 임의의 것에 따라 정의된다 .
실시 형태 51. 실시 형태 1, 4 내지 47 중 임의의 실시 형태에 있어서, 하기 화학식 Id의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체:
[화학식 Id]
Figure pct00054
여기서, R1 및 R2는 전술한 실시 형태 중 임의의 것에 따라 정의된다 .
실시 형태 52. 실시 형태 1, 4 내지 48 중 임의의 실시 형태에 있어서, 하기 화학식 Ia-i의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체:
[화학식 Ia-i]
Figure pct00055
여기서, RY1, RY2, R1 및 R2는 전술한 실시 형태 중 임의의 것에 정의된 바와 같다.
실시 형태 53. 실시 형태 1, 4 내지 48 중 임의의 실시 형태에 있어서, 하기 화학식 Ia-ii의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체:
[화학식 Ia-ii]
Figure pct00056
여기서, RY1, RY2, R1 및 R2는 전술한 실시 형태 중 임의의 실시 형태에 정의된 바와 같다.
실시 형태 54. 실시 형태 1, 4 내지 48, 53 중 임의의 실시 형태에 있어서, 하기 화학식 Ia-iii의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체:
[화학식 Ia-iii]
Figure pct00057
여기서, RY1, RY2, R1 및 R2는 전술한 실시 형태 중 임의의 실시 형태에 정의된 바와 같다.
실시 형태 55. 실시 형태 1, 4 내지 48, 53 중 임의의 실시 형태에 있어서, 하기 화학식 Ia-iv의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체:
[화학식 Ia-iv]
Figure pct00058
여기서, RY1, RY2, R1 및 R2는 전술한 실시 형태 중 임의의 것에 정의된 바와 같다.
실시 형태 56. 실시 형태 1, 4 내지 48, 52 중 임의의 실시 형태에 있어서, 하기 화학식 Ia-v 또는 Ia-vi의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체:
[화학식 Ia-v]
Figure pct00059
[화학식 Ia-vi]
Figure pct00060
여기서, RY1, RY2, R1 및 R2는 전술한 실시 형태 중 임의의 것에 정의된 바와 같다.
실시 형태 57. 실시 형태 1, 4 내지 48, 52, 56 중 임의의 실시 형태에 있어서, 하기 화학식 Ia-vii 또는 Ia-viii의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체:
[화학식 Ia-vii]
Figure pct00061
[화학식 Ia-viii]
Figure pct00062
여기서, RY1, RY2, R1 및 R2는 전술한 실시 형태 중 임의의 것에 정의된 바와 같다.
실시 형태 58. 실시 형태 1, 4 내지 48, 52, 56 중 임의의 실시 형태에 있어서, 하기 화학식 Ia-ix 또는 Ia-x의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체:
[화학식 Ia-ix]
Figure pct00063
[화학식 Ia-x]
Figure pct00064
여기서, RY1, RY2, R1 및 R2는 전술한 실시 형태 중 임의의 것에 정의된 바와 같다.
실시 형태 59. 실시 형태 1, 4 내지 48, 53 내지 55 중 임의의 실시 형태에 있어서, 하기 화학식 Ia-xi 또는 Ia-xii의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체:
[화학식 Ia-xi]
Figure pct00065
[화학식 Ia-xii]
Figure pct00066
여기서, RY1, RY2, R1 및 R2는 전술한 실시 형태 중 임의의 것에 정의된 바와 같다.
실시 형태 60. 실시 형태 1, 4 내지 48, 53 내지 55 중 임의의 실시 형태에 있어서, 하기 화학식 Ia-xiii 또는 Ia-xiv의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체:
[화학식 Ia-xiii]
Figure pct00067
[화학식 Ia-xiv]
Figure pct00068
여기서, RY1, RY2, R1 및 R2는 전술한 실시 형태 중 임의의 것에 정의된 바와 같다.
실시 형태 61. 실시 형태 1, 4 내지 48 중 임의의 실시 형태에 있어서, 하기 화학식 Ie의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체:
[화학식 Ie]
Figure pct00069
여기서, RY1, RY2, R1 및 R2는 전술한 실시 형태 중 임의의 것에 정의된 바와 같다.
실시 형태 62. 실시 형태 1, 4 내지 48 중 임의의 실시 형태에 있어서, 하기 화학식 If의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체:
[화학식 If]
Figure pct00070
여기서, RY1, RY2, R1 및 R2는 전술한 실시 형태 중 임의의 것에 정의된 바와 같다.
실시 형태 63. 전술한 실시 형태 중 임의의 실시 형태에 있어서,
RY1 및 RY2는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
R1은 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
R2는 수소, C1-C6알킬, -C(=O)-CH2-(CH2)0-1-R3c, C3-C8시클로알킬, -(CH2)1-2-페닐, -(CH2)1-2-N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, -(CH2)1-2-N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, 및 -(CH2)1-2-C3-C8시클로알킬로부터 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 시클로알킬은 각각 독립적으로 0~5개의 R4로 치환되는, 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
실시 형태 64. 전술한 실시 형태 중 임의의 실시 형태에 있어서,
RY1 및 RY2는 각각 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되며;
R1은 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
R2는 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, -(CH2)1-2-페닐, -(CH2)1-2-N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, -(CH2)1-2-N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, 및 -(CH2)1-2-C3-C8시클로알킬로부터 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 시클로알킬은 각각 독립적으로 0~5개의 R4로 치환되는, 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
실시 형태 65. 전술한 실시 형태 중 임의의 실시 형태에 있어서, RY1 및 RY2는 동일하며 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
실시 형태 66. 전술한 실시 형태 중 임의의 실시 형태에 있어서, RX1 및 RX2는 동일하며 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
실시 형태 67. 전술한 실시 형태 중 임의의 실시 형태에 있어서, R1은 수소, 및 C1-C4알킬로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
실시 형태 68. 전술한 실시 형태 중 임의의 실시 형태에 있어서, R1은 수소인, 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
실시 형태 69. 전술한 실시 형태 중 임의의 실시 형태에 있어서, R1은 메틸인, 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
실시 형태 70. 전술한 실시 형태 중 임의의 실시 형태에 있어서, R2는 수소, C1-C6알킬, -C(=O)-R3, C3-C8시클로알킬, -(CH2)1-2-페닐, -(CH2)1-2-N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, -(CH2)1-2-N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, 및 -(CH2)1-2-C3-C8시클로알킬로부터 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 페닐, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0~4개의 R4로 치환되고, 상기 시클로알킬은 0~3개의 R4로 독립적으로 치환되는, 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
실시 형태 71. 전술한 실시 형태 중 임의의 실시 형태에 있어서, R2는 C1-C6알킬, 및 -(CH2)-페닐로부터 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 페닐는 R4로 0~4회 치환되는, 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
실시 형태 72. 전술한 실시 형태 중 임의의 실시 형태에 있어서, R2는 C1-C6알킬인, 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
실시 형태 73. 전술한 실시 형태 중 임의의 실시 형태에 있어서, R2는 -(CH2)-페닐로서, 여기서, 상기 페닐은 R4로 0~3회 치환되는, 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
실시 형태 74. 실시 형태 1, 4 내지 48 중 임의의 실시 형태에 있어서, 하기 화학식 Ig의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체:
[화학식 Ig]
Figure pct00071
여기서, R1 및 R2는 전술한 실시 형태 중 임의의 것에 정의된 바와 같으며,
예를 들어, R1은 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되고, R2는 C1-C6알킬, 예를 들어, 비치환 C1-C6알킬,
Figure pct00072
Figure pct00073
로부터 선택되고,
Figure pct00074
는 선택적 C=C 이중 결합을 나타내고, 존재하는 경우, A는 O이며;
A는 N-R4d, O 및 CH2로부터 선택되며;
R4는 C1-C6알킬, C1-C6알콕실, C1-C6할로알킬, 플루오로, 클로로, 요오도, 히드록실 및 -CN으로부터 선택되며;
R4d는 수소, -C(=O)-O-(C1-C6알킬), N 및 O로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C3-C6시클로알킬, C1-C6할로알킬 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 C3-C6시클로알킬, N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0~1개의 치환체로 치환되며;
Sub는 C1-C6알킬, 할로겐 및 C1-C6할로알킬로부터 선택된다.
실시 형태 75. 실시 형태 1, 4 내지 48, 63 내지 74 중 임의의 실시 형태에 있어서, 하기 화학식 Ih의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체:
[화학식 Ih]
Figure pct00075
여기서, R2는 전술한 실시 형태 중 임의의 것에 정의된 바와 같으며,
예를 들어, R2는 C1-C6알킬, 예를 들어, 비치환 C1-C6알킬,
Figure pct00076
Figure pct00077
로부터 선택되며,
A는 N-R4d, O 및 CH2로부터 선택되며;
R4는 C1-C6알킬, C1-C6알콕실, C1-C6할로알킬, 플루오로, 클로로, 요오도, 히드록실 및 -CN으로부터 선택되며;
R4d는 수소, -C(=O)-O-(C1-C6알킬), N 및 O로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C3-C6시클로알킬, C1-C6할로알킬 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 C3-C6시클로알킬, N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0~1개의 치환체로 치환되며;
Sub는 C1-C6알킬, 할로겐 및 C1-C6할로알킬로부터 선택된다.
실시 형태 76. 실시 형태 1, 4 내지 48, 63 내지 75 중 임의의 실시 형태에 있어서, 하기 화학식 Ih-i의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체:
[화학식 Ih-i]
Figure pct00078
여기서, R2는 전술한 실시 형태 중 임의의 것에 정의된 바와 같으며, 예를 들어, R2는 실시 형태 75에 정의된 바와 같다.
실시 형태 77. 실시 형태 1, 4 내지 48, 63 내지 75 중 임의의 실시 형태에 있어서, 하기 화학식 Ih-ii의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체:
[화학식 Ih-ii]
Figure pct00079
여기서, R2는 전술한 실시 형태 중 임의의 것에 정의된 바와 같으며, 예를 들어, R2는 실시 형태 75에 정의된 바와 같다.
실시 형태 78. 분자의 글루타르이미드 모이어티는
Figure pct00080
인, 전술한 청구항 중 임의의 것에 따른 화합물.
실시 형태 79. 분자의 글루타르이미드 모이어티는
Figure pct00081
인, 전술한 청구항 중 임의의 것에 따른 화합물.
실시 형태 80. 다음으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체:
3-(5-(((R)-1-((1-시클로헥실-1H-피라졸-4-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-((1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
메틸 4-(4-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)페녹시)벤조에이트;
3-(5-(((R)-1-((1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(1-옥소-5-(((R)-1-(3-(피롤리딘-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-(3-((1H-피라졸-1-일)메틸)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(1-옥소-5-(((R)-1-((3-(m-톨릴)-1H-피라졸-4-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(1-옥소-5-(((R)-1-((6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-(3-메톡시-4-메틸벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-(4-((1H-이미다졸-1-일)메틸)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-((1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((2S)-1-((1-(시클로헥스-3-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-((6-(디에틸아미노)피리딘-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-(2-클로로-6-플루오로벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-((5-(벤질옥시)-6-메톡시-1H-인다졸-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-((1-벤질피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-(4-모르폴리노벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-((R)-1-((R)-1-에틸피페리딘-2-일)에톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
tert-부틸 4-(4-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)페닐)피페라진-1-카르복실레이트;
3-(5-(((R)-1-(3-((1H-이미다졸-1-일)메틸)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-((3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-((1-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(1-옥소-5-(((S)-1-(3-(피롤리딘-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(1-옥소-5-(((R)-1-(4-(피롤리딘-1-카르보닐)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-(4-(4-벤질피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-((5-(시클로헥사-1,5-디엔-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-((1-시클로헥실-1H-피라졸-4-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-(4-(2-모르폴리노에톡시)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-((1-벤질-1H-이미다졸-2-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-에틸피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
(R)-3-(5-(((S)-1-에틸피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
(S)-3-(5-(((S)-1-에틸피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-((4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-(2-(2-모르폴리노에톡시)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-에틸피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
(R)-3-(5-(((R)-1-에틸피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
(S)-3-(5-(((R)-1-에틸피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
에틸 3-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-1H-인다졸-4-카르복실레이트;
3-(5-(((S)-1-((2-에틸-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
메틸 4-(4-(((2S)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3,3a,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)페녹시)벤조에이트;
3-(5-(((R)-1-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-((2-모르폴리노피리딘-4-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-((1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-((1-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
4-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(5-(((S)-1-(3-((1H-피라졸-1-일)메틸)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-((6-(디에틸아미노)피리딘-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-(3-메톡시-4-메틸벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-((1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-((1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-(3-클로로-4-히드록시벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(1-옥소-5-(((S)-1-((1-(페닐술포닐)-1H-피롤-2-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-((1H-피라졸-4-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(1-옥소-5-(((S)-1-((6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-((1-이소프로필피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(1-옥소-5-(((R)-1-((1-(피라진-2-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-이소프로필피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-((5-클로로-3-(4-(2-((디메틸아미노)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)페녹시)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-((5-클로로-3-(4-(2-((디메틸아미노)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)페녹시)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-(5-(4-브로모페닐)이속사졸-3-카르보닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-(3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-(2-메톡시벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-((2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-(3,5-디에틸이속사졸-4-카르보닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-(3',5-디메틸-[3,5'-바이이속사졸]-4'-카르보닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
벤질 4-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3-(5-(((R)-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-8-일메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-((2-모르폴리노피리딘-4-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-(3,4-디메톡시벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-((1-이소프로필피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-(3,5-디플루오로-4-메톡시벤조일)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
메틸 (1R,3S)-3-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)시클로펜탄-1-카르복실레이트;
3-(5-(((R)-1-(((1r,4R)-4-메톡시시클로헥실)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-((2-(메틸아미노)피리딘-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-(4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤조일)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-(2,5-디메틸-1-(5-메틸이속사졸-3-일)-1H-피롤-3-카르보닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-((1H-피라졸-4-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-(3-(벤질옥시)-4-메톡시벤조일)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(1-옥소-5-(((R)-1-(2-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에톡시)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-(((1s,4S)-4-메톡시시클로헥실)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-((4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-((1H-이미다졸-4-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(1-옥소-5-(((S)-1-(2-(피페리딘-1-일)티아졸-5-카르보닐)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(1-옥소-5-(((S)-1-(4-펜틸벤조일)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-((2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-카르보닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-4-에틸-6,6-디메틸모르폴린-3-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
4-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시벤조니트릴;
2-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴;
3-(5-(((R)-1-((2-에틸-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-(시클로헥실메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-((2-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(1-옥소-5-(((R)-1-((2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(1-옥소-5-(((S)-1-(4-(피롤리딘-1-카르보닐)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-((3-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)벤조니트릴;
2-(4-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)아세트산;
3-(5-(((R)-1-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-(5-(4-플루오로페닐)피콜리노일)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-((1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
2-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
3-(5-(((S)-1-(5-부틸-4-메톡시피리미딘-2-카르보닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
2-(((2S)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
에틸 4-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트;
4-(((2S)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(1-옥소-5-(((S)-1-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-(4-(3-메틸옥세탄-3-일)벤조일)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-(3,5-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카르보닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-((6-모르폴리노피리딘-2-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(1-옥소-5-(((S)-1-((5-(피리딘-3-일옥시)-1H-인다졸-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-(3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-(2,3-디히드록시벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-((1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(1-옥소-5-(((S)-1-(4-(펜트-3-인-1-일옥시)벤조일)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-((1H-이미다졸-4-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-(4-모르폴리노벤조일)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-((5-(벤질옥시)-6-메톡시-1H-인다졸-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
벤질 4-(((2S)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3-(5-(((S)-1-(4-클로로-3-요오도벤조일)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-(3-플루오로-4-메톡시벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-(4-메틸-3-페닐-1H-피라졸-5-카르보닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(1-옥소-5-(((R)-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-(2-(2-모르폴리노에톡시)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
메틸 (1R,3S)-3-(((2S)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)시클로펜탄-1-카르복실레이트;
3-(5-(((R)-1-((1H-이미다졸-2-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(1-옥소-5-(((S)-1-(1-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-(5-네오펜틸이속사졸-3-카르보닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(1-((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)에톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-((R)-1-((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)에톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-((2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-((1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조일)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-이소부틸피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(1-옥소-5-(((R)-1-(피리미딘-5-일메틸)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-((2-히드록시피리딘-4-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-((2-아미노피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-(3-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-카르보닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
2-클로로-5-(((2S)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(5-(((S)-1-(옥사졸-4-일메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(1-옥소-5-(((S)-1-(2-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에톡시)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(1-옥소-5-(((S)-1-(5-프로필이속사졸-3-카르보닐)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
메틸 4-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트;
3-(5-(((R)-1-(2-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
2-(((2S)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴;
tert-부틸 (1-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)시클로펜틸)카르바메이트;
3-(((2S)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
3-(5-(((S)-1-(1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-카르보닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-(5-이소프로필이속사졸-3-카르보닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(1-옥소-5-(((S)-1-((2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-((1-에틸-3,3-디메틸피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-에틸-3,3-디메틸피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
4-(((2S)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시벤조니트릴;
3-(5-(((S)-1-(2-에틸티아졸-5-카르보닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-((2-(메틸아미노)피리딘-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-(2-히드록시-5-(5-(트리플루오로메틸)-1H-테트라졸-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소-1,3,3a,4,7,7a-헥사히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-(7-메톡시-1H-인돌e-3-카르보닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-(3-이소프로필이속사졸-5-카르보닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-((3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(1-((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)에톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-((S)-1-((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)에톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-((4-에틸-6,6-디메틸모르폴린-3-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-4-에틸-6,6-디메틸모르폴린-3-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-((4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-4-에틸모르폴린-3-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(1-옥소-5-(((S)-1-(피리미딘-5-일메틸)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
4-(((2S)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)피콜리노니트릴;
3-(1-옥소-5-(((S)-1-(퀴녹살린-6-카르보닐)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-(3-(디플루오로메톡시)벤조일)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤조일)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-(2-모르폴리노티아졸-4-카르보닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((S)-1-(3-플루오로바이시클로[1.1.1]펜탄-1-카르보닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-((1-에틸-3,3-디메틸피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-에틸-3,3-디메틸피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-((6-플루오로피리딘-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-(4,4-디플루오로시클로헥실)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-(4-(4-에틸피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(1-옥소-5-(((R)-1-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-((S)-1-((R)-1-에틸피페리딘-2-일)에톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-((S)-1-((S)-1-에틸피페리딘-2-일)에톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-이소부티릴피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-카르보니트릴;
3-(5-(((R)-1-(4-(4-(옥세탄-3-일메틸)피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-(3,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-((R)-1-((S)-1-에틸피페리딘-2-일)에톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-(4-(4-이소부틸피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-벤조일피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-((1-에틸아제판-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-(옥사졸-5-카르보닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-(((1r,3R)-3-메톡시시클로부틸)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-((3-플루오로바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-(2-모르폴리노벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-(4-(4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
Tert-부틸 4-(2-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)페닐)피페라진-1-카르복실레이트;
3-(1-옥소-5-(((R)-1-(2-(피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-(2-(4-이소부틸피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(1-옥소-5-(((R)-1-(2-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(1-옥소-5-(((R)-1-(4-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
Tert-부틸 7-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)인돌린-1-카르복실레이트;
3-(5-(((R)-1-(인돌린-7-일메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-((1-에틸인돌린-7-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-(4-플루오로벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-(2-클로로-4-플루오로벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-(((1s,3S)-3-메톡시시클로부틸)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(1-옥소-5-(((R)-1-(2-(피페리딘-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
Tert-부틸 4-(2-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트;
3-(5-(((R)-1-(2-(1-에틸피페리딘-4-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
Tert-부틸 4-(4-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트;
3-(5-(((R)-1-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-(2,4-디메톡시벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-(2-메톡시벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-((2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-(((1r,3R)-3-히드록시시클로부틸)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-(((1s,3S)-3-히드록시시클로부틸)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-(3-플루오로-4-메톡시벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-(3-플루오로-2-히드록시벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(1-옥소-5-(((R)-1-(3,4,5-트리플루오로벤질)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
(5-(((R)-1-((2,4-디메틸티아졸-5-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-((2,4-디메틸티아졸-5-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(1-옥소-5-(((R)-1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-(2,6-디플루오로벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-(4-히드록시벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-((2-플루오로피리딘-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(1-옥소-5-(((R)-1-(퀴놀린-3-일메틸)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(1-옥소-5-(((R)-1-(퀴놀린-2-일메틸)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
Tert-부틸 4-(4-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-2-에틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트;
3-(5-(((R)-1-(3-에틸-4-(피페리딘-4-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-(3-에틸-4-(1-에틸피페리딘-4-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-(4-(tert-부틸)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(1-옥소-5-(((R)-1-(4-(피페리딘-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-((3-메톡시바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
Tert-부틸 4-(2-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-4-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트;
3-(5-(((R)-1-(5-플루오로-2-(피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-5-플루오로벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(1-옥소-5-(((R)-1-(4-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-((3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-5-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-((4-에틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-5-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(1-옥소-5-(((R)-1-((3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-5-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-(2-(벤질옥시)에틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-((2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-((6-모르폴리노피리딘-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-(4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
Tert-부틸 4-(5-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트;
3-(5-(((R)-1-((6-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
4-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-2-메톡시벤조니트릴;
3-(5-(((R)-1-((1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
5-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-2-메톡시벤조니트릴;
3-(1-옥소-5-(((R)-1-(4-(1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-(4-(1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-(벤조[d]옥사졸-5-일메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-(옥세탄-3-일메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-(4-(1-(옥세탄-3-일메틸)피페리딘-4-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(1-옥소-5-(((R)-1-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(1-옥소-5-(((R)-1-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-(시클로프로필메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-((1S)-1-(1-(((1r,4S)-4-메톡시시클로헥실)메틸)피페리딘-2-일)에톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-((1R)-1-(1-(((1r,4R)-4-메톡시시클로헥실)메틸)피페리딘-2-일)에톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((1R,3S,4S)-2-에틸-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-(4-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-(4-(4-(tert-부틸)피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(((R)-1-(4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-((1-에틸-4-플루오로피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-((4,4-디플루오로피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
(S)-3-(5-(((S)-1-에틸-4,4-디플루오로피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
(R)-3-(5-(((S)-1-에틸-4,4-디플루오로피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
(R)-3-(5-(((R)-1-에틸-4,4-디플루오로피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
(S)-3-(5-(((R)-1-에틸-4,4-디플루오로피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
(R)-3-(5-(((1S,3S,4R)-2-에틸-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
(S)-3-(5-(((1S,3S,4R)-2-에틸-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
(R)-3-(5-(((1R,3R,4S)-2-에틸-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 및
(S)-3-(5-(((1R,3R,4S)-2-에틸-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온.
실시 형태 81. 다음으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체:
3-(5-((R)-1-((R)-1-에틸피페리딘-2-일)에톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온-3-d;
3-(5-((R)-1-((R)-1-에틸피페리딘-2-일)에톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온-3,4,4,5,5-d5;
3-(5-(((R)-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온-3-d;
3-(5-(((R)-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온-3,4,4,5,5-d5;
3-(5-(((R)-1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온-3-d;
3-(5-(((R)-1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온-3,4,4,5,5-d5;
3-(5-(((R)-1-에틸피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온-3-d;
3-(5-(((R)-1-에틸피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온-3,4,4,5,5-d5;
3-(5-(((R)-1-(4-(4-(옥세탄-3-일메틸)피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온-3-d;
3-(5-(((R)-1-(4-(4-(옥세탄-3-일메틸)피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온-3,4,4,5,5-d5;
3-(5-(((R)-1-(((1r,3R)-3-메톡시시클로부틸)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온-3-d; 및
3-(5-(((R)-1-(((1r,3R)-3-메톡시시클로부틸)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온-3,4,4,5,5-d5.
실시 형태 82. 전술한 실시 형태 중 임의의 실시 형태에 있어서, 제약상 허용가능한 염은 산 부가염인, 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
실시 형태 83. 치료적 유효량의 실시 형태 1 내지 82 중 어느 하나의의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
실시 형태 84. 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의 청구항 1 내지 청구항 82 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시 형태 85. 필요로 하는 대상체에서 WIZ 단백질을 분해하는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의 실시 형태 1 내지 82 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시 형태 86. 필요로 하는 대상체에서 WIZ 단백질 발현을 억제하는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의 실시 형태 1 내지 82 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시 형태 87. 필요로 하는 대상체에서 WIZ 단백질의 활성 또는 WIZ 단백질 발현을 억제하거나, 감소시키거나, 제거하는 방법으로서, 대상체에게 실시 형태 1 내지 82 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시 형태 88. 필요로 하는 대상체에서 태아 헤모글로빈을 유도하거나 촉진하는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의 실시 형태 1 내지 82 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시 형태 89. 필요로 하는 대상체에서 태아 헤모글로빈의 생성 또는 발현을 재활성화하는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의 실시 형태 1 내지 82 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시 형태 90. 필요로 하는 대상체에서 태아 헤모글로빈의 발현을 증가시키는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의 실시 형태 1 내지 82 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시 형태 91. 필요로 하는 대상체에서 혈색소병증, 예를 들어, 베타 혈색소병증을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의 실시 형태 1 내지 82 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시 형태 92. 필요로 하는 대상체에서 겸상적혈구병을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의 실시 형태 1 내지 82 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시 형태 93. 필요로 하는 대상체에서 베타 지중해빈혈을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의 실시 형태 1 내지 82 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시 형태 94. WIZ 단백질 수준의 조절에 의해 영향을 받는 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 실시 형태 1 내지 82 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성체를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시 형태 95. 필요로 하는 대상체에서 WIZ 단백질 수준의 감소에 의해 영향을 받는 장애를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의 실시 형태 1 내지 82 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시 형태 96. 대상체에서 WIZ 단백질 수준을 감소시키는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 실시 형태 1 내지 82 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시 형태 97. 의약으로 사용하기 위한 실시 형태 1 내지 82 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
실시 형태 98. 겸상적혈구병 및 베타 지중해빈혈로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 실시 형태 1 내지 82 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
실시 형태 99. 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 실시 형태 1 내지 82 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
실시 형태 100. 필요로 하는 대상체에서 WIZ 단백질 수준의 감소에 의해 영향을 받는 장애를 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 실시 형태 1 내지 82 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
실시 형태 101. 필요로 하는 대상체에서 WIZ 단백질 발현을 억제하는 데 사용하기 위한 실시 형태 1 내지 82 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
실시 형태 102. 필요로 하는 대상체에서 WIZ 단백질을 분해하는 데 사용하기 위한 실시 형태 1 내지 82 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
실시 형태 103. 필요로 하는 대상체에서 WIZ 단백질의 활성 또는 WIZ 단백질 발현을 억제하거나, 감소시키거나, 제거하는 데 사용하기 위한 실시 형태 1 내지 82 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
실시 형태 104. 필요로 하는 대상체에서 태아 헤모글로빈을 유도하거나 촉진하는 데 사용하기 위한 실시 형태 1 내지 82 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
실시 형태 105. 필요로 하는 대상체에서 태아 헤모글로빈의 생성 또는 발현을 재활성화하는 데 사용하기 위한 실시 형태 1 내지 82 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
실시 형태 106. 필요로 하는 대상체에서 태아 헤모글로빈 발현을 증가시키는 데 사용하기 위한 실시 형태 1 내지 82 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
실시 형태 107. 필요로 하는 대상체에서 혈색소병증을 치료하는 데 사용하기 위한 실시 형태 1 내지 82 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
실시 형태 108. 필요로 하는 대상체에서 겸상적혈구병을 치료하는 데 사용하기 위한 실시 형태 1 내지 82 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
실시 형태 109. 필요로 하는 대상체에서 베타 지중해빈혈을 치료하는 데 사용하기 위한 실시 형태 1 내지 82 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
실시 형태 110. WIZ 단백질 수준의 감소, WIZ 단백질 발현의 억제 또는 WIZ 단백질의 분해에 의해 영향을 받는 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 실시 형태 1 내지 82 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 용도.
실시 형태 111. 태아 헤모글로빈의 유도 또는 촉진에 의해 영향을 받는 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 실시 형태 1 내지 82 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 용도.
실시 형태 112. 태아 헤모글로빈의 생성 또는 발현의 재활성화에 의해 영향을 받는 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 실시 형태 1 내지 82 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 용도.
실시 형태 113. 태아 헤모글로빈 발현의 증가에 의해 영향을 받는 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 실시 형태 1 내지 82 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 용도.
실시 형태 114. 실시 형태 110 내지 113에 있어서, 질환 또는 장애는 겸상적혈구병 및 베타 지중해빈혈로부터 선택되는, 화합물의 용도.
실시 형태 115. WIZ 단백질 수준의 감소, WIZ 단백질 발현의 억제 또는 WIZ 단백질의 분해에 의해 영향을 받는 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 실시 형태 1 내지 82 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 용도.
실시 형태 116. 태아 헤모글로빈의 유도에 의해 영향을 받는 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 실시 형태 1 내지 82 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 용도.
실시 형태 117. 태아 헤모글로빈의 생성 또는 발현의 재활성화에 의해 영향을 받는 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 실시 형태 1 내지 82 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 용도.
실시 형태 118. 태아 헤모글로빈 발현의 증가에 의해 영향을 받는 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 실시 형태 1 내지 82 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 용도.
실시 형태 119. 실시 형태 115 내지 118에 있어서, 질환 또는 장애는 겸상적혈구병 및 베타 지중해빈혈로부터 선택되는, 화합물의 용도.
실시 형태 120. WIZ 단백질 수준의 감소, WIZ 단백질 발현의 억제 또는 WIZ 단백질의 분해에 의해 영향을 받는 질환 또는 장애의 치료에서의 실시 형태 1 내지 82 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 용도.
실시 형태 121. 태아 헤모글로빈의 유도, 태아 헤모글로빈의 생성 또는 발현의 재활성화, 또는 태아 헤모글로빈 발현의 증가에 의해 영향을 받는 질환 또는 장애의 치료에서의 실시 형태 1 내지 82 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 용도.
실시 형태 122. 실시 형태 120 또는 121에 있어서, 질환 또는 장애는 겸상적혈구병 및 베타 지중해빈혈로부터 선택되는, 용도.
실시 형태 123. 실시 형태 1 내지 82 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 및 하나 이상의 추가 치료제(들)를 포함하는 제약 조합물.
출발 물질 및 절차의 선택에 따라, 화합물은 비대칭 중심의 개수에 따라 가능한 이성질체 중 하나의 형태로, 또는 이들의 혼합물로서, 예를 들어 순수한 광학 이성질체로서, 또는 이성질체 혼합물로서, 예를 들어 라세미체 및 부분입체 이성질체 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 풍부 혼합물, 부분입체 이성질체 혼합물, 및 광학적으로 순수한 형태를 비롯하여, 그러한 모든 가능한 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 광학적으로 활성인 (R)- 및 (S)-이성질체는 키랄 신톤(chiral synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나 통상적인 기술을 사용하여 분할될 수 있다. 화합물이 이치환 또는 삼치환 시클로알킬을 포함하는 경우, 시클로알킬 치환체(들)는 시스- 또는 트랜스-배열을 가질 수 있다. 본 발명은 치환된 시클로알킬 기의 시스 및 트랜스 배열과, 이들의 조합을 포함한다. 모든 호변이성질체 형태도 포함되도록 의도된다. 구체적으로, 고리 원자로서 N을 함유하는 헤테로아릴 고리가 2-피리돈인 경우, 예를 들어 카르보닐이 히드록시로서 도시된 호변이성질체(예를 들어, 2-히드록시피리딘)가 포함된다.
제약상 허용가능한 염
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 구체적으로는 "제약상 허용가능한 염"을 포함한다. 용어 "제약상 허용가능한 염"은, 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하는 것으로, 전형적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물은 아미노 기 및/또는 카르복실 기 또는 이와 유사한 기의 존재로 인해 산 및/또는 염기 염을 형성하는 것이 가능할 수 있다.
제약상 허용가능한 산 부가염은 무기 산 및 유기 산에 의해 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 산은 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산, 포름산, 트리플루오로아세트산 등을 포함한다.
제약상 허용가능한 염기 부가염은 무기 염기 및 유기 염기에 의해 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 염기는 예를 들어, 암모늄 염 및 주기율표의 컬럼 I 내지 XII로부터의 금속을 포함한다. 특정 실시 형태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연, 및 구리로부터 유도되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기는 예를 들어 1차, 2차, 및 3차 아민, 천연의 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 환형 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 아세테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 바이카르보네이트/카르보네이트, 바이술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 카프레이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 히푸레이트, 히드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프토에이트, 납실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 세바케이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트 트리페나테이트, 트리플루오로아세테이트 또는 크시나포에이트 염 형태의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연, 구리, 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 또는 트로메타민 염 형태의 화합물을 제공한다.
바람직하게는, 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i) 및 (Ih-ii)의 화합물의 제약상 허용가능한 염은 산 부가염이다.
동위원소 표지된 화합물
본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지된 형태와, 동위원소 표지된 형태를 나타내도록 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은, 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식으로 표시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 황, 불소, 염소 및 요오드, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 18O, 15N, 18F, 17O, 18O, 35S, 36Cl, 123I, 124I, 125I를 포함한다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소 표지 화합물, 예를 들어 그 내부에 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 존재하는 화합물 또는 그 내부에 비방사성 동위원소, 예컨대 2H 및 13C가 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소 표지 화합물은 대사 연구(14C 사용), 반응 동역학 연구(예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 약물 또는 기질 조직 분포 분석을 포함하는 검출 또는 이미징 기법, 예를 들어 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT), 또는 환자의 방사능 치료에 유용하다. 구체적으로, 18F 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i) 및 (Ih-ii)의 동위원소 표지 화합물은 일반적으로, 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해, 또는 이전에 이용된 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 첨부된 실시예 및 일반 반응식(예를 들어, 일반 반응식 5a 및 5b)에 기술된 것들과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 임의의 양태의 일 실시 형태에서, 화학식 (I') 또는 화학식 (I)의 화합물의 수소는 그의 일반적인 동위원소 존재비로 존재한다. 또 다른 실시 형태에서, 수소는 중수소(D)가 동위원소적으로 풍부하고, 본 발명의 특정 실시 형태에서 화학식 (I') 또는 화학식 (I)의 화합물에서 글루타르이미드 부분의 수소(들)는 D가 풍부하다(예를 들어,
Figure pct00082
).
게다가, 더 무거운 동위원소, 특히 중수소(즉, 2H 또는 D)에 의한 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요건 또는 치료 지수의 개선으로 인한 특정한 치료적 이점을 제공할 수 있다. 이와 관련하여 중수소는 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i) 및 (Ih-ii)의 화합물의 치환체로 간주되는 것으로 이해된다. 이러한 더 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "동위원소 농축 계수"는 특정 동위원소의 동위원소 존재비와 자연 존재비의 비를 의미한다. 본 발명의 화합물에서의 치환체가 중수소로 표시되는 경우, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대하여 적어도 3500(각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5%의 중수소 혼입률), 적어도 4000(60%의 중수소 혼입률), 적어도 4500(67.5%의 중수소 혼입률), 적어도 5000(75%의 중수소 혼입률), 적어도 5500(82.5%의 중수소 혼입률), 적어도 6000(90%의 중수소 혼입률), 적어도 6333.3(95%의 중수소 혼입률), 적어도 6466.7(97%의 중수소 혼입률), 적어도 6600(99%의 중수소 혼입률), 또는 적어도 6633.3(99.5%의 중수소 혼입률)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
본 발명에 따른 제약상 허용가능한 용매화물은 결정화의 용매가 동위원소 치환된 것(예를 들어, D2O, d6-아세톤, d6-DMSO)일 수 있는 것들을 포함한다.
수소 결합에 대한 공여체 및/또는 수용체로 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물, 즉, 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i) 및 (Ih-ii)의 화합물은 적합한 공결정 형성제를 이용하여 공결정을 형성하는 것이 가능할 수 있다. 이러한 공결정은 공지된 공결정 형성 절차에 의해 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i) 및 (Ih-ii)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 절차는 결정화 조건 하에서의 공결정 형성제를 이용한 용액 중 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i) 및 (Ih-ii)의 화합물의 분쇄, 가열, 공동 승화, 공동 용융, 또는 접촉, 및 이에 의해 형성된 공결정의 단리를 포함한다. 적합한 공결정 형성제는 WO 2004/078163에 기술된 것들을 포함한다.
본원에 기술된 모든 방법은 본원에서 달리 지시되지 않는 한 또는 달리 맥락에 의해 명백하게 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에서 제공된 일체의 예 또는 예시적인 표현(예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 보다 잘 설명하고자 한 것으로, 달리 청구된 본 발명의 범주를 제한하지 않는다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 중심(예를 들어, 탄소 등)은 라세미 또는 거울상이성질체 풍부, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배열로 존재할 수 있다. 특정 실시 형태에서, 예를 들어, 거울상 이성질체 혼합물로서, 각각의 비대칭 중심은 적어도 10%의 거울상 이성질체 과잉률, 적어도 20%의 거울상 이성질체 과잉률, 적어도 30%의 거울상 이성질체 과잉률, 적어도 40%의 거울상 이성질체 과잉률, 적어도 50%의 거울상 이성질체 과잉률, 적어도 60%의 거울상 이성질체 과잉률, 적어도 70%의 거울상 이성질체 과잉률, 적어도 80%의 거울상 이성질체 과잉률, 적어도 90%의 거울상 이성질체 과잉률, 적어도 95%의 거울상 이성질체 과잉률, 또는 적어도 99%의 거울상 이성질체 과잉률로 존재한다. 특정 실시 형태에서, 예를 들어, 거울상 이성질체 풍부 형태에서, 각각의 비대칭 중심은 적어도 50%의 거울상 이성질체 과잉률, 적어도 60%의 거울상 이성질체 과잉률, 적어도 70%의 거울상 이성질체 과잉률, 적어도 80%의 거울상 이성질체 과잉률, 적어도 90%의 거울상 이성질체 과잉률, 적어도 95%의 거울상 이성질체 과잉률, 또는 적어도 99%의 거울상 이성질체 과잉률로 존재한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 라세미 혼합물로 또는 거울상 이성질체 풍부 형태로 또는 거울상순수 형태로 또는 부분입체 이성질체의 혼합물로 존재할 수 있다.
일 실시 형태에서, 화학식 I'의 화합물은 다음을 포함한다: 하기 화학식 I-i-a, I-i-b, I-ii-a, 또는 I-ii-b의 화합물:
[화학식 I-i-a]
Figure pct00083
[화학식 I-i-b]
Figure pct00084
[화학식 I-ii-a]
Figure pct00085
또는
[화학식 I-ii-b]
Figure pct00086
또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
일 실시 형태에서, 화학식 I-i-a의 화합물은 다음을 포함한다: 하기 화학식 I-i-ai 또는 I-i-aii의 화합물:
[화학식 I-i-ai]
Figure pct00087
또는
[화학식 I-i-aii]
Figure pct00088
또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
일 실시 형태에서, 화학식 I-i-b의 화합물은 다음을 포함한다: 하기 화학식 I-i-bi 또는 I-i-bii의 화합물:
[화학식 I-i-bi]
Figure pct00089
또는
[화학식 I-i-bii]
Figure pct00090
또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
일 실시 형태에서, 화학식 I-ii-a의 화합물은 다음을 포함한다: 하기 화학식 I-ii-ai 또는 I-ii-aii의 화합물:
[화학식 I-ii-ai]
Figure pct00091
또는
[화학식 I-ii-aii]
Figure pct00092
또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
일 실시 형태에서, 화학식 I-ii-b의 화합물은 다음을 포함한다: 하기 화학식 I-ii-bi 또는 I-ii-bii의 화합물:
[화학식 I-i-bi]
Figure pct00093
또는
[화학식 I-i-bii]
Figure pct00094
또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
또 다른 실시 형태에서, 화학식 I'의 화합물은 다음을 포함한다: 하기 화학식 I-i 또는 I-ii의 화합물:
[화학식 I-i]
Figure pct00095
또는
[화학식 I-ii]
Figure pct00096
또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
본 출원의 화학식에서, C-sp3 상의 "
Figure pct00097
"라는 용어는 절대 입체화학, (R) 또는 (S) 중 어느 하나를 나타낸다. 본 출원의 화학식에서, C-sp3 상의 "
Figure pct00098
"라는 용어는 절대 입체화학, (R) 또는 (S) 중 어느 하나를 나타낸다. 본 출원의 화학식에서, C-sp3 상의 "
Figure pct00099
"라는 용어는 공유 결합을 나타내며, 여기서, 상기 결합의 입체화학은 정의되지 않는다. 이는 C-sp3 상의 "
Figure pct00100
"라는 용어가 각각의 키랄 중심의 (S) 배열 또는 (R) 배열을 포함함을 의미한다. 또한 혼합물도 존재할 수 있다. 따라서, 입체이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세미체와 같은 거울상 이성질체의 혼합물, 및/또는 부분입체 이성질체의 혼합물이 본 발명에 포함된다.
의심의 여지를 피하기 위해, 화합물 구조가 임의의 R 기, 예를 들어 화학식 (I-i) 또는 (I-ii)에서 R1(결합(
Figure pct00101
(
Figure pct00102
)으로 표시되는 바와 같음)에 대해 정의되지 않은 입체화학으로 그려지는 경우, 이는 비대칭 중심이 (R)- 또는 (S)-배열을 갖거나, 또는 이들의 혼합물로 존재하고 그와 같이 언급됨을 의미한다.
따라서, 본원에서 사용되는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 가능한 입체이성질체, 회전 이성질체, 회전장애 이성질체, 호변이성질체 또는 이의 혼합물 중 하나의 형태로, 예를 들어, 실질적으로 순수한 기하학적(시스 또는 트랜스) 입체이성질체, 부분입체 이성질체, 광학 이성질체, 라세미체 또는 이의 혼합물로서 존재할 수 있다.
입체이성질체의 임의의 생성된 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이에 근거하여, 예를 들어, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해, 순수하거나 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 광학 활성 산 또는 염기를 이용하여 수득된 이의 부분입체이성질체 염의 분리에 의해, 그리고 광학 활성 산 또는 염기 화합물을 유리시키는 것에 의해 광학 이성질체(거울상 이성질체)로 분할될 수 있다. 따라서, 특히, 예를 들어, 광학 활성 산, 예를 들어, 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산으로 형성된 염의 분별 결정에 의해, 본 발명의 화합물을 이들의 광학적 거울상체로 분할하기 위하여 염기성 모이어티가 이용될 수 있다. 본 발명의 라세미 화합물 또는 라세미 중간체는 또한 키랄 크로마토그래피, 예를 들어, 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)(키랄 흡착제 이용)에 의해 분할될 수 있다.
게다가, 본 발명의 화합물(그의 염을 포함함)은 또한 그의 수화물의 형태로 수득될 수 있거나, 그의 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 의도적으로 제약상 허용가능한 용매(물 포함)와 용매화물을 형성할 수 있으므로, 본 발명은 용매화된 형태와 용매화되지 않은 형태 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물(이의 제약상 허용가능한 염을 포함함)과 하나 이상의 용매 분자와의 분자 복합체를 지칭한다. 그러한 용매 분자는, 수용자에게 무해한 것으로 알려진, 제약 분야에서 보통 사용되는 것들, 예를 들어, 물, 에탄올 등이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다. 용매화물의 존재는 NMR과 같은 도구를 사용하여 당업자에 의해 확인될 수 있다.
본 발명의 화합물(그의 염, 수화물 및 용매화물을 포함함)은 본질적으로 또는 의도적으로 다형체를 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물에서, 글루타르이미드 모이어티의 C-3에 있는 입체중심(*로 표시됨)은 염기성 조건 하에서 에피머화되기 쉬울 수 있다.
Figure pct00103
이 위치에서 부분입체 이성질체(또는 경우에 따라 거울상 이성질체)의 분리는 당업계에 공지된 키랄 분리 기술에 따라 달성될 수 있다. 특히, 분리가 실시예 26에 따라 수행될 수 있다.
본 발명의 화합물의 일 실시 형태에서, 글루타르이미드 입체중심(위에서 *로 표시됨)에서의 절대 배열은 S이다.
본 발명의 화합물의 또 다른 실시 형태에서, 글루타르이미드 입체중심(위에서 *로 표시됨)에서의 절대 배열은 R이다.
일 실시 형태에서, 글루타르이미드 입체중심(위에서 *로 표시됨)에서의 절대 배열이 S인 실시예들 중 어느 하나 또는 실시 형태 1 내지 82 중 임의의 실시 형태에 기술된 바와 같은 화합물이 제공된다.
또 다른 실시 형태에서, 글루타르이미드 입체중심(위에서 *로 표시됨)에서의 절대 배열이 R인 실시예들 중 어느 하나 또는 실시 형태 1 내지 82 중 임의의 실시 형태에 기술된 바와 같은 화합물이 제공된다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 유기 합성 분야의 당업자에게 잘 알려진 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법, 또는 당업자에 의해 이해되는 바와 같은 이에 대한 변형된 방법과 함께, 하기 방법을 사용하여 합성될 수 있다.
일반적으로, 화학식 I' 및 화학식 I의 화합물은 하기에 제공된 반응식에 따라 제조될 수 있다.
일반 반응식 1
Figure pct00104
상기 반응식의 출발 물질은 구매가능하거나 당업자에게 공지된 방법에 따라 또는 본원에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 하기와 같이 상기 반응식 1에서 제조된다:
아세토니트릴(ACN)과 같은 극성 용매의 존재 하에 화학식 INT-1A의 알코올 파트너와 INT-1의 이리듐(Ir)-촉매된 광산화환원 커플링과 같은 금속 광산화환원 반응은 단계 1에서 교차 커플링된 에테르 생성물 INT-2를 제공할 수 있다. 산성 조건 하에 보호기(예를 들어, Boc)를 제거하면 유리 아민 (I)-1(단계 2)이 제공될 수 있으며, 이는 그 후, 소듐 보로히드라이드 아세테이트와 같은 보로히드라이드 시약의 존재 하에 적절한 알데히드를 이용하여 환원성 아민화(단계 3-i)를 통해, 또는 아민 염기 및 극성 용매, 예컨대 디이소프로필에틸아민(DIPEA) 및 디메틸포름아미드(DMF)의 존재 하에 적절한 알킬 메실레이트를 이용하여 알킬화 반응(단계 3-ii)을 통해 (I)-2로 전환될 수 있다. 화학식 (I)-2의 화합물이 N-보호된 모이어티, 예를 들어 N-보호된 피페라진 기를 함유하는 경우, 이것은 산성 조건 하에 탈보호(예를 들어, Boc)에 의해 단계 4에서 (I)-3으로 추가로 전환될 수 있고, 후속적인, 적절한 알데히드 및 소듐 보로히드라이드 시약을 사용한 환원성 아민화, 또는 적절한 알킬화 시약을 사용한 알킬화 반응, 또는 적절한 활성화제 및 염기와의 아미드 커플링에 의해 화학식 (I)-4의 화합물을 제공할 수 있다. 반응식 1에 있어서, R2, R6a, R6b 및 R6c는 특히 열거된 실시 형태 1 내지 80 중 임의의 실시 형태에 따라 본원에 정의된 바와 같다.
일반 반응식 2
Figure pct00105
상기 반응식의 출발 물질은 구매가능하거나 당업자에게 공지된 방법에 따라 또는 본원에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 하기와 같이 상기 반응식 2에서 제조된다: 화학식 (I)-1의 화합물은 소듐 보로히드라이드 아세테이트와 같은 보로히드라이드 시약의 존재 하에 적절한 케톤을 사용하여 환원성 아민화(단계 3-i)를 통해 (I)-5로 전환될 수 있거나, 또는 K2CO3과 같은 염기 및 디메틸아세트아미드(DMA)와 같은 극성 용매의 존재 하에 적절한 알킬 요오드를 이용하여 알킬화 반응을 통해 (I)-6으로 전환될 수 있다. 반응식 2에 있어서, R2는 특히 열거된 실시 형태 1 내지 80 중 임의의 실시 형태에 따라 본원에 정의된 바와 같다.
일반 반응식 3
Figure pct00106
상기 반응식의 출발 물질은 구매가능하거나 당업자에게 공지된 방법에 따라 또는 본원에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 하기와 같이 상기 반응식 3에서 제조된다: 적절한 카르복실산, 활성화제, 예컨대 HATU 및 염기, 예컨대 DIPEA 또는 NMM을 이용한 화합물 (I)-1의 아미드 커플링 반응에 의해 아미드 생성물 (I)-7을 수득한다. 반응식 3에 있어서, R3은 특히 열거된 실시 형태 1 내지 80 중 임의의 실시 형태에 따라 본원에 정의된 바와 같다.
일반 반응식 4
Figure pct00107
상기 반응식의 출발 물질은 구매가능하거나 당업자에게 공지된 방법에 따라 또는 본원에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 하기와 같이 상기 반응식 4에서 제조된다:
아세토니트릴(ACN)과 같은 극성 용매의 존재 하에 화학식 (INT-1B)의 알코올 파트너와 (INT-3)의 이리듐(Ir)-촉매된 광산화환원 커플링과 같은 금속 광산화환원 반응은 단계 1에서 교차 커플링된 에테르 생성물 (4)-I를 제공할 수 있다. 산성 조건 하에 보호기(예를 들어, Boc)를 제거하면 유리 아민 (4)-II(단계 2)이 제공될 수 있으며, 이는 그 후, 소듐 보로히드라이드 아세테이트와 같은 보로히드라이드 시약의 존재 하에 적절한 알데히드를 이용하여 환원성 아민화(단계 3-i)를 통해 (4)-III으로 전환될 수 있다. 대안적으로, (4)-II는 일반 반응식 1 및 2에 기술된 바와 같이 디이소프로필에틸아민(DIPEA) 및 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 극성 용매 및 아민 염기의 존재 하에 적절한 알킬 메실레이트 또는 알킬 할라이드를 이용하여 알킬화 반응(단계 3-ii)을 통해 4-(III)으로 전환될 수 있다. 대안적으로, (4)-II는 일반 반응식 1 및 3에 기술된 바와 같이 DMF와 같은 극성 용매에서 적절한 카르복실산, 활성화제, 예컨대 HATU, 및 염기, 예컨대 DIPEA 또는 NMM를 이용하여 아미드 커플링 반응(단계 3-iii)을 통해 4-(III)으로 전환될 수 있다. 적합한 제제, 예컨대 SOCl2를 이용한 염소화 및 락톤 (4)-III의 개환에 의해 (4)-IV를 수득한다. 산성 조건 하에서 INT-IC를 사용한 아미드화 및 친핵성 치환에 의한 후속적 폐환은 화학식 (I') 또는 화학식 (I)의 최종 생성물을 생성한다. 반응식 4에 있어서, Y, z, RX1, RX2, RY1, RY2, RZ1, RZ2, R1 및 R2는 특히 열거된 실시 형태 1 내지 80 중 임의의 실시 형태에 따라 본원에 정의된 바와 같다.
일반 반응식 5a 및 5b: 본 발명의 중수수화 화합물
반응식 5a:
Figure pct00108
반응식 5b:
Figure pct00109
화합물 (4)-IV는 일반 반응식 4에 따라 제조될 수 있다. 산성 조건 하에 중수소화 INT-XX-D(WO 2012/068512에 따라 제조됨) 또는 중수소화 INT-XX-D-i(WO 2012/079022에 따라 제조됨)를 사용한 아미드화 및 친핵성 치환에 의한 후속적인 폐환은 화학식 (I')의 최종 중수소화 화합물을 생성하며, 여기서, Y, z, R1, R2, RX1, RX2, RY1, RY2, RZ1, RZ2는 실시 형태 1 내지 80 중 임의의 실시 형태에 따라 본원에 정의된 바와 같다.
일 실시 형태에서, 화학식 INT-2의 화합물 또는 이의 염이 제공된다. 또 다른 실시 형태에서, 화학식 (I)-1의 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
추가 실시 형태에서, 하기 화학식 X의 화합물 또는 이의 염이 제공된다:
[화학식 X]
Figure pct00110
여기서,
Y는 O, 및 CH2, CF2 및 CHF로부터 선택되며;
z는 0 내지 2의 정수이며;
RX1 및 RX2는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
RY1 및 RY2는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
RZ1 및 RZ2는 둘 다 수소이거나
또는
RZ1과 RZ2 중 하나 및 RY1과 RY2 중 하나는 함께 C1-C2 알킬렌 가교 기를 형성하고 RZ1과 RZ2 중 다른 하나 및 RY1과 RY2 중 다른 하나는 둘 다 수소이며;
R1은 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
R2는 수소, 질소 보호기(PG)(적합하게는, tert-부틸 카르바메이트(Boc)), -C(=O)-R3, C3-C8시클로알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C10알킬로부터 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 C6-C10아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~11원 헤테로시클릴, C3-C8시클로알킬, 및 -O-(R2a)로부터 독립적으로 선택되는 0~1개의 치환체로 치환되고,
상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 시클로알킬은 각각 독립적으로 0~5개의 R4로 치환되며;
R2a는 C1-C6알킬로서, 여기서, 상기 알킬은 C6-C10아릴로부터 독립적으로 선택되는 0~1개의 치환체로 치환되며;
R3은 -CH=CR3aR3b, C6-C10아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C3-C8시클로알킬, 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 0~3개의 R3c로 치환되고,
상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 시클로알킬은 각각 독립적으로 0~5개의 R4로 치환되며;
R3a 및 R3b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C8시클로알킬 고리를 형성하며;
각각의 R3c는 각각의 경우에 -C(=O)-R3d, NR3eR3f, C1-C6알콕실, -O-R3d, 히드록실, -O-C6-C10아릴, C1-C6아릴C6-C10알킬-O-, -O-(N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴), C6-C10아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, 및 C3-C8시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서,
여기서, 상기 -O-아릴, 아릴알킬-O-, 및 -O-헤테로아릴은 각각 독립적으로 0~3개의 R4a로 치환되고,
상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 시클로알킬은 각각 독립적으로 0~5개의 R4로 치환되며;
R3d는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴이며;
R3e 및 R3f는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
각각의 R4는 각각의 경우에 C6-C10아릴, -O-C6-C10아릴, C1-C6아릴C6-C10알킬-O-, -O-(N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴), N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C1-C10알킬, C1-C6알콕실, C1-C6할로알킬, -SO2R4c, 할로겐, 히드록실, -CN, -O-N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, 옥소, C1-C6할로알콕실, -C(=O)-O-(R5), -C(=O)-(R5), -C(=O)-NR6aR6b, NR6aR6b, -NH-C(=O)-O-(C1-C6알킬), 및 C3-C8시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 아릴, -O-아릴, 아릴알킬-O-, -O-헤테로아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0~3개의 R4a로 치환되고,
상기 알킬 및 알콕실은 각각 독립적으로 0~1개의 R4b로 치환되고,
상기 시클로알킬은 -CN, C1-C6알킬, C1-C6알콕실, 히드록실 및 C1-C6할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 0~3개의 치환체로 치환되며;
각각의 R4a는 각각의 경우에 -CN, C1-C6알콕실, C1-C6할로알킬, 할로겐, 히드록실, -C(=O)-O-(R5), N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, 디(C1-C6알킬)아미노C1-C6알킬, C1-C6알킬, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴 및 C3-C6시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 0~1개의 R4b로 치환되고, 상기 헤테로아릴은 0~3개의 R4a-1로 치환되며;
각각의 R4a-1은 각각의 경우에 C1-C6알킬, 디(C1-C6알킬)아미노C1-C6알킬, -CN, C1-C6알콕실, 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R4b는 각각의 경우에 -CN, 할로겐, -C(=O)NR6aR6b, NR6aR6b, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, -C(=O)-OH, C1-C6알콕실, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C3-C8시클로알킬, C2-C4알키닐, 및 C6-C10아릴로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 아릴은 -CN, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 0~1개의 치환체로 치환되며;
R4c는 C6-C10아릴, 히드록실, NH2, 및 할로겐으로부터 선택되며;
R5는 C1-C6알킬, C6-C10아릴, 및 C6-C10아릴C1-C6알킬로부터 선택되며;
R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되거나;
또는 R6a 및 R6b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택되는 0~1개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로시클릴은 0~2개의 R6c로 치환되며;
각각의 R6c는 각각의 경우에 C6-C10아릴C1-C6알킬, -C(=O)-O-(C1-C6알킬), -C(=O)-(C1-C6알킬), 옥소, 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 -CN, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 0~1개의 치환체로 치환된다.
일 실시 형태에서, z는 1이며; RZ1과 RZ2 중 하나 및 RY1과 RY2 중 하나는 함께 C1-C2 알킬렌 가교 기를 형성하고 RZ1과 RZ2 중 다른 하나 및 RY1과 RY2 중 다른 하나는 둘 다 수소이다.
일 실시 형태에서, z는 1이며; RZ1과 RZ2 중 하나 및 RY1과 RY2 중 하나는 함께 C1 알킬렌 가교 기를 형성하고 RZ1과 RZ2 중 다른 하나 및 RY1과 RY2 중 다른 하나는 둘 다 수소이다.
일 실시 형태에서, RZ1 및 RZ2는 둘 다 수소이다.
일 실시 형태에서, R1은 수소이다.
일 실시 형태에서, RZ1 및 RZ2는 둘 다 수소이며, R1은 수소이다.
일 실시 형태에서, RZ1 및 RZ2는 둘 다 수소이며, R1은 수소이며, R2는 수소이다.
추가 실시 형태에서, R1, R2, RY1, RY2, RX1, RX2, RZ1, RZ2, Y 및 z는 열거된 실시 형태 1 내지 80 중 임의의 실시 형태에 정의된 바와 같다. 추가로, R2는 질소 보호기(PG)(예를 들어, tert-부틸 카르바메이트 (Boc))일 수 있다.
추가 실시 형태에서, 화학식 (X)의 화합물은 하기 화학식 (X)-i의 화합물이다:
[화학식 (X)-i]
Figure pct00111
여기서, R1, R2, RX1, RX2, RY1, RY2, RZ1, RZ2, Y 및 z는 상기 화학식 (X)에 따라 정의된다.
추가 실시 형태에서, 화학식 X의 화합물은 하기 화학식 (X)-ii의 화합물이다:
[화학식 (X)-ii]
Figure pct00112
여기서, R1, R2, RX1, RX2, RY1, RY2, RZ1, RZ2, Y 및 z는 상기 화학식 (X)에 따라 정의된다.
화학식 (X)(또는 화학식 (X)-i 또는 화학식 (X)-ii)추가 실시 형태에서, 다음으로부터 선택되는 화합물이 제공된다:
(R)-5-((1-에틸피페리딘-2-일)메톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온;
(S)-5-((1-에틸피페리딘-2-일)메톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온;
5-((R)-1-((S)-1-에틸피페리딘-2-일)에톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온;
5-((S)-1-((S)-1-에틸피페리딘-2-일)에톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온;
5-((S)-1-((R)-1-에틸피페리딘-2-일)에톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온; 및
5-((R)-1-((R)-1-에틸피페리딘-2-일)에톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온.
추가 실시 형태에서, 하기 화학식 Y의 화합물이 제공된다:
[화학식 Y]
Figure pct00113
여기서, R1, RX1, RX2, RY1, RY2, RZ1, RZ2, Y 및 z는 상기 화학식 (X)에 따라 정의되며, PG1 및 PG2는 둘 다 질소 보호기이고, 이는 본원에 정의된 바와 같다.
일 실시 형태에서, PG1은 염기 불안정성 보호기이고, PG2는 산 불안정성 보호기이다.
일 실시 형태에서, PG1은 SEM 보호기(트리메틸실릴에톡시메틸)이고 PG2는 BOC 보호기(tert-부틸옥시카르보닐)이다.
추가 실시 형태에서, 화학식 (Y)의 화합물은 하기 화학식 (Y)-i의 화합물이다:
[화학식 (Y)-i]
Figure pct00114
여기서, R1, RX1, RX2, RY1, RY2, RZ1, RZ2, Y, z, PG1 및 PG2는
상기 화학식 (Y)에 따라 정의된다.
추가 실시 형태에서, 화학식 (Y)의 화합물은 하기 화학식 (Y)-ii의 화합물이다:
[화학식 (Y)-ii]
Figure pct00115
여기서, R1, RX1, RX2, RY1, RY2, RZ1, RZ2, Y, z, PG1 및 PG2는
상기 화학식 (Y)에 따라 정의된다.
화학식 (X)(또는 화학식 (X)-i 또는 화학식 (X)-ii)추가 실시 형태에서, 다음으로부터 선택되는 화합물이 제공된다:
tert-부틸 (2R)-2-(((2-(2,6-디옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 및
tert-부틸 (2S)-2-(((2-(2,6-디옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트.
추가 양태에서, 본 발명은 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태의 화학식 (I') 또는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공하며, 본 방법은 하기 단계를 포함한다:
1) 화학식 (INT-1) 또는 화학식 (INT-3)의 아릴 브로마이드를 화학식 (INT-1A) 또는 (INT-1B)의 알코올과 광산화환원 커플링 조건 하에 커플링하여 화학식 (INT-2) 또는 화학식 (4)-I(본원에 정의된 바와 같음)의 화합물을 제공하는 단계.
추가 양태에서, 본 발명은 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태의 화학식 (I') 또는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공하며, 본 방법은 하기 단계를 포함한다:
1) 화학식 (INT-3)의 아릴 브로마이드를 화학식 (INT-1B)의 알코올과 광산화환원 커플링 조건 하에 커플링하여 화학식 (4)-I(본원에 정의된 바와 같음)의 화합물을 제공하는 단계;
2) 화학식 (4)-I의 화합물을 탈보호하여 화학식 (4)-II(본원에 정의된 바와 같음)의 화합물을 제공하는 단계;
3) 화학식 (4)-II의 화합물을 환원성 아민화 조건 하에 반응시켜 화학식 (4)-III(본원에 정의된 바와 같음)의 화합물을 제공하는 단계;
4) 화학식 (4)-III의 화합물을 친핵성 염소화 시약, 예컨대 SOCl2로 염소화하여 화학식 (4)-IV(본원에 정의된 바와 같음)의 화합물을 제공하는 단계;
5) 화학식 (4)-IV의 화합물을 화학식 (INT-1C)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I') 또는 화학식 (I)(또는 일반 반응식 4에 도시된 바와 같은 화학식 (I)-8)(본원에 정의된 바와 같음)의 화합물을 제공하는 단계; 및
6) 선택적으로, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I') 또는 화학식 (I)(또는 일반 반응식 4에 도시된 바와 같은 화학식 (I)-8)의 화합물을 정제하는 단계.
추가 양태에서, 본 발명은 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태의 화학식 (I') 또는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공하며, 본 방법은 하기 단계를 포함한다:
1) 화학식 (INT-1)의 아릴 브로마이드를 화학식 (INT-1A)의 알코올과 광산화환원 커플링 조건 하에 커플링하여 화학식 (INT-2)(본원에 정의된 바와 같음)의 화합물을 제공하는 단계;
2) 화학식 (INT-2)의 화합물을 탈보호하여 화학식 (I)-1(또는 화학식 (I') 또는 화학식 (I))(본원에 정의된 바와 같음)의 화합물을 제공하는 단계;
3-i) 선택적으로 화학식 (I)-1의 화합물을 환원성 아민화 조건 하에 반응시켜 화학식 (I)-2(또는 화학식 (I') 또는 화학식 (I))(본원에 정의된 바와 같음)의 화합물을 제공하는 단계; 또는
3-ii) 선택적으로 화학식 (I)-1의 화합물을 알킬화 조건 하에 반응시켜 화학식 (I)-2(또는 화학식 (I') 또는 화학식 (I))(본원에 정의된 바와 같음)의 화합물을 제공하는 단계; 또는
3-iii) 선택적으로 화학식 (I)-1의 화합물을 아미드 커플링 조건 하에 반응시켜 (I)-7(또는 화학식 (I') 또는 화학식 (I))(본원에 정의된 바와 같음)의 화합물을 제공하는 단계;
4) 선택적으로 화학식 (I)-2의 화합물을 탈보호하여 화학식 (I)-3(또는 화학식 (I') 또는 화학식 (I))(본원에 정의된 바와 같음)의 화합물을 제공하는 단계; 및
5) 선택적으로 화학식 (I)-3의 화합물을 환원성 아민화 조건 하에 반응시켜 화학식 (I)-4(또는 화학식 (I') 또는 화학식 (I))(본원에 정의된 바와 같음)의 화합물을 제공하는 단계.
이하에서 또는 전술한 공정 단계 중 임의의 공정 단계에 있어서 광 산화환원 커플링 반응 조건은 Ir(III) 촉매, 예컨대 [Ir{dF(CF3)ppy}2{dtbbpy}]PF6, Ni(II) 착물, 예컨대 [NiCl 2 ·dtbbpy],, 염기, 예컨대 TMP, 적합한 용매, 에컨대 아세토니트릴, 광원, 예컨대 34 W 청색 LED의 사용을 포함하며, 반응은 적당량의 시간, 예를 들어 12시간 동안 실온(r.t.)에서 수행된다.
이하에서 또는 전술한 공정 단계 중 임의의 공정 단계에 있어서 환원성 아민화 조건은 상응하는 알데히드, NaBH(OAc)3과 같은 적합한 수소화물 시약, DMF와 같은 적합한 용매의 사용을 포함하며, 반응은 실온(r.t.)에서 수행된다.
이하에서 또는 전술한 공정 단계 중 임의의 공정 단계에 있어서 알킬화 반응 조건은 상응하는 메실레이트와 같은 상응하는 술포네이트 에스테르, DIPEA와 같은 적합한 염기, DMF와 같은 적합한 용매의 사용을 포함하며, 반응은 적합한 온도, 예컨대 100℃에서 마이크로웨이브 하에 수행된다.
이하에서 또는 전술한 공정 단계 중 임의의 공정 단계에 있어서 아미드 커플링 반응 조건은 상응하는 카르복실산, HATU와 같은 활성화제, DIPEA 또는 NMM과 같은 적합한 염기, DMF와 같은 적합한 용매의 사용을 포함하며, 반응은 적당량의 시간, 예를 들어 12시간 동안 실온과 같은 적합한 온도에서 수행된다.
추가 실시 형태에서, 일반 반응식 1 내지 4 중 임의의 것에 따라 유리 형태의 또는 제약상 허용가능한 염 형태의 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i) 및 (Ih-ii)의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
본원에 정의된 바와 같은 화학식 (INT-1), (I)-I 및 (X)의 화합물은 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i) 및 (Ih-ii)의 화합물의 제조에 유용하다. 따라서, 일 양태에서, 본 발명은 화학식 (INT-1) 또는 (I)-I 또는 (X)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i) 및 (Ih-ii)의 화합물의 제조에서의 화학식 (INT-1) 또는 (I)-I 또는 (X)의 화합물 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 본 발명의 공정의 임의의 변형을 포함하며, 이의 임의의 단계에서 얻을 수 있는 중간체 생성물이 출발 물질로서 사용되고 나머지 단계가 실시되거나, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에서 원위치에서 형성되거나, 또는 반응 성분들이 이들의 염 또는 광학적으로 순수한 물질의 형태로 사용된다.
제약 조성물
또 다른 양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 하나 이상의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "제약 조성물"은 경구 또는 비경구 투여에 적합한 형태인, 적어도 하나의 제약상 허용가능한 담체와 함께인, 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "제약상 허용가능한 담체"는 제약 조성물의 제조 또는 사용에 유용한 물질을 지칭하고, 예를 들어, 적합한 희석제, 용매, 분산 매질, 계면활성제, 항산화제, 보존제, 등장화제, 완충제, 유화제, 흡수 지연제, 염, 약물 안정제, 결합제, 부형제, 붕해제, 활택제, 습윤제, 감미제, 착향제, 염료, 및 이들의 조합을 포함하는데, 이는 당업자에게 알려진 바와 같을 것이다(예를 들어, Remington The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Ed. Pharmaceutical Press, 2013, pp. 1049-1070 참조).
본 발명의 일 양태에서, WIZ 단백질 발현 수준을 감소시키고/시키거나 태아 헤모글로빈(HbF) 발현을 유도하는 데 효과적인 제제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 이러한 조성물은 소분자 화합물(예를 들어, E3 유비퀴틴 경로를 통해 분해를 위해 WIZ 단백질을 표적화할 수 있는 소분자 화합물, 예를 들어 본원에 기술된 바와 같은 화합물), siRNA, shRNA, ASO, miRNA, AMO를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 추가 실시 형태에서, 본 조성물은 본원에 기술된 것들과 같은 적어도 2가지의 제약상 허용가능한 담체를 포함한다. 본 발명의 목적을 위하여, 달리 지정되지 않는 한, 용매화물 및 수화물은 일반적으로 조성물로 간주된다. 바람직하게는, 제약상 허용가능한 담체는 멸균 담체이다. 제약 조성물은 경구 투여, 비경구 투여 및 직장 투여 등과 같은 특정 투여 경로용으로 제형화될 수 있다. 게다가, 본 발명의 제약 조성물은 고체 형태(제한 없이 캡슐, 정제, 환제, 과립제, 산제 또는 좌제를 포함함) 또는 액체 형태(제한 없이 용액, 현탁액 또는 에멀젼을 포함함)로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 통상적인 제약 작업, 예컨대 멸균을 거칠 수 있고/있거나 통상적인 불활성 희석제, 윤활제, 또는 완충제뿐만 아니라 보조제(adjuvant), 예컨대 보존제, 안정제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
전형적으로, 제약 조성물은 다음 중 하나 이상과 함께 활성 성분을 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다:
a) 희석제, 예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스 및/또는 글리신;
b) 활택제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 이의 마그네슘 또는 칼슘 염, 및/또는 폴리에틸렌글리콜;
c) 결합제, 예를 들어, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 풀, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 및/또는 폴리비닐피롤리돈;
d) 붕해제, 예를 들어, 전분, 한천, 알긴산 또는 이의 나트륨염, 또는 발포 혼합물; 및
e) 흡착제, 착색제, 착향제 및 감미제.
일 실시 형태에서, 제약 조성물은 활성 성분만을 포함하는 캡슐이다.
정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 필름 코팅되거나 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁제, 분산성 분말 또는 과립제, 에멀션, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭서, 용액 또는 고체 분산액의 형태로 본 발명의 화합물의 유효량을 포함한다. 경구용 조성물은 제약 조성물의 제조를 위해 당업계에 알려진 임의의 방법에 따라 제조되며, 이러한 조성물은 제약상 깔끔하면서도 맛이 좋은 조제물을 제공하기 위해 감미제, 착향제, 착색제, 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 약제학적으로 허용 가능한 비독성 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유할 수 있다. 이러한 부형제는, 예를 들어 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘, 또는 인산나트륨과 같은 불활성 희석제; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴, 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나, 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시켜 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하기 위해 공지된 기술로 코팅된다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 이용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제형은, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
소정의 주사가능한 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이며, 좌제는 유리하게는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/있거나 보조제, 예컨대 보존제, 안정제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 조성물은 치료적으로 유용한 다른 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 약 0.1 내지 75%의 유효 성분을 함유하거나 약 1 내지 50%의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 적합한 담체와 함께 포함한다. 경피 전달에 적합한 담체는 숙주 피부의 통과를 보조하도록 흡수가능한 약리학적으로 허용가능한 용매를 포함한다. 예를 들어, 경피 장치는 배킹 부재, 화합물을 선택적으로 담체와 함께 함유하는 저장소, 선택적으로 제어되고 미리 결정된 속도로 장기간에 걸쳐 화합물을 숙주의 피부로 전달하기 위한 속도 제어 배리어, 및 피부에 장치를 고정하기 위한 수단을 포함하는 밴드의 형태이다.
예를 들어, 피부 및 눈에의, 국소 적용을 위해 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 젤, 또는 예를 들어, 에어로졸 등에 의한 전달을 위한 분무형 제형을 포함한다. 그러한 국소 전달 시스템은 피부 적용을 위해, 예를 들어, 피부암의 치료를 위해, 예를 들어, 썬 크림, 로션, 스프레이 등에서 예방적 사용을 위해 특히 적절할 것이다. 따라서 당업계에 잘 알려진 화장용 제형을 비롯하여, 국소로 사용하기에 특히 적합하다. 이는 가용화제, 안정제, 장성 향상제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이 국소 적용은 또한 흡입 또는 비강내 적용에 관한 것일 수 있다. 이는 편리하게는, 적합한 추진제를 사용하거나 사용하지 않고서, 건조 분말 흡입기로부터 건조 분말의 형태로(단독으로, 혼합물로서, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드로서, 또는 예를 들어 인지질과의 혼합 성분 입자로서) 또는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 무화기 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이 프리젠테이션의 형태로 전달될 수 있다.
유리 형태의 또는 제약상 허용가능한 염 형태의 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i) 및 (Ih-ii)의 화합물은 가치 있는 약리학적 특성, 예를 들어 실시예에 제공된 바와 같은 시험관 내 테스트에 나타낸 바와 같이 WIZ 조절 특성 또는 WIZ 분해 특성 또는 Hbf 유도 특성을 나타내므로 치료법을 위한 것으로 또는 연구용 화학물질로서, 예를 들어, 툴 화합물로서 사용하기 위한 것으로 표시된다.
개시된 화합물의 추가 특성은 본원에 기술된 생물학적 분석에서 우수한 효력, 유리한 안전성 프로파일을 갖는 것을 포함하며, 유리한 약동학적 특성을 갖는다.
질환 및 장애
본 발명의 일 실시 형태에서, WIZ 단백질 발현 수준을 감소시키고/시키거나 태아 헤모글로빈(HbF) 발현을 유도하는 데 효과적인 치료제가 제공된다. 추가 실시 형태에서, 상기 치료제는 소분자(예를 들어, E3 유비퀴틴 경로를 통해 분해를 위해 WIZ 단백질을 표적화할 수 있는 소분자 화합물, 예를 들어 본원에 기술된 바와 같은 화합물), siRNA, shRNA, ASO, miRNA, AMO이다. 일 실시 형태에서, WIZ 단백질 발현 수준을 감소시키고/시키거나 태아 헤모글로빈(HbF) 발현을 유도하는 방법은 혈색소병증, 예를 들어, 베타 혈색소병증(겸상적혈구병(SCD) 및 베타 지중해빈혈 포함)의 치료를 위한 것이다.
본 발명의 화합물은 하기 본원에 기술된 질환 또는 장애 중 하나 이상을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일 실시 형태에서, 질환 또는 장애는 WIZ 단백질 발현 수준의 감소 및/또는 태아 헤모글로빈 단백질 발현 수준의 유도에 의해 영향을 받는다. 또 다른 실시 형태에서, 질환 또는 장애는 혈색소병증, 예를 들어, 베타 혈색소병증(겸상적혈구병(SCD) 및 베타 지중해빈혈 포함)이다.
사용 방법
본 발명의 일 양태에서, WIZ 단백질 발현 수준을 감소시키고/시키거나 태아 헤모글로빈(HbF) 발현을 유도하는 방법이 제공되며, 본 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 제제, 예를 들어, 소분자(예를 들어, 예컨대 E3 유비퀴틴 경로를 통해 분해를 위해 WIZ 단백질을 표적화할 수 있는 소분자 화합물, 예를 들어 본원에 기술된 바와 같은 화합물), siRNA, shRNA, ASO, miRNA, AMO를 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시 형태에서, WIZ 단백질 발현 수준을 감소시키고/시키거나 태아 헤모글로빈(HbF) 발현을 유도하는 방법은 혈색소병증, 예를 들어, 베타 혈색소병증(겸상적혈구병(SCD) 및 베타 지중해빈혈 포함)의 치료를 위한 것이다.
WIZ 단백질 발현 수준을 감소시키고/시키거나 태아 헤모글로빈(HbF) 발현을 유도하는 방법과 관련된 이하의 실시 형태 및 모든 전술한 실시 형태는 다음에 동일하게 적용가능하다:
WIZ 단백질 발현 수준을 감소시키고/시키거나 태아 헤모글로빈(HbF) 발현을 유도하는 방법에서 사용하기 위한, 치료제, 예를 들어, 소분자(예를 들어, 예컨대 E3 유비퀴틴 경로를 통해 분해를 위해 WIZ 단백질을 표적화할 수 있는 소분자 화합물, 예를 들어 본원에 기술된 바와 같은 화합물), siRNA, shRNA, ASO, miRNA, AMO;
본 발명에 따라 전술한 질환 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한, 치료제, 예를 들어, 소분자(예를 들어, 예컨대 E3 유비퀴틴 경로를 통해 분해를 위해 WIZ 단백질을 표적화할 수 있는 소분자 화합물, 예를 들어 본원에 기술된 바와 같은 화합물), siRNA, shRNA, ASO, miRNA, AMO;
본 발명에 따른 전술한 질환 또는 장애의 치료에서의, 작용제, 예를 들어 소분자(예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은 화합물), siRNA, shRNA, ASO, miRNA, AMO의 용도; 및
본 발명에 따라 전술한 질환 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한, 제제, 예를 들어, 소분자(예를 들어, 예컨대 E3 유비퀴틴 경로를 통해 분해를 위해 WIZ 단백질을 표적화할 수 있는 소분자 화합물, 예를 들어 본원에 기술된 바와 같은 화합물), siRNA, shRNA, ASO, miRNA, AMO를 포함하는 제약 조성물.
WIZ 조절제 또는 분해제로서의 그들의 활성을 고려할 때, 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태의 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i) 및 (Ih-ii)의 화합물은 WIZ 단백질 발현 수준의 조절, WIZ 단백질 발현 수준의 감소, 또는 태아 헤모글로빈(HbF)의 유도에 의해 치료될 수 있는 병태의 치료에, 예컨대 혈액 장애, 예를 들어 유전성 혈액 장애, 예를 들어 겸상적혈구병 또는 베타 지중해빈혈에서 유용하다. 일 양태에서, 본 발명은 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 본 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i), 및 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 WIZ 단백질 수준의 감소에 의해 영향을 받는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 WIZ 단백질 수준의 감소에 의해 영향을 받는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 본 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i), 및 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 WIZ 단백질 발현의 억제를 필요로 하는 대상체에서 WIZ 단백질 발현을 억제하는 방법을 제공하며, 본 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i), 및 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 WIZ 단백질의 분해를 필요로 하는 대상체에서 WIZ 단백질을 분해하는 방법을 제공하며, 본 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i), 및 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 WIZ 단백질의 활성 또는 WIZ 단백질 발현을 억제하거나, 감소시키거나, 제거하는 방법을 제공하며, 본 방법은 대상체에게 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i), 및 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 태아 헤모글로빈의 유도 또는 촉진을 필요로 하는 대상체에서 태아 헤모글로빈을 유도하거나 촉진하는 방법을 제공하며, 본 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i), 및 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 태아 헤모글로빈의 생성 또는 발현의 재활성화를 필요로 하는 대상체에서 태아 헤모글로빈의 생성 또는 발현을 재활성화하는 방법을 제공하며, 본 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i), 및 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 태아 헤모글로빈 발현 증가를 필요로 하는 대상체에서 태아 헤모글로빈 발현을 증가시키는 방법을 제공하며, 본 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i), 및 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 혈색소병증, 예를 들어 베타 혈색소병증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 혈색소병증, 예를 들어 베타 혈색소병증을 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i), 및 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 겸상적혈구병 치료를 필요로 하는 대상체에서 겸상적혈구병을 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i), 및 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 베타 지중해빈혈 치료를 필요로 하는 대상체에서 베타 지중해빈혈을 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i), 및 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시 형태에서, 중증성 또는 중등도 베타 지중해빈혈증은 베타-글로빈 결핍 및 베타 중해빈혈의 표현형 합병증(수혈 의존성 여부에 관계 이)을 초래하는 동형 널(null) 또는 복합 이형접합성 돌연변이의 결과이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i) 및 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 제공하며, 본 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i) 및 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 필요로 하는 대상체에서 WIZ 단백질 수준의 감소에 의해 영향을 받는 장애를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i) 및 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 제공하며, 본 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i) 및 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 필요로 하는 대상체에서 WIZ 단백질 발현을 억제하는 방법에서 사용하기 위한 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i) 및 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 제공하며, 본 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i) 및 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 필요로 하는 대상체에서 WIZ 단백질을 분해하는 방법에서 사용하기 위한 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i) 및 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 제공하며, 본 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i) 및 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 WIZ 단백질의 활성 또는 WIZ 단백질 발현을 억제하거나, 감소시키거나, 제거하는 방법에서 사용하기 위한 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i) 및 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 제공하며, 본 방법은 대상체에게 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i) 및 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 필요로 하는 대상체에서 태아 헤모글로빈을 유도하거나 촉진하는 방법에서 사용하기 위한 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i) 및 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 제공하며, 본 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i) 및 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 필요로 하는 대상체에서 태아 헤모글로빈의 생성 또는 발현을 재활성화하는 방법에서 사용하기 위한 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i) 및 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 제공하며, 본 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i) 및 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 필요로 하는 대상체에서 태아 헤모글로빈 발현을 증가시키는 방법에서 사용하기 위한 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i) 및 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 제공하며, 본 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i) 및 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 필요로 하는 대상체에서 혈색소병증, 예를 들어 베타 혈색소병증을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i) 및 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 제공하며, 본 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i) 및 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 필요로 하는 대상체에서 겸상적혈구병을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i) 및 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 제공하며, 본 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i) 및 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 필요로 하는 대상체에서 베타 지중해빈혈을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i) 및 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 제공하며, 본 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i) 및 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시 형태에서, 중증성 또는 중등도 베타 지중해빈혈증은 베타-글로빈 결핍 및 베타 중해빈혈의 표현형 합병증(수혈 의존성 여부에 관계 이)을 초래하는 동형 널 또는 복합 이형접합성 돌연변이의 결과이다.
투여량
본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은 약 50 내지 70 kg의 대상체의 경우, 약 1 내지 1000 mg의 활성 성분(들), 또는 약 1 내지 500 mg 또는 약 1 내지 250 mg 또는 약 1 내지 150 mg 또는 약 0.5 내지 100 mg 또는 약 1 내지 50 mg의 활성 성분의 단위 투여량으로 존재할 수 있다. 화합물, 제약 조성물, 또는 이들의 조합의 치료적 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료되는 장애 또는 질환 또는 이의 중증도에 좌우된다.
상기에 언급된 투여량 특성은 유리하게는 포유류, 예를 들어, 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 단리된 기관, 조직 및 이들의 조제물을 사용하여 시험관 내 및 생체 내 테스트에서 입증가능하다. 본 발명의 화합물은 시험관 내에서 용액, 예를 들어, 수성 용액의 형태로, 그리고 생체 내에서 장내로, 비경구적으로, 유리하게는 정맥내로, 예를 들어, 현탁액으로서 또는 수성 용액으로 적용될 수 있다. 시험관 내 투여량은 약 10-3 몰 내지 10-9 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체 내 치료적 유효량은 투여 경로에 따라, 약 0.1 내지 500 mg/kg, 또는 약 1 내지 100 mg/kg의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 활성은 실시예에 기술된 시험관 내 방법에 의해 평가될 수 있다.
병용 요법
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료법에서 동시 사용, 별개 사용 또는 순차적 사용을 위한 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i) 및 (Ih-ii)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 및 하나 이상의 추가 치료제(들)를 포함하는 제약 조합물을 제공한다. 일 실시 형태에서, 추가 치료제는 히드록시우레아와 같은 골수억제제이다.
병용 요법은 다른 생물학적 활성 성분(예컨대, 제2의 상이한 항신생물제 또는 HbF 또는 또 다른 암 표적을 표적화하는 치료제, 그러나 이에 한정되지 않음) 및 비약물 요법(예컨대, 수술 또는 방사선 치료, 그러나 이에 한정되지 않음)과 추가로 조합한 대상 화합물의 투여를 포함한다. 예를 들어, 본 출원의 화합물은 다른 제약적 활성 화합물, 바람직하게는 본 출원의 화합물의 효과를 향상시킬 수 있는 화합물과 병용하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 치료제와 동시에, 또는 그 전이나 후에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로 투여되거나, 다른 제제와 동일한 제약 조성물로 함께 투여될 수 있다. 치료제는 예를 들어 화학적 화합물, 펩티드, 항체, 항체 단편, 또는 핵산이며, 이는 치료적으로 활성이거나, 본 발명의 화합물과 조합하여 환자에게 투여될 때 치료 활성을 향상시킨다. 따라서, 일 실시 형태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i) 및 (Ih-ii)의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 및 하나 이상의 추가의 치료적 활성제를 포함하는 조합물을 제공한다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 치료법에서 동시 사용, 별개 사용 또는 순차적 사용을 위한 병용 제제로서의, 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i) 및 (Ih-ii)의 화합물 및 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 생성물을 제공한다. 일 실시 형태에서, 치료법은 WIZ에 의해 조절되는 질환 또는 병태의 치료이다. 병용 제제로서 제공되는 생성물은 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i) 및 (Ih-ii)의 화합물 및 다른 치료제(들)를 함께 동일 제약 조성물 내에 포함하는 조성물, 또는 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i) 및 (Ih-ii)의 화합물 및 다른 치료제(들)를 별개의 형태로, 예를 들어, 키트의 형태로 포함하는 조성물을 포함한다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i) 및 (Ih-ii)의 화합물 및 또 다른 치료제(들)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 선택적으로, 제약 조성물은 전술된 바와 같은 제약상 허용가능한 담체를 포함할 수 있다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 둘 이상의 별개의 제약 조성물을 포함하는 키트를 제공하며, 이중 적어도 하나는 화학식 (I'), (I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-i-c), (I-i-d), (I-i-e), (I-i-f), (I-ii), (I-ii-a), (I-ii-b), (I-ii-c), (I-ii-d), (I-ii-e), (I-ii-f), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia-i), Ia-ii), (Ia-iii), (Ia-iv), (Ia-v), (Ia-vi), (Ia-vii), (Ia-viii), (Ia-ix), (Ia-x), (Ia-xi), (Ia-xii), (Ia-xiii), (Ia-xiv), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ih-i) 및 (Ih-ii)의 화합물을 함유한다. 일 실시 형태에서, 키트는 상기 조성물을 개별적으로 보유하는 수단, 예컨대 용기, 분할된 병, 또는 분할된 포일 패킷을 포함한다. 그러한 키트의 예로는 정제, 캡슐 등의 패키징에 전형적으로 사용되는 블리스터 팩이 있다.
본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어, 경구 및 비경구 투여 형태를 투여하기 위해, 상이한 투여 간격으로 별개의 조성물들을 투여하기 위해, 또는 서로에 대해 별개의 조성물들을 적정하기 위해 사용될 수 있다. 순응성을 돕기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여 지침을 포함한다.
본 발명의 병용 요법에서, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조자에 의해 제조 및/또는 제형화될 수 있다. 게다가, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 (i) 의사에게 병용 제품을 배포하기 전에(예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우에); (ii) 투여 직전에 의사 자신에 의해(또는 의사의 지도 하에); (iii) 환자 자신 내에서, 예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차적인 투여 동안, 병용 요법으로 합쳐질 수 있다.
화합물의 제조
다음의 설명에서, 도시된 화학식의 치환체들 및/또는 변수들의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 초래하는 경우에만 허용가능함이 이해된다.
또한, 하기에 기술된 방법에서 중간체 화합물의 작용기는 적합한 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 이러한 작용기는 히드록시, 페놀, 아미노 및 카르복실산을 포함한다. 히드록시 또는 페놀에 적합한 보호기는 트리알킬실릴 또는 디아릴알킬실릴(예를 들어, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 테트라히드로피라닐, 벤질, 치환된 벤질, 메틸 등을 포함한다. 아미노, 아미디노 및 구아니디노에 적합한 보호기는 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등을 포함한다. 카르복실산에 적합한 보호기는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬 에스테르를 포함한다.
보호기는 당업자에게 잘 알려져 있고 본원에 기술된 바와 같은 표준 기술에 따라 부가 또는 제거될 수 있다. 보호기의 사용은 문헌[J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973]; 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", Fourth Edition, Wiley, New York 2007]; 문헌[P. J. Kocienski, "Protecting Groups", Third Edition, Georg Thieme Verlag, Stuttgart and New York 2005]; 및 문헌["Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 상세하게 기술되어 있다.
보호기는 또한 중합체 수지, 예컨대 Wang 수지 또는 2-클로로트리틸-클로라이드 수지일 수 있다.
하기 반응식은 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 예시한다. 당업자는 유사한 방법 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 이들 화합물을 제조할 수 있음이 이해된다. 일반적으로, 출발 성분 및 시약은 Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI, 및 Fluorochem USA, Strem, 기타 상업적 공급업체와 같은 공급처로부터 수득되거나, 또는 당업자에게 알려진 출처에 따라 합성되거나, 또는 본 발명에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
분석 방법, 재료, 및 기기
달리 명시되지 않는 한, 시약 및 용매을 상업적 공급업체로부터 받은 그대로 사용하였다. 달리 명시되지 않는 한, 양성자 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼은 Bruker Avance 분광계 또는 Varian Oxford 400 MHz 분광계에서 획득되었다. 스펙트럼은 ppm(δ)으로 제공되고, 커플링 상수 J는 헤르츠로 보고된다. 테트라메틸실란(TMS)을 내부 표준물질로 사용하였다. 화학적 이동은 디메틸 술폭시드(δ 2.50), 메탄올(δ 3.31), 클로로포름(δ 7.26), 또는 NMR 스펙트럼 데이터에 표시된 기타 용매에 대해 ppm 단위로 보고된다. 소량의 건조 샘플(2~5 mg)을 적절한 중수소화 용매(1 mL)에 용해시킨다. 화학명은 CambridgeSoft의 ChemBioDraw Ultra v12를 사용하여 생성되었다.
질량 스펙트럼(ESI-MS)은 Waters System(Acquity UPLC 및 Micromass ZQ 질량분석기) 또는 Agilent-1260 Infinity(6120 Quadrupole)를 사용하여 수집되었고, 달리 기록되지 않는 한, 보고된 모든 질량은 양성자화된 모 이온의 m/z이다. 샘플을 MeCN, DMSO, 또는 MeOH와 같은 적합한 용매에 용해시키고, 자동 샘플 핸들러를 사용하여 컬럼에 직접 주입하였다. 분석은 Waters Acquity UPLC 시스템에서 수행한다(컬럼: Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7 μm, 2.1 x 30 mm; 유량: 1 mL/분; 55℃ (컬럼 온도); 용매 A: 물 중 0.05% 포름산, 용매 B: MeOH 중 0.04% 포름산; 구배: 95% 용매 A, 0~0.10분; 95% 용매 A에서 20% 용매 A까지, 0.10~0.50분; 20% 용매 A에서 5% 용매 A까지, 0.50~0.60분; 5% 용매 A 유지, 0.6분~0.8분; 5% 용매 A에서 95% 용매 A까지, 0.80~0.90분; 및 95% 용매 A 유지, 0.90~1.15분.
약어:
ACN 아세토니트릴
AcOH 아세트산
AIBN 아조비스이소부티로니트릴
aq. 수성
B2pin2 비스(피나콜라토)디보론
Boc2O 디-tert-부틸 디카르보네이트
Bn 벤질
BnBr 벤질 브로마이드
br 브로드
d 이중선
dd 이중선의 이중선
ddd 이중선의 이중선의 이중선
ddq 사중선의 이중선의 이중선
ddt 삼중선의 이중선의 이중선
dq 사중선의 이중선
dt 삼중선의 이중선
dtbbpy 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜
dtd 이중선의 삼중선의 이중선
Cs2CO3 탄산세슘
DCE 1,2-디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DHP 디히드로피란
DIBAL-H 디이소부틸알루미늄 히드라이드
DIPEA (DIEA) 디이소프로필에틸아민
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMP 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요오디난 또는 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3-(1H)-온
DMSO 디메틸술폭시드
EC50 반치 최대 유효 농도
ELSD 증발 광 산란 검출기
EtOH 에탄올
Et2O 디에틸 에테르
Et3N 트리에틸아민
EtOAc 에틸 아세테이트
HATU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트
HCl 염산
hept 칠중선
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
h 또는 hr 시간
HRMS 고분해능 질량분석법
g 그램
g/분 그램/분
IC50 반치 최대 억제 농도
IPA (iPrOH) 이소프로필 알코올
Ir[(dF(CF3)ppy)2dtbbpy]PF6 [4,4'-비스(1,1-디메틸에틸)-2,2'-바이피리딘-N1,N1']비스[3,5-디플루오로-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐-N]페닐-C]이리듐(III) 헥사플루오로포스페이트
K2CO3 탄산칼륨
KI 요오드화칼륨
KOAc 아세트산칼륨
K3PO4 제3인산칼륨
LCMS 액체 크로마토그래피 질량분석법
LDA 리튬 디이소프로필아미드
m 다중선
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
mg 밀리그램
MHz 메가헤르츠
min 분
mL 밀리리터
mmol 밀리몰
M 몰
MS 질량분석법
NaH 수소화나트륨
NaHCO3 중탄산나트륨
NaBH(OAc)3 소듐 트리아세톡시보로히드라이드
Na2SO4 황산나트륨
NBS N-브로모숙신이미드
NMM N-메틸모르폴린
NMP N-메틸-2-피롤리돈
NMR 핵 자기 공명
on 하룻밤
Pd/C 탄소상 팔라듐
PdCl2(dppf)·DCM [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 복합체
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
PMB 파라-메톡시벤질
q 사중선
qd 이중선의 사중선
quint 오중선
quintd 이중선의 오중선
rbf 둥근 바닥 플라스크
RockPhos G3 Pd [(2-디-tert-부틸포스피노-3-메톡시-6-메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐)-2-(2-아미노바이페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트
rt 또는 r.t. 실온
Rt 체류 시간
s 단일선
SEM 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸
SnBu3 트리부틸주석
t 삼중선
td 이중선의 삼중선
tdd 이중선의 이중선의 삼중선
TBAI 테트라부틸암모늄 요오다이드
TEA (NEt3) 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
TfOH 트리플산
THF 테트라히드로푸란
THP 테트라히드로피란
TMP 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘
Ts 토실
tt 삼중선의 삼중선
ttd 이중선의 삼중선의 삼중선
TLC 박층 크로마토그래피
UPLC 초고성능 액체 크로마토그래피
XPhos Pd G2 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)
μW 또는 uW 마이크로웨이브
일반 방법 I - 락톤을 사용한 광산화환원 촉매작용에 대한 대표적인 절차
40 mL 바이알을 5-브로모이소벤조푸란-1(3H)-온 (5-I) (1 당량), 알코올 빌딩 블록 (1 당량), NiCl2(글라임) (0.05 당량), dtbbpy (0.05 당량), 및 Ir[(dF(CF3)ppy)2dtbbpy]PF6 (0.01 당량)으로 충전시켰다. 그 후 ACN (0.186 M), 이어서 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (1 당량)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 배기시키고, 질소로 3회 다시 충전시켰다. 생성된 혼합물을 MacMillian Blue LED 광 광반응기에 18시간 동안 두었다. 그 후 반응 혼합물을 여과시키고, 고체를 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 역상 HPLC 또는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
일반 방법 II - Boc 탈보호에 대한 대표적인 절차
아미노-에테르 락톤 ex. (4)-I (1 당량)을 디옥산 (0.2 M)에 현탁시켰다. 그 후 디옥산 중 4 M HCl (6 당량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 유리 아미노-에테르 락톤 ex. (4)-II를 수득하였다. 수득된 생성물을 정제 없이 다음 단계로 이동시켰다.
일반 방법 III - 환원 아민화에 대한 대표적인 절차
유리 아미노-에테르 락톤 ex. (4)-II (1 당량)를 DMF (0.2 M)에 현탁시켰다. 알데히드 (3 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5분 동안 교반시키고, 그 후 NaBH(OAc)3 (3 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
일반 방법 IV - SOCl 2 락톤 개방에 대한 대표적인 절차
70℃에서 교반시키는 디클로로에탄 (0.2 M) 및 EtOH (0.2 M) 중 락톤 (1 당량)의 용액에 티오닐 클로라이드 (12 당량)를 적가하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 상 분리기에 통과시키고, celite® 상에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
일반 방법 V - 락탐 폐환에 대한 대표적인 절차
3-아미노피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드 (2 당량)를 2 mL 마이크로웨이브 바이알에서 DMF (0.2 M)에 용해시켰다. 그 후 DIPEA (5 당량)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. α-클로로-에스테르 (1 당량)를 DMF (0.2 M)에 용해시켜 첨가하고 교반을 85℃에서 18시간 동안, 및 그 후 150℃에서 2시간 동안 (마이크로웨이브 방사선 하에) 계속하였다. 반응 혼합물을 celite® 상에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
일반 방법 VI - 3-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-2,6-디온을 이용한 광산화환원 촉매작용에 대한 대표적인 절차
8 mL 적색 캡 바이알에, 3-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-2,6-디온 INT-XXX (1 당량), 알코올 빌딩 블록 (1.2 당량), dtbbpy (0.05 당량), NiCl2(글라임) (0.05 당량), 및 Ir[(dF(CF3)ppy)2dtbbpy]PF6 (0.01 당량)을 첨가하였다. 그 후 ACN (0.3 M), 이어서 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (1.05 당량)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 배기시키고, 질소로 3회 다시 충전시켰다. 반응 혼합물을 청색 LED 광 아래 광반응기 플레이트에 18시간 동안 두고, 그 후 여과시키고, 농축시켰다.
일반 방법 VII - 전반적 탈보호에 대한 대표적인 절차
ACN (0.11 M) 중 SEM 보호 글루타르이미드, Boc 보호 아민 및 이소인돌린 유도체 (ex. INT-2) (1 당량)의 용액에 메탄술폰산 (11.2 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반시키고, 그 후 0℃까지 냉각시켰다. 그 후 트리에틸아민 (13.04 당량), 이어서 N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 (1.5 당량)을 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시키고, 농축시키고, 역상 HPLC로 정제하였다.
INT-XXX의 제조 방법:
3-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (INT-XX)
Figure pct00116
단계 1. 에틸 4-브로모-2-(클로로메틸)벤조에이트 (1-1b)
EtOH (12 L) 중 5-브로모프탈리드 1-1a (1200 g, 5.633 mol)의 교반 현탁액을 68~72℃까지 가열하였다. 그 후 SOCl2 (2.40 L, 33.0 mol)를 7시간의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 약 4 L까지 농축시키고, 그 후 물 (5 L) 및 MTBE (5 L)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40분 동안 교반시켰다. 상들을 분리하고, 수성 상을 MTBE (1 x 5 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 5% 수성 NaHCO3 (5 L)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 농축시켜 1-1b (1450 g, 5.25 mol, 93%의 수율)를 담갈색 고체로서 수득하였다. MS [M+Na]+ = 298.9. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 2. 3-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (INT-XX)
DMF (5.0 L) 중 3-아미노피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드 1-1c (596.3 g, 3.623 mol) 및 i-Pr2NEt (2.50 L, 14.3 mol)의 교반 현탁액에 1-1b (1000 g, 3.623 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 85~90℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 (20 L)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 12시간 동안 교반시켰다. 형성된 침전물을 여과시키고, 물 (5 L) 및 MeOH (2 L)로 세척하였다. 조 고체를 MeOH (5 L)에 1시간 동안 슬러리화하고, 여과시키고, MeOH (2 L)로 세척하였다. 그 후, 생성된 고체를 EtOAc (10 L)에 넣고, 1시간 동안 교반시켰다. 그 후, 수득된 현탁액을 여과시키고, EtOAc (5 L)로 세척하고, 감압 하에 45~50℃에서 건조시켜 INT-XX (740 g, 2.29 mol, 63%의 수율)를 황백색 고체로서 수득하였다. MS [M+1]+ = 323.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.99 (s, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.98-2.83 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.45-2.29 (m, 1H), 2.01 (dtd, J = 12.7, 5.3, 2.3 Hz, 1H).
3-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-2,6-디온 (INT-XXX)
Figure pct00117
DMF (95 mL) 중 INT-XX (10.0 g, 30.9 mmol) 및 DBU (6.9 mL, 46 mmol)의 교반 용액에 SEMCl (6.6 mL, 37 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 그 후 5시간 동안 교반시켰다. DBU (3.5 mL, 23 mmol) 및 SEMCl (3.3 mL, 19 mmol)의 추가 부분을 첨가하고, 교반을 추가 2시간 동안 계속하였다. 그 후 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (250 mL)로 켄칭하고, EtOAc (x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 농축시켰다. 조 물질을 에 용해시키고, 최소량의 EtOAc (대략 50 mL)에 용해시키고, Et2O:헵탄 (v/v = 1:2, 400 mL)을 첨가하였다. 생성된 탁한 용액을 -5℃에서 하룻밤 정치시켰다. 형성된 침전물을 여과시키고, 헵탄 (x3)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 INT-XXX (11.53 g, 25.4 mmol, 82%의 수율)를 황백색 고체로서 수득하였다. MS [M+H]+ = 453.4. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 5.37-5.09 (m, 3H), 4.48 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 3.74-3.50 (m, 2H), 3.11-2.98 (m, 1H), 2.94-2.83 (m, 1H), 2.33 (qd, J = 13.2, 4.7 Hz, 1H), 2.24-2.15 (m, 1H), 0.97-0.90 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
실시예 1: Tert-부틸 2-(1-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (INT-1)의 부분입체 이성질체 혼합물
Figure pct00118
20 mL 바이알에 1-(피페리딘-2-일)에탄올 (0.5 g, 3.87 mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.98 mL, 4.26 mmol), K2CO3 (0.59 g, 4.26 mmol) 및 THF (20 mL)를 충전시키고, 생성된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 반응물을 염수로 희석시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, celite® 상에서 농축시켰다. celite® 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (ELSD 검출을 사용하여 헵탄 중 0~100% 에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 tert-부틸 2-(1-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 INT-1의 부분입체 이성질체 혼합물 (680 mg, 2.97 mmol, 77%의 수율)을 투명 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.17 - 3.90 (m, 3H), 2.99 - 2.68 (m, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.85 - 1.54 (m, 5H), 1.49 (s, 9H), 1.23 (dd, J = 9.3, 6.1 Hz, 3H).
실시예 2: 5-(1-(1-에틸피페리딘-2-일)에톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온 (INT-3)의 부분입체 이성질체
Figure pct00119
단계 1: Tert-부틸 2-(1-((1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)옥시)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1)의 부분입체 이성질체 혼합물
5-((R)-1-((S)-1-에틸피페리딘-2-일)에톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온, 5-((S)-1-((S)-1-에틸피페리딘-2-일)에톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온,
5-((S)-1-((R)-1-에틸피페리딘-2-일)에톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온, 5-((R)-1-((R)-1-에틸피페리딘-2-일)에톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온.
생성물을 5-브로모이소벤조푸란-1(3H)-온 및 tert-부틸 2-(1-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 INT-1의 부분입체 이성질체 혼합물 (0.67 g, 2.93 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 I에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 고체를 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 조 물질을 최소의 메탄올에 용해시키고, 역상 ELSD/uV 트리거 실리카 겔 크로마토그래피 (5~50%의, 95:5 ACN:H2O~95:5 H2O:ACN(둘 다 개질제로서 5 mM NH4OAc를 함유함)으로 용출)로 정제하여 tert-부틸 2-(1-((1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)옥시)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 1의 부분입체 이성질체 혼합물 (533 mg, 1.46 mmol, 50.3%의 수율)을 주황색 고체로서 수득하였다. 대안적으로, 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~100% 3:1 EtOAc:EtOH (헵탄 중 1% TEA를 함유함)로 용출)로 정제하여 원하는 생성물을 수득할 수 있다. LCMS [M+H-t부틸]+: 306.1. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 6.9, 2.0 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.64 (ddd, J = 14.1, 8.3, 6.2 Hz, 1H), 4.32 - 4.14 (m, 1H), 2.69 - 2.48 (m, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 1H), 1.69 - 1.58 (m, 1H), 1.54 - 1.40 (m, 4H), 1.34 (s, 10H), 1.19 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
단계 2: 5-(1-(피페리딘-2-일)에톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온 (2)의 부분입체 이성질체 혼합물
생성물을 tert-부틸 2-(1-((1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)옥시)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 1의 부분입체 이성질체 혼합물 (0.53 g, 1.46 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 II에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 5-(1-(피페리딘-2-일)에톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온 2의 부분입체 이성질체 혼합물을 조 주황색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 정제 없이 다음 단계로 이동시켰다. LCMS [M+H]+: 262.1.
단계 3: 부분입체 이성질체 5-(1-(1-에틸피페리딘-2-일)에톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온 (INT-3):
생성물을 5-(1-(피페리딘-2-일)에톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온 2의 부분입체 이성질체 혼합물 (0.39 g, 1.48 mmol) 및 아세트알데히드 (0.25 mL, 4.42 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 III에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0~20% 메탄올로 용출)로 정제하여 5-(1-(1-에틸피페리딘-2-일)에톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온 INT-3의 부분입체 이성질체 혼합물 (372 mg, 1.29 mmol, 87%의 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 290.2. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.81 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.93 - 4.62 (m, 1H), 3.06 - 2.81 (m, 2H), 2.60 - 2.43 (m, 2H), 2.32 - 2.17 (m, 1H), 1.77 (dd, J = 27.1, 14.7 Hz, 2H), 1.66 - 1.48 (m, 3H), 1.35 (dd, J = 11.4, 6.3 Hz, 4H), 1.11 - 0.97 (m, 3H). 이성질체들의 부분입체 이성질체 혼합물을 키랄 SFC [컬럼 21 x 250 mm Chiralpak IC; CO2 공용매 30% IPA (10 mM NH3 함유); 80 g/분, 125 bar, 25℃]를 통해 분리하여 2가지 부분입체 이성질체의 혼합물 및 2가지 클린 단일 부분입체 이성질체를 수득하였다: 피크 3: 5-(1-(1-에틸피페리딘-2-일)에톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온의 부분입체 이성질체 3 (101 mg, 0.349 mmol, 23.7%) (주황색 고체로서). 키랄 SFC Rt 14분. 피크 4: 5-(1-(1-에틸피페리딘-2-일)에톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온의 부분입체 이성질체 4 (105 mg, 0.363 mmol, 24.6%) (주황색 고체로서). 키랄 SFC Rt 19분. 이성질체들의 혼합물을 키랄 SFC [컬럼 21 x 250 mm Chiralpak IG; CO2 공용매 25% 1:1 MeOH:IPA (10 mM NH3 함유); 80 g/분, 125 bar, 25℃]를 통해 추가로 분리하여 다른 두 부분입체 이성질체를 수득하였다: 피크 1: 5-(1-(1-에틸피페리딘-2-일)에톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온의 부분입체 이성질체 1 (30.4 mg, 0.105 mmol, 7.1%) (주황색 고체로서). 키랄 SFC Rt 4.9분. 피크 2: 5-(1-(1-에틸피페리딘-2-일)에톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온의 부분입체 이성질체 2 (35 mg, 0.121 mmol, 8.2%) (주황색 고체로서). 키랄 SFC Rt 4.7분.
실시예 3: 3-(5-(1-(1-에틸피페리딘-2-일)에톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-5)의 부분입체 이성질체
Figure pct00120
단계 1: 에틸 2-(클로로메틸)-4-(1-(1-에틸피페리딘-2-일)에톡시)벤조에이트 (4)의 단일 부분입체 이성질체
생성물 (4)를 단일 부분입체 이성질체 5-(1-(1-에틸피페리딘-2-일)에톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온 INT-3 피크 3 (0.1 g, 0.346 mmol)으로부터 출발하여 일반 방법 IV에 따라 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중 0~100% 에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 단일 부분입체 이성질체 에틸 2-(클로로메틸)-4-(1-(1-에틸피페리딘-2-일)에톡시)벤조에이트 4 (102 mg, 0.288 mmol, 83%의 수율)를 주황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 354.6. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.65 (qd, J = 6.4, 2.8 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.02 - 2.89 (m, 2H), 2.58 - 2.49 (m, 1H), 2.45 (dt, J = 10.2, 2.9 Hz, 1H), 2.23 (ddd, J = 12.0, 10.8, 3.2 Hz, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 2H), 1.63 - 1.45 (m, 3H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.36 - 1.21 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 2: 부분입체 이성질체 3-(5-(1-(1-에틸피페리딘-2-일)에톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-5)
화합물 I-5를 단일 부분입체 이성질체 에틸 2-(클로로메틸)-4-(1-(1-에틸피페리딘-2-일)에톡시)벤조에이트 4 (102 mg, 0.288 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 V에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~100% 3:1 EtOAc:EtOH (EtOAc 중 1% TEA를 함유함)로 용출)로 정제하여 단일 부분입체 이성질체 3-(5-(1-(1-에틸피페리딘-2-일)에톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-5 (28.4 mg, 0.069 mmol, 23.92%의 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 400.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.97 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.77 - 4.68 (m, 1H), 4.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.96 - 2.83 (m, 3H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.45 - 2.30 (m, 2H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.70 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.55 - 1.22 (m, 8H), 0.94 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 4: 부분입체 이성질체 3-(5-(1-(1-에틸피페리딘-2-일)에톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-7)
Figure pct00121
단계 1: 단일 부분입체 이성질체 에틸 2-(클로로메틸)-4-(1-(1-에틸피페리딘-2-일)에톡시)벤조에이트 (6)
중간체 6을 단일 부분입체 이성질체 5-(1-(1-에틸피페리딘-2-일)에톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온 INT-3 피크 4 (0.1 g, 0.346 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 IV에 따라 제조하였다. 조 물질을 역상 실리카 겔 크로마토그래피 (개질제로서 0.1% TFA를 함유하는 물 중 5~60% ACN으로 용출)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 최소의 수성 상까지 농축시켰다. 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, 농축시켜 단일 부분입체 이성질체 에틸 2-(클로로메틸)-4-(1-(1-에틸피페리딘-2-일)에톡시)벤조에이트 6 (104 mg, 0.294 mmol, 85%의 수율)을 주황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 354.3.
단계 2: 부분입체 이성질체 3-(5-(1-(1-에틸피페리딘-2-일)에톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-7)
화합물 I-7을 에틸 2-(클로로메틸)-4-(1-(1-에틸피페리딘-2-일)에톡시)벤조에이트 6 (104 mg, 0.294 mmol)으로부터 출발하여 일반 방법 V에 따라 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~100% 3:1 EtOAc:EtOH (EtOAc 중 1% 트리에틸아민을 함유함)로 용출)로 정제하여 단일 부분입체 이성질체 3-(5-(1-(1-에틸피페리딘-2-일)에톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-7 (40.5 mg, 0.096 mmol, 32.8%의 수율)을 회색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 400.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.99 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 6.3, 3.1 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.96 - 2.82 (m, 3H), 2.67 - 2.59 (m, 1H), 2.50 - 2.32 (m, 2H), 2.24 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.77 - 1.67 (m, 2H), 1.58 - 1.19 (m, 8H), 0.95 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 5: 부분입체 이성질체 3-(5-(1-(1-에틸피페리딘-2-일)에톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-9)
Figure pct00122
단계 1: 단일 부분입체 이성질체 에틸 2-(클로로메틸)-4-(1-(1-에틸피페리딘-2-일)에톡시)벤조에이트 (8)
중간체 8 를 5-(1-(피페리딘-2-일)에톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온 INT-3 피크 2 (43.1 mg, 0.149 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 IV에 따라 제조하였다. 조 물질을 역상 실리카 겔 크로마토그래피 (개질제로서 0.1% TFA를 함유하는 물 중 5~50% ACN)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 최소의 수성 상으로 농축시켰다. 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, 농축시켜 단일 부분입체 이성질체 에틸 2-(클로로메틸)-4-(1-(1-에틸피페리딘-2-일)에톡시)벤조에이트 8 (52 mg, 0.147 mmol, 99%의 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 354.3.
단계 2: 부분입체 이성질체 3-(5-(1-(1-에틸피페리딘-2-일)에톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-9)
화합물 I-9를 단일 부분입체 이성질체 에틸 2-(클로로메틸)-4-(1-(1-에틸피페리딘-2-일)에톡시)벤조에이트 8 (0.052 g, 0.147 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 V에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 (0~100% 3:1 EtOAc:EtOH (EtOAc 중 1% TEA를 함유함)로 용출)로 정제하여 단일 부분입체 이성질체 3-(5-(1-(1-에틸피페리딘-2-일)에톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-9 (16.6 mg, 37 μmol, 25.5%의 수율)를 크림색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 400.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.97 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.98 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.96 - 2.81 (m, 2H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.48 - 2.31 (m, 3H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 2H), 1.57 - 1.51 (m, 1H), 1.44 - 1.27 (m, 2H), 1.22 (dd, J = 6.2, 1.3 Hz, 3H), 1.19 - 1.11 (m, 1H), 0.96 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 6: 부분입체 이성질체 3-(5-(1-(1-에틸피페리딘-2-일)에톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-11)
Figure pct00123
단계 1: 단일 부분입체 이성질체 에틸 2-(클로로메틸)-4-(1-(1-에틸피페리딘-2-일)에톡시)벤조에이트 (10)
중간체 10을 단일 부분입체 이성질체 5-(1-(피페리딘-2-일)에톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온 INT-3 피크 1 (38 mg, 0.131 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 IV에 따라 제조하였다 . 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중 0~100% 에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 단일 부분입체 이성질체 에틸 2-(클로로메틸)-4-(1-(1-에틸피페리딘-2-일)에톡시)벤조에이트 10 (43 mg, 0.122 mmol, 93%의 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 354.1. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.92 - 4.83 (m, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.94 (dtd, J = 11.7, 3.8, 1.3 Hz, 1H), 2.86 - 2.75 (m, 1H), 2.59 - 2.50 (m, 2H), 2.24 (td, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 1.88 - 1.81 (m, 1H), 1.81 - 1.73 (m, 1H), 1.67 - 1.47 (m, 2H), 1.43 - 1.38 (m, 4H), 1.33 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.30 - 1.21 (m, 1H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 2: 부분입체 이성질체 3-(5-(1-(1-에틸피페리딘-2-일)에톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-11)
화합물 I-11을 단일 부분입체 이성질체 에틸 2-(클로로메틸)-4-(1-(1-에틸피페리딘-2-일)에톡시)벤조에이트 10 (43 mg, 0.122 mmol)으로부터 출발하여 일반 방법 V에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 (0~100% 3: EtOAc:EtOH (에틸 아세테이트 중 1% TEA를 함유함)로 용출)로 정제하여 3-(5-(1-(1-에틸피페리딘-2-일)에톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-11 (22.2 mg, 56 μmol, 45.7%의 수율)을 크림색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 400.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.97 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.98 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.98 - 2.81 (m, 2H), 2.80 - 2.69 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.41 (ddd, J = 26.6, 13.6, 5.7 Hz, 3H), 2.20 - 2.08 (m, 1H), 1.98 (ddd, J = 10.3, 5.2, 2.8 Hz, 1H), 1.81 - 1.65 (m, 2H), 1.59 - 1.50 (m, 1H), 1.45 - 1.27 (m, 2H), 1.22 (dd, J = 6.2, 1.3 Hz, 3H), 1.19 - 1.11 (m, 1H), 0.96 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 7: rac-Tert-부틸 2-(히드록시메틸)-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (INT-12)
Figure pct00124
라세미 1-(tert-부톡시카르보닐)-3,3-디메틸피페리딘-2-카르복실산 (0.3 g, 1.17 mmol)을 THF (3.9 mL)에 용해시키고, 생성된 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. THF 중 1 M 보란 테트라히드로푸란 복합체 (3.50 mL, 3.50 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시키고, 그 후 0℃까지 냉각시키고, 메탄올 (3 mL, 74.2 mmol)로 켄칭하고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 건조상태까지 농축시키고, 그 후 메탄올 (5 mL)에 용해시키고, 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 celite® 상에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (ELSD 검출을 사용하여 헵탄 중 0~100% 에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 rac-tert-부틸 2-(히드록시메틸)-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트 INT-12 (210 mg, 0.863 mmol, 74.0%의 수율)를 투명 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H-t부틸]+: 188.3. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.22 - 3.88 (m, 2H), 3.86 - 3.70 (m, 2H), 2.96 - 2.62 (m, 1H), 1.79 - 1.58 (m, 2H), 1.50 - 1.42 (m, 10H), 1.36 - 1.25 (m, 2H), 1.03 (s, 3H), 0.92 (s, 3H).
실시예 8: 거울상 이성질체 3-(5-((1-에틸-3,3-디메틸피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (INT-15)
Figure pct00125
단계 1: rac-Tert-부틸 3,3-디메틸-2-(((1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (13)
중간체 13을 tert-부틸 2-(히드록시메틸)-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트 INT-12 (0.21 g, 0.863 mmol)의 거울상 이성질체 혼합물로부터 출발하여 일반 방법 I에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중 0~100% 에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 rac-tert-부틸 3,3-디메틸-2-(((1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 13 (342 mg, 0.911 mmol, 108%의 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H-t부틸]+: 320.2. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.72 - 7.64 (m, 1H), 6.94 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.28 - 3.68 (m, 5H), 1.69 - 1.51 (m, 2H), 1.45 - 1.29 (m, 11H), 1.00 (s, 3H), 0.95 (s, 3H).
단계 2: rac-5-((3,3-디메틸피페리딘-2-일)메톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온 (14)
중간체 14를 tert-부틸 3,3-디메틸-2-(((1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 13 (342 mg, 0.911 mmol)의 거울상 이성질체 혼합물로부터 출발하여 일반 방법 II에 따라 제조하여 rac-5-((3,3-디메틸피페리딘-2-일)메톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온 14를 백색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 정제 없이 다음 단계로 이동시켰다. LCMS [M+H]+: 276.2.
단계 3: 거울상 이성질체 5-((1-에틸-3,3-디메틸피페리딘-2-일)메톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온 (INT-15)
INT-15를 rac-5-((3,3-디메틸피페리딘-2-일)메톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온 14 (251 mg, 0.911 mmol) 및 아세트알데히드 (0.31 mL, 5.47 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 III에 따라 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중 0~100% 에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 rac-5-((1-에틸-3,3-디메틸피페리딘-2-일)메톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온 INT-15 (143 mg, 0.471 mmol, 51.7%의 수율)를 주황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 304.4. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.99 - 6.90 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.20 - 4.04 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.78 - 2.64 (m, 2H), 2.62 - 2.52 (m, 2H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 1.68 - 1.59 (m, 2H), 1.50 - 1.39 (m, 1H), 1.35 - 1.25 (m, 1H), 1.06 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 이성질체들의 거울상 이성질체 혼합물을 키랄 SFC [컬럼 21 x 250 mm Chiralpak IG; CO2 공용매 25% MeOH (10 mM NH3 함유); 80 g/분, 125 bar, 25℃]를 통해 분리하여 다음의 거울상 이성질체를 수득하였다: 피크 1: 5-((1-에틸-3,3-디메틸피페리딘-2-일)메톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온의 거울상 이성질체 1 (65.2 mg, 0.215 mmol, 23.59%의 수율) (황색 오일로서). 키랄 SFC Rt 3.8분. 피크 2: 5-((1-에틸-3,3-디메틸피페리딘-2-일)메톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온의 거울상 이성질체 2 (71 mg, 0.234 mmol, 25.7%의 수율) (주황색 오일로서). 키랄 SFC Rt 5.9분.
실시예 9: 부분입체 이성질체 3-(5-((1-에틸-3,3-디메틸피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-17)
Figure pct00126
단계 1: 단일 거울상 이성질체 에틸 2-(클로로메틸)-4-((1-에틸-3,3-디메틸피페리딘-2-일)메톡시)벤조에이트 (16)
중간체 16을 5-((3,3-디메틸피페리딘-2-일)메톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온 INT-15 피크 1 (65.2 mg, 0.215 mmol)의 단일 거울상 이성질체로부터 출발하여 일반 방법 IV에 따라 제조하여 에틸 2-(클로로메틸)-4-((1-에틸-3,3-디메틸피페리딘-2-일)메톡시)벤조에이트 16의 단일 거울상 이성질체를 갈색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 정제 없이 다음 단계로 이동시켰다. LCMS [M+H]+: 368.3.
단계 2: 부분입체 이성질체 3-(5-((1-에틸-3,3-디메틸피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-17)
화합물 I-17을 단일 거울상 이성질체 에틸 2-(클로로메틸)-4-((1-에틸-3,3-디메틸피페리딘-2-일)메톡시)벤조에이트 16 (79 mg, 0.215 mmol)으로부터 출발하여 일반 방법 V에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~100% 3:1 EtOAc:EtOH (개질제로서 헵탄 중 1% TEA를 함유함)로 용출)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시키고, 동결건조시켜 3-(5-((1-에틸-3,3-디메틸피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-17의 단일 부분입체 이성질체 (37.7 mg, 0.090 mmol, 42.0%의 수율)를 담자색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 414.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.89 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 6.99 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.26 - 4.07 (m, 2H), 4.05 - 3.93 (m, 1H), 2.84 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.63 - 2.48 (m, 4H), 2.37 - 2.19 (m, 3H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.51 - 1.41 (m, 2H), 1.39 - 1.31 (m, 1H), 1.18 - 1.11 (m, 1H), 0.99 (s, 3H), 0.91 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.86 (s, 3H).
실시예 10: 부분입체 이성질체 3-(5-((1-에틸-3,3-디메틸피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-19)
Figure pct00127
단계 1: 단일 거울상 이성질체 에틸 2-(클로로메틸)-4-((1-에틸-3,3-디메틸피페리딘-2-일)메톡시)벤조에이트 (18)
중간체 18을 5-((3,3-디메틸피페리딘-2-일)메톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온 INT-15 피크 2 (71 mg, 0.234 mmol)의 단일 거울상 이성질체로부터 출발하여 일반 방법 IV에 따라 제조하여 에틸 2-(클로로메틸)-4-((1-에틸-3,3-디메틸피페리딘-2-일)메톡시)벤조에이트 18의 단일 거울상 이성질체를 갈색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 정제 없이 다음 단계로 이동시켰다. LCMS [M+H]+: 368.2.
단계 2: 부분입체 이성질체 3-(5-((1-에틸-3,3-디메틸피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-19)
화합물 I-19를 단일 거울상 이성질체 에틸 2-(클로로메틸)-4-((1-에틸-3,3-디메틸피페리딘-2-일)메톡시)벤조에이트 18 (86 mg, 0.234 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 V에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~100% 3:1 EtOAc:EtOH (개질제로서 헵탄 중 1% TEA를 함유함)로 용출)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시키고, 동결건조시켜 3-(5-((1-에틸-3,3-디메틸피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-19의 부분입체 이성질체들의 혼합물 (45.6 mg, 0.109 mmol, 46.7%의 수율)을 담자색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 414.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.97 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 1H), 2.91 (ddd, J = 17.1, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.70 - 2.56 (m, 4H), 2.47 - 2.27 (m, 3H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.57 - 1.47 (m, 2H), 1.47 - 1.38 (m, 1H), 1.27 - 1.18 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.99 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.94 (s, 3H).
실시예 11: 부분입체 이성질체 혼합물 Tert-부틸 (2S)-2-(1-히드록시에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (INT-20)
Figure pct00128
100 mL 둥근 바닥 THF (21.3 mL)에 용해시킨 N-Boc-L-프롤리날 (0.5 mL, 2.67 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 -78℃까지 냉각시켰다. 디에틸에테르 중 3 M 메틸마그네슘 브로마이드 (1.78 mL, 5.34 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 그 후 -78℃까지 냉각시켰다. 추가의, 디에틸에테르 중 3 M 메틸마그네슘 브로마이드 (1 mL, 3.00 mmol)를 첨가하고, 교반을 실온에서 2시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, celite® 상에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (ELSD 검출기를 사용하여 헵탄 중 0~100% 에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 tert-부틸 (2S)-2-(1-히드록시에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 INT-20의 부분입체 이성질체 혼합물 (541 mg, 2.51 mmol, 84%의 수율)을 투명 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H-t부틸]+: 160.1. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.01 - 3.90 (m, 1H), 3.78 - 3.64 (m, 1H), 3.62 - 3.47 (m, 1H), 3.34 - 3.22 (m, 1H), 2.07 - 1.93 (m, 1H), 1.91 - 1.59 (m, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.14 (dd, J = 25.7, 6.2 Hz, 3H).
실시예 12: 부분입체 이성질체 5-((S)-1-((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)에톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온
Figure pct00129
단계 1: 부분입체 이성질체 혼합물 tert-부틸 (2S)-2-(1-((1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)옥시)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (21)
중간체 1을 tert-부틸 (2S)-2-(1-히드록시에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 INT-20의 부분입체 이성질체 혼합물 (0.541 g, 2.51 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 I에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중 0~100% 에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 tert-부틸 (2S)-2-(1-((1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)옥시)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 21의 불순한 부분입체 이성질체 혼합물 (716 mg, 2.06 mmol, 82%의 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 348.2.
단계 2: 부분입체 이성질체 혼합물 5-(1-((S)-피롤리딘-2-일)에톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온 (22)
중간체 22를 tert-부틸 (2S)-2-(1-((1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)옥시)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 21의 부분입체 이성질체 혼합물 (716 mg, 2.06 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 II에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 부분입체 이성질체 혼합물 5-(1-((S)-피롤리딘-2-일)에톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온 22를 주황색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 정제 없이 다음 반응으로 이동시켰다. LCMS [M+H]+: 248.2.
단계 3: 부분입체 이성질체 5-(1-((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)에톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온 (INT-23)
중간체 23을 5-(1-((S)-피롤리딘-2-일)에톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온 22 (510 mg, 2.06 mmol) 및 아세트알데히드 (0.35 mL, 6.18 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 III에 따라 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0~20% 메탄올로 용출)로 정제하여 5-(1-((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)에톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온 INT-23 (330 mg, 1.198 mmol, 58.2%의 수율)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 276.1. 부분입체 이성질체들의 혼합물을 키랄 SFC [컬럼 21 x 250 mm Chiralpak IG; CO2 공용매 13% MeOH (10 mM NH3 함유); 80 g/분, 150 bar, 25℃]를 통해 분리하여 다음의 부분입체 이성질체를 수득하였다: 피크 1: 5-(1-((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)에톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온의 부분입체 이성질체 1 (145.1 mg, 0.527 mmol, 25.6%의 수율) (주황색 오일). 키랄 SFC Rt 8.4분. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.53 - 4.39 (m, 1H), 3.10 (dt, J = 8.8, 4.1 Hz, 1H), 2.87 (dq, J = 14.6, 7.5 Hz, 1H), 2.62 (td, J = 7.7, 7.2, 3.7 Hz, 1H), 2.32 (dq, J = 13.7, 7.1 Hz, 1H), 2.18 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 1.88 - 1.63 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 피크 2: 5-(1-((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)에톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온의 부분입체 이성질체 2 (116.5 mg, 0.423 mmol, 20.53%의 수율) (주황색 오일로서). 키랄 SFC Rt 11.6분. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.45 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 3.11 (dt, J = 9.2, 4.6 Hz, 1H), 2.92 (dq, J = 12.0, 7.4 Hz, 1H), 2.74 (dt, J = 8.6, 5.5 Hz, 1H), 2.35 (dq, J = 11.8, 7.0 Hz, 1H), 2.20 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 1H), 1.74 - 1.62 (m, 3H), 1.25 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 13: 부분입체 이성질체 3-(5-(1-((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)에톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00130
단계 1: 단일 부분입체 이성질체 에틸 2-(클로로메틸)-4-(1-((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)에톡시)벤조에이트 (24)
중간체 24를 5-(1-((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)에톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온 INT-23 피크 2 (145.1 mg, 0.527 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 IV에 따라 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중 0~100% 에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 에틸 2-(클로로메틸)-4-(1-((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)에톡시)벤조에이트 24 (152 mg, 0.447 mmol, 85%의 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 340.2. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.50 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 2.97 (dq, J = 12.0, 7.4 Hz, 1H), 2.77 (dt, J = 8.5, 5.6 Hz, 1H), 2.39 (dq, J = 12.0, 7.0 Hz, 1H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 1.92 - 1.68 (m, 4H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 2: 부분입체 이성질체 3-(5-(1-((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)에톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-25)
화합물 I-25를 에틸 2-(클로로메틸)-4-(1-((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)에톡시)벤조에이트 24 (152 mg, 0.447 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 V에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 (100% 3:1 EtOAc:EtOH (에틸 아세테이트 중 1% TEA를 함유함)로 용출)로 정제하여 부분입체 이성질체 3-(5-(1-((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)에톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-25 (95.9 mg, 0.246 mmol, 55.1%의 수율)를 황백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 386.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.97 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.59 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 17.1, 4.9 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 17.2, 4.2 Hz, 1H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 3.00 - 2.85 (m, 2H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.45 - 2.25 (m, 2H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.84 - 1.57 (m, 4H), 1.21 (dd, J = 6.2, 1.1 Hz, 3H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 14: 부분입체 이성질체 3-(5-(1-((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)에톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-27)
Figure pct00131
단계 1: 단일 부분입체 이성질체 에틸 2-(클로로메틸)-4-(1-((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)에톡시)벤조에이트 (26)
중간체 26을 5-(1-((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)에톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온 INT-23 피크 1 (116.5 mg, 0.423 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 IV에 따라 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중 0~100% 에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 단일 부분입체 이성질체 에틸 2-(클로로메틸)-4-(1-((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)에톡시)벤조에이트 26 (117 mg, 0.344 mmol, 81%의 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 340.1. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.46 (qd, J = 6.3, 3.9 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.15 (ddd, J = 9.0, 5.8, 2.9 Hz, 1H), 2.93 (dq, J = 12.0, 7.4 Hz, 1H), 2.64 (ddd, J = 7.7, 6.3, 3.8 Hz, 1H), 2.35 (dq, J = 12.0, 7.0 Hz, 1H), 2.25 - 2.17 (m, 1H), 1.90 - 1.69 (m, 4H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 2: 부분입체 이성질체 3-(5-(1-((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)에톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-27)
화합물 I-27을 에틸 2-(클로로메틸)-4-(1-((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)에톡시)벤조에이트 26 (117 mg, 0.344 mmol)으로부터 출발하여 일반 방법 V에 따라 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 (0~100% 3:1 EtOAc:EtOH (에틸 아세테이트 중 1% TEA를 함유함)로 용출)로 정제하여 3-(5-(1-((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)에톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-27 (68 mg, 0.162 mmol, 47.1%의 수율)을 황백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 386.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.60 - 4.48 (m, 1H), 4.37 (dd, J = 17.2, 5.9 Hz, 1H), 4.31 - 4.19 (m, 1H), 3.06 - 2.99 (m, 1H), 2.96 - 2.85 (m, 2H), 2.68 - 2.55 (m, 2H), 2.43 - 2.22 (m, 2H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.77 - 1.62 (m, 3H), 1.26 - 1.21 (m, 3H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 15: 부분입체 이성질체 혼합물 tert-부틸 (2S)-2-(1-히드록시프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트 (INT-28)
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 그리고 -78℃까지 냉각시킨 것에 THF (42.7 mL)에 용해시킨 N-Boc-L-프롤리날 (1 mL, 5.34 mmol)을 첨가하였다. 그 후 THF 중 1 M 에틸마그네슘 브로마이드 (16.0 mL, 16.01 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 0℃까지 냉각시키고, 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, celite® 상에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (ELSD 검출기를 사용하여 헵탄 중 0~100% 에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 tert-부틸 (2S)-2-(1-히드록시프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트 INT-28 (1.09 g, 4.75 mmol, 89%의 수율)을 투명 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H-t부틸]+: 174.1. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.95 - 3.71 (m, 2H), 3.61 - 3.39 (m, 2H), 3.35 - 3.22 (m, 1H), 2.03 - 1.52 (m, 5H), 1.49 (s, 9H), 1.44 - 1.31 (m, 1H), 1.03 (td, J = 7.4, 2.4 Hz, 3H).
실시예 16: 부분입체 이성질체 5-(1-((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)프로폭시)이소벤조푸란-1(3H)-온
Figure pct00132
단계 1: 부분입체 이성질체 혼합물 tert-부틸 (2S)-2-(1-((1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)옥시)프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트 (29)
중간체 29를 tert-부틸 (2S)-2-(1-히드록시프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트 INT-28 (538 mg, 2.347 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 I에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중 0~100% 에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 tert-부틸 (2S)-2-(1-((1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)옥시)프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트 29의 부분입체 이성질체 혼합물 (526 mg, 1.455 mmol, 62.0%의 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 362.2.
단계 2: 부분입체 이성질체 혼합물 5-(1-((S)-피롤리딘-2-일)프로폭시)이소벤조푸란-1(3H)-온 (30)
중간체 30을 tert-부틸 (2S)-2-(1-((1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)옥시)프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트 29의 부분입체 이성질체 혼합물 (526 mg, 1.46 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 II에 따라 제조하여 부분입체 이성질체 혼합물 5-(1-((S)-피롤리딘-2-일)프로폭시)이소벤조푸란-1(3H)-온 30을 주황색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 정제 없이 다음 반응에서 직접적으로 사용하였다. LCMS [M+H]+: 262.2.
단계 3: 부분입체 이성질체 5-(1-((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)프로폭시)이소벤조푸란-1(3H)-온 (INT-31)
INT-31을 부분입체 이성질체 혼합물 5-(1-((S)-피롤리딘-2-일)프로폭시)이소벤조푸란-1(3H)-온 (380 mg, 1.46 mmol) 및 아세트알데히드 (0.25 mL, 4.27 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 III에 따라 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중 0~100% 에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 5-(1-((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)프로폭시)이소벤조푸란-1(3H)-온 INT-31의 부분입체 이성질체 혼합물 (221 mg, 0.764 mmol, 52.5%의 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 290.2. 이성질체들의 혼합물을 키랄 SFC [컬럼 21 x 250 mm Chiralpak IG; CO2 공용매 18% MeOH (10 mM NH3 함유); 80 g/분, 150 bar, 25℃]를 통해 분리하여 다음의 부분입체 이성질체를 수득하였다: 피크 1: 5-(1-((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)프로폭시)이소벤조푸란-1(3H)-온의 부분입체 이성질체 1 (92.8 mg, 0.321 mmol, 22.04%의 수율) (주황색 오일로서). 키랄 SFC Rt 3.8분. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.32 (ddd, J = 7.7, 5.1, 2.7 Hz, 1H), 3.06 (dt, J = 9.1, 4.3 Hz, 1H), 2.86 (dq, J = 11.9, 7.4 Hz, 1H), 2.66 (ddd, J = 8.7, 5.7, 2.8 Hz, 1H), 2.27 (dq, J = 11.9, 7.0 Hz, 1H), 2.12 (q, J = 8.6 Hz, 1H), 1.93 - 1.57 (m, 6H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 피크 2: 5-(1-((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)프로폭시)이소벤조푸란-1(3H)-온의 부분입체 이성질체 2 (116.3 mg, 0.402 mmol, 27.6%의 수율) (주황색 오일로서). 키랄 SFC Rt 5.1분. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.34 - 4.18 (m, 1H), 3.11 (dt, J = 9.1, 4.5 Hz, 1H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.78 (dt, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 2.32 (dq, J = 13.6, 7.0 Hz, 1H), 2.18 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 1.89 - 1.75 (m, 2H), 1.75 - 1.52 (m, 4H), 1.01 - 0.88 (m, 6H).
실시예 17: 부분입체 이성질체 3-(5-(1-((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)프로폭시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00133
단계 1: 단일 부분입체 이성질체 에틸 2-(클로로메틸)-4-(1-((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)프로폭시)벤조에이트 (32)
중간체 32를 5-(1-((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)프로폭시)이소벤조푸란-1(3H)-온 INT-31 피크 2 (116.3 mg, 0.402 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 IV에 따라 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중 0~100% 에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 에틸 2-(클로로메틸)-4-(1-((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)프로폭시)벤조에이트 32 (113 mg, 0.319 mmol, 79%의 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 354.6. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.40 - 4.25 (m, 3H), 3.15 (ddd, J = 9.4, 6.2, 3.6 Hz, 1H), 2.93 (dq, J = 11.9, 7.4 Hz, 1H), 2.81 (dt, J = 8.2, 5.4 Hz, 1H), 2.36 (dq, J = 11.9, 7.0 Hz, 1H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 1.93 - 1.57 (m, 6H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
단계 2: 부분입체 이성질체 3-(5-(1-((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)프로폭시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-33)
화합물 I-33을 에틸 2-(클로로메틸)-4-(1-((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)프로폭시)벤조에이트 32 (113 mg, 0.319 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 V에 따라 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 (0~100% 3:1 EtOAc:EtOH (에틸 아세테이트 중 1% TEA를 함유함)로 용출)로 정제하여 불순한 생성물을 수득하였다. 상기 물질을 염기성 질량 트리거 역상 HPLC (5 mM NH4OH를 함유하는 물 중 25~50% ACN)로 추가로 정제하였다. 분획 튜브는 수집 전에 3 드롭의 포름산을 함유하였다. 원하는 순수 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시키고, 동결건조시켜 부분입체 이성질체 3-(5-(1-((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)프로폭시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-33 (37.9 mg, 73 μmol, 23%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 400.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.32 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.48 - 4.34 (m, 2H), 4.26 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.13 - 3.06 (m, 1H), 3.00 - 2.78 (m, 3H), 2.60 (ddd, J = 17.3, 4.4, 2.3 Hz, 1H), 2.44 - 2.28 (m, 2H), 2.24 - 2.16 (m, 1H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.86 - 1.62 (m, 5H), 1.55 (dt, J = 14.6, 7.4 Hz, 1H), 0.94 (dt, J = 16.2, 7.2 Hz, 6H).
실시예 18: 부분입체 이성질체 3-(5-(1-((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)프로폭시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-35)
Figure pct00134
단계 1: 단일 부분입체 이성질체 에틸 2-(클로로메틸)-4-(1-((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)프로폭시)벤조에이트 (34)
중간체 34를 5-(1-((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)프로폭시)이소벤조푸란-1(3H)-온 INT-31 피크 1 (92.8 mg, 0.321 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 IV에 따라 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중 0~100% 에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 에틸 2-(클로로메틸)-4-(1-((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)프로폭시)벤조에이트 34의 단일 부분입체 이성질체 (90 mg, 0.254 mmol, 79%의 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 354.1. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.42 - 4.29 (m, 3H), 3.12 (ddd, J = 9.0, 5.1, 3.2 Hz, 1H), 2.91 (dq, J = 11.9, 7.4 Hz, 1H), 2.68 (ddd, J = 8.8, 5.6, 3.0 Hz, 1H), 2.30 (dq, J = 11.9, 7.0 Hz, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 1.94 - 1.63 (m, 6H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
단계 2: 부분입체 이성질체 3-(5-(1-((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)프로폭시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-35)
화합물 I-35를 에틸 2-(클로로메틸)-4-(1-((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)프로폭시)벤조에이트 34의 단일 부분입체 이성질체 (90 mg, 0.254 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 V에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 (0~100% 3:1 EtOAc:EtOH (에틸 아세테이트 중 1% TEA를 함유함)로 용출)로 정제하여 불순한 생성물을 수득하였다. 상기 생성물을 염기성 질량 트리거 역상 HPLC (5 mM NH4OH를 함유하는 물 중 25~50% ACN으로 용출)로 추가로 정제하였다. 분획 튜브는 수집 전에 3 드롭의 포름산을 함유하였다. 원하는 순수 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시키고, 동결건조시켜 부분입체 이성질체 3-(5-(1-((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)프로폭시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-35 (19.6 mg, 0.040 mmol, 15.63%의 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 400.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.30 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.06 (dt, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.49 - 4.31 (m, 2H), 4.24 (dd, J = 17.1, 6.0 Hz, 1H), 3.02 - 2.84 (m, 3H), 2.67 (td, J = 7.3, 2.6 Hz, 1H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.37 (qd, J = 13.2, 4.4 Hz, 1H), 2.21 (dq, J = 11.8, 6.9 Hz, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.71 - 1.57 (m, 4H), 0.98 - 0.90 (m, 6H).
실시예 19: 부분입체 이성질체 (2S)-tert-부틸 2-(1-((1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)옥시)프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트 (INT-36)
Figure pct00135
INT-36을 (S)-tert-부틸 2-((S)-1-히드록시프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트 INT-28 (541 mg, 2.361 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 I에 따라 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중 0~100% 에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여, 부분입체 이성질체 (2S)-tert-부틸 2-(1-((1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)옥시)프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트 INT-36의 약간 불순한 혼합물 (774 mg, 1.820 mmol, 77%의 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 362.2. 이성질체들의 혼합물을 키랄 SFC [컬럼 21 x 250 mm Phenomenx i-Cellulose-5; CO2 공용매 20% MeOH; 80 g/분, 150 bar, 25℃]를 통해 분리하여 다음의 두 부분입체 이성질체를 수득하였다: 피크 1: (2S)-tert-부틸 2-(1-((1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)옥시)프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트의 부분입체 이성질체 1 (124.2 mg, 0.343 mmol, 14.6%의 수율) (점성 황색 오일로서). 키랄 SFC Rt 5.2분. 피크 2: (2S)-tert-부틸 2 -(1-((1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)옥시)프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트의 부분입체 이성질체 2 (390.6 mg, 1.08 mmol, 45.8%의 수율) (점성 황색 오일로서). 키랄 SFC Rt 6.5분.
실시예 20: 부분입체 이성질체 3-(5-(1-((S)-1-벤질피롤리딘-2-일)프로폭시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-39)
Figure pct00136
단계 1: 단일 부분입체 이성질체 5-(1-((S)-피롤리딘-2-일)프로폭시)이소벤조푸란-1(3H)-온 (36)
중간체 36을 (2S)-tert-부틸 2-(1-((1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)옥시)프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트 INT-36 피크 1 (124.2 mg, 0.343 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 II에 따라 제조하여 5-(1-((S)-피롤리딘-2-일)프로폭시)이소벤조푸란-1(3H)-온 36을 갈색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다. LCMS [M+H]+: 262.4.
단계 2: 단일 부분입체 이성질체 5-(1-((S)-1-벤질피롤리딘-2-일)프로폭시)이소벤조푸란-1(3H)-온 (37)
중간체 37을 5-(1-((S)-피롤리딘-2-일)프로폭시)이소벤조푸란-1(3H)-온 36 (90 mg, 0.343 mmol) 및 벤즈알데히드 (0.10 mL, 1.030 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 III에 따라 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중 0~100% 에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 5-(1-((S)-1-벤질피롤리딘-2-일)프로폭시)이소벤조푸란-1(3H)-온 37 (150 mg, 0.427 mmol, 정량적 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 352.1. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.36 (m, 1H), 7.24 (ddd, J = 5.3, 4.2, 2.4 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 7.4, 2.2 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.36 (ddd, J = 7.6, 4.9, 2.3 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.94 (ddd, J = 9.1, 5.5, 3.6 Hz, 1H), 2.88 (ddd, J = 9.2, 5.5, 2.3 Hz, 1H), 2.20 (td, J = 9.1, 7.7 Hz, 1H), 2.05 - 1.66 (m, 6H), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
단계 3: 단일 부분입체 이성질체 에틸 4-(1-((S)-1-벤질피롤리딘-2-일)프로폭시)-2-(클로로메틸)벤조에이트 (38)
중간체 38을 5-(1-((S)-1-벤질피롤리딘-2-일)프로폭시)이소벤조푸란-1(3H)-온 37 (150 mg, 0.427 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 IV에 따라 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중 0~100% 에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 에틸 2-(클로로메틸)-4-(1-((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)프로폭시)벤조에이트 38 (134 mg, 0.322 mmol, 75%의 수율)을 주황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 416.3. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.18 (m, 5H), 7.13 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 5.11 - 4.99 (m, 2H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.33 (td, J = 4.9, 2.4 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.97 - 2.84 (m, 2H), 2.20 (td, J = 9.3, 7.0 Hz, 1H), 2.01 - 1.65 (m, 6H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
단계 4: 부분입체 이성질체 3-(5-(1-((S)-1-벤질피롤리딘-2-일)프로폭시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-39)
화합물 I-39를 에틸 2-(클로로메틸)-4-(1-((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)프로폭시)벤조에이트 38 (134 mg, 0.322 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 V에 따라 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 (0~100% 3:1 EtOAc:EtOH (에틸 아세테이트 중 1% TEA를 함유함)로 용출)로 정제하여 3-(5-(1-((S)-1-벤질피롤리딘-2-일)프로폭시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-39 (7.4 mg, 0.016 mmol, 4.83%의 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 462.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.97 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 4H), 7.13 - 7.00 (m, 3H), 5.08 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H), 4.60 - 4.51 (m, 1H), 4.42 - 4.32 (m, 1H), 4.24 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 13.4, 3.6 Hz, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 1H), 2.91 (ddd, J = 18.3, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.85 - 2.77 (m, 1H), 2.72 - 2.64 (m, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 2.12 - 1.94 (m, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.75 - 1.58 (m, 4H), 0.96 (td, J = 7.4, 3.4 Hz, 3H).
실시예 21: 부분입체 이성질체 3-(5-(1-((S)-1-벤질피롤리딘-2-일)프로폭시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-43)
Figure pct00137
단계 1: 단일 부분입체 이성질체 5-(1-((S)-피롤리딘-2-일)프로폭시)이소벤조푸란-1(3H)-온 (40)
중간체 40을 (2S)-tert-부틸 2-(1-((1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)옥시)프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트 INT-36 피크 2 (290.6 mg, 0.804 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 II에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 5-(1-((S)-피롤리딘-2-일)프로폭시)이소벤조푸란-1(3H)-온 40을 갈색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다. LCMS [M+H]+: 262.2.
단계 2: 단일 부분입체 이성질체 5-(1-((S)-1-벤질피롤리딘-2-일)프로폭시)이소벤조푸란-1(3H)-온 (41)
중간체 41을 5-(1-((S)-피롤리딘-2-일)프로폭시)이소벤조푸란-1(3H)-온 40 (210 mg, 0.804 mmol) 및 벤즈알데히드 (0.24 mL, 2.41 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 III에 따라 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중 0~100% 에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 불순한 생성물을 수득하였다. 상기 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중 0~100% 에틸 아세테이트로 용출)로 추가로 정제하여 5-(1-((S)-1-벤질피롤리딘-2-일)프로폭시)이소벤조푸란-1(3H)-온 41 (155 mg, 0.441 mmol, 54.9%의 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 352.2. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.20 (m, 5H), 6.92 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.24 - 5.11 (m, 2H), 4.17 (ddd, J = 8.7, 5.8, 2.7 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.08 - 2.92 (m, 2H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 2.01 - 1.55 (m, 6H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
단계 3: 단일 부분입체 이성질체 에틸 4-(1-((S)-1-벤질피롤리딘-2-일)프로폭시)-2-(클로로메틸)벤조에이트 (42)
중간체 42를 5-(1-((S)-1-벤질피롤리딘-2-일)프로폭시)이소벤조푸란-1(3H)-온 41 (155 mg, 0.441 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 IV에 따라 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중 0~100% 에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 에틸 4-(1-((S)-1-벤질피롤리딘-2-일)프로폭시)-2-(클로로메틸)벤조에이트 42 (133 mg, 0.320 mmol, 72.5%의 수율)를 주황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 416.7. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 5H), 7.04 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 5.14 - 4.97 (m, 2H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.19 (ddd, J = 8.6, 5.6, 2.7 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.07 - 2.93 (m, 2H), 2.33 (dt, J = 9.1, 8.3 Hz, 1H), 2.04 - 1.59 (m, 6H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
단계 4: 부분입체 이성질체 3-(5-(1-((S)-1-벤질피롤리딘-2-일)프로폭시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-43)
화합물 I-43을 에틸 4-(1-((S)-1-벤질피롤리딘-2-일)프로폭시)-2-(클로로메틸)벤조에이트 42 (133 mg, 0.320 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 V에 따라 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~50% 3:1 EtOAc:EtOH (헵탄 중 1% TEA를 함유함)로 용출)로 정제하여 3-(5-(1-((S)-1-벤질피롤리딘-2-일)프로폭시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-43 (10 mg, 0.021 mmol, 6.71%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 462.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.02 - 10.90 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.35 - 7.15 (m, 5H), 7.09 - 6.90 (m, 2H), 5.07 (ddd, J = 13.3, 5.1, 3.2 Hz, 1H), 4.44 - 4.15 (m, 3H), 4.02 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.97 - 2.81 (m, 3H), 2.67 - 2.53 (m, 1H), 2.46 - 2.30 (m, 1H), 2.26 - 2.18 (m, 1H), 2.03 - 1.84 (m, 2H), 1.82 - 1.72 (m, 2H), 1.68 - 1.50 (m, 3H), 0.94 - 0.85 (m, 3H).
실시예 22: 부분입체 이성질체 3-(1-옥소-5-(1-((S)-피롤리딘-2-일)프로폭시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
3-(5-(1-((S)-1-벤질피롤리딘-2-일)프로폭시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-39 (76.8 mg, 0.166 mmol)를 DMF (2 mL)에 용해시키고, 생성된 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼지하였다. Pd-C (1.8 mg, 0.017 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소로 5분 동안 퍼지하였다. 수소 벌룬을 반응 혼합물 위에 두고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼지하고, 아세토니트릴을 이용하여 시린지 필터를 통해 여과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 염기성 질량 트리거 역상 HPLC (5 mM NH4OH를 함유하는 물 중 15~40% ACN으로 용출)로 정제하였다. 분획 튜브는 수집 전에 3 드롭의 포름산을 함유하였다. 원하는 순수 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시키고, 동결건조시켜 부분입체 이성질체 3-(1-옥소-5-(1-((S)-피롤리딘-2-일)프로폭시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-44 (19.7 mg, 0.045 mmol, 27.2%의 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 372.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.97 (s, 1H), 8.19, (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 17.0, 4.5 Hz, 2H), 4.25 (dd, J = 17.1, 4.0 Hz, 1H), 3.41 - 3.37 (m, 1H), 2.97 - 2.85 (m, 3H), 2.64 - 2.54 (m, 2H), 2.43 - 2.31 (m, 1H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 1.77 - 1.58 (m, 5H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 23: 부분입체 이성질체 3-(1-옥소-5-(1-((S)-피롤리딘-2-일)프로폭시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-45)
3-(5-(1-((S)-1-벤질피롤리딘-2-일)프로폭시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-43 (73.6 mg, 0.159 mmol)을 DMF (2 mL)에 용해시키고, 생성된 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼지하였다. Pd-C (1.7 mg, 0.016 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소로 5분 동안 퍼지하였다. 수소 벌룬을 반응물 위에 두고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼지하고, 아세토니트릴을 이용하여 시린지 필터를 통해 여과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 염기성 질량 트리거 역상 HPLC (5 mM NH4OH를 함유하는 물 중 15~40% ACN으로 용출)로 정제하였다. 분획 튜브는 수집 전에 3 드롭의 포름산을 함유하였다. 원하는 순수 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시키고, 동결건조시켜 3-(1-옥소-5-(1-((S)-피롤리딘-2-일)프로폭시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-45의 부분입체 이성질체들의 혼합물 (27.7 mg, 0.061 mmol, 38.4%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 372.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.97 (s, 1H), 8.24 (s, 1H) 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.51 - 4.34 (m, 2H), 4.26 (dd, J = 17.2, 5.7 Hz, 1H), 3.48 - 3.43 (m, 1H), 3.02 - 2.85 (m, 4H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.38 (dd, J = 13.1, 4.5 Hz, 1H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.89 (s, 1H), 1.78 (dq, J = 13.9, 7.1 Hz, 3H), 1.61 (dt, J = 14.2, 6.9 Hz, 1H), 1.51 (q, J = 10.2, 9.6 Hz, 1H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 24: 부분입체 이성질체 3-(1-옥소-5-(((R)-피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-47)
Figure pct00138
단계 1: 부분입체 이성질체 Tert-부틸 (2R)-2-(((2-(2,6-디옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (46)
중간체 46을 (R)-1-N-Boc-2-히드록시메틸피페리딘 (28 mg, 0.132 mmol) 및 3-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-2,6-디온 INT-XXX로부터 출발하여 일반 방법 VI에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 농축시켜 부분입체 이성질체 tert-부틸 (2R)-2-(((2-(2,6-디옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 46을 갈색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 정제 없이 다음 단계로 이동시켰다. LCMS [M+H-156.3 (TMSCH2CH2,t부틸)]+: 432.26.
단계 2: 부분입체 이성질체 3-(1-옥소-5-(((R)-피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-47)
화합물 I-47을 tert-부틸 (2R)-2-(((2-(2,6-디옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 46 (64.7 mg, 0.11 mmol)으로부터 출발하여 일반 방법 VII에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DMSO에 용해시키고, 염기성 질량 트리거 역상 HPLC (개질제로서 5 mM NH4OH를 함유하는 물 중 10~30% ACN으로 용출)로 정제하였다. 각각의 시험관은 수집 전에 3 드롭의 포름산을 함유하였다. 순수 분획을 합하고, 농축시키고, 동결건조시켜 부분입체 이성질체 3-(1-옥소-5-(((R)-피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-47 (4.55 mg, 9.62 μmol, 8.74%의 수율)을 크림색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 358.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 9.5, 4.6 Hz, 1H), 3.88 (ddd, J = 9.2, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 3.03 - 2.83 (m, 3H), 2.68 - 2.55 (m, 2H), 2.44 - 2.29 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.80 - 1.61 (m, 2H), 1.59 - 1.52 (m, 1H), 1.49 - 1.43 (m, 1H), 1.38 - 1.29 (m, 2H), 1.21 - 1.10 (m, 1H).
실시예 25: 부분입체 이성질체 1-(히드록시메틸)-3-(1-옥소-5-(((S)-피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-49)
Figure pct00139
단계 1: 부분입체 이성질체 tert-부틸 (2S)-2-(((2-(2,6-디옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (48)
중간체 48을 (S)-N-Boc-피페리딘-2-메탄올 (28 mg, 0.132 mmol) 및 3-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-2,6-디온 INT-XXX로부터 출발하여 일반 방법 VI에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 농축시켜 tert-부틸 (2S)-2-(((2-(2,6-디옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 48을 갈색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 정제 없이 다음 반응으로 옮겼다. LCMS [M+H-156.3 (TMSCH2CH2,t부틸)]+: 432.2.
단계 2: 부분입체 이성질체 3-(1-옥소-5-(((S)-피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-49)
화합물 I-49를 tert-부틸 (2S)-2-(((2-(2,6-디옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 48 (64.7 mg, 0.11 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 VII에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물질의 1/3을 염기성 질량 트리거 역상 HPLC (개질제로서 5 mM NH4OH를 함유하는 물 중 10~30% ACN으로 용출)로 정제하였다. 각각의 시험관은 수집 전에 3 드롭의 포름산을 함유하였다. 순수 분획을 합하고, 농축시키고, 동결건조시켜 부분입체 이성질체 3-(1-옥소-5-(((S)-피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-49 (3.94 mg, 8.33 μmol, 4.48%의 수율)를 크림색 고체로서 수득하였다. 나머지 물질을 정제 없이 다음 반응으로 옮겼다. LCMS [M+H]+: 358.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.92 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.05 - 3.96 (m, 1H), 3.96 - 3.83 (m, 1H), 3.02 - 2.87 (m, 3H), 2.63 - 2.54 (m, 2H), 2.45 - 2.33 (m, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.80 - 1.59 (m, 2H), 1.59 - 1.50 (m, 1H), 1.49 - 1.43 (m, 2H), 1.38 - 1.31 (m, 1H), 1.21 - 1.09 (m, 1H).
실시예 26: 3-(5-(((R)-1-에틸피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00140
화합물 I-50을 1-(히드록시메틸)-3-(1-옥소-5-(((R)-피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-47 (26 mg, 0.073 mmol) 및 아세트알데히드 (0.5 mL, 8.85 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 III에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 4:1의 디클로로메탄:이소프로판올로 4회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 염기성 질량 트리거 역상 HPLC (개질제로서 5 mM NH4OH를 함유하는 물 중 15~40% ACN으로 용출)로 정제하였다. 각각의 시험관은 샘플 수집 전에 3 드롭의 포름산을 함유하였다. 순수 분획을 합하고, 농축시키고, 동결건조시켜 3-(5-(((R)-1-에틸피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-50 (4.59 mg, 9.90 μmol, 13.56%의 수율)을 주황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 386.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.21 - 4.11 (m, 1H), 4.07 - 3.95 (m, 1H), 2.91 (ddd, J = 18.0, 13.6, 5.5 Hz, 1H), 2.81 - 2.55 (m, 3H), 2.44 - 2.32 (m, 2H), 2.24 (td, J = 11.6, 10.6, 3.2 Hz, 1H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 1H), 1.70 - 1.61 (m, 1H), 1.58 - 1.51 (m, 1H), 1.50 - 1.40 (m, 2H), 1.35 - 1.22 (m, 1H), 0.97 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
I-50의 부분입체 이성질체 혼합물을 키랄 SFC [컬럼 21 x 250 mm Chiralpak IH; CO2 공용매 30% IPA (10 mM NH3 함유); 100 g/분, 125 bar, 25℃]를 통해 분리하여 다음의 단일 부분입체 이성질체를 수득하였다: 피크 1: 3-(5-(((R)-1-에틸피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온의 부분입체 이성질체 1 (32.1 mg, 0.082 mmol, 31.80%의 수율) (백색 고체로서). 키랄 SFC Rt 3.6분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 10.3, 4.7 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 10.2, 5.0 Hz, 1H), 2.98 - 2.65 (m, 4H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.37 (td, J = 12.9, 4.3 Hz, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.80 - 1.36 (m, 6H), 0.97 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
피크 2: 3-(5-(((R)-1-에틸피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온의 부분입체 이성질체 2 (16.2 mg, 0.042 mmol, 16.04%의 수율) (백색 고체로서). 키랄 SFC Rt 6.5분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.97 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 10.3, 4.7 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 10.3, 4.9 Hz, 1H), 2.96 - 2.73 (m, 4H), 2.58 (dd, J = 13.5, 6.8 Hz, 2H), 2.38 (dd, J = 13.4, 4.6 Hz, 1H), 2.33 (s, 1H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.76 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.71 - 1.63 (m, 1H), 1.56 (s, 1H), 1.47 (d, J = 11.1 Hz, 3H), 0.99 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 24 (I-47) 또는 실시예 25 (I-49)의 최종 생성물로부터 출발하여, 실시예 26에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
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Figure pct00163
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Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
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Figure pct00173
Figure pct00174
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Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
실시예 27: (3,3-디플루오로시클로부틸)메틸 메탄술포네이트 (INT-51)
Figure pct00180
DCM (1.4 mL) 중 (3,3-디플루오로시클로부틸)메탄올 (0.16 g, 1.310 mmol)의 용액에 DIPEA (0.46 mL, 2.62 mmol), 1-메틸-1H-이미다졸 (0.21 mL, 2.62 mmol), 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.15 mL, 1.96 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시키고, 그 후 DCM (30 mL)으로 희석시켰다. 유기 상을 1 M 수성 HCl로 3회, 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 2회 세척하였다. 합한 유기 상을 상 분리기에 통과시키고, 농축시켜 (3,3-디플루오로시클로부틸)메틸 메탄술포네이트 INT-51 (227 mg, 1.134 mmol, 87%의 수율)을 주황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.33 - 4.24 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.82 - 2.68 (m, 2H), 2.67 - 2.53 (m, 1H), 2.52 - 2.36 (m, 2H).
실시예 28: 부분입체 이성질체 3-(5-(((R)-1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00181
(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸 메탄술포네이트 INT-51 (101 mg, 0.504 mmol)을 40 mL 바이알에 첨가하고, DMF (2.1 mL)에 용해시켰다. 1-(히드록시메틸)-3-(1-옥소-5-(((R)-피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-47 (0.15 g, 0.420 mmol)을 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.15 mL, 0.839 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 72시간 동안, 50℃에서 18시간 동안, 60℃에서 24시간, 그 후 100℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 4:1의 DCM:iPrOH로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, celite® 상에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~100% 3:1 EtOAc:EtOH (헵탄 중 1% TEA를 함유함)로 용출)로 정제하여 3-(5-(((R)-1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-52 (38.9 mg, 0.081 mmol, 19.28%의 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 462.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.97 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 4.13 - 4.01 (m, 1H), 2.98 - 2.77 (m, 3H), 2.74 - 2.57 (m, 4H), 2.45 - 2.13 (m, 6H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.77 - 1.60 (m, 2H), 1.58 - 1.27 (m, 4H).
실시예 29: 3-(5-(((R)-1-이소프로필피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-53)
Figure pct00182
3-(1-옥소-5-(((R)-피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-47 (68 mg, 0.190 mmol)을 DMA (1.90 mL)에 현탁시켰다. K2CO3 (39 mg, 0.285 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 배기시키고, 질소로 3회 다시 충전시켰다. 2-요오도프로판 (0.10 mL, 0.95 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 방사선 하에 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 50% 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 4:1의 DCM:iPrOH로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, celite® 상에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~100% 3:1 에틸 아세테이트:에탄올 (헵탄 중 1% TEA를 함유함)로 용출)로 정제하였다. 순수 분획을 합하고, 농축시키고 동결건조시켜 3-(5-(((R)-1-이소프로필피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-53 (52.96 mg, 0.130 mmol, 68.3%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 400.6. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.20 - 3.92 (m, 2H), 3.25 - 3.09 (m, 1H), 2.97 - 2.70 (m, 3H), 2.59 (ddd, J = 17.2, 4.7, 2.2 Hz, 1H), 2.45 - 2.31 (m, 1H), 2.15 (s, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.82 - 1.64 (m, 2H), 1.62 - 1.52 (m, 1H), 1.44 - 1.22 (m, 3H), 1.12 - 0.98 (m, 3H), 0.96 - 0.86 (m, 3H).
실시예 30: 거울상 이성질체 5-((4-에틸-6,6-디메틸모르폴린-3-일)메톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온 (INT-56)
Figure pct00183
단계 1: rac-Tert-부틸 2,2-디메틸-5-(((1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (54)
중간체 54를 4-boc-5-히드록시메틸-2,2-디메틸-모르폴린 (507 mg, 2.065 mmol)으로부터 출발하여 일반 방법 I에 따라 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중 0~100% 에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 rac-tert-부틸 2,2-디메틸-5-(((1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 54 (587 mg, 1.555 mmol, 83%의 수율)를 크림색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 322.1 (tert-부틸이 없는 질량). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.29 - 4.06 (m, 2H), 3.94 - 3.54 (m, 5H), 1.41 (s, 9H), 1.20 (s, 3H), 1.16 (s, 3H).
단계 2: rac-5-((6,6-디메틸모르폴린-3-일)메톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온 (55)
중간체 55를 tert-부틸 2,2-디메틸-5-(((1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 54 (0.587 g, 1.555 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 II에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 5-((6,6-디메틸모르폴린-3-일)메톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온 55를 백색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다. LCMS [M+H]+: 278.3.
단계 3: 거울상 이성질체 5-((4-에틸-6,6-디메틸모르폴린-3-일)메톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온 (INT-56)
INT-56을 5-((6,6-디메틸모르폴린-3-일)메톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온 55 (1.11g, 4.0 mmol) 및 아세트알데히드 (0.5 mL, 9.33 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 III에 따라 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~100% 3:1 EtOAc:EtOH (헵탄 중 1% TEA를 함유함)로 용출)로 정제하여 5-((4-에틸-6,6-디메틸모르폴린-3-일)메톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온 INT-56 (275 mg, 0.901 mmol, 22.51%의 수율)을 분홍색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 306.5. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.95 - 6.89 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.20 (dd, J = 9.5, 4.4 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 9.5, 6.4 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 11.6, 3.5 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.6, 7.0 Hz, 1H), 2.92 - 2.79 (m, 1H), 2.79 - 2.66 (m, 1H), 2.62 - 2.47 (m, 2H), 2.23 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 이성질체들의 혼합물을 키랄 SFC [컬럼 21 x 250 mm Chiralpak IF; CO2 공용매 25% MeOH; 80 g/분, 125 bar, 25℃]를 통해 분리하여 다음의 두 거울상 이성질체를 수득하였다: 피크 1: 5-((4-에틸-6,6-디메틸모르폴린-3-일)메톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온의 거울상 이성질체 1 (99 mg, 0.324 mmol, 8.10%의 수율) (연한 황색 고체로서). 키랄 SFC Rt 2.5분. 피크 2: 5-((4-에틸-6,6-디메틸모르폴린-3-일)메톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온의 거울상 이성질체 2 (111.5 mg, 0.365 mmol, 9.13%의 수율) (연한 적색 고체로서). 키랄 SFC Rt 3.7분.
실시예 31: 부분입체 이성질체 3-(5-((4-에틸-6,6-디메틸모르폴린-3-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-58)
Figure pct00184
단계 1: 단일 거울상 이성질체 에틸 2-(클로로메틸)-4-((4-에틸-6,6-디메틸모르폴린-3-일)메톡시)벤조에이트 (57)
중간체 57을 5-((6,6-디메틸모르폴린-3-일)메톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온 INT-56 피크 1 (99 mg, 0.324 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 IV에 따라 제조하여 단일 거울상 이성질체 에틸 2-(클로로메틸)-4-((4-에틸-6,6-디메틸모르폴린-3-일)메톡시)벤조에이트 57을 갈색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 정제 없이 다음 단계로 이동시켰다. LCMS [M+H]+: 370.4.
단계 2: 부분입체 이성질체 3-(5-((4-에틸-6,6-디메틸모르폴린-3-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-58)
화합물 I-58을 에틸 2-(클로로메틸)-4-((4-에틸-6,6-디메틸모르폴린-3-일)메톡시)벤조에이트 57 (120 mg, 0.324 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 V에 따라 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~100% 3:1 에틸 아세테이트:에탄올 (개질제로서 헵탄 중 1% TEA를 함유함)로 용출)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시키고, 동결건조시켜 3-(5-((4-에틸-6,6-디메틸모르폴린-3-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-58 (71 mg, 0.169 mmol, 52.2%의 수율)을 담자색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 416.6. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.97 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 17.4, 1.8 Hz, 1H), 4.34 - 4.15 (m, 2H), 4.12 - 4.00 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 11.6, 3.4 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 11.4, 7.4 Hz, 1H), 2.91 (ddd, J = 17.3, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.78 - 2.65 (m, 2H), 2.64 - 2.49 (m, 2H), 2.48 - 2.31 (m, 2H), 2.13 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 0.98 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 32: 부분입체 이성질체 3-(5-((4-에틸-6,6-디메틸모르폴린-3-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-60)
Figure pct00185
단계 1: 단일 거울상 이성질체 에틸 2-(클로로메틸)-4-((4-에틸-6,6-디메틸모르폴린-3-일)메톡시)벤조에이트 (59)
중간체 59를 5-((6,6-디메틸모르폴린-3-일)메톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온 INT-56 피크 2 (111.5 mg, 0.365 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 IV에 따라 제조하여 에틸 2-(클로로메틸)-4-((4-에틸-6,6-디메틸모르폴린-3-일)메톡시)벤조에이트 59를 갈색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 정제 없이 다음 단계로 이동시켰다. LCMS [M+H]+:370.4.
단계 2: 부분입체 이성질체 (5-((4-에틸-6,6-디메틸모르폴린-3-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-60)
화합물 I-60을 에틸 2-(클로로메틸)-4-((4-에틸-6,6-디메틸모르폴린-3-일)메톡시)벤조에이트 59 (135 mg, 0.365 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 V에 따라 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~100% 3:1 에틸 아세테이트:에탄올 (개질제로서 헵탄 중 1% TEA를 함유함)로 용출)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시키고, 동결건조시켜 (5-((4-에틸-6,6-디메틸모르폴린-3-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-60 (68.1 mg, 0.161 mmol, 44.0%의 수율)을 담자색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 416.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.97 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 17.6, 1.8 Hz, 1H), 4.34 - 4.16 (m, 2H), 4.12 - 4.01 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 11.3, 3.4 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 11.6, 7.4 Hz, 1H), 2.91 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.78 - 2.64 (m, 2H), 2.63 - 2.54 (m, 2H), 2.48 - 2.31 (m, 2H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 0.98 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 33: Tert-부틸 (R)-3-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (INT-61)
Figure pct00186
(S)-4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-3-카르복실산 (0.2 g, 0.865 mmol)을 THF (2.9 mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. THF 중 1 M 보란 테트라히드로푸란 복합체 (2.6 mL, 2.59 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시키고, 그 후 0℃까지 냉각시키고, 메탄올 (2 mL, 49.4 mmol)로 켄칭하고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 건조상태까지 농축시키고, 메탄올 (5 mL)에 용해시키고, 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 celite® 상에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (ELSD 검출을 사용하여 헵탄 중 0~100% 에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 tert-부틸 (R)-3-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 INT-61 (85 mg, 0.391 mmol, 45.2%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.04 (s, 1H), 3.94 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 3H), 3.77 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 11.9, 3.5 Hz, 1H), 3.49 (td, J = 11.8, 3.1 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 1.50 (s, 9H).
실시예 34: 부분입체 이성질체 3-(5-(((S)-4-에틸모르폴린-3-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-64)
Figure pct00187
단계 1: Tert-부틸 (3S)-3-(((2-(2,6-디옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (62)
중간체 62를 tert-부틸 (R)-3-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 INT-61 (58 mg, 0.265 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 VI에 따라 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중 0~100% 에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 tert-부틸 (3S)-3-(((2-(2,6-디옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 62 (119 mg, 0.202 mmol, 91%의 수율)를 백색 점성 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H-156.3 (TMSCH2CH2,t부틸)]+: 434.4. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.29 - 5.13 (m, 3H), 4.43 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 3H), 4.18 - 4.02 (m, 2H), 3.96 - 3.71 (m, 2H), 3.67 - 3.57 (m, 3H), 3.51 (td, J = 11.9, 3.0 Hz, 1H), 3.13 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 3.02 (ddd, J = 17.8, 4.7, 2.5 Hz, 1H), 2.89 (ddd, J = 18.1, 13.3, 5.5 Hz, 1H), 2.32 (qd, J = 13.2, 4.7 Hz, 1H), 2.18 (dtd, J = 12.8, 5.3, 2.4 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H), 0.94 (dd, J = 9.2, 7.3 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H).
단계 2: 3-(5-(((S)-모르폴린-3-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (63)
중간체 63을 tert-부틸 (3S)-3-(((2-(2,6-디옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 62 (119 mg, 0.202 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 VII에 따라 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~100% 에탄올 (디클로로메탄 중 1% TEA를 함유함)로 용출)로 정제하여 3-(5-(((S)-모르폴린-3-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 63 (54.5 mg, 0.152 mmol, 75%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 360.3. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 5.15 (ddd, J = 13.2, 5.2, 1.2 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.00 - 3.85 (m, 3H), 3.85 - 3.77 (m, 1H), 3.63 - 3.51 (m, 1H), 3.42 (ddd, J = 11.0, 9.3, 3.1 Hz, 1H), 3.35 - 3.24 (m, 1H), 3.02 - 2.92 (m, 3H), 2.90 - 2.72 (m, 2H), 2.28 (qd, J = 12.9, 5.2 Hz, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 1H).
단계 3: 3-(5-(((S)-4-에틸모르폴린-3-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-64)
화합물 I-64를 3-(5-(((S)-모르폴린-3-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 63 (54.5 mg, 0.152 mmol) 및 아세트알데히드 (0.05 mL, 0.91 mmol)의 용액으로부터 출발하여 일반 방법 III에 따라 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~100% 3:1 에틸아세테이트:에탄올 (헵탄 중 1% TEA를 함유함)로 용출)로 정제하였다. 순수 분획을 합하고, 농축시키고, 동결건조시켜 3-(5-(((S)-4-에틸모르폴린-3-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-64 (24.6 mg, 0.062 mmol, 40.6%의 수율)를 주황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 388.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.89 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.24 - 4.09 (m, 2H), 3.98 (ddd, J = 9.8, 6.2, 1.9 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 11.1, 3.0 Hz, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 3.41 (dd, J = 11.0, 7.3 Hz, 1H), 2.91 - 2.76 (m, 1H), 2.75 - 2.56 (m, 3H), 2.57 - 2.48 (m, 1H), 2.38 - 2.21 (m, 3H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 0.93 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 35: Tert-부틸 2-(히드록시메틸)아제판-1-카르복실레이트, 2-(히드록시메틸)아제판-1-카르복실산 (INT-65)
Figure pct00188
1-(tert-부톡시카르보닐)아제판-2-카르복실산 (0.3 g, 1.233 mmol)을 THF (4.1 mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. THF 중 1 M 보란 테트라히드로푸란 복합체 (3.70 mL, 3.70 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시키고, 0℃까지 냉각시키고, 메탄올 (3 mL, 74.2 mmol)로 켄칭하고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 건조상태까지 농축시키고, 그 후 메탄올 (5mL)에 재용해시켰다. 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 celite® 상에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (ELSD 검출기를 사용하여 헵탄 중 0~100% 에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 tert-부틸 2-(히드록시메틸)아제판-1-카르복실레이트 INT-65 (209 mg, 0.911 mmol, 73.9%의 수율)를 투명 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H-t부틸]+: 174.2. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.10 - 3.97 (m, 1H), 3.95 - 3.65 (m, 1H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 3.51 - 3.33 (m, 2H), 3.21 (s, 1H), 2.76 - 2.63 (m, 1H), 1.99 - 1.86 (m, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.63 - 1.55 (m, 1H), 1.42 - 1.33 (m, 9H), 1.25 - 1.10 (m, 2H).
실시예 36: 거울상 이성질체 5-((1-에틸아제판-2-일)메톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온 (INT-68)
Figure pct00189
단계 1: rac-Tert-부틸 2-(((1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)옥시)메틸)아제판-1-카르복실레이트 (66)
중간체 66을 tert-부틸 2-(히드록시메틸)아제판-1-카르복실레이트 INT-65 (209 mg, 0.912 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 I에 따라 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중 0~100% 에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 tert-부틸 2-(((1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)옥시)메틸)아제판-1-카르복실레이트 66 (245 mg, 0.678 mmol, 78%의 수율)을 점성 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H-6.3 (TMSCH2CH2,t부틸)]+: 306.3. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.77 - 7.70 (m, 1H), 6.99 (dt, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 14.4, 2.1 Hz, 1H), 5.23 - 5.12 (m, 2H), 4.40 - 4.21 (m, 1H), 4.06 - 3.89 (m, 2H), 3.87 - 3.65 (m, 1H), 2.93 - 2.77 (m, 1H), 2.21 - 2.03 (m, 1H), 1.91 - 1.74 (m, 2H), 1.73 - 1.64 (m, 1H), 1.62 - 1.46 (m, 1H), 1.45 - 1.39 (m, 9H), 1.28 - 1.17 (m, 3H).
단계 2: rac-5-(아제판-2-일메톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온 (67)
중간체 67을 tert-부틸 2-(((1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)옥시)메틸)아제판-1-카르복실레이트 66 (245 mg, 0.678 mmol)으로부터 출발하여 일반 방법 II에 따라 제조하여 5-(아제판-2-일메톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온 67을 백색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS [M+H]+: 262.2.
단계 3: 5-((1-에틸아제판-2-일)메톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온의 거울상 이성질체 (INT-68)
INT-68을 5-(아제판-2-일메톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온 67 (0.18 g, 0.678 mmol) 및 아세트알데히드 (0.23 mL, 4.07 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 III에 따라 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중 0~100% 에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 거울상 이성질체 혼합물 5-((1-에틸아제판-2-일)메톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온 INT-68 (101 mg, 0.349 mmol, 51.5%의 수율)을 크림색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 290.4. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.99 (dd, J = 9.1, 4.9 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 9.1, 7.7 Hz, 1H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 2.93 - 2.87 (m, 2H), 2.84 - 2.69 (m, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.74 - 1.34 (m, 6H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 이성질체들의 혼합물을 키랄 SFC [컬럼 2.1 x 25.0 cm Chiralcel OD-H; CO2 공용매 15% IPA (0.25% 이소프로필아민 함유); 100 g/분, 100 bar, 25℃]를 통해 분리하여 다음의 두 거울상 이성질체를 수득하였다: 피크 1: 5-((1-에틸아제판-2-일)메톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온의 거울상 이성질체 (27.7 mg, 0.096 mmol, 14.12%의 수율) (백색 고체로서). 키랄 SFC Rt 1.84분. 피크 2: 5-((1-에틸아제판-2-일)메톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온의 거울상 이성질체 2 (30 mg, 0.104 mmol, 15.29%의 수율) (백색 고체로서). 키랄 SFC Rt 2.05분.
실시예 37: 3-(5-((1-에틸아제판-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-70)
Figure pct00190
단계 1: 단일 거울상 이성질체 에틸 2-(클로로메틸)-4-((1-에틸아제판-2-일)메톡시)벤조에이트 (69)
중간체 69를 5-(아제판-2-일메톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온 INT 68 피크 2 (30 mg, 0.104 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 IV에 따라 제조하여 에틸 2-(클로로메틸)-4-((1-에틸아제판-2-일)메톡시)벤조에이트 69를 갈색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 정제 없이 다음 단계로 이동시켰다. LCMS [M+H]+: 354.1.
단계 2: 부분입체 이성질체 혼합물 3-(5-((1-에틸아제판-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-70)
화합물 I-70을 에틸 2-(클로로메틸)-4-((1-에틸아제판-2-일)메톡시)벤조에이트 69 (36.8 mg, 0.104 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 V에 따라 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~100% 3:1 에틸 아세테이트:에탄올 (개질제로서 헵탄 중 1% 트리에틸아민을 함유함)로 용출)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시키고, 동결건조시켜 불순한 생성물을 수득하였다. 조 물질을 추가로 염기성 역상 HPLC (개질제로서 5 mM NH4OH를 함유하는 물 중 35~60% ACN으로 용출)로 정제하였다. 순수 분획을 동결건조시켜 3-(5-((1-에틸아제판-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-70 (3.95 mg, 9.00 μmol, 8.65%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 400.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.89 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.96 - 3.65 (m, 2H), 2.98 - 2.60 (m, 5H), 2.57 - 2.49 (m, 1H), 2.37 - 2.26 (m, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.68 - 1.19 (m, 8H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 38: 3-(5-(((R)-1-벤조일피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-71)
Figure pct00191
벤조산 (9.16 mg, 0.075 mmol)을 DMF (0.75 mL)에 용해시켰다. HATU (34 mg, 0.090 mmol) 및 DIPEA (0.03 mL, 0.15 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. DMF (0.75 mL) 중 3-(1-옥소-5-(((R)-피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-47 (27 mg, 0.075 mmol)의 용액을 첨가하고, 교반을 실온에서 하룻밤 계속하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 산성 역상 HPLC (개질제로서 0.1% 포름산을 함유하는 물 중 15~40% ACN으로 용출)로 정제하였다. 순수 분획을 합하고, 동결건조시켜 3-(5-(((R)-1-벤조일피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-71 (21.3 mg, 0.046 mmol, 61.5%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 462.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.97 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 - 6.86 (m, 7H), 5.08 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H), 4.60 - 3.94 (m, 5H), 3.31 - 3.25 (m, 2H), 2.91 (ddd, J = 17.3, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.59 (dt, J = 16.6, 3.5 Hz, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.86 - 1.55 (m, 5H), 1.50 - 1.33 (m, 1H).
실시예 24 (I-47) 또는 실시예 25 (I-49)의 최종 생성물로부터 출발하여 실시예 38에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00192
실시예 39: 3-(5-(((S)-1-(2-(나프탈렌-2-일옥시)아세틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-72)
Figure pct00193
DMF (200 μL) 중 2-(나프탈렌-2-일옥시)아세트산 (11.9 mg, 0.059 mmol)을 함유하는 반응 바이알에 DMF (200 μL) 중 HATU (22.3 mg, 0.059 mmol)의 용액, 이어서 DMF (600 μL) 중 3-(1-옥소-5-(((S)-피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-49 (12 mg, 0.034 mmol) 및 NMM (0.02 mL, 0.168 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 산성 역상 HPLC (개질제로서 0.1% 포름산을 함유하는 물 중 10~90% ACN으로 용출)로 정제하여 3-(5-(((S)-1-(2-(나프탈렌-2-일옥시)아세틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-72 (10.9 mg, 0.019 mmol, 55.9%의 수율)를 수득하였다. LCMS [M+H]+: 542.3, Rt 0.62분.
실시예 24 (I-47) 또는 실시예 25 (I-49)의 최종 생성물로부터 출발하여, 실시예 39에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
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Figure pct00218
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Figure pct00220
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
Figure pct00230
Figure pct00231
Figure pct00232
Figure pct00233
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237
Figure pct00238
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256
Figure pct00257
실시예 40: Tert-부틸 4-(4-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (I-73)
Figure pct00258
화합물 I-73을 3-(1-옥소-5-(((R)-피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-47 (0.45 g, 1.259 mmol) 및 1-boc-4-(4-포르밀페닐)피페라진 (550 mg, 1.894 mmol)으로부터 출발하여 일반 방법 III에 따라 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~100% 3:1 에틸 아세테이트:에탄올 (헵탄 중 1% TEA를 함유함)로 용출)로 정제하였다. 순수 분획을 합하고, 농축시키고, 동결건조시켜 tert-부틸 4-(4-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 I-73 (599 mg, 0.948 mmol, 75%의 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 632.6. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.98 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.03 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.22 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.32 - 4.19 (m, 2H), 4.09 (dd, J = 9.8, 4.8 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.63 - 3.53 (m, 4H), 3.39 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.16 - 3.06 (m, 4H), 2.99 - 2.74 (m, 4H), 2.36 (qd, J = 13.0, 5.0 Hz, 1H), 2.27 - 2.12 (m, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 1.76 - 1.70 (m, 1H), 1.68 - 1.46 (m, 13H).
실시예 41: 3-(1-옥소-5-(((R)-1-(4-(피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (INT-74)
Figure pct00259
tert-부틸 4-(4-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 I-73 (0.599 g, 0.948 mmol)을 디옥산 (부피: 4 mL, 비: 1.333)에 현탁시키고, 트리플루오로에탄올 (부피: 3 mL, 비: 1.000)에 용해시켰다. 디옥산 중 4 M HCl (1.422 mL, 5.69 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜 약간 불순한 3-(1-옥소-5-(((R)-1-(4-(피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 INT-74 (700 mg, 1.317 mmol)를 분홍색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS [M+H]+: 532.5.
실시예 42: 3-(5-(((R)-1-(4-(4-에틸피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-75)
Figure pct00260
INT-74를 3-(1-옥소-5-(((R)-1-(4-(피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 INT-74 (0.1 g, 0.188 mmol) 및 아세트알데히드 (50 mg, 1.129 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 III에 따라 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~100% 3:1 에틸 아세테이트:에탄올 (헵탄 중 1% TEA를 함유함)로 용출)로 정제하였다. 순수 분획을 합하고, 농축시키고, 동결건조시켜 3-(5-(((R)-1-(4-(4-에틸피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-75 (41.77 mg, 0.073 mmol, 38.9%의 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 560.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.90 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.02 (m, 3H), 6.99 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.00 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.32 - 4.11 (m, 3H), 4.05 (dd, J = 10.3, 5.5 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.23 - 3.18 (m, 1H), 3.01 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.84 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.69 - 2.56 (m, 2H), 2.56 - 2.48 (m, 1H), 2.42 - 2.23 (m, 7H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.74 - 1.66 (m, 1H), 1.62 - 1.53 (m, 1H), 1.49 - 1.36 (m, 2H), 1.36 - 1.21 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 43: 3-(5-(((R)-1-(4-(4-(옥세탄-3-일메틸)피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-76)
Figure pct00261
INT-74를 3-(1-옥소-5-(((R)-1-(4-(피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 INT-74 (0.15 g, 0.282 mmol) 및 옥세탄-3-카르브알데히드 (49 mg, 0.564 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 III에 따라 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~100% 3:1 에틸 아세테이트:에탄올 (헵탄 중 1% TEA를 함유함)로 용출)로 정제하였다. 순수 분획을 합하고, 농축시키고, 동결건조시켜 3-(5-(((R)-1-(4-(4-(옥세탄-3-일메틸)피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-76 (43.17 mg, 0.072 mmol, 25.4%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 602.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.90 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 - 7.03 (m, 3H), 6.99 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.00 (dd, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 7.8, 5.8 Hz, 2H), 4.37 - 4.13 (m, 5H), 4.05 (dd, J = 10.3, 5.5 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.24 - 3.19 (m, 1H), 3.18 - 3.07 (m, 1H), 3.03 - 2.93 (m, 4H), 2.84 (ddd, J = 17.3, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.71 - 2.48 (m, 5H), 2.39 - 2.28 (m, 5H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.75 - 1.64 (m, 1H), 1.63 - 1.51 (m, 1H), 1.51 - 1.22 (m, 4H).
실시예 44: 3-(5-(((R)-1-(4-(4-이소부틸피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-77)
Figure pct00262
INT_70을 3-(1-옥소-5-(((R)-1-(4-(피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 INT-74 (0.1 g, 0.188 mmol) 및 이소부타날 (0.034 mL, 0.376 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 III에 따라 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~100% 3:1 에틸 아세테이트:에탄올 (헵탄 중 1% TEA를 함유함)로 용출)로 정제하였다. 순수 분획을 합하고, 농축시키고, 동결건조시켜 3-(5-(((R)-1-(4-(4-이소부틸피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-77 (39 mg, 0.063 mmol, 33.5%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 588.6. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.89 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 - 7.01 (m, 3H), 6.99 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.00 (dd, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H), 4.36 - 4.10 (m, 3H), 4.05 (dd, J = 10.2, 5.4 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.24 - 3.17 (m, 1H), 3.01 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.84 (ddd, J = 17.3, 13.7, 5.4 Hz, 1H), 2.68 - 2.57 (m, 2H), 2.56 - 2.47 (m, 1H), 2.41 - 2.24 (m, 5H), 2.06 - 1.97 (m, 3H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.49 - 1.21 (m, 4H), 0.80 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
실시예 45: 3-(1-옥소-5-(((S)-피롤리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-79)
Figure pct00263
단계 1: tert-부틸 (2S)-2-(((2-(2,6-디옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (78)
중간체 78을 1-Boc-L-프롤리놀 (27 mg, 0.132 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 VI에 따라 제조하여 tert-부틸 (2S)-2-(((2-(2,6-디옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 78을 수득하였다. 조 물질을 후처리 또는 정제 없이 용액으로서 다음 단계로 이동시켰다. LCMS [M+H-156.3 (TMSCH2CH2,t부틸)]+: 418.2.
단계 2: 3-(1-옥소-5-(((S)-피롤리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-79)
화합물 I-79를 tert-부틸 (2S)-2-(((2-(2,6-디옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 78 (63 mg, 0.110 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 VII에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. PL-HCO3 MP SPE 컬럼 (Polymer Lab (Varian), 부품 번호 PL3540-C603, 6 ml 튜브에 사전 패킹된 수지 500 mg)을 EtOH (5 mL)로 사전 세척하였다. 조 물질을 EtOH (3 mL)에 용해시키고, 양압을 적용하여 컬럼을 통해 여과시켰다. 컬럼을 EtOH (5 mL)로 세척하고, 여과액을 농축시키고, 염기성 질량 트리거 역상 HPLC (개질제로서 5 mM NH4OH를 함유하는 물 중 10~30% ACN으로 용출)로 정제하였다. 각각의 시험관은 샘플 수집 전에 3 드롭의 포름산을 함유하였다. 순수 분획을 합하고, 농축시키고, 동결건조시켜 3-(1-옥소-5-(((S)-피롤리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-79 (18.9 mg, 0.047 mmol, 42.3%의 수율)를 크림색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 344.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.06 - 3.93 (m, 2H), 3.55 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.96 - 2.85 (m, 3H), 2.59 (dd, J = 16.8, 3.4 Hz, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 2.03 - 1.87 (m, 2H), 1.83 - 1.66 (m, 2H), 1.59 - 1.47 (m, 1H).
실시예 46: 3-(1-옥소-5-(((R)-피롤리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-81)
Figure pct00264
단계 1: tert-부틸 (2R)-2-(((2-(2,6-디옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (80)
중간체 80을 N-Boc-D-프롤리놀 (27 mg, 0.132 mmol) 및 3-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-2,6-디온 INT-XXX로부터 출발하여 일반 방법 VI에 따라 제조하여 tert-부틸 (2R)-2-(((2-(2,6-디옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 80을 수득하였다. 조 물질을 후처리 또는 정제 없이 용액으로서 다음 단계로 이동시켰다. LCMS [M+H-156.3 (TMSCH2CH2,t부틸)]+: 418.6.
단계 2: 46: 3-(1-옥소-5-(((R)-피롤리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-81)
화합물 I-81을 tert-부틸 (2R)-2-(((2-(2,6-디옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 80 (63 mg, 0.110 mmol)으로부터 출발하여 일반 방법 VII에 따라 제조하였다. 조 물질을 농축시키고, 염기성 질량 트리거 역상 HPLC (개질제로서 5 mM NH4OH를 함유하는 물 중 10~30% ACN으로 용출)로 정제하였다. 각각의 시험관은 샘플 수집 전에 3 드롭의 포름산을 함유하였다. 순수 분획을 합하고, 농축시키고, 동결건조시켜 생성물을 트리에틸아민 염으로서 수득하였다. PL-HCO3 MP SPE 컬럼 (Polymer Lab (Varian), 부품 번호 PL3540-C603 (또는 등가물); 6 ml 튜브에 사전 패킹된 수지 500 mg)을 EtOH (5 mL)로 사전 세척하였다. 생성물을 EtOH (3 mL)에 용해시키고, 작은 압력을 적용하여 컬럼을 통해 여과시켰다. 컬럼을 EtOH (5 mL)로 세척하고, 여과액을 농축시키고, 동결건조시켜 3-(1-옥소-5-(((R)-피롤리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-81 (7.3 mg, 0.021 mmol, 19.09%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 344.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.93 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.05 - 3.92 (m, 2H), 3.54 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.97 - 2.83 (m, 3H), 2.59 (ddd, J = 17.2, 4.6, 2.2 Hz, 1H), 2.45 - 2.30 (m, 1H), 2.03 - 1.86 (m, 2H), 1.86 - 1.62 (m, 2H), 1.59 - 1.44 (m, 2H).
실시예 47: 벤질 (2S)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (I-82)
Figure pct00265
화합물 I-82를 일반 절차 X에 따라 제조하였다:
ACN 중 0.2 M INT-47a 및 0.3 M TMP+0.004 M [Ir] 촉매 스톡 용액의 제조: 100 mL 바이알을 INT-47a (4.50 g, 9.92 mmol), TMP (2.6 mL, 14.8 mmol) 및 Ir[(dF(CF3)ppy)2dtbbpy]PF6 (122 mg, 0.10 mmol)으로 충전시키고, 그 후 ACN으로 50 mL의 총 부피까지 희석시켰다. ACN 중 0.025 M [Ni] 촉매 용액의 제조: 질소 하에 40 mL 바이알에 NiCl2(글라임) (113 mg, 0.50 mmol) 및 dtbbpy (138 mg, 0.50 mmol)를 첨가하고, 그 후 ACN으로 20 mL의 총 부피까지 희석시켰다. 수득된 혼합물을 균질해질 때까지 격렬하게 교반시켰다. 촉매의 침전이 발생하면, 반응 혼합물을 70℃에서 15분 동안 가열하여 실온에서도 균질하게 유지되는 균질 용액을 생성하였다.
1 드램(dram) 바이알을 벤질 (S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (35 mg, 0.15 mmoL)로 충전시켰다. 다음으로, ACN 중 INT-47a +TMP+[Ir] 스톡 용액의 0.2 M 용액 (0.55 mL, 0.110 mmol)을 첨가하고, 이어서 ACN 중 0.025 M [Ni] 촉매 용액 (0.22 mL, 5.51 μmol)을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 Rayonet LED 반응기에서 실온에서 청색 LED 광의 조사 하에 48시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 그 후 메탄술폰산 (0.072 mL, 1.103 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. TEA (0.22 mL, 1.544 mmol) 및 N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 (0.014 mL, 0.132 mmol)을 0℃에서 동시에 첨가하고, 교반을 실온에서 하룻밤 계속하였다. 반응 혼합물을 건조상태까지 농축시키고, 역상 HPLC (개질제로서 0.1% 포름산을 함유하는 물 중 15~95% ACN으로 용출)로 정제하여 벤질 (2S)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 I-82 (2.5 mg, 4.97 μmol, 4.5%의 수율)를 수득하였다. LCMS [M+H]+: 478.3, Rt 0.61분.
실시예 48: 3-(5-(((R)-1-(2-메톡시벤조일)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-83)
Figure pct00266
화합물 I-83을 (R)-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메타논 (INT-48a, 35 mg, 0.15 mmol)으로부터 출발하여 일반 절차 X에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 건조상태까지 농축시키고, 역상 HPLC (개질제로서 0.1% 포름산을 함유하는 물 중 15~95% ACN으로 용출)로 정제하여 3-(5-(((R)-1-(2-메톡시벤조일)피롤리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-83 (25.1 mg, 0.050 mmol, 45.3%의 수율)을 수득하였다. LCMS [M+H]+: 478.3, Rt 0.56분.
실시예 49: 3-(5-(((S)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-84)
Figure pct00267
INT XXX을 tert-부틸 (S)-4,4-디플루오로-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (35.3 mg, 0.15 mmol)로부터 출발하여 일반 절차 X에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 건조상태까지 농축시키고, 역상 HPLC (개질제로서 0.1% 포름산을 함유하는 물 중 5~95% ACN으로 용출)로 정제하여 3-(5-(((S)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-84 (11.2 mg, 0.025 mmol, 22.7%의 수율)를 수득하였다. LCMS [M+H]+: 380.2, Rt 0.35분.
실시예 50: 3-(5-(((S)-1-벤질피롤리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-90)
Figure pct00268
단계 1: (S)-tert-부틸 2-(((1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (86)
참고문헌: Angew. Chem. Int. Ed., 2011, 50, 9943. 반응 바이알에 5-브로모프탈리드 (98.4 mg, 0.462 mmol), Boc-L-프롤리놀 (281.6 mg, 1.399 mmol), 탄산세슘 (231.1 mg, 0.709 mmol), 및 RockPhos G3 Pd 촉매 (27.6 mg, 0.033 mmol)를 첨가하고, 바이알을 배기시키고, 질소로 3회 다시 충전시켰다. 톨루엔 (2.0 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 상기 용액을 에틸 아세테이트 (80 mL)로 희석시키고, 물 (20 mL), 포화 중탄산나트륨 수용액 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중 0~100% EtOAc로 용출)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 상기 물질을 추가로 염기성 질량 트리거 역상 HPLC (개질제로서 10 mM NH4OH를 함유하는 물 중 35~60% ACN으로 용출)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 (S)-tert-부틸 2-(((1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 86 (100.9 mg, 0.303 mmol, 65.5%의 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 334.4. 1H NMR (400 MHz, 메틸렌 클로라이드-d2) δ 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.26 (s, 1H), 4.17 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.40 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.49 (s, 9H).
단계 2: (S)-5-(피롤리딘-2-일메톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온 (87) TFA 염
DCM (1 mL)에 용해시킨 (S)-tert-부틸 2-(((1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 86 (100.9 mg, 0.303 mmol)을 함유하는 반응 바이알에 트리플루오로아세트산 (0.1 mL, 1.298 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 출발 물질의 완전한 소모가 관찰될 때까지 실온에서 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 농축시켜 (S)-5-(피롤리딘-2-일메톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온 87 TFA 염 (150 mg, 0.643 mmol)을 투명 검으로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 234.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.21 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.40 (dd, J = 10.7, 3.5 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 10.8, 8.4 Hz, 1H), 3.97 (dt, J = 9.0, 3.4 Hz, 1H), 3.24 (dtd, J = 11.7, 6.7, 5.8, 2.0 Hz, 2H), 2.15 (dtd, J = 12.7, 7.8, 4.9 Hz, 1H), 2.06 - 1.84 (m, 2H), 1.75 (dq, J = 12.8, 8.2 Hz, 1H).
단계 3: (S)-5-((1-벤질피롤리딘-2-일)메톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온 (88)
참고문헌: Heterocycles, 2006 , vol. 67, # 2 p. 519 - 522; Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2001 , vol. 9, # 2 p. 237 - 243.
DCE (1.5 mL)에 용해시킨 (S)-5-(피롤리딘-2-일메톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온 87 (70.6 mg, 0.303 mmol)을 함유하는 반응 바이알에 트리에틸아민 (0.065 mL, 0.466 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반시키고, 그 후 벤즈알데히드 (0.035 mL, 0.344 mmol)를 첨가하고, 교반을 실온에서 1시간 동안 계속하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (92.0 mg, 0.434 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시키고, 그 후 EtOAc (40 mL)로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 (2회) 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 디클로로메탄으로 희석시키고,실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중 0.1% TEA를 함유하는 0~80% EtOAc로 용출)로 정제하여 (S)-5-((1-벤질피롤리딘-2-일)메톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온 88 (59.8 mg, 0.185 mmol, 61.1%의 수율)을 수득하였다. LCMS [M+H]+: 324.4. 1 H NMR (400 MHz, 메틸렌 클로라이드-d2) δ 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 4H), 7.26 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.17 - 4.08 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 9.3, 5.2 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 9.3, 6.4 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 2.99 (dd, J = 8.6, 5.2 Hz, 1H), 2.37 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.80 (q, J = 6.8, 5.9 Hz, 3H).
단계 4: (S)-에틸 4-((1-벤질피롤리딘-2-일)메톡시)-2-(클로로메틸)벤조에이트 (89)
에탄올 (2 mL)에 용해시킨 (S)-5-((1-벤질피롤리딘-2-일)메톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온 88 (59.8 mg, 0.185 mmol)을 함유하는 2구 둥근 바닥 플라스에 환류 응축기를 장착하고, 이를 70℃까지 가열하였다. 환류 응축기에 중탄산나트륨 스크러버를 장착하였다. 티오닐 클로라이드 (0.08 mL, 1.096 mmol)를 측면 구(neck)를 통해 반응물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 그 후 상기 용액을 물로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 중화시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 5% 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 (S)-에틸 4-((1-벤질피롤리딘-2-일)메톡시)-2-(클로로메틸)벤조에이트 89 (59.7 mg, 0.139 mmol, 74.9%의 수율)를 갈색 검으로서 수득하였다. 상기 물질을 정제 없이 다음 단계로 이동시켰다. LCMS [M+H]+: 388.3. 1H NMR (400 MHz, 메틸렌 클로라이드-d2) δ 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.35 (dt, J = 14.6, 7.5 Hz, 4H), 7.26 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.20 - 4.11 (m, 1H), 4.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 14.4, 6.0 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 29.4 Hz, 2H), 2.43 - 2.31 (m, 1H), 2.08 (dt, J = 8.1, 4.9 Hz, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 5: 3-(5-(((S)-1-벤질피롤리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-90)
DMF (0.5 mL)에 용해시킨 3-아미노피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드 (26.8 mg, 0.163 mmol)를 함유하는 반응 바이알에 DIPEA (0.07 mL, 0.401 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. DMF (0.5 mL) 중 (S)-에틸 4-((1-벤질피롤리딘-2-일)메톡시)-2-(클로로메틸)벤조에이트 89 (59.7 mg, 0.154 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 용액을 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 조 물질을 산성 역상 컬럼 크로마토그래피 (개질제로서 0.1% 포름산을 함유하는 물 중 10~30% ACN으로 용출)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 3-(5-(((S)-1-벤질피롤리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-90 (22.7 mg, 0.045 mmol, 29.2%의 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 434.5. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 4H), 7.23 (ddt, J = 8.5, 5.1, 2.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.02 (ddd, J = 8.5, 2.2, 0.9 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.44 - 4.19 (m, 2H), 4.18 - 4.04 (m, 2H), 3.94 (dd, J = 9.7, 6.5 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 20.2 Hz, 1H), 2.90 - 2.79 (m, 2H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.38 (dd, J = 13.2, 4.3 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 1.99 (dt, J = 7.2, 5.0 Hz, 2H), 1.69 (q, J = 9.5, 8.9 Hz, 3H).
실시예 51: 3-(5-(((R)-1-((6-플루오로피리딘-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-91)
Figure pct00269
화합물 I-47을 3-(1-옥소-5-(((R)-피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-47 (0.15 g, 0.420 mmol) 및 6-플루오로피리딘-3-카르복스알데히드 (0.079g, 0.630 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 III에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 물 중 50% 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 4:1의 디클로로메탄:이소프로판올로 4회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, 농축시켰다. 상기 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~100% 3:1 에틸 아세테이트:에탄올 (헵탄 중 1% TEA를 함유함)로 용출)로 정제하였다. 순수 분획을 합하고, 농축시키고, 고 진공 하에 하룻밤 두어 3-(5-(((R)-1-((6-플루오로피리딘-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-91 (69.7 mg, 0.134 mmol, 32.0%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 467.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.00 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.07 - 7.82 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.10 (ddd, J = 13.4, 8.4, 2.5 Hz, 2H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.48 - 4.24 (m, 3H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 1H), 3.48 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.99 - 2.87 (m, 1H), 2.82 - 2.75 (m, 1H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.40 (qd, J = 13.3, 4.5 Hz, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.59 - 1.33 (m, 4H).
실시예 52: 3-(5-(((R)-1-(4,4-디플루오로시클로헥실)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-92)
Figure pct00270
40 mL 바이알에 3-(1-옥소-5-(((R)-피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-47 (0.2 g, 0.560 mmol), 4,4-디플루오로시클로헥산-1-온 (1.50 g, 11.19 mmol), MgSO4 (0.202 g, 1.679 mmol) 및 DMF (2 mL)를 충전시키고, 생성된 현탁액을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 그 후 NaBH(OAc)3 (0.237 g, 1.119 mmol)을 첨가하고, 교반을 60℃에서 하룻밤 계속하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 50% 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 4:1의 DCM:iPrOH로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~100% 3:1 EtOAc:EtOH (헵탄 중 1% TEA를 함유함)로 용출)로 정제하여 3-(5-(((R)-1-(4,4-디플루오로시클로헥실)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-92 (60.19 mg, 0.123 mmol, 21.94%의 수율)를 크림색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 476.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.99 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 17.2, 4.2 Hz, 1H), 4.34 - 4.11 (m, 2H), 4.11 - 3.96 (m, 1H), 2.97 - 2.87 (m, 3H), 2.83 - 2.76 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.40 (qd, J = 12.9, 4.3 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 2.09 - 1.95 (m, 3H), 1.90 - 1.52 (m, 8H), 1.48 - 1.24 (m, 4H).
실시예 53: (3-시아노바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸 메탄술포네이트 (INT-93)
Figure pct00271
DCM (1.49 mL) 중 3-(히드록시메틸)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-카르보니트릴 (0.117 g, 0.950 mmol)의 용액에 DIPEA (0.33 mL, 1.900 mmol), 1-메틸-1H-이미다졸 (0.15 mL, 1.900 mmol), 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (0.11 mL, 1.425 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM (30 mL)으로 희석시켰다. 유기 상을 1 M 수성 HCl로 3회, 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 2회 세척하였다. 유기 상을 상 분리기에 통과시키고, 농축시켜 (3-시아노바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸 메탄술포네이트 INT-93 (164 mg, 0.815 mmol, 86%의 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.12 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.23 (s, 6H).
실시예 54: 3-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-카르보니트릴 (I-94)
Figure pct00272
(3-시아노바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸 메탄술포네이트 INT-93 (81 mg, 0.403 mmol)을 2 mL 마이크로웨이브 바이알에 첨가하고, DMF (1.68 mL)에 용해시켰다. 3-(1-옥소-5-(((R)-피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-47 (0.12 g, 0.336 mmol)을 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.12 mL, 0.671 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 방사선 하에 100℃에서 총 22시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 50% 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 4:1의 DCM: iPrOH로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~100% 3:1 EtOAc:EtOH (헵탄 중 1% TEA를 함유함)로 용출)로 정제하여 3-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-카르보니트릴 I-94 (18.3 mg, 0.036 mmol, 10.84%의 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 463.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.90 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 3.96 - 3.82 (m, 1H), 2.90 - 2.78 (m, 1H), 2.75 - 2.63 (m, 3H), 2.56 - 2.49 (m, 1H), 2.35 - 2.22 (m, 3H), 2.11 - 2.04 (m, 6H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.68 - 1.52 (m, 2H), 1.47 - 1.19 (m, 4H).
실시예 55: ((1r,3r)-3-메톡시시클로부틸)메틸 메탄술포네이트 (INT-96)
단계 1: ((1r,3r)-3-메톡시시클로부틸)메탄올 (95)
트랜스-3-메톡시시클로부탄-1-카르복실산 (0.1 g, 0.768 mmol)을 THF (2.56 mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. THF 중 1 M 보란 THF 복합체 (2.3 mL, 2.31 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응물을 0℃까지 냉각시키고, 메탄올 (1.87 mL, 46.1 mmol)로 켄칭하고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 건조상태까지 농축시키고, 그 후 메탄올 (5 mL)에 재용해시켰다. 반응물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응물을 농축시켜 ((1r,3r)-3-메톡시시클로부틸)메탄올 95 (89 mg, 0.768 mmol, 100%의 수율)를 투명 오일로서 수득하였다. 상기 물질을 정량적 수율을 가정하여 정제 없이 다음 단계로 이동시켰다.
단계 2: ((1r,3r)-3-메톡시시클로부틸)메틸 메탄술포네이트 (INT-96)
DCM (1.5 mL) 중 ((1r,3r)-3-메톡시시클로부틸)메탄올 95 (89 mg, 0.768 mmol)의 용액에 DIPEA (268 μL, 1.536 mmol), 1-메틸-1H-이미다졸 (122 μL, 1.536 mmol), 그 후 메탄술포닐 클로라이드 (90 μL, 1.152 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 DCM (30 mL)으로 희석시켰다. 유기 층을 1 M 수성 HCl로 3회, 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 2회 세척하였다. 유기 층을 상 분리기에 통과시키고, 농축시켜 ((1r,3r)-3-메톡시시클로부틸)메틸 메탄술포네이트 INT-96 (176 mg, 0.906 mmol, 118%의 수율)을 적갈색 오일로서 수득하였다. 상기 물질은 정제 없이 다음 단계로 이동시켰으며, 불순물이 존재하기 때문에 정량적 수율을 초과하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.16 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.94 - 3.82 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.63 - 2.51 (m, 1H), 2.09 (t, J = 6.8 Hz, 4H).
실시예 56: 3-(5-((( R )-1-(((1r,3 R )-3-메톡시시클로부틸)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-97)
Figure pct00273
((1r,3r)-3-메톡시시클로부틸)메틸 메탄술포네이트 INT-96 (112 mg, 575 μmol)을 2 mL 마이크로웨이브 바이알에 첨가하고, DMF (1.92 mL)에 용해시켰다. 3-(1-옥소-5-(((R)-피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-47 (137 mg, 0.383 mmol)을 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.13 mL, 0.767 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 배기시키고, 질소로 3회 다시 충전시켰다. 반응물을 마이크로웨이브 방사선 하에 100℃에서 총 15시간 동안 교반시켰다. 추가의 ((1r,3r)-3-메톡시시클로부틸)메틸 메탄술포네이트 INT-96 (64 mg, 0.329 mmol) 및 DIPEA (0.13 mL, 0.767 mmol)를 첨가하고, 반응물을 배기시키고, 질소로 3회 다시 충전시켰다. 반응물을 마이크로웨이브 방사선 하에 100℃에서 추가 12시간 동안 교반시켰다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 4:1의 DCM: iPrOH로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, Celite 상에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~100% 3:1 EtOAc:EtOH (헵탄 중 1% TEA를 함유함)로 용출)로 정제하여 불순한 생성물을 수득하였다. 상기 물질을 추가로 염기성 질량 트리거 역상 HPLC (개질제로서 5 mM NH4OH를 함유하는 물 중 25~50% ACN)로 정제하였다. 시험관은 샘플 수집 전에 3 드롭의 포름산을 함유하였다. 순수 분획을 합하고 동결건조시켜 포르메이트 염 3-(5-(((R)-1-(((1r,3R)-3-메톡시시클로부틸)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-97 (44.6 mg, 0.089 mmol, 23.2%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 456.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 8.24 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.15 - 4.04 (m, 1H), 4.03 - 3.91 (m, 1H), 3.73 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.84 (ddd, J = 17.1, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.77 - 2.64 (m, 2H), 2.63 - 2.48 (m, 2H), 2.35 - 2.24 (m, 3H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.98 - 1.72 (m, 5H), 1.68 - 1.52 (m, 2H), 1.46 - 1.20 (m, 4H).
실시예 57: 3-플루오로바이시클로[1.1.1]펜탄-1-카르브알데히드 (INT-99)
단계 1: (3-플루오로바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메탄올 (98)
질소 분위기 하에, 3-플루오로바이시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산을 THF ( mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. THF 중 1 M 보란 THF 복합체 ( mL, mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온까지 가온하고, 실온에서 72시간 동안 교반시켰다. 반응물을 0℃까지 냉각시키고, MeOH (1 mL)를 적가하였다. 가스 발생이 중단된 후, 용매를 농축시켜 (3-플루오로바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메탄올 98 (650 mg, 5.6 mmol, 143%의 수율)을 수득하였다. 물질은 정제 없이 다음 단계로 이동시켰으며, 불순물로 인해 정량적 수율을 초과하였다.
단계 2: 3-플루오로바이시클로[1.1.1]펜탄-1-카르브알데히드 (INT-99)
40 mL 바이알에 (3-플루오로바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메탄올 98 (454 mg, 3.91 mmol), NaHCO3 (750 mg, 8.93 mmol) 및 DCM (6 mL)을 충전시켰다. 데스-마틴 퍼요오디난 (2.49 g, 5.87 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 에테르 (18 mL)를 반응물에 첨가하고, 반응물을 2회 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 에테르 (20 mL)를 첨가하고, 고체를 여과시켰다. 여과액을 다시 농축시켜 3-플루오로바이시클로[1.1.1]펜탄-1-카르브알데히드 INT-99 (449 mg, 3.93 mmol, 100%의 수율)를 약간의 백색 고체를 함유하는 황색 오일로서 수득하였다. DMF 중 1 M 용액을 제조하고, 정량적 수율을 가정하여 정제 없이 이 물질을 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
실시예 58: 3-(5-((( R )-1-((3-플루오로바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-100)
Figure pct00274
DMF 중 1 M 3-플루오로바이시클로[1.1.1]펜탄-1-카르브알데히드 INT-99 (0.8 mL, 0.80 mmol)를 DMF (1.8 mL) 중 3-(1-옥소-5-(((R)-피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-47 (150 mg, 0.420 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (205 mg, 0.965 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 소량의 분자체 및 추가의, DMF 중 1 M 3-플루오로바이시클로[1.1.1]펜탄-1-카르브알데히드 INT-99 (0.8 mL, 0.80 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 추가의 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (205 mg, 0.965 mmol)를 첨가하고, 반응물을 50℃에서 하룻밤 교반시켰다. 반응물을 50% 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 4:1의 DCM:iPrOH로 3회 추출하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0.1% TEA를 함유하는 DCM 중 1% TEA를 함유하는 1~25% EtOH)로 정제하여 3-(5-(((R)-1-((3-플루오로바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-100 (17 mg, 0.036 mmol, 8.5%의 수율)을 수득하였다. LCMS [M+H]+: 456.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.96 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.18 - 3.90 (m, 2H), 3.30 - 3.28 (m, 1H), 3.03 - 2.85 (m, 2H), 2.84 - 2.71 (m, 3H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.44 - 2.35 (m, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 7H), 1.75 - 1.59 (m, 2H), 1.51 - 1.31 (m, 3H).
실시예 24의 최종 생성물 (I-47)로부터 출발하여, 실시예 26에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00275
Figure pct00276
Figure pct00277
Figure pct00278
Figure pct00279
Figure pct00280
실시예 60: 3-(5-((( R )-1-(4-(4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-102)
Figure pct00281
화합물 I-102를 3-(1-옥소-5-(((R)-1-(4-(피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 INT-74 (100 mg, 0.188 mmol) 및 시클로프로판카르복스알데히드 (28 μL, 0.376 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 III에 따라 제조하였다. 반응물을 물 중 50% 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 4:1의 디클로로메탄:이소프로판올로 4회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, 농축시켰다. 상기 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~100% 3:1 에틸아세테이트:에탄올 (헵탄 중 1% TEA를 함유함))로 정제하였다. 순수 분획을 합하고, 농축시키고, 동결건조시켜 3-(5-(((R)-1-(4-(4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-102 (65.9 mg, 0.111 mmol, 59.2%의 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 586.6. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 - 7.01 (m, 3H), 6.97 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.98 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.34 - 4.08 (m, 3H), 4.02 (dd, J = 10.3, 5.6 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.03 - 2.95 (m, 4H), 2.86 - 2.75 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 2H), 2.53 - 2.42 (m, 6H), 2.35 - 2.22 (m, 1H), 2.12 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.92 - 1.84 (m, 1H), 1.71 - 1.63 (m, 1H), 1.62 - 1.49 (m, 1H), 1.46 - 1.16 (m, 4H), 0.82 - 0.68 (m, 1H), 0.42 - 0.35 (m, 2H), 0.03 - -0.04 (m, 2H).
실시예 61: (2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸 메탄술포네이트 (INT-103)
DCM (1.5 mL) 중 (2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)메탄올 (0.1 g, 0.780 mmol)의 용액에 DIPEA (0.27 mL, 1.56 mmol), 1-메틸-1H-이미다졸 (0.12 mL, 1.56 mmol), 그 후 메탄술포닐 클로라이드 (0.09 mL, 1.17 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 DCM (30 mL)으로 희석시켰다. 유기 층을 1 M 수성 HCl로 3회, 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 2회 세척하였다. 유기 층을 상 분리기에 통과시키고, 농축시켜 (2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸 메탄술포네이트 INT-103 (137.5 mg, 0.667 mmol, 85%의 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.73 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.15 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.59 - 2.49 (m, 1H), 2.47 - 2.38 (m, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 2H).
실시예 62: 3-(5-((( R )-1-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-104)
Figure pct00282
(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸 메탄술포네이트 INT-103 (95 mg, 0.462 mmol)을 2 mL 마이크로웨이브 바이알에 첨가하고, DMF (1.5 mL)에 용해시켰다. 3-(1-옥소-5-(((R)-피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-47 (0.11 g, 0.308 mmol)을 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.11 mL, 0.616 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 배기시키고, 질소로 3회 다시 충전시켰다. 반응물을 마이크로웨이브 방사선 하에 100℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응물을 50% 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 4:1의 DCM: iPrOH로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, Celite 상에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~100% 3:1 EtOAc:EtOH (헵탄 중 1% TEA를 함유함))로 정제하여 3-(5-(((R)-1-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 INT-104 (46.1 mg, 0.094 mmol, 30.4%의 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 468.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.43 - 4.33 (m, 3H), 4.27 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 1H), 2.91 (ddd, J = 17.2, 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 3H), 2.43 - 2.31 (m, 2H), 2.29 - 2.20 (m, 3H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.84 - 1.60 (m, 4H), 1.54 - 1.25 (m, 4H).
실시예 63:Tert-부틸 4-(2-(((2 R )-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (I-105)
Figure pct00283
화합물 I-105를 3-(1-옥소-5-(((R)-피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-47 (100 mg, 0.280 mmol) 및 tert-부틸 4-(2-포르밀페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (122 mg, 0.420 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 III에 따라 제조하였다. 반응물을 50% 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 4:1의 DCM: iPrOH로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, Celite 상에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~100% 3:1 EtOAc:EtOH (헵탄 중 1% TEA를 함유함))로 정제하여 tert-부틸 4-(2-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 I-105 (170.6 mg, 0.268 mmol, 95.4%의 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 632.6. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 7.10 - 6.99 (m, 3H), 5.08 (dd, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.19 (m, 3H), 4.16 - 4.04 (m, 1H), 3.95 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.49 - 3.36 (m, 4H), 2.97 - 2.70 (m, 7H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.69 - 1.54 (m, 2H), 1.50 - 1.37 (m, 12H).
실시예 64: 3-(1-옥소-5-((( R )-1-(2-(피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-106)
Figure pct00284
Tert-부틸 4-(2-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 I-105 (0.14 g, 0.222 mmol)를 디옥산 (0.89 mL)에 현탁시키고, 트리플루오로에탄올 (0.59 mL)에 용해시켰다. 디옥산 중 4 M HCl (0.33 mL, 1.33 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응물을 농축시키고, 그 후 4:1의 DCM:iPrOH로 희석시켰다. 반응물을 50% 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 수성 층을 4:1의 DCM:iPrOH로 4회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 1% TEA를 함유하는 0~100% EtOH)로 정제하여 3-(1-옥소-5-(((R)-1-(2-(피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-106 (80.1 mg, 0.140 mmol, 63.2%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 532.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 2H), 7.08 - 6.97 (m, 3H), 5.08 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.44 - 4.19 (m, 3H), 4.14 - 4.04 (m, 1H), 3.93 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.97 - 2.66 (m, 11H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.45 - 2.33 (m, 1H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.82 - 1.74 (m, 1H), 1.70 - 1.62 (m, 1H), 1.60 - 1.36 (m, 4H).
실시예 65: 3-(5-((( R )-1-(2-(4-이소부틸피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-107)
Figure pct00285
화합물 I-107을 3-(1-옥소-5-(((R)-1-(2-(피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-106 (75 mg, 0.141 mmol) 및 이소부타날 (0.02 mL, 0.212 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 III에 따라 제조하였다. 반응물을 50% 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 4:1의 DCM: iPrOH로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, Celite 상에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~100% 3:1 EtOAc:EtOH (헵탄 중 1% TEA를 함유함))로 정제하여 3-(5-(((R)-1-(2-(4-이소부틸피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-107 (53.8 mg, 0.090 mmol, 63.6%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 588.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.09 (m, 2H), 7.09 - 6.97 (m, 3H), 5.08 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H), 4.43 - 4.20 (m, 3H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 3.93 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.97 - 2.76 (m, 6H), 2.74 - 2.69 (m, 1H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 2.41 (ddd, J = 22.3, 10.9, 4.5 Hz, 5H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 3H), 1.82 - 1.72 (m, 2H), 1.68 - 1.37 (m, 5H), 0.86 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 66: 3-(1-옥소-5-((( R )-1-(2-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-108)
Figure pct00286
화합물 I-108을 3-(1-옥소-5-(((R)-1-(2-(피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-106 (75 mg, 0.141 mmol) 및 테트라히드로-2H-피란-4-카르브알데히드 (22 μL, 0.212 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 III에 따라 제조하였다. 반응물을 50% 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 4:1의 DCM: iPrOH로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, Celite 상에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~100% 3:1 EtOAc:EtOH (헵탄 중 1% TEA를 함유함))로 정제하여 3-(1-옥소-5-(((R)-1-(2-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-108 (61.5 mg, 0.095 mmol, 67.1%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 630.6. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 1H), 7.17 - 7.02 (m, 2H), 7.02 - 6.90 (m, 3H), 5.00 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.36 - 4.15 (m, 3H), 4.09 - 3.97 (m, 1H), 3.85 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 2H), 3.47 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.23 - 3.16 (m, 3H), 2.90 - 2.63 (m, 6H), 2.56 - 2.49 (m, 1H), 2.39 - 2.27 (m, 4H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 2.08 - 2.03 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.75 - 1.26 (m, 10H), 1.11 - 0.97 (m, 2H).
실시예 67: 3-(1-옥소-5-((( R )-1-(4-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-109)
Figure pct00287
40 mL 바이알에 3-(1-옥소-5-(((R)-1-(4-(피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 INT-74 (0.1 g, 0.188 mmol), 테트라히드로-4H-피란-4-온 (0.35 mL, 3.76 mmol), MgSO4 (68 mg, 0.564 mmol) 및 DMF (1 mL)를 충전시켰다. 상기 현탁액을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. NaB(OAc)3H (80 mg, 0.376 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 하룻밤 교반시켰다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 50% 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 4:1의 DCM:iPrOH로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~100% 3:1 EtOAc:EtOH (헵탄 중 1% TEA를 함유함)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켰다. 생성물을 추가로 염기성 역상 HPLC (개질제로서 5 mM NH4OH를 함유하는 물 중 25~50% ACN)로 정제하였다. 시험관은 샘플 수집 전에 3 드롭의 포름산을 함유하였다. 순수 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조시켜 3-(1-옥소-5-(((R)-1-(4-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-109 (47.4 mg, 0.075 mmol, 39.7%의 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 616.6. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15 - 7.04 (m, 3H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.00 (dd, J = 13.4, 5.2 Hz, 1H), 4.36 - 4.12 (m, 3H), 4.11 - 3.99 (m, 1H), 3.83 (dd, J = 10.7, 4.4 Hz, 3H), 3.23 - 3.18 (m, 4H), 3.06 - 2.96 (m, 4H), 2.91 - 2.77 (m, 1H), 2.68 - 2.62 (m, 1H), 2.57 - 2.51 (m, 3H), 2.39 - 2.28 (m, 4H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.76 - 1.62 (m, 3H), 1.62 - 1.54 (m, 1H), 1.51 - 1.24 (m, 6H).
실시예 68: Tert-부틸 7-(((2 R )-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)인돌린-1-카르복실레이트 (I-110)
Figure pct00288
화합물 I-10을 1-(히드록시메틸)-3-(1-옥소-5-(((R)-피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-47 (75 mg, 0.210 mmol) 및 tert-부틸 7-포르밀인돌린-1-카르복실레이트 (78 mg, 0.315 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 III에 따라 제조하였다. 반응물을 50% 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 4:1의 DCM: iPrOH로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, Celite 상에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~100% 3:1 EtOAc:EtOH (헵탄 중 1% TEA를 함유함))로 정제하여 tert-부틸 7-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)인돌린-1-카르복실레이트 I-110 (87.3 mg, 0.148 mmol, 70.3%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 589.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 7.02 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.08 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.31 - 4.18 (m, 2H), 4.10 - 3.89 (m, 4H), 3.50 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.98 - 2.85 (m, 3H), 2.79 - 2.70 (m, 1H), 2.63 - 2.56 (m, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 1H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.81 - 1.71 (m, 1H), 1.65 - 1.33 (m, 14H).
실시예 69: 3-(5-((( R )-1-(인돌린-7-일메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-111)
Figure pct00289
tert-부틸 7-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)인돌린-1-카르복실레이트 I-110 (78.6 mg, 0.134 mmol)을 디옥산 (0.45 mL)에 현탁시키고, 트리플루오로에탄올 (0.45 mL)에 용해시켰다. 디옥산 중 4 M HCl (0.20 mL, 0.801 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 72시간 동안 교반시켰다. 반응물을 농축시키고, 그 후 4:1의 DCM:iPrOH로 희석시켰다. 반응물을 50% 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 수성 층을 4:1의 DCM:iPrOH로 4회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, 농축시켜 3-(5-(((R)-1-(인돌린-7-일메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-111 (32.7 mg, 67 μmol, 50%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 정제 없이 다음 단계로 이동시켰다. 나머지 물질을 염기성 역상 HPLC (개질제로서 5 mM NH4OH를 함유하는 H2O 중 35~60% ACN)로 정제하였다. 시험관은 샘플 수집 전에 3 드롭의 포름산을 함유하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 동결건조시켜 불순한 생성물을 수득하였다. 물질을 추가로 비키랄 산성 역상 HPLC (개질제로서 0.1% 아세트산을 함유하는 H2O 중 5~95% ACN, Xbridge Prep C18, 19x50 mm, 5 μm OBD, 유량 25 mL/분, 25℃)로 정제하여 생성물을 수득하고, 이를 ACN 및 물에 용해시키고, 동결건조시켜 3-(5-(((R)-1-(인돌린-7-일메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-111 (4 mg, 7.61 μmol, 5.70%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 489.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 13.5, 6.4 Hz, 1H), 7.22 - 6.91 (m, 4H), 6.57 - 6.36 (m, 1H), 5.02 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H), 4.60 - 4.33 (m, 3H), 4.23 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.10 (ddd, J = 8.9, 5.8, 3.1 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 85.7 Hz, 1H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 2.99 (s, 1H), 2.92 - 2.82 (m, 2H), 2.57 - 2.50 (m, 1H), 2.34 (dt, J = 12.8, 6.6 Hz, 1H), 1.94 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 1.74 - 1.67 (m, 2H), 1.52 - 1.39 (m, 1H), 1.13 (s, 2H), 1.11 - 1.07 (m, 3H), 1.04 (s, 1H), 0.98 (d, J = 6.2 Hz, 1H).
실시예 70: 3-(5-((( R )-1-((1-에틸인돌린-7-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-112)
Figure pct00290
화합물 I-112를 3-(5-(((R)-1-(인돌린-7-일메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-111 (32.7 mg, 67 μmol) 및 아세트알데히드 (0.01 mL, 0.177 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 III에 따라 제조하였다. 반응물을 50% 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 4:1의 DCM: iPrOH로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, Celite 상에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~100% 3:1 EtOAc:EtOH (헵탄 중 1% TEA를 함유함))로 정제하여 3-(5-(((R)-1-((1-에틸인돌린-7-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-112 (25.5 mg, 0.047 mmol, 70.7%의 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M-H]-: 515.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.93 - 6.79 (m, 2H), 6.47 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.27 - 4.07 (m, 3H), 3.91 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.47 - 3.36 (m, 1H), 3.29 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.89 - 2.76 (m, 3H), 2.72 - 2.65 (m, 1H), 2.54 (tt, J = 15.0, 3.0 Hz, 2H), 2.37 - 2.28 (m, 1H), 2.10 - 1.87 (m, 3H), 1.70 - 1.63 (m, 1H), 1.60 - 1.48 (m, 2H), 1.47 - 1.26 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 74: ((1s,3s)-3-메톡시시클로부틸)메틸 메탄술포네이트 (INT-117)
Figure pct00291
단계 1: ((1s,3s)-3-메톡시시클로부틸)메탄올 (116)
시스-3-메톡시시클로부탄카르복실산 (0.1 g, 0.768 mmol)을 THF (2.56 mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. THF 중 1 M 보란 THF 복합체 (2.31 mL, 2.31 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응물을 0℃까지 냉각시키고, 메탄올 (1.87 mL, 46.1 mmol)로 켄칭하고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 건조상태까지 농축시키고, 메탄올 (5 mL)에 재용해시켰다. 반응물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응물을 농축시켜 ((1s,3s)-3-메톡시시클로부틸)메탄올 116 (89 mg, 0.768 mmol, 100%의 수율)을 투명 오일로서 수득하였다. 물질을 정량적 수율을 가정하여 정제 없이 조 물질로 다음 반응으로 이동시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.81 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.42 - 2.33 (m, 2H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.73 - 1.63 (m, 3H).
단계 2: ((1s,3s)-3-메톡시시클로부틸)메틸 메탄술포네이트 (INT-117)
DCM (1.5 mL) 중 ((1s,3s)-3-메톡시시클로부틸)메탄올 116 (89 mg, 0.768 mmol)의 용액에 DIPEA (268 μL, 1.536 mmol), 1-메틸-1H-이미다졸 (122 μL, 1.536 mmol), 그 후 메탄술포닐 클로라이드 (90 μL, 1.152 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 DCM (30 mL)으로 희석시켰다. 유기 층을 1 M 수성 HCl로 3회, 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 2회 세척하였다. 유기 층을 상 분리기에 통과시키고, 농축시켜 ((1s,3s)-3-메톡시시클로부틸)메틸 메탄술포네이트 INT-117 (121 mg, 0.623 mmol, 81%의 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.22 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.82 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.50 - 2.39 (m, 2H), 2.34 - 2.21 (m, 1H), 1.81 - 1.68 (m, 2H).
실시예 75: 3-(5-((( R )-1-(((1s,3 S )-3-메톡시시클로부틸)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-118)
Figure pct00292
((1s,3s)-3-메톡시시클로부틸)메틸 메탄술포네이트 INT-117 (121 mg, 0.623 mmol)을 2 mL 마이크로웨이브 바이알에 첨가하고, DMF (1.92 mL)에 용해시켰다. 3-(1-옥소-5-(((R)-피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-47 (137 mg, 0.383 mmol)을 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.15 mL, 0.843 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 배기시키고, 질소로 3회 다시 충전시켰다. 반응물을 마이크로웨이브 방사선 하에 100℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응물을 50% 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 4:1의 DCM: iPrOH로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, Celite 상에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~100% 3:1 EtOAc:EtOH (헵탄 중 1% TEA를 함유함))로 정제하여 약간 불순한 생성물을 수득하였다. 상기 물질을 추가로 염기성 질량 트리거 역상 HPLC (개질제로서 5 mM NH4OH를 함유하는 물 중 25~50% ACN)로 정제하였다. 시험관은 샘플 수집 전에 3 드롭의 포름산을 함유하였다. 순수 분획을 합하고, 동결건조시켜 3-(5-(((R)-1-(((1s,3S)-3-메톡시시클로부틸)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-118의 포르메이트 염 (44.2 mg, 0.087 mmol, 22.76%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 456.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 1H), 3.96 - 3.88 (m, 1H), 3.57 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.89 - 2.78 (m, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.67 - 2.48 (m, 3H), 2.40 - 2.35 (m, 1H), 2.31 (dd, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H), 2.27 - 2.16 (m, 2H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 2H), 1.70 - 1.50 (m, 2H), 1.49 - 1.15 (m, 5H).
실시예 77: Tert-부틸 4-(2-포르밀페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (INT-121)
Figure pct00293
단계 1: Tert-부틸 4-(2-(히드록시메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트, (2-(피페리딘-4-일)페닐)메탄올 (120)
2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)벤조산 (0.2 g, 0.655 mmol)을 THF (2.18 mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. THF 중 1 M 보란 THF 복합체 (1.96 mL, 1.97 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응물을 0℃까지 냉각시키고, 메탄올 (1.59 mL, 39.3 mmol)로 켄칭하고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 건조상태까지 농축시키고, 메탄올 (5 mL)에 재용해시켰다. 반응물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응물을 농축시켜 tert-부틸 4-(2-(히드록시메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 120 (191 mg, 0.655 mmol, 100%의 수율)을 투명하고 끈적끈적한 오일로서 수득하였다. 물질을 정량적 수율을 가정하여 조 물질로 다음 단계로 이동시켰다. LCMS [M+H-tert-부틸]+: 192.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.16 - 4.05 (m, 2H), 2.88 - 2.71 (m, 2H), 1.72 - 1.62 (m, 2H), 1.58 - 1.46 (m, 3H), 1.38 (s, 9H).
단계 2: Tert-부틸 4-(2-포르밀페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (INT-121)
Tert-부틸 4-(2-(히드록시메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 120 (191 mg, 0.655 mmol)을 DCM (3.28 mL)에 용해시켰다. MnO2 (569 mg, 6.55 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 추가의 MnO2 (569 mg, 6.55 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 DCM으로 희석시키고, Celite 층에 통과시켰다. 여과액을 농축시켜 tert-부틸 4-(2-포르밀페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 INT-121 (180 mg, 0.622 mmol, 95%의 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H-tert-부틸]+: 190.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.19 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (td, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 4.26 - 4.12 (m, 2H), 2.87 - 2.71 (m, 2H), 1.78 - 1.70 (m, 2H), 1.64 - 1.52 (m, 3H), 1.42 (s, 9H).
실시예 78: Tert-부틸 4-(2-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (I-122)
Figure pct00294
화합물 I-122를 3-(1-옥소-5-(((R)-피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-47 (150 mg, 0.420 mmol) 및 tert-부틸 4-(2-포르밀페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 INT-121 (182 mg, 0.630 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 III에 따라 제조하였다. 반응물을 50% 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 4:1의 DCM:iPrOH로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~100% 3:1 EtOAc:EtOH (헵탄 중 1% TEA를 함유함))로 정제하여 tert-부틸 4-(2-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 I-122 (208 mg, 0.330 mmol, 78.5%의 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 631.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 4H), 7.10 (td, J = 8.6, 7.9, 2.1 Hz, 2H), 5.08 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.42 - 4.32 (m, 2H), 4.30 - 4.22 (m, 2H), 4.15 - 3.99 (m, 3H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 2.97 - 2.77 (m, 3H), 2.64 - 2.56 (m, 2H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.42 (s, 20H).
실시예 79: 3-(5-((( R )-1-(2-(1-에틸피페리딘-4-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-124)
Figure pct00295
단계 1: 3-(1-옥소-5-((( R )-1-(2-(피페리딘-4-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (123)
Tert-부틸 4-(2-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 I-122 (191 mg, 0.303 mmol)를 디옥산 (1.0 mL)에 현탁시키고, 트리플루오로에탄올 (1.0 mL)에 용해시켰다. 디옥산 중 4 M HCl (0.45 mL, 1.817 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 72시간 동안 교반시켰다. 반응물을 농축시키고, 그 후 4:1의 DCM:iPrOH로 희석시켰다. 반응물을 50% 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 수성 층을 4:1의 DCM:iPrOH로 4회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, 농축시켜 3-(1-옥소-5-(((R)-1-(2-(피페리딘-4-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 123 (159 mg, 0.300 mmol, 99%의 수율)을 백색 점착성 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 531.5.
단계 2: 3-(5-((( R )-1-(2-(1-에틸피페리딘-4-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-124)
화합물 I-124를 3-(1-옥소-5-(((R)-1-(2-(피페리딘-4-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 123 (159 mg, 0.300 mmol) 및 아세트알데히드 (0.03 mL, 0.531 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 III에 따라 제조하였다. 반응물을 50% 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 4:1의 DCM: iPrOH로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, Celite 상에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~100% 3:1 EtOAc:EtOH (헵탄 중 1% TEA를 함유함))로 정제하여 3-(5-(((R)-1-(2-(1-에틸피페리딘-4-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-124 (58 mg, 0.102 mmol, 34.0%의 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]-+: 559.6. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 4H), 7.03 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 2H), 5.01 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 2H), 4.23 - 4.12 (m, 2H), 4.03 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.32 - 3.26 (m, 1H), 2.95 - 2.77 (m, 4H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 2.57 - 2.47 (m, 2H), 2.35 - 2.22 (m, 3H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.70 - 1.45 (m, 7H), 1.41 - 1.24 (m, 3H), 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 80: Tert-부틸 4-(4-포르밀페닐)피페리딘-1-카르복실레이트, 4-(4-포르밀페닐)피페리딘-1-카르복실산, 4-(피페리딘-4-일)벤즈알데히드 (INT-126)
단계 1: Tert-부틸 4-(4-(히드록시메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트, (4-(피페리딘-4-일)페닐)메탄올 (125)
4-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)벤조산 (0.2 g, 0.655 mmol)을 THF (2.18 mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. THF 중 1 M 보란 THF 복합체 (1.97 mL, 1.97 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응물을 0℃까지 냉각시키고, 메탄올 (1.59 mL, 39.3 mmol)로 켄칭하고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 건조상태까지 농축시키고, 메탄올 (5 mL)에 재용해시켰다. 반응물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응물을 농축시켜 tert-부틸 4-(4-(히드록시메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 125 (191 mg, 0.655 mmol, 100%의 수율)을 투명하고 끈적끈적한 오일로서 수득하였다. 물질을 정량적 수율을 가정하여 조 물질로 다음 단계로 이동시켰다. LCMS [M+H- tert-부틸]+: 192.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.13 - 4.04 (m, 2H), 2.89 - 2.66 (m, 2H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 1.70 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.54 - 1.42 (m, 3H), 1.38 (s, 9H).
단계 2: Tert-부틸 4-(4-포르밀페닐)피페리딘-1-카르복실레이트, 4-(4-포르밀페닐)피페리딘-1-카르복실산, 4-(피페리딘-4-일)벤즈알데히드 (INT-126)
Tert-부틸 4-(4-(히드록시메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 125 (191 mg, 0.655 mmol)를 DCM (3.28 mL)에 용해시켰다. MnO2 (569 mg, 6.55 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 추가의 MnO2 (569 mg, 6.55 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 DCM으로 희석시키고, Celite 층에 통과시켰다. 여과액을 농축시켜 tert-부틸 4-(4-포르밀페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 INT-126 (208 mg, 0.719 mmol, 110%의 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 물질은 정제 없이 조 물질로 다음 단계로 이동시켰으며, 불순물이 존재하기 때문에 100% 수율을 초과하였다. LCMS [M+H-tert-부틸]+: 190.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.91 (s, 1H), 7.82 - 7.70 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 4.33 - 4.12 (m, 2H), 2.82 - 2.63 (m, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.66 - 1.54 (m, 3H), 1.42 (s, 9H).
실시예 81: Tert-부틸 4-(4-(((2 R )-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (I-127)
Figure pct00296
화합물 I-127을 3-(1-옥소-5-(((R)-피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-47 (150 mg, 0.420 mmol) 및 tert-부틸 4-(4-포르밀페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 INT-126 (182 mg, 0.630 mmol)으로부터 출발하여 일반 방법 III에 따라 제조하였다. 반응물을 50% 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 4:1의 DCM:iPrOH로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~100% 3:1 EtOAc:EtOH (헵탄 중 1% TEA를 함유함))로 정제하여 tert-부틸 4-(4-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 I-127 (241 mg, 0.381 mmol, 90.5%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 631.6. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.13 - 7.05 (m, 3H), 6.98 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H), 4.36 - 4.14 (m, 3H), 4.10 - 3.84 (m, 4H), 2.90 - 2.58 (m, 5H), 2.56 - 2.47 (m, 2H), 2.36 - 2.27 (m, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.77 - 1.54 (m, 4H), 1.51 - 1.25 (m, 16H).
실시예 82: 3-(1-옥소-5-((( R )-1-(4-(피페리딘-4-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (INT-128)
Tert-부틸 4-(4-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 I-127 (223 mg, 0.354 mmol)을 디옥산 (1.18 mL)에 현탁시키고, 트리플루오로에탄올 (1.18 mL)에 용해시켰다. 디옥산 중 4 M HCl (0.53 mL, 2.121 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 72시간 동안 교반시켰다. 반응물을 농축시키고, 4:1의 DCM:iPrOH로 희석시켰다. 반응물을 50% 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 수성 층을 4:1의 DCM:iPrOH로 4회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, 농축시켜 3-(1-옥소-5-(((R)-1-(4-(피페리딘-4-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 INT-128 (250 mg, 0.471 mmol, 133%의 수율)을 투명 오일로서 수득하였다. 물질은 정제 없이 다음 단계로 이동시켰으며, 불순물로 인해 정량적 수율을 초과하였다. LCMS [M+H]+: 531.5.
실시예 83: 3-(5-(((R)-1-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-129)
Figure pct00297
화합물 I-129를 3-(1-옥소-5-(((R)-1-(4-(피페리딘-4-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 INT-128 (250 mg, 0.471 mmol) 및 아세트알데히드 (0.04 mL, 0.707 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 III에 따라 제조하였다. 반응물을 50% 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 4:1의 DCM: iPrOH로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, Celite 상에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~100% 3:1 EtOAc:EtOH (헵탄 중 1% TEA를 함유함))로 정제하여 3-(5-(((R)-1-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-129 (77.7 mg, 0.135 mmol, 28.6%의 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]-+: 559.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.13 - 7.06 (m, 3H), 6.98 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.36 - 4.13 (m, 3H), 4.05 (dd, J = 10.3, 5.3 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 2.95 - 2.78 (m, 3H), 2.71 - 2.58 (m, 2H), 2.56 - 2.47 (m, 1H), 2.40 - 2.24 (m, 4H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.97 - 1.83 (m, 3H), 1.75 - 1.69 (m, 1H), 1.68 - 1.24 (m, 9H), 0.95 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 84: 2,4-디메톡시벤즈알데히드 (INT-130)
(2,4-디메톡시페닐)메탄올 (0.1 g, 0.595 mmol)를 DCM (2.97 mL)에 용해시켰다. MnO2 (1.03 g, 11.89 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응물을 DCM으로 희석시키고, Celite 층에 통과시켰다. 여과액을 농축시켜 2,4-디메톡시벤즈알데히드 INT-130 (110 mg, 0.662 mmol, 111%의 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 물질은 정제 없이 다음 단계로 이동시켰으며, 약간의 불순물로 인해 정량적 수율을 초과하였다. LCMS [M+H]+: 167.1. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.32 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H).
실시예 85: 3-(5-(((R)-1-(2,4-디메톡시벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-131)
Figure pct00298
화합물 I-131을 3-(1-옥소-5-(((R)-피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-47 (150 mg, 0.420 mmol) 및 2,4-디메톡시벤즈알데히드 INT-130 (105 mg, 0.630 mmol)으로부터 출발하여 일반 방법 III에 따라 제조하였다. 반응물을 50% 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 4:1의 DCM:iPrOH로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~100% 3:1 EtOAc:EtOH (헵탄 중 1% TEA를 함유함))로 정제하여 3-(5-(((R)-1-(2,4-디메톡시벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-131 (80.5 mg, 0.152 mmol, 36.3%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 508.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.53 - 6.41 (m, 2H), 5.08 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.43 - 4.22 (m, 3H), 4.09 (dd, J = 10.1, 5.4 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 2H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 2.39 (qd, J = 13.0, 4.3 Hz, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.83 - 1.75 (m, 1H), 1.71 - 1.61 (m, 1H), 1.56 - 1.31 (m, 4H).
실시예 86: 2-메톡시벤즈알데히드 (INT-132)
(2-메톡시페닐)메탄올 (96 μL, 0.724 mmol)을 DCM (3.62 mL)에 용해시켰다. MnO2 (1.26 g, 14.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응물을 DCM으로 희석시키고, Celite 층에 통과시켰다. 여과액을 농축시켜 2-메톡시벤즈알데히드 INT-132 (105 mg, 0.771 mmol, 107%의 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 물질은 정제 없이 다음 단계로 이동시켰으며, 약간의 불순물로 인해 정량적 수율을 초과하였다. LCMS [M+H]+: 137.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.50 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.65 - 7.50 (m, 1H), 7.09 - 6.97 (m, 2H), 3.96 (s, 3H).
실시예 87: 3-(5-((( R )-1-(2-메톡시벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-133)
Figure pct00299
화합물 I-133을 3-(1-옥소-5-(((R)-피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-47 (150 mg, 0.420 mmol) 및 2-메톡시벤즈알데히드 INT-132 (86 mg, 0.630 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 III에 따라 제조하였다. 반응물을 50% 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 4:1의 DCM:iPrOH로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~100% 3:1 EtOAc:EtOH (헵탄 중 1% TEA를 함유함))로 정제하여 3-(5-(((R)-1-(2-메톡시벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-133 (75 mg, 0.151 mmol, 35.9%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 478.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 2H), 5.08 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.42 - 4.24 (m, 3H), 4.10 (dd, J = 10.2, 5.4 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.44 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 2H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.39 (qd, J = 13.1, 4.3 Hz, 1H), 2.21 - 2.14 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.85 - 1.78 (m, 1H), 1.73 - 1.63 (m, 1H), 1.57 - 1.33 (m, 4H).
실시예 88: 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-카르브알데히드 (INT-134)
(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)메탄올 (0.1 g, 0.602 mmol)을 DCM (3.01 mL)에 용해시켰다. MnO2 (1.05 g, 12.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 추가의 MnO2 (1.05 g, 12.0 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 DCM으로 희석시키고, Celite 층에 통과시켰다. 여과액을 농축시켜 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-카르브알데히드 INT-134 (75 mg, 0.457 mmol, 76%의 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 물질을 정제 없이 다음 단계로 이동시켰다. LCMS [M+H]+: 165.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.39 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.45 - 4.38 (m, 2H), 4.38 - 4.30 (m, 2H).
실시예 89: 3-(5-((( R )-1-((2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-135)
Figure pct00300
화합물 I-135를 3-(1-옥소-5-(((R)-피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-47 (110 mg, 0.308 mmol) 및 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-카르브알데히드 INT-134 (76 mg, 0.462 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 III에 따라 제조하였다. 반응물을 50% 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 4:1의 DCM:iPrOH로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~100% 3:1:0.01 EtOAc:EtOH:TEA (헵탄 중))로 정제하여 3-(5-(((R)-1-((2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-135 (84.7 mg, 0.164 mmol, 53.3%의 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 506.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.73 - 6.67 (m, 1H), 5.08 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.45 - 4.24 (m, 3H), 4.19 (d, J = 2.7 Hz, 4H), 4.10 (dd, J = 10.2, 5.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.81 - 2.74 (m, 2H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.39 (qd, J = 13.1, 4.3 Hz, 1H), 2.21 - 2.14 (m, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.85 - 1.76 (m, 1H), 1.71 - 1.63 (m, 1H), 1.56 - 1.33 (m, 4H).
실시예 90: 벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르브알데히드 (INT-136)
피페로닐 알코올 (0.1 g, 0.657 mmol)을 DCM (3.29 mL)에 용해시켰다. MnO2 (1.14 g, 13.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 추가의 MnO2 (1.14 g, 13.2 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 DCM으로 희석시키고, Celite 층에 통과시켰다. 여과액을 농축시켜 벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르브알데히드 INT-136 (87 mg, 0.579 mmol, 88%의 수율)을 투명 오일로서 수득하였다. 물질을 정제 없이 다음 단계로 이동시켰다. LCMS [M+H]+: 151.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.84 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.10 (s, 2H).
실시예 91: 3-(5-((( R )-1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-137)
Figure pct00301
화합물 I-137을 3-(1-옥소-5-(((R)-피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-47 (130 mg, 0.364 mmol) 및 벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르브알데히드 INT-136 (82 mg, 0.546 mmol)으로부터 출발하여 일반 방법 III에 따라 제조하였다. 반응물을 50% 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 4:1의 DCM:iPrOH로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~100% 3:1 EtOAc:EtOH (헵탄 중 1% TEA를 함유함))로 정제하여 3-(5-(((R)-1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-137 (68 mg, 0.137 mmol, 37.7%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 492.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.04 (m, 1H), 6.99 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.76 - 6.66 (m, 2H), 5.89 (s, 2H), 5.00 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.37 - 4.11 (m, 3H), 4.05 (dd, J = 11.2, 5.2 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.24 - 3.21 (m, 1H), 2.89 - 2.76 (m, 1H), 2.71 - 2.58 (m, 2H), 2.56 - 2.47 (m, 1H), 2.37 - 2.24 (m, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.74 - 1.66 (m, 1H), 1.63 - 1.55 (m, 1H), 1.49 - 1.22 (m, 4H).
실시예 92: (1r,3r)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)시클로부탄-1-카르브알데히드 (INT-139)
Figure pct00302
단계 1: ((1r,3r)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)시클로부틸)메탄올 (138)
(1r,3r)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)시클로부탄-1-카르복실산 (1.77 g, 4.99 mmol)을 THF (16.6 mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. THF 중 1 M 보란 THF 복합체 (15 mL, 15 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응물을 0℃까지 냉각시키고, 메탄올 (12.1 mL, 299 mmol)로 켄칭하고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 건조상태까지 농축시키고, 메탄올 (5 mL)에 재용해시켰다. 반응물을 실온에서 하룻밤 교반되게 두었다. 반응물을 농축시켜 약간 불순한 생성물을 수득하였다. 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 ((1r,3r)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)시클로부틸)메탄올 138 (1.12 g, 3.29 mmol, 65.9%의 수율)을 투명 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 341.4. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 - 7.66 (m, 4H), 7.50 - 7.37 (m, 6H), 4.41 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.42 - 2.19 (m, 3H), 2.11 - 1.98 (m, 2H), 1.08 (s, 9H).
단계 2: (1r,3r)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)시클로부탄-1-카르브알데히드 (INT-139)
40 mL 바이알에서, DCM (0.73 mL), 이어서 옥살릴 클로라이드 (0.02 mL, 0.228 mmol)를 첨가하고, 그 후 -78℃까지 냉각시켰다. DCM (0.73 mL) 중 DMSO (0.03 mL, 0.423 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 계속하여 교반시켰다. DCM (1.47 mL) 중 ((1r,3r)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)시클로부틸)메탄올 138 (50 mg, 0.147 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 계속하여 교반시켰다. 트리에틸아민 (102 μL, 0.734 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에 1시간 동안 두었다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, DCM으로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, 진공에서 농축시켜 (1r,3r)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)시클로부탄-1-카르브알데히드 INT-139 (66 mg, 0.195 mmol, 133%의 수율)를 점성 크림색 고체로서 수득하였다. 물질을 정제 없이 다음 단계로 이동시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.61 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 4H), 7.36 - 7.27 (m, 6H), 4.31 - 4.19 (m, 1H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.43 - 2.32 (m, 2H), 2.32 - 2.18 (m, 2H), 0.96 (s, 9H).
실시예 93: 3-(5-((( R )-1-(((1 r ,3 R )-3-히드록시시클로부틸)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 및 3-(5-((( R )-1-(((1 s ,3 S )-3-히드록시시클로부틸)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-141a 및 I-141b)
Figure pct00303
단계 1: 3-(5-((( R )-1-(((1 r ,3 R )-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)시클로부틸)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 및 3-(5-((( R )-1-(((1 s ,3 S )-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)시클로부틸)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (140a 및 140b)
화합물 I-140a를 3-(1-옥소-5-(((R)-피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-47 (45 mg, 0.126 mmol) 및 (1r,3r)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)시클로부탄-1-카르브알데히드 INT-139 (50 mg, 0.148 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 III에 따라 제조하였다. 반응물을 50% 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 4:1의 DCM:iPrOH로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~100% 3:1 EtOAc:EtOH (헵탄 중 1% TEA를 함유함))로 정제하여 3-(5-(((R)-1-(((1r,3R)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)시클로부틸)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 140a (45 mg, 0.066 mmol, 52.6%의 수율) 및 3-(5-(((R)-1-(((1s,3S)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)시클로부틸)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 140b (27 mg, 0.040 mmol, 31.5%의 수율)를 둘 다 투명 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 680.3.
단계 2: 3-(5-((( R )-1-(((1 r ,3 R )-3-히드록시시클로부틸)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 및 3-(5-((( R )-1-(((1 s ,3 S )-3-히드록시시클로부틸)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-141a 및 I-141b)
3-(5-(((R)-1-(((1r,3R)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)시클로부틸)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 140a (45 mg, 0.066 mmol)를 TFA (1.32 mL)에 용해시키고, 2 mL 마이크로웨이브 바이알로 옮겼다. 반응물을 마이크로웨이브 방사선 하에 80℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 물질을 4:1의 DCM:iPrOH에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 수성 층을 4:1의 DCM:iPrOH로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 염기성 질량 트리거 역상 HPLC (개질제로서 5 mM NH4OH를 함유하는 물 중 15~40% ACN)로 정제하였다. 시험관은 샘플 수집 전에 3 드롭의 포름산을 함유하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조시켜 6.7:1의 트랜스:시스 비의 3-(5-(((R)-1-(((1r,3R)-3-히드록시시클로부틸)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 및 3-(5-(((R)-1-(((1s,3S)-3-히드록시시클로부틸)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-141a 및 I-141b (17 mg, 0.039 mmol, 58.2%의 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 442.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.33 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.14 - 3.92 (m, 3H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.77 - 2.65 (m, 2H), 2.58 - 2.48 (m, 2H), 2.38 - 2.16 (m, 3H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.84 - 1.73 (m, 3H), 1.68 - 1.52 (m, 2H), 1.46 - 1.23 (m, 4H).
실시예 94: 3-(5-((( R )-1-(3-플루오로-4-메톡시벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-142)
Figure pct00304
DMF (3 mL) 중 3-(1-옥소-5-(((R)-피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-47 (100 mg, 0.27 mmol)의 교반 용액에 4-플루오로-3-메톡시벤즈알데히드 (84 mg, 0.55 mmol) 및 AcOH (0.01 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (116 mg, 0.55 mmol)를 첨가하고, 반응물을 80℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 50% 포화 수성 탄산수소나트륨으로 켄칭하고, 4:1의 DCM:iPrOH로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 80% EtOAc)로 정제하여 3-(5-(((R)-1-(3-플루오로-4-메톡시벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-142 (15 mg, 0.03 mmol, 11.1%의 수율)를 연한 황색 점착성 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 496.15. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.11-7.07 (m, 3H), 7.00-6.93 (m, 1H), 6.88-6.86 (m, 1H), 5.14-5.08 (m, 1H), 4.43-4.42 (m, 2H), 4.28-4.20 (m 2H), 4.02 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.39 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.90-2.74 (m ,4H), 2.55-2.45 (m 1H), 2.18-2.13 (m, 2H), 1.82 (m ,2H), 1.65-1.55 (m, 3H), 1.39 (m 1H).
실시예 24의 최종 생성물 (I-47)로부터 출발하여, 실시예 94에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00305
Figure pct00306
Figure pct00307
Figure pct00308
Figure pct00309
실시예 105: Tert-부틸 4-(2-에틸-4-포르밀페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (INT-154)
Tert-부틸 4-(2-에틸-4-(히드록시메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 153 (147.6 mg, 0.462 mmol) 및 이산화망간 (415.7 mg, 4.78 mmol)을 DCM (2 mL)에 현탁시켰다. 반응물을 실온에서 22시간 동안 교반시켰다. 반응물을 Celite를 통해 여과시키고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중 0~60% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 4-(2-에틸-4-포르밀페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 INT-154 (157 mg, 0.485 mmol, 105%의 수율)를 투명 액체로서 수득하였다. LCMS [M+H-tert-부틸]+: 262.2. 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 9.94 (s, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.25 (dp, J = 13.5, 1.9 Hz, 2H), 2.98 (tt, J = 11.6, 3.9 Hz, 1H), 2.90 - 2.72 (m, 4H), 1.80 - 1.55 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.32 - 1.25 (m, 3H).
실시예 106: Tert-부틸 4-(4-(((2 R )-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-2-에틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (I-155)
Figure pct00310
3-(1-옥소-5-(((R)-피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-47 (57.8 mg, 0.162 mmol) 및 tert-부틸 4-(2-에틸-4-포르밀페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 INT-154 (72.3 mg, 0.228 mmol)를 DMF (1 mL)에 용해시켰다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (78.6 mg, 0.371 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응물을 50% 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 반응물을 4:1의 디클로로메탄:이소프로판올로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~80% 3:1 EtOAc:EtOH (DCM 중 1% TEA를 함유함))로 정제하여 tert-부틸 4-(4-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-2-에틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 I-155 (36.9 mg, 0.055 mmol, 34%의 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 659.6. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.14 - 7.00 (m, 4H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.43 - 4.18 (m, 3H), 4.16 - 3.98 (m, 3H), 3.92 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.98 - 2.65 (m, 8H), 2.65 - 2.55 (m, 3H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 2.11 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 1H), 1.71 - 1.29 (m, 17H), 1.16 - 1.07 (m, 3H).
실시예 107: 3-(5-((( R )-1-(3-에틸-4-(피페리딘-4-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-156)
Figure pct00311
Tert-부틸 4-(4-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-2-에틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 I-155 (30 mg, 0.046 mmol)를 디옥산 중 4 M HCl (1 mL, 4.00 mmol)에 용해시키고, 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응물을 농축시키고, 디에틸 에테르로 미분화하고, 여과시키고, 고 진공 하에 하룻밤 두어 3-(5-(((R)-1-(3-에틸-4-(피페리딘-4-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-156 (25 mg, 0.038 mmol, 83%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 559.8. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 10.32 - 10.07 (m, 1H), 8.83 - 8.59 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.33 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.22 - 7.07 (m, 2H), 5.09 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.73 - 4.48 (m, 3H), 4.48 - 4.24 (m, 4H), 4.16 (dd, J = 13.2, 7.0 Hz, 1H), 3.37 - 3.30 (m, 2H), 3.13 - 2.88 (m, 5H), 2.68 - 2.61 (m, 2H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 2.11 - 1.65 (m, 10H), 1.19 - 1.13 (m, 3H).
실시예 108: 3-(5-((( R )-1-(3-에틸-4-(1-에틸피페리딘-4-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-157)
Figure pct00312
3-(5-(((R)-1-(3-에틸-4-(피페리딘-4-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-156 (25 mg, 0.040 mmol) 및 아세트알데히드 (3.11 μL, 0.055 mmol)를 2,2,2-트리플루오로에탄올 (0.5 mL)에 용해시키고, 5분 동안 교반시켰다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (16.78 mg, 0.079 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응물을 50% 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 반응물을 4:1의 디클로로메탄:이소프로판올로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~60% 3:1 EtOAc:EtOH (DCM 중 1% TEA를 함유함))로 정제하여 3-(5-(((R)-1-(3-에틸-4-(1-에틸피페리딘-4-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-157 (11.8 mg, 0.020 mmol, 50%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 587.8. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 - 6.91 (m, 5H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.47 - 4.18 (m, 3H), 4.11 (dd, J = 10.3, 5.3 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.03 - 2.84 (m, 3H), 2.74 (dt, J = 8.9, 4.7 Hz, 2H), 2.58 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 2.43 - 2.32 (m, 3H), 2.11 (ddd, J = 11.5, 8.6, 3.1 Hz, 1H), 2.01 - 1.89 (m, 3H), 1.78 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.72 - 1.30 (m, 10H), 1.10 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.01 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 110: 4-(피페리딘-1-일)벤즈알데히드 (INT-160)
단계 1: (4-(피페리딘-1-일)페닐)메탄올 (159)
톨루엔 중 1 M DIBAL-H (259 mg, 1.824 mmol)를 0℃의 THF (4.5 mL) 중 메틸 4-(피페리딘-1-일)벤조에이트 (200 mg, 0.912 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 17시간에 걸쳐 실온까지 서서히 가온하였다. 추가의, 톨루엔 중 1 M DIBAL-H (259 mg, 1.824 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 반응물을 포화 수성 로셸 염(Rochelle's salt)으로 켄칭하고, 추가로 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 (4-(피페리딘-1-일)페닐)메탄올 159 (90.5 mg, 0.473 mmol, 52%의 수율)를 투명 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 192.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.59 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.20 - 3.10 (m, 4H), 1.71 (p, J = 5.7 Hz, 4H), 1.58 (p, J = 5.7, 5.3 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 5.7 Hz, 1H).
단계 2: 4-(피페리딘-1-일)벤즈알데히드 (INT-160)
(4-(피페리딘-1-일)페닐)메탄올 159 (90.5 mg, 0.473 mmol) 및 이산화망간 (411 mg, 4.73 mmol)을 DCM (2 mL)에 현탁시켰다. 반응물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응물을 Celite를 통해 여과시키고, 디클로로메탄으로 헹구었다. 여과액을 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중 0~60% EtOAc)로 정제하여 4-(피페리딘-1-일)벤즈알데히드 INT-160 (73.9 mg, 0.387 mmol, 82%의 수율)을 투명 액체로서 수득하였으며, 이는 백색 고체로 결정화되었다. LCMS [M+H]+: 190.0. 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 9.74 (s, 1H), 7.81 - 7.66 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.47 - 3.33 (m, 4H), 1.80 - 1.61 (m, 6H).
실시예 111: 3-(1-옥소-5-((( R )-1-(4-(피페리딘-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-161)
Figure pct00313
3-(1-옥소-5-(((R)-피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-47 (26.5 mg, 0.074 mmol) 및 4-(피페리딘-1-일)벤즈알데히드 INT-160 (16.6 mg, 0.088 mmol)을 DMF (0.5 mL)에 용해시켰다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (44 mg, 0.208 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응물을 50% 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 반응물을 4:1의 디클로로메탄:이소프로판올로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~100% 3:1 EtOAc:EtOH (DCM 중 1% TEA를 함유함))로 정제하여 3-(1-옥소-5-(((R)-1-(4-(피페리딘-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-161 (15.9 mg, 0.029 mmol, 39%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 531.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.90 - 6.79 (m, 2H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.46 - 4.18 (m, 3H), 4.17 - 4.08 (m, 1H), 3.87 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 2.91 (ddd, J = 18.0, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.77 - 2.66 (m, 2H), 2.59 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 13.2, 4.4 Hz, 1H), 2.08 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 1.97 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 1.70 - 1.43 (m, 10H), 1.35 (q, J = 11.8 Hz, 2H).
실시예 112: 3-메톡시바이시클로[1.1.1]펜탄-1-카르브알데히드 (INT-162)
40 mL 바이알에서, DCM (1.5 mL), 이어서 옥살릴 클로라이드 (0.08 mL, 0.914 mmol)를 첨가하고, 그 후 -78℃까지 냉각시켰다. DCM (1.5 mL) 중 DMSO (0.15 mL, 2.11 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 계속하여 교반시켰다. DCM (3 mL) 중 (3-메톡시바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메탄올 (89.2 mg, 0.696 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 계속하여 교반시켰다. 트리에틸아민 (500 μL, 3.59 mmol)을 첨가하고, 반응물을 하룻밤 실온까지 가온하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, DCM으로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 3-메톡시바이시클로[1.1.1]펜탄-1-카르브알데히드 INT-162 (27.6 mg, 0.208 mmol, 30%의 수율)를 투명 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 9.71 (s, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.13 (s, 6H).
실시예 113: 3-(5-((( R )-1-((3-메톡시바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-163)
Figure pct00314
3-(1-옥소-5-(((R)-피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-47 (48.3 mg, 0.135 mmol) 및 3-메톡시바이시클로[1.1.1]펜탄-1-카르브알데히드 INT-162 (27.6 mg, 0.219 mmol)를 DMF (0.5 mL)에 용해시켰다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (93 mg, 0.439 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응물을 50% 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 반응물을 4:1의 디클로로메탄:이소프로판올로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~80% 3:1 EtOAc:EtOH (DCM 중 1% TEA를 함유함))로 정제하여 3-(5-(((R)-1-((3-메톡시바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-163 (33.6 mg, 0.070 mmol, 52.1%의 수율)을 황백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 468.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.44 - 4.22 (m, 2H), 4.14 (ddd, J = 10.1, 4.7, 2.6 Hz, 1H), 3.99 (ddd, J = 10.0, 5.4, 2.1 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.97 - 2.84 (m, 2H), 2.85 - 2.74 (m, 2H), 2.70 - 2.64 (m, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 7H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 1.57 - 1.25 (m, 4H).
실시예 114: Tert-부틸 4-(4-플루오로-2-포르밀페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (INT-166)
Figure pct00315
단계 1: 2-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-5-플루오로벤조산 (164)
5-플루오로-2-(피페라진-1-일)벤조산 (300.9 mg, 1.342 mmol), Boc-언히드라이드 (352.4 mg, 1.615 mmol), 및 중탄산나트륨 (353.0 mg, 4.20 mmol)을 THF (4.5 mL)에 현탁시켰다. 반응물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응물을 물로 켄칭하고, DCM으로 세척하였다. DCM 층을 분리하고, 버렸다. 수성 층을 1 N HCl로 pH 5까지 산성화하고, DCM으로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 2-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-5-플루오로벤조산 164 (46.0 mg, 0.140 mmol, 10.5%의 수율)를 백색 폼으로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 325.6. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 8.9, 8.0, 3.2 Hz, 1H), 3.52 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.02 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.43 (s, 9H).
단계 2: Tert-부틸 4-(4-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (165)
2-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-5-플루오로벤조산 164 (46 mg, 0.142 mmol)를 THF (0.5 mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. THF 중 1 M 보란 테트라히드로푸란 복합체 (0.5 mL, 0.500 mmol)를 첨가하고, 반응물을 하룻밤 실온까지 가온하였다. 반응물을 0℃까지 냉각시키고, 메탄올 (0.3 mL)로 켄칭하였다. 그 후 상기 용액을 건조상태까지 농축시키고, MeOH (1.000 mL)에서 재구성하고, 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중 0~80% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 4-(4-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 165 (41.7 mg, 0.134 mmol, 95%의 수율)를 투명, 점성 액체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 311.2. 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.22 - 7.12 (m, 1H), 7.06 - 6.94 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.61 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.91 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.46 (s, 9H).
단계 3: Tert-부틸 4-(4-플루오로-2-포르밀페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (INT-166)
Tert-부틸 4-(4-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 165 (41.7 mg, 0.134 mmol) 및 이산화망간 (122.4 mg, 1.408 mmol)을 DCM (1 mL)에 현탁시켰다. 반응물을 실온에서 4일 동안 교반시켰다. 반응물을 Celite로 여과시키고, DCM으로 헹구었다. 여과액을 진공에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중 0~60% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 4-(4-플루오로-2-포르밀페닐)피페라진-1-카르복실레이트 INT-166 (26.3 mg, 0.085 mmol, 63.5%의 수율)을 황색 점성 검으로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 309.5. 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 10.37 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.28 (ddd, J = 8.9, 7.7, 3.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 3.65 - 3.58 (m, 4H), 3.04 - 2.96 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
실시예 115: Tert-부틸 4-(2-(((2 R )-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-4-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (I-167)
Figure pct00316
3-(1-옥소-5-(((R)-피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-47 (25.8 mg, 0.072 mmol) 및 tert-부틸 4-(4-플루오로-2-포르밀페닐)피페라진-1-카르복실레이트 INT-166 (26.3 mg, 0.085 mmol)을 DMF (0.5 mL)에 용해시켰다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (50.6 mg, 0.239 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 36시간 동안 교반시켰다. 반응물을 50% 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 반응물을 4:1의 디클로로메탄:이소프로판올로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~80% 3:1 EtOAc:EtOH (DCM 중 1% TEA를 함유함))로 정제하여 tert-부틸 4-(2-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-4-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 I-167 (20.3 mg, 0.030 mmol, 42.0%의 수율)을 백색 고체로서 단리하였다. LCMS [M+H]+: 468.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.44 - 4.22 (m, 2H), 4.14 (ddd, J = 10.1, 4.7, 2.6 Hz, 1H), 3.99 (ddd, J = 10.0, 5.4, 2.1 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.97 - 2.84 (m, 2H), 2.85 - 2.74 (m, 2H), 2.70 - 2.64 (m, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 7H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 1.57 - 1.25 (m, 4H).
실시예 116: 3-(5-((( R )-1-(5-플루오로-2-(피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-168)
Figure pct00317
Tert-부틸 4-(2-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-4-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 I-167 (18.0 mg, 0.028 mmol)을 디옥산 중 4 M HCl (0.8 mL, 3.20 mmol)에 용해시키고, 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응물을 농축시키고, 디에틸 에테르로 미분화하고, 여과시키고, 고 진공 하에 하룻밤 건조시켜 3-(5-(((R)-1-(5-플루오로-2-(피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-168 (14.8 mg, 0.024 mmol, 86%의 수율)의 HCl 염을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 550.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 10.12 - 9.72 (m, 1H), 9.06 (s, 2H), 7.77 - 7.57 (m, 2H), 7.43 - 7.22 (m, 3H), 7.21 - 7.09 (m, 1H), 5.10 (ddd, J = 13.2, 5.2, 2.2 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 4.58 - 4.24 (m, 4H), 3.90 (d, J = 33.5 Hz, 1H), 3.30 - 3.11 (m, 4H), 3.10 - 2.86 (m, 5H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.21 - 1.88 (m, 3H), 1.88 - 1.69 (m, 3H), 1.69 - 1.52 (m, 1H), 1.10 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 117: 3-(5-((( R )-1-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-5-플루오로벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-169)
Figure pct00318
3-(5-(((R)-1-(5-플루오로-2-(피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-168 (13.5 mg, 0.023 mmol) 및 아세트알데히드 (1.81 μL, 0.032 mmol)를 2,2,2-트리플루오로에탄올 (0.5 mL)에 용해시키고, 5분 동안 교반시켰다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (9.76 mg, 0.046 mmol)를 한꺼번에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 50% 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 반응물을 4:1의 디클로로메탄:이소프로판올로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~60% 3:1 EtOAc:EtOH (DCM 중 1% TEA를 함유함))로 정제하여 3-(5-(((R)-1-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-5-플루오로벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-169 (9.1 mg, 0.015 mmol, 67%의 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 578.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 10.2, 3.2 Hz, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.04 - 6.88 (m, 2H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.42 - 4.19 (m, 3H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 3.92 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.98 - 2.69 (m, 6H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.47 - 2.28 (m, 8H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.84 - 1.71 (m, 1H), 1.71 - 1.34 (m, 5H), 1.00 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 118: 4-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤즈알데히드 (INT-172)
Figure pct00319
170은 문헌[ACS medicinal chemistry letters , 2013, Vol.4(6), p.514-516; DOI: 10.1021/Ml400045j]으로부터 온 것이다.
단계 1: (4-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)페닐)메탄올 (171)
4-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조산 170 (257.4 mg, 1.118 mmol)를 THF (3.5 mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. THF 중 1 M 보란 테트라히드로푸란 복합체 (3.1 mL, 3.10 mmol)를 첨가하고, 반응물을 하룻밤 실온까지 가온하였다. 반응물을 0℃까지 냉각시키고, 메탄올 (2.2 mL)로 켄칭하였다. 반응물을 건조상태까지 농축시키고, MeOH (7 mL)에서 재구성하고, 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중 0~80% EtOAc)로 정제하여 (4-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)페닐)메탄올 171 (163.7 mg, 0.757 mmol, 67.7%의 수율)을 투명 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 1.42 - 1.36 (m, 2H), 1.12 - 1.04 (m, 2H).
단계 2: 4-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤즈알데히드 (INT-172)
(4-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)페닐)메탄올 171 (163.7 mg, 0.757 mmol) 및 이산화망간 (659.7 mg, 7.59 mmol)을 DCM (5 mL)에 현탁시켰다. 실온에서 36시간 동안 교반시켰다. 반응물을 Celite를 통해 여과시키고, DCM으로 헹구었다. 여과액을 진공에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중 0~60% EtOAc)로 정제하여 4-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤즈알데히드 INT-172 (114.4 mg, 0.529 mmol, 69.8%의 수율)를 투명 액체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 215.1. 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 10.02 (s, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.71 - 7.59 (m, 2H), 1.47 - 1.40 (m, 2H), 1.14 - 1.08 (m, 2H).
실시예 119: 3-(1-옥소-5-((( R )-1-(4-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-173)
Figure pct00320
3-(1-옥소-5-(((R)-피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-47 (133.2 mg, 0.373 mmol) 및 4-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤즈알데히드 INT-172 (114.4 mg, 0.534 mmol)를 DMF (2 mL)에 용해시켰다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (246 mg, 1.161 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응물을 50% 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 반응물을 4:1의 디클로로메탄:이소프로판올로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~80% 3:1 EtOAc:EtOH (DCM 중 1% TEA를 함유함))로 정제하여 3-(1-옥소-5-(((R)-1-(4-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-173 (138.9 mg, 0.248 mmol, 66.4%의 수율)을 백색 고체로서 단리하였다. LCMS [M+H]+: 556.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 4H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.44 - 4.20 (m, 3H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 4.00 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.90 (ddd, J = 17.2, 13.4, 5.4 Hz, 1H), 2.81 - 2.64 (m, 2H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.86 - 1.74 (m, 1H), 1.72 - 1.61 (m, 1H), 1.60 - 1.32 (m, 4H), 1.32 - 1.26 (m, 2H), 1.09 - 1.01 (m, 2H).
실시예 120: 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-5-카르브알데히드 (INT-176) 및 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-5-카르브알데히드 (INT-177)
Figure pct00321
단계 1: 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-5-카르복실산 (174)
메틸 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-5-카르복실레이트 (207.6 mg, 1.08 mmol)를 MeOH (1.5 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시켰다. 1 M 수성 수산화나트륨 (2.2 mL, 2.200 mmol)을 첨가하고, 반응물을 55℃에서 25시간 동안 교반시켰다. 반응물을 부분 농축시켜 메탄올을 제거하고, 그 후 1 M HCl 용액으로 대략 2의 pH까지 산성화하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하여 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-5-카르복실산 174 (61.9 mg, 0.339 mmol, 31.5%의 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 상기 물질을 정제 없이 다음 단계로 이동시켰다. LCMS [M+H]+ = 180.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.54 (s, 1H), 8.51 - 7.37 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.18 - 4.02 (m, 2H), 3.51 - 3.40 (m, 2H).
단계 2: (3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-5-일)메탄올 (175)
3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-5-카르복실산 174 (61.9 mg, 0.345 mmol)를 THF (1 mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. THF 중 1 M 보란 테트라히드로푸란 복합체 (1 mL, 1.00 mmol)를 반응물에 첨가하였다. 반응물을 하룻밤 실온까지 가온하였다. 반응물을 0℃까지 냉각시키고, 메탄올 (0.7 mL)로 켄칭하였다. 반응물을 건조상태까지 농축시키고, MeOH (2 mL)에서 재구성하고, 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 (3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-5-일)메탄올 175 (62.5 mg, 0.341 mmol, 99%의 수율)를 불투명한 점성 액체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 166.2. 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 6.73 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 6.71 - 6.67 (m, 1H), 6.64 - 6.56 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.25 - 4.17 (m, 2H), 3.51 - 3.42 (m, 2H).
단계 3: 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-5-카르브알데히드 (INT-176) 및 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-5-카르브알데히드 (INT-177)
(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-5-일)메탄올 175 (57.1 mg, 0.346 mmol) 및 이산화망간 (306.5 mg, 3.53 mmol)을 DCM (2 mL)에 현탁시켰다. 반응물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응물을 Celite를 통해 여과시키고, DCM으로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중 0~60% EtOAc)로 정제하여 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-5-카르브알데히드 INT-176 (11.5 mg, 0.070 mmol, 20.2%의 수율)을 황색 액체로서 수득하고, 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-5-카르브알데히드 INT-177 (12.2 mg, 0.067 mmol, 19.3%의 수율)을 주황색 고체로서 수득하였다.
3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-5-카르브알데히드 INT-176: LCMS [M+H]+ = 164.2. 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 9.86 (s, 1H), 8.57 - 7.27 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 2H), 3.63 - 3.53 (m, 2H).
3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-5-카르브알데히드 INT-177: LCMS [M+H]+ = 178.2. 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 10.37 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 8.1, 1.4, 0.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 4.66 (s, 2H).
실시예 121: 3-(5-((( R )-1-((3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-5-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-178)
Figure pct00322
3-(1-옥소-5-(((R)-피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-47 (18.3 mg, 0.051 mmol) 및 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-5-카르브알데히드 INT-176 (11.5 mg, 0.070 mmol)을 DMF (0.5 mL)에 용해시켰다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (34.5 mg, 0.163 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 5일 동안 교반시켰다. 반응물을 50% 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 반응물을 4:1의 디클로로메탄:이소프로판올로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~80% 3:1 EtOAc:EtOH (DCM 중 1% TEA를 함유함))로 정제하여 3-(5-(((R)-1-((3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-5-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-178 (7.9 mg, 0.015 mmol, 29.0%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 468.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.58 (ddd, J = 12.3, 7.7, 1.5 Hz, 2H), 6.42 (dd, J = 8.0, 7.3 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.49 - 4.18 (m, 4H), 4.15 - 3.93 (m, 3H), 3.45 - 3.36 (m, 1H), 3.23 (dd, J = 12.8, 3.3 Hz, 1H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.73 - 2.70 (m, 1H), 2.70 - 2.64 (m, 2H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.38 (dd, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H), 2.11 - 1.94 (m, 2H), 1.70 (dd, J = 21.6, 11.9 Hz, 3H), 1.59 - 1.45 (m, 1H), 1.45 - 1.32 (m, 2H).
실시예 122: 3-(5-((( R )-1-((4-에틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-5-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-179)
Figure pct00323
3-(5-(((R)-1-((3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-5-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-178 (9.5 mg, 0.019 mmol) 및 브로모에탄 (2.46 mg, 0.023 mmol)을 아세토니트릴 (0.5 mL)에 용해시켰다. DIPEA (0.01 mL, 0.057 mmol)를 첨가하고, 반응물을 60℃에서 72시간 동안 교반시켰다. 상기 용액을 마이크로웨이브 바이알로 옮기고, 추가의 브로모에탄 (2.46 mg, 0.023 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 방사선 하에 90℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 추가의 브로모에탄 (2.46 mg, 0.023 mmol) 및 DIPEA (0.01 mL, 0.057 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 방사선 하에 110℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 반응물을 50% 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 반응물을 4:1의 디클로로메탄:이소프로판올로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~50% 3:1 EtOAc:EtOH (DCM 중 1% TEA를 함유함))로 정제하여 3-(5-(((R)-1-((4-에틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-5-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-179 (2.7 mg, 4.56 μmol, 24.23%의 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 533.8. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.11 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.66 - 6.61 (m, 1H), 5.06 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.42 - 4.21 (m, 3H), 4.12 - 3.97 (m, 4H), 3.87 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.04 - 2.88 (m, 2H), 2.88 - 2.69 (m, 3H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 3H), 2.28 - 2.17 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.59 - 1.33 (m, 3H), 1.21 - 1.13 (m, 3H).
실시예 123: 3-(1-옥소-5-((( R )-1-((3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-5-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-180)
Figure pct00324
3-(1-옥소-5-(((R)-피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-47 (26.8 mg, 0.075 mmol) 및 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-5-카르브알데히드 INT-177 (12.2 mg, 0.069 mmol)을 DMF (0.5 mL)에 용해시켰다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (44.7 mg, 0.211 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 80시간 동안 교반시켰다. 반응물을 50% 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 반응물을 4:1의 디클로로메탄:이소프로판올로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~80% 3:1 EtOAc:EtOH (DCM 중 1% TEA를 함유함))로 정제하여 3-(1-옥소-5-(((R)-1-((3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-5-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-180 (3.1 mg, 5.80 μmol, 7.73%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 519.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.62 (s, 1H), 7.94 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 7.10 (dt, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.92 - 6.77 (m, 2H), 6.77 - 6.68 (m, 1H), 5.18 (ddd, J = 13.3, 5.3, 1.5 Hz, 1H), 4.67 - 4.19 (m, 6H), 4.03 (ddd, J = 10.2, 4.8, 3.2 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.98 - 2.75 (m, 3H), 2.71 - 2.58 (m, 1H), 2.33 (qd, J = 13.1, 5.0 Hz, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.86 - 1.78 (m, 1H), 1.78 - 1.67 (m, 1H), 1.50 - 1.37 (m, 2H).
실시예 124: 2-(벤질옥시)아세트알데히드 (INT-182)
Figure pct00325
단계 1: 2-(벤질옥시)에탄-1-올 (181)
2-(벤질옥시)아세트산 (319.6 mg, 1.923 mmol)를 THF (4 mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. THF 중 1 M 보란 테트라히드로푸란 복합체 (5.3 mL, 5.30 mmol)를 첨가하고, 반응물을 하룻밤 실온까지 가온하였다. 반응물을 0℃까지 냉각시키고, 메탄올 (4 mL)로 켄칭하였다. 반응물을 건조상태까지 농축시키고, MeOH (8.00 mL)에서 재구성하고, 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 2-(벤질옥시)에탄-1-올 181을 투명 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.39 - 7.25 (m, 5H), 4.55 (s, 2H), 3.74 - 3.67 (m, 2H), 3.62 - 3.53 (m, 2H).
단계 2: 2-(벤질옥시)아세트알데히드
40 mL 바이알에서, DCM (3.0 mL), 이어서 옥살릴 클로라이드 (0.2 mL, 2.29 mmol)를 첨가하고, 그 후 -78℃까지 냉각시켰다. DCM (3.0 mL) 중 DMSO (0.4 mL, 5.64 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 계속하여 교반시켰다. DCM (6 mL) 중 2-(벤질옥시)에탄-1-올 181 (293 mg, 1.925 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 계속하여 교반시켰다. 트리에틸아민 (1.3 mL, 9.33 mmol)을 첨가하고, 반응물을 하룻밤 실온까지 가온하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, DCM으로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 2-(벤질옥시)아세트알데히드 INT-182 (57.0 mg, 0.380 mmol, 19.7%의 수율)를 황색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 9.71 (s, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.13 (s, 6H).
실시예 125: 3-(5-((( R )-1-(2-(벤질옥시)에틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-183)
Figure pct00326
3-(1-옥소-5-(((R)-피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-47 (42.5 mg, 0.119 mmol) 및 2-(벤질옥시)아세트알데히드 INT-182 (57.0 mg, 0.380 mmol)를 DMF (0.8 mL)에 용해시켰다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (83.9 mg, 0.396 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응물을 50% 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 반응물을 4:1의 디클로로메탄:이소프로판올로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~80% 3:1 EtOAc:EtOH (DCM 중 1% TEA를 함유함))로 정제하여 3-(5-(((R)-1-(2-(벤질옥시)에틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-183 (33.3 mg, 0.065 mmol, 54.7%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 492.7. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.21 (m, 5H), 7.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.42 - 4.15 (m, 3H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.60 - 3.46 (m, 2H), 2.98 - 2.80 (m, 3H), 2.78 - 2.55 (m, 3H), 2.41 - 2.29 (m, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.69 - 1.58 (m, 1H), 1.58 - 1.36 (m, 3H), 1.36 - 1.22 (m, 1H).
실시예 127: 6-모르폴리노니코틴알데히드 (INT-185)
(6-모르폴리노피리딘-3-일)메탄올 (150 mg, 0.772 mmol)을 DCM (3.9 mL)에 용해시켰다. MnO2 (1.34 g, 15.45 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반시켰다. 반응물을 DCM으로 희석시키고, Celite 층에 통과시켰다. 여과액을 진공에서 농축시켜 6-모르폴리노니코틴알데히드 INT-185 (121.5 mg, 0.632 mmol, 82%의 수율)를 연한 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 193.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.69 (s, 8H).
실시예 128: 3-(5-(((R)-1-((6-모르폴리노피리딘-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-186)
Figure pct00327
화합물 I-186을 3-(1-옥소-5-(((R)-피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-47 (0.1 g, 0.280 mmol) 및 6-모르폴리노니코틴알데히드 INT-185 (81 mg, 0.420 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 III에 따라 제조하였다. 반응물을 50% 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 4:1의 DCM:iPrOH로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~100% 3:1:0.01 EtOAc:EtOH:TEA (헵탄 중))로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 농축시키고, 동결건조시켜 3-(5-(((R)-1-((6-모르폴리노피리딘-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-186 (73.6 mg, 0.138 mmol, 49.3%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 534.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H), 4.35 - 4.16 (m, 3H), 4.12 - 4.00 (m, 1H), 3.78 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 5.7, 3.9 Hz, 4H), 3.31 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.24 - 3.20 (m, 1H), 2.84 (ddd, J = 17.2, 13.7, 5.4 Hz, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 2H), 2.56 - 2.49 (m, 1H), 2.37 - 2.27 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.74 - 1.64 (m, 1H), 1.63 - 1.52 (m, 1H), 1.51 - 1.37 (m, 2H), 1.35 - 1.22 (m, 2H).
실시예 129: 4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)벤즈알데히드 (INT-187)
Figure pct00328
5 mL 마이크로웨이브 바이알에, 4-브로모벤즈알데히드 (0.3 g, 1.62 mmol), 2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.511 g, 2.43 mmol), K2CO3 (0.672 g, 4.86 mmol), 및 XPhos Pd 사이클 G1 (0.120 g, 0.162 mmol)을 첨가하고, 아세토니트릴 (13 mL) 및 물 (3.24 mL)에 현탁시켰다. 반응물을 배기시키고, 질소로 3회 다시 충전시켰다. 반응물을 마이크로웨이브 방사선 하에 100℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 포화 염화암모늄으로 희석시키고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, Celite 상에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중 0~50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)벤즈알데히드 INT-187 (290 mg, 1.541 mmol, 95%의 수율)을 흑색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 189.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.02 (s, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 6.34 (tt, J = 3.1, 1.6 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 2.8 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.62 - 2.52 (m, 2H).
실시예 130: 3-(5-((( R )-1-(4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-188)
Figure pct00329
화합물 I-188을 3-(1-옥소-5-(((R)-피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-47 (0.25 g, 0.699 mmol) 및 4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)벤즈알데히드 INT-187 (0.197 g, 1.049 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 III에 따라 제조하였다. 반응물을 50% 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 4:1의 DCM:iPrOH로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~100% 3:1:0.01 EtOAc:EtOH:TEA (헵탄 중))로 정제하여 3-(5-(((R)-1-(4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-188 (159 mg, 0.300 mmol, 42.9%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 530.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.16 - 6.09 (m, 1H), 5.00 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.33 - 4.09 (m, 5H), 4.06 (dd, J = 10.3, 5.4 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.33 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.84 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.72 - 2.57 (m, 2H), 2.57 - 2.48 (m, 1H), 2.38 - 2.28 (m, 3H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.75 - 1.68 (m, 1H), 1.64 - 1.52 (m, 1H), 1.51 - 1.25 (m, 4H).
실시예 131: Tert-부틸 4-(5-(((2 R )-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (I-189)
Figure pct00330
화합물 I-189를 3-(1-옥소-5-(((R)-피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-47 (0.121 g, 0.339 mmol) 및 4-(5-포르밀피리딘-2-일)피페라진, N1-boc 보호된 것 (0.148 g, 0.508 mmol)으로부터 출발하여 일반 방법 III에 따라 제조하였다. 반응물을 50% 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 4:1의 DCM:iPrOH로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~100% 3:1:0.01 EtOAc:EtOH:TEA (헵탄 중))로 정제하여 tert-부틸 4-(5-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 I-189 (104 mg, 0.164 mmol, 48.5%의 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 633.6. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.43 - 4.23 (m, 4H), 4.14 (dd, J = 10.3, 5.3 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.96 - 2.78 (m, 3H), 2.76 - 2.69 (m, 2H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.43 - 2.37 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.82 - 1.73 (m, 2H), 1.69 - 1.59 (m, 2H), 1.53 - 1.46 (m, 4H), 1.45 - 1.40 (m, 11H), 1.38 - 1.32 (m, 2H).
실시예 132: 3-(5-((( R )-1-((6-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-191)
Figure pct00331
단계 1: 3-(1-옥소-5-((( R )-1-((6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (190)
Tert-부틸 4-(5-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 I-189 (0.104 g, 0.164 mmol)를 디옥산 (0.55 mL)에 현탁시키고, 트리플루오로에탄올 (0.55 mL)에 용해시켰다. 디옥산 중 4 M HCl (0.25 mL, 0.986 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 96시간 동안 교반시켰다. 반응물을 농축시키고, 그 후 4:1의 DCM:iPrOH로 희석시켰다. 반응물을 50% 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 수성 층을 4:1의 DCM:iPrOH로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, 농축시켜 3-(1-옥소-5-(((R)-1-((6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 190을 크림색 고체로서 수득하였다. 상기 물질을 정제 없이 다음 단계로 이동시켰다. LCMS [M+H]+: 533.5.
단계 2: 3-(5-((( R )-1-((6-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-191)
DMF (1 mL) 중 3-(1-옥소-5-(((R)-1-((6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 190 (93.6 mg, 0.176 mmol)의 용액에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (74 mg, 0.351 mmol)를 첨가하였다. 그 후 아세트알데히드 (0.015 mL, 0.264 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 36시간 동안 교반시켰다. 반응물을 50% 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 4:1의 DCM: iPrOH로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, Celite 상에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~100% 3:1 EtOAc:EtOH (헵탄 중 1% TEA를 함유함))로 정제하여 3-(5-(((R)-1-((6-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-191 (61.4 mg, 0.108 mmol, 61.7%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 561.6. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H), 4.36 - 4.14 (m, 3H), 4.06 (dd, J = 10.3, 5.4 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.40 - 3.30 (m, 4H), 3.23 - 3.19 (m, 1H), 2.84 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.5 Hz, 1H), 2.64 (dt, J = 9.0, 4.5 Hz, 2H), 2.56 - 2.48 (m, 1H), 2.38 - 2.25 (m, 7H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.74 - 1.66 (m, 1H), 1.61 - 1.52 (m, 1H), 1.48 - 1.37 (m, 2H), 1.35 - 1.21 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 135: 5-포르밀-2-메톡시벤조니트릴 (INT-195)
Figure pct00332
단계 1: 5-(히드록시메틸)-2-메톡시벤조니트릴, (3-(아미노메틸)-4-메톡시페닐)메탄올 (194)
메틸 3-시아노-4-메톡시벤조에이트 (0.15 g, 0.785 mmol)를 THF (3.92 mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. THF 중 2 M LiBH4 (1.57 mL, 3.14 mmol)를 적가하고, 반응물을 실온에서 36시간 동안 교반시켰다. 반응물을 0℃까지 냉각시키고, MeOH (10 mL)로 켄칭하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 농축시키고, EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 염화암모늄으로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, 농축시켜 5-(히드록시메틸)-2-메톡시벤조니트릴 194를 투명한 연한 황색 오일로서 수득하였다. 상기 물질을 정제 없이 다음 단계로 이동시켰다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53 - 7.42 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
단계 2: 5-포르밀-2-메톡시벤조니트릴 (INT-195)
5-(히드록시메틸)-2-메톡시벤조니트릴 194 (0.137 g, 0.840 mmol)를 DCM (4.2 mL)에 용해시켰다. MnO2 (1.46 g, 16.79 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 DCM으로 희석시키고, Celite 층에 통과시켰다. 여과액을 농축시켜 5-포르밀-2-메톡시벤조니트릴 INT-195 (101 mg, 0.627 mmol, 74.6%의 수율)를 연한 크림색 고체로서 수득하였다. 상기 물질을 정제 없이 다음 단계로 이동시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.83 (s, 1H), 8.06 - 7.98 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H).
실시예 136: 5-(((2 R )-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-2-메톡시벤조니트릴 (I-196)
Figure pct00333
화합물 I-196을 3-(1-옥소-5-(((R)-피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-47 (0.17 g, 0.476 mmol) 및 5-포르밀-2-메톡시벤조니트릴 INT-195 (0.101 g, 0.627 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 III에 따라 제조하였다. 반응물을 50% 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 4:1의 DCM: iPrOH로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, Celite 상에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~100% 3:1 EtOAc:EtOH (헵탄 중 1% TEA를 함유함))로 정제하여 5-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-2-메톡시벤조니트릴 I-196 (60.8 mg, 0.121 mmol, 25.4%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]-+: 503.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 7.61 - 7.45 (m, 3H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 6.97 (dt, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.26 - 4.13 (m, 2H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 3.85 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.33 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.84 (ddd, J = 17.2, 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.56 - 2.49 (m, 1H), 2.38 - 2.24 (m, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.74 - 1.67 (m, 1H), 1.64 - 1.54 (m, 1H), 1.51 - 1.25 (m, 4H).
실시예 137: 3-(1-옥소-5-((( R )-1-(4-(1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-197)
Figure pct00334
ACN (1 mL) 중 3-(1-옥소-5-(((R)-1-(4-(피페리딘-4-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 INT-128 (75 mg, 0.141 mmol)의 현탁액에 4-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 (0.028 mL, 0.212 mmol)을 첨가하였다. DIPEA (0.074 mL, 0.424 mmol)를 첨가하고, 반응물을 60℃에서 하룻밤 교반시켰다. 반응물을 50% 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 4:1의 DCM: iPrOH로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, Celite 상에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~100% 3:1 EtOAc:EtOH (헵탄 중 1% TEA를 함유함))로 정제하여 3-(1-옥소-5-(((R)-1-(4-(1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-197 (22.6 mg, 0.033 mmol, 23.40%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]-+: 629.6. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.13 - 7.05 (m, 3H), 6.98 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.34 - 4.10 (m, 3H), 4.05 (dd, J = 10.3, 5.3 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 2H), 3.23 - 3.21 (m, 2H), 2.90 - 2.77 (m, 3H), 2.71 - 2.62 (m, 2H), 2.56 - 2.48 (m, 1H), 2.36 - 2.28 (m, 2H), 2.09 - 1.99 (m, 3H), 1.96 - 1.81 (m, 3H), 1.77 - 1.24 (m, 14H), 1.06 (dd, J = 12.7, 8.5 Hz, 2H).
실시예 138: 3-(5-((( R )-1-(4-(1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-198)
Figure pct00335
ACN (1 mL) 중 3-(1-옥소-5-(((R)-1-(4-(피페리딘-4-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 INT-128 (75 mg, 0.141 mmol)의 현탁액에 1-브로모-2-플루오로에탄 (0.016 mL, 0.212 mmol)을 첨가하였다. 그 후 DIPEA (0.074 mL, 0.424 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 하룻밤 교반시켰다. 반응물을 50% 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 4:1의 DCM: iPrOH로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, Celite 상에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~100% 3:1 EtOAc:EtOH (헵탄 중 1% TEA를 함유함))로 정제하여 3-(5-(((R)-1-(4-(1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-198 (48.9 mg, 0.083 mmol, 58.8%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]-+: 577.6. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.12 - 7.05 (m, 3H), 6.98 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.36 - 4.14 (m, 3H), 4.05 (dd, J = 10.3, 5.3 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.95 - 2.78 (m, 3H), 2.72 - 2.57 (m, 3H), 2.56 - 2.48 (m, 2H), 2.38 - 2.27 (m, 2H), 2.10 - 1.97 (m, 3H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.76 - 1.23 (m, 11H).
실시예 139: 벤조[d]옥사졸-5-카르브알데히드 (INT-200)
Figure pct00336
단계 1: 벤조[d]옥사졸-5-일메탄올 (199)
벤조[d]옥사졸-5-카르복실산 (0.1 g, 0.613 mmol)을 THF (2.04 mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. THF 중 1 M 보란 테트라히드로푸란 복합체 (1.84 mL, 1.84 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 36시간 동안 교반시켰다. 반응물을 0℃까지 냉각시키고, 메탄올 (1.5 mL)로 켄칭하고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 건조상태까지 농축시키고, 그 후 메탄올 (5 mL)에 재용해시켰다. 반응물을 실온에서 96시간 동안 교반되게 두었다. 반응물을 농축시켜 벤조[d]옥사졸-5-일메탄올 199를 갈색 오일로서 수득하였다. 물질을 정량적 수율을 가정하여 정제 없이 다음 단계로 이동시켰다. LCMS [M+H]+: 150.1.
단계 2: 벤조[d]옥사졸-5-카르브알데히드 (INT-200)
벤조[d]옥사졸-5-일메탄올 199 (91 mg, 0.613 mmol)를 DCM (3.9 mL)에 용해시켰다. MnO2 (1.07 g, 12.3 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반시켰다. 반응물을 DCM으로 희석시키고, Celite 층에 통과시켰다. 여과액을 농축시켜 벤조[d]옥사졸-5-카르브알데히드 INT-200 (46.5 mg, 0.316 mmol, 51.6%의 수율)을 적갈색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 148.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.05 (s, 1H), 8.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
실시예 140: 3-(5-((( R )-1-(벤조[d]옥사졸-5-일메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-201)
Figure pct00337
화합물 I-201을 3-(1-옥소-5-(((R)-피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-47 (0.08 g, 0.224 mmol) 및 벤조[d]옥사졸-5-카르브알데히드 INT-200 (46.5 mg, 0.316 mmol)으로부터 출발하여 일반 방법 III에 따라 제조하였다. 반응물을 50% 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 4:1의 DCM:iPrOH로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~100% 3:1:0.01 EtOAc:EtOH:TEA (헵탄 중))로 정제하였다. 생성물을 추가로 역상 HPLC (개질제로서 5 mM NH4OH를 함유하는 H2O 중 25~50% ACN)로 정제하였다. 분획은 샘플 수집 전에 3 드롭의 포름산을 함유하였다. 순수 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조시켜 3-(5-(((R)-1-(벤조[d]옥사졸-5-일메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-201의 포르메이트 염 (3.17 mg, 5.63 μmol, 2.52%의 수율)을 연한 베이지색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 489.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 8.61 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.05 - 6.96 (m, 1H), 5.00 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.35 - 4.24 (m, 2H), 4.24 - 3.98 (m, 3H), 3.47 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.76 - 2.69 (m, 1H), 2.69 - 2.63 (m, 1H), 2.56 - 2.49 (m, 1H), 2.37 - 2.27 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.95 - 1.89 (m, 1H), 1.79 - 1.70 (m, 1H), 1.64 - 1.56 (m, 1H), 1.51 - 1.27 (m, 4H).
실시예 142: 3-(5-((( R )-1-(4-(1-(옥세탄-3-일메틸)피페리딘-4-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-203)
Figure pct00338
화합물 I-203을 3-(1-옥소-5-(((R)-1-(4-(피페리딘-4-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 INT-128 (0.078 g, 0.147 mmol) 및 옥세탄-3-카르브알데히드 (0.015 ml, 0.220 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 III에 따라 제조하였다. 반응물을 50% 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 4:1의 DCM: iPrOH로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, Celite 상에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~100% 3:1 EtOAc:EtOH (헵탄 중 1% TEA를 함유함))로 정제하여 3-(5-(((R)-1-(4-(1-(옥세탄-3-일메틸)피페리딘-4-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-203 (40.2 mg, 0.066 mmol, 45.1%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]-+: 601.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.21 - 7.10 (m, 3H), 7.06 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 7.8, 5.8 Hz, 2H), 4.42 - 4.21 (m, 5H), 4.12 (dd, J = 10.2, 5.3 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 2.96 - 2.80 (m, 3H), 2.78 - 2.70 (m, 2H), 2.66 - 2.56 (m, 3H), 2.45 - 2.36 (m, 2H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 3H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1.72 - 1.30 (m, 10H).
실시예 143: 테트라히드로푸란-3-카르브알데히드 (INT-205)
Figure pct00339
단계 1: (테트라히드로푸란-3-일)메탄올 (204)
테트라히드로푸란-3-카르복실산 (304 mg, 2.62 mmol)을 THF (4 mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. THF 중 1 M 보란 테트라히드로푸란 복합체 (7.9 mL, 7.90 mmol)를 첨가하고, 반응물을 하룻밤 실온까지 가온하였다. 그 후 반응물을 0℃까지 냉각시키고, 메탄올 (5 mL)로 켄칭하였다. 반응물을 건조상태까지 농축시키고, MeOH (8.00 mL)에서 재구성하고, 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0~80% 3:1:0.01 EtOAc:EtOH:TEA (디클로로메탄 중))로 정제하여 (테트라히드로푸란-3-일)메탄올 204 (162.2 mg, 1.59 mmol, 60.6%의 수율)를 투명 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.91 - 3.80 (m, 2H), 3.74 (ddd, J = 8.5, 7.6, 6.9 Hz, 1H), 3.68 - 3.54 (m, 3H), 2.55 - 2.37 (m, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 1H), 1.64 (dddd, J = 12.5, 8.0, 7.0, 5.6 Hz, 1H).
단계 2: 테트라히드로푸란-3-카르브알데히드 (INT-205)
40 mL 바이알에서, DCM (2.0 mL), 이어서 옥살릴 클로라이드 (0.18 mL, 2.056 mmol)를 첨가하고, 그 후 -78℃까지 냉각시켰다. DCM (2.0 mL) 중 DMSO (0.35 mL, 4.93 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 계속하여 교반시켰다. DCM (3 mL) 중 (테트라히드로푸란-3-일)메탄올 204 (162.2 mg, 1.59 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 계속하여 교반시켰다. 트리에틸아민 (1.1 mL, 7.89 mmol)을 첨가하고, 반응물을 하룻밤 실온까지 가온하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, DCM으로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, 농축시켜 테트라히드로푸란-3-카르브알데히드 INT-205를 백색 침전물을 갖는 황색 액체로서 수득하였다. 상기 물질을 정제 없이 다음 단계로 이동시켰다.
실시예 144: 부분입체 이성질체 5-(((2 R )-1-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온 (INT-209)
Figure pct00340
단계 1: 벤질 ( R )-2-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (206)
0~5℃의 THF (76 mL) 중 (R)-1-((벤질옥시)카르보닐)피페리딘-2-카르복실산 (5 g, 19 mmol)의 용액에 THF 중 1 M 보란-테트라히드로푸란 복합체 (3.1 g, 36.1 mmol)를 적가하였다 (내부 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서). 반응물을 실온까지 가온하고, 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 얼음을 반응물에 서서히 첨가하고, 반응물을 실온까지 되게 하였다. 반응물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 벤질 (R)-2-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 206 (4.15 g, 16.7 mmol, 88%의 수율)을 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]-+: 250.2.
단계 2: 벤질 ( R )-2-(((1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (207)
CsF (1.23 g, 8.06 mmol), bppyphos (68 mg, 0.134 mmol), Pd2dba3 (62 mg, 0.067 mmol) 및 5-브로모이소벤조푸란-1(3H)-온 (687 mg, 3.22 mmol)을 톨루엔 (13.4 mL)에 현탁시키고, 질소로 퍼지하였다. 반응 혼합물을 90℃에서, 색상 변화가 보일 때까지 교반시켰다. 벤질 (R)-2-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 206 (670 mg, 2.69 mmol)을 첨가하고, 반응물을 90℃에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, Celite 패드를 통해 여과시켰다. 상기 혼합물을 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중 10~60% EtOAc)로 정제하여 벤질 (R)-2-(((1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 207 (880 mg, 2.31 mmol, 86%의 수율)을 수득하였다. LCMS [M+H]-+: 382.4.
단계 3: ( R )-5-(피페리딘-2-일메톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온 (208)
벤질 (R)-2-(((1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 207 (0.880 g, 2.307 mmol)을 EtOH (23.1 mL)에 용해시켰다. 반응물을 질소로 5분 동안 퍼지하였다. 그 후 10% 습윤 탄소상 Pd (0.246 g, 0.231 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 수소 벌룬으로 10분 동안 퍼지하였다. 수소 벌룬을 상부에 두고서 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응물을 질소로 5분 동안 퍼지하고, 그 후 DCM으로 헹구면서 Celite 플러그에 통과시켰다. 여과액을 농축시켜 (R)-5-(피페리딘-2-일메톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온 208 (556.7 mg, 2.251 mmol, 98%의 수율)을 크림색 고체로서 수득하였다. 물질을 정제 없이 다음 단계로 이동시켰다. LCMS [M+H]+: 248.3.
단계 4: 부분입체 이성질체 5-(((2 R )-1-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온 (INT-209)
(R)-5-(피페리딘-2-일메톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온 208 (112.6 mg, 0.455 mmol) 및 테트라히드로푸란-3-카르브알데히드 INT-205 (325.8 mg, 1.627 mmol)를 DMF (1.5 mL)에 용해시켰다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (280 mg, 1.321 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 48시간 교반시켰다. 반응물을 50% 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 4:1의 DCM: iPrOH로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, Celite 상에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~80% 3:1 EtOAc:EtOH (헵탄 중 1% TEA를 함유함))로 정제하여 부분입체 이성질체 5-(((2R)-1-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온 INT-209의 혼합물 (187.1 mg, 0.565 mmol)을 황색 액체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 332.2. 부분입체 이성질체들의 혼합물을 키랄 SFC [컬럼 Chiralcel OJ-H 21x250 mm 5 uM, CO2 공용매 10~30% MeOH (10 mM NH3 함유); 80 g/분, 125 bar]를 통해 분리하여 다음의 부분입체 이성질체를 수득하였다: 피크 1: 5-(((2R)-1-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온의 부분입체 이성질체 1 (30.5 mg, 0.092 mmol). 키랄 SFC Rt 1.35분. 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.86 - 7.71 (m, 1H), 7.16 - 6.89 (m, 2H), 5.27 - 5.19 (m, 2H), 4.24 - 4.09 (m, 1H), 4.07 - 3.92 (m, 1H), 3.87 - 3.61 (m, 3H), 3.61 - 3.09 (m, 2H), 3.00 - 2.81 (m, 1H), 2.79 - 2.59 (m, 2H), 2.52 - 2.15 (m, 3H), 2.10 - 1.82 (m, 2H), 1.81 - 1.34 (m, 5H). 피크 2: 5-(((2R)-1-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온의 부분입체 이성질체 2 (28.6 mg, 0.086 mmol). 키랄 SFC Rt 1.43분. 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.13 - 6.87 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.22 - 4.09 (m, 1H), 4.09 - 3.96 (m, 1H), 3.83 - 3.61 (m, 3H), 3.49 - 3.36 (m, 1H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.83 - 2.63 (m, 2H), 2.49 - 2.22 (m, 3H), 2.02 - 1.87 (m, 1H), 1.84 - 1.72 (m, 1H), 1.71 - 1.52 (m, 5H), 1.47 - 1.34 (m, 1H).
실시예 145: 부분입체 이성질체 3-(1-옥소-5-(((2 R )-1-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-211)
Figure pct00341
단계 1: 단일 부분입체 이성질체 에틸 2-(클로로메틸)-4-(((2 R )-1-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)벤조에이트 (210)
화합물 210을 5-(((2R)-1-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온 INT-209 피크 1 (30.5 mg, 0.092 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 IV에 따라 제조하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, 농축시켜 단일 부분입체 이성질체 에틸 2-(클로로메틸)-4-(((2R)-1-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)벤조에이트 (36.4 mg, 0.092 mmol, 100%의 수율) 210을 갈색 오일로서 수득하였다. 물질을 정량적 수율을 가정하여 정제 없이 다음 단계로 이동시켰다. LCMS [M+H]+: 396.3.
단계 2: 부분입체 이성질체 3-(1-옥소-5-(((2 R )-1-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-211)
화합물 I-211을 단일 부분입체 이성질체 에틸 2-(클로로메틸)-4-(((2R)-1-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)벤조에이트 210 (36.4 mg, 0.092 mmol)으로부터 출발하여 일반 방법 V에 따라 제조하였다. 반응물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0~100% 3:1 EtOAc:EtOH (헵탄 중 1% TEA를 함유함))로 정제하여 부분입체 이성질체 3-(1-옥소-5-(((2R)-1-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-211 (18.2 mg, 0.039 mmol, 42.6%의 수율)을 크림색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 442.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 1H), 3.66 - 3.53 (m, 2H), 3.49 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 8.3, 5.8 Hz, 1H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.61 - 2.49 (m, 3H), 2.36 - 2.25 (m, 3H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.95 - 1.79 (m, 3H), 1.68 - 1.53 (m, 2H), 1.49 - 1.23 (m, 5H).
실시예 146: 부분입체 이성질체 3-(1-옥소-5-(((2 R )-1-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-213)
Figure pct00342
단계 1: 단일 부분입체 이성질체 에틸 2-(클로로메틸)-4-(((2 R )-1-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)벤조에이트 (212)
화합물 212를 5-(((2R)-1-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온 INT-209 피크 2 (28.6 mg, 0.086 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 IV에 따라 제조하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, 농축시켜 단일 부분입체 이성질체 에틸 2-(클로로메틸)-4-(((2R)-1-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)벤조에이트 212 (34 mg, 0.086 mmol, 100%의 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다. 물질을 정량적 수율을 가정하여 정제 없이 다음 단계로 이동시켰다. LCMS [M+H]+: 396.5.
단계 2: 부분입체 이성질체 3-(1-옥소-5-(((2 R )-1-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-213)
화합물 I-213을 단일 부분입체 이성질체 에틸 2-(클로로메틸)-4-(((2R)-1-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)벤조에이트 212 (34.0 mg, 0.086 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 V에 따라 제조하였다. 반응물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0~100% 3:1 EtOAc:EtOH (헵탄 중 1% TEA를 함유함))로 정제하여 부분입체 이성질체 3-(1-옥소-5-(((2R)-1-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-213 (17.6 mg, 0.038 mmol, 44.0%의 수율)을 크림색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 442.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 1H), 3.75 - 3.52 (m, 3H), 2.98 - 2.82 (m, 2H), 2.77 - 2.65 (m, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.43 - 2.36 (m, 2H), 2.31 - 2.21 (m, 2H), 2.02 - 1.83 (m, 3H), 1.76 - 1.45 (m, 6H), 1.40 - 1.31 (m, 1H).
실시예 147: 3-(5-((( R )-1-(시클로프로필메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-214)
Figure pct00343
EtOH (1.5 mL) 중 3-(1-옥소-5-(((R)-피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-47 (100 mg, 0.280 mmol)의 용액에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (119 mg, 0.560 mmol), 그 후 시클로프로판카르브알데히드 (29 mg, 0.420 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 교반시키고, 1시간 후 추가의 시클로프로판카르브알데히드 (14 mg, 0.167 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 추가의 EtOH ( 1 mL), 이어서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (80 mg, 0.377 mmol) 및 시클로프로판카르브알데히드 (14 mg, 0.167 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 추가 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 Isolute에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0~100% 3:1 EtOAc:EtOH (DCM 중 1% TEA를 함유함))로 정제하였다. 생성물을 농축시키고, 1:1의 물:아세토니트릴로 희석시키고, 동결건조시켜 3-(5-(((R)-1-(시클로프로필메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-214 (67 mg, 0.155 mmol, 55.3%의 수율)를 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 412.7. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.44 - 4.21 (m, 2H), 4.17 (ddd, J = 10.3, 4.8, 2.2 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 10.2, 5.3 Hz, 1H), 3.05 - 2.83 (m, 2H), 2.75 - 2.64 (m, 1H), 2.64 - 2.52 (m, 2H), 2.43 - 2.25 (m, 3H), 2.05 - 1.91 (m, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 1H), 1.65 (dt, J = 8.8, 4.3 Hz, 1H), 1.55 (dt, J = 8.3, 4.1 Hz, 1H), 1.50 - 1.37 (m, 2H), 1.37 - 1.25 (m, 1H), 0.91 - 0.77 (m, 1H), 0.43 (dt, J = 7.7, 3.5 Hz, 2H), 0.05 (q, J = 4.0 Hz, 2H).
실시예 148: 5-(1-(1-(((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)메틸)피페리딘-2-일)에톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온 (INT-215)
Figure pct00344
화합물 INT-215를 5-(1-(피페리딘-2-일)에톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온 2 (0.62 g, 1.19 mmol) 및 (1r,4r)-4-메톡시시클로헥산-1-카르브알데히드 (0.227 g, 1.596 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 III에 따라 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중 0~100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 부분입체 이성질체 5-(1-(1-((4-메톡시시클로헥실)메틸)피페리딘-2-일)에톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온의 혼합물 (주요 피크 INT-215로부터) (227 mg, 0.586 mmol, 49.4%의 수율)을 주황색 오일로서 수득하고, 부분입체 이성질체 5-(1-(1-((4-메톡시시클로헥실)메틸)피페리딘-2-일)에톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온의 혼합물 (부차적 피크로부터) (32.5 mg, 0.084 mmol, 7.07%의 수율)을 주황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 388.6.
주요 피크로부터의 부분입체 이성질체들의 혼합물을 먼저 키랄 SFC [컬럼 Chiralpak IB 5 um 21x250 mm, CO2 공용매 15% MeOH (10 mM NH3을 함유함); 80 g/분, 125 bar]를 통해 분리하여 2개의 피크를 수득하였다. 피크 1을 추가로 키랄 SFC [컬럼 ChiralPak IA 21x250 mm, CO2 공용매 10% 1:1 MeOH:IPA (10 mM NH3 함유; 80 g/분, 125 bar]를 통해 분리하여 다음의 부분입체 이성질체를 수득하였다: 분획 10: 5-(1-(1-((4-메톡시시클로헥실)메틸)피페리딘-2-일)에톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온의 부분입체 이성질체 1 (32.5 mg, 0.084 mmol). 키랄 SFC Rt 1.72분. 분획 12: 5-(1-(1-((4-메톡시시클로헥실)메틸)피페리딘-2-일)에톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온의 부분입체 이성질체 2 (29.6 mg, 0.076 mmol). 키랄 SFC Rt 1.79분. 피크 2를 추가로 키랄 SFC [컬럼 ChiralPak IG 21x250 mm, CO2 공용매 15% 1 MeOH (10 mM NH4OH 함유); 80 g/분, 125 bar]로 분리하여 다음의 부분입체 이성질체를 수득하였다: 분획 5: 5-(1-(1-((4-메톡시시클로헥실)메틸)피페리딘-2-일)에톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온의 부분입체 이성질체 3 (11.1 mg, 0.029 mmol). 키랄 SFC Rt 2.44분. 분획 7: 5-(1-(1-((4-메톡시시클로헥실)메틸)피페리딘-2-일)에톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온의 부분입체 이성질체 4 (11.3 mg, 0.029 mmol). 키랄 SFC Rt 2.55분.
실시예 149: 부분입체 이성질체 3-(5-(1-(1-((4-메톡시시클로헥실)메틸)피페리딘-2-일)에톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-217)
Figure pct00345
단계 1: 단일 부분입체 이성질체 에틸 2-(클로로메틸)-4-(1-(1-((4-메톡시시클로헥실)메틸)피페리딘-2-일)에톡시)벤조에이트 (216)
화합물 216을 5-(1-(1-(((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)메틸)피페리딘-2-일)에톡시)이소벤조푸란-1(3H)-온 INT-215 분획 10 (32.5 g, 0.084 mmol)으로부터 출발하여 일반 방법 IV에 따라 제조하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, 농축시켜 단일 부분입체 이성질체 에틸 2-(클로로메틸)-4-(1-(1-((4-메톡시시클로헥실)메틸)피페리딘-2-일)에톡시) 216 (38 mg, 0.084 mmol)을 갈색 오일로서 수득하였다. 물질을 정량적 수율을 가정하여 정제 없이 다음 단계로 이동시켰다. LCMS [M+H]+: 452.2.
단계 2: 부분입체 이성질체 3-(5-(1-(1-((4-메톡시시클로헥실)메틸)피페리딘-2-일)에톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-217)
화합물 I-217을 에틸 2-(클로로메틸)-4-(1-(1-((4-메톡시시클로헥실)메틸)피페리딘-2-일)에톡시)벤조에이트 216 (38.0 mg, 0.084 mmol)으로부터 출발하여 일반 방법 V에 따라 제조하였다. 반응물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0~100% 3:1 에틸 아세테이트:에탄올 (헵탄 중 1% 트리에틸아민을 함유함))로 정제하여 불순한 생성물을 수득하였다. 물질을 추가로 염기성 질량 트리거 역상 HPLC (개질제로서 5 mM NH4OH를 함유하는 물 중 35~60% ACN)로 정제하였다. 시험관은 샘플 수집 전에 3 드롭의 포름산을 함유하였다. 순수 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조시켜 부분입체 이성질체 3-(5-(1-(1-((4-메톡시시클로헥실)메틸)피페리딘-2-일)에톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-217의 포르메이트 염 (8.07 mg, 0.015 mmol, 17.38%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 498.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.70 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 17.1, 4.9 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 17.3, 3.3 Hz, 1H), 2.99 - 2.75 (m, 3H), 2.61 - 2.48 (m, 3H), 2.37 - 2.24 (m, 4H), 2.14 - 1.98 (m, 2H), 1.94 - 1.81 (m, 3H), 1.79 - 1.52 (m, 4H), 1.46 - 1.37 (m, 2H), 1.32 - 1.17 (m, 6H), 1.01 - 0.86 (m, 2H), 0.85 - 0.63 (m, 2H).
실시예 150: 부분입체 이성질체 3-(5-(1-(1-((4-메톡시시클로헥실)메틸)피페리딘-2-일)에톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-219)
Figure pct00346
INT-215 분획 12로부터 출발하여 실시예 149와 동일한 방식으로 화합물 I-219를 제조하였다. 단계 2의 반응물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0~100% 3:1 에틸 아세테이트:에탄올 (개질제로서 헵탄 중 1% 트리에틸아민을 함유함))로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시키고, 동결건조시켜 3-(5-(1-(1-((4-메톡시시클로헥실)메틸)피페리딘-2-일)에톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-219 (15.8 mg, 0.030 mmol, 39.7%의 수율)를 회색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 498.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.70 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 17.1, 4.9 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 17.4, 3.4 Hz, 1H), 2.99 - 2.78 (m, 3H), 2.71 - 2.48 (m, 4H), 2.39 - 2.27 (m, 3H), 2.14 - 1.97 (m, 2H), 1.96 - 1.81 (m, 3H), 1.78 - 1.53 (m, 4H), 1.46 - 1.36 (m, 2H), 1.32 - 1.17 (m, 6H), 1.01 - 0.87 (m, 2H), 0.83 - 0.64 (m, 2H).
실시예 151: 3-(5-(((1 R ,3 S ,4 S )-2-에틸-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-223)
Figure pct00347
단계 1: Tert-부틸 (1 R ,3 S ,4 S )-3-(히드록시메틸)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (220)
(1R,3S,4S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-카르복실산 (0.113 g, 0.468 mmol)을 THF (1.56 mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. THF 중 2 M 수소화알루미늄리튬 (0.35 mL, 0.702 mmol)을 적가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 포화 로셸 염으로 켄칭하고, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 DCM으로 3회 및 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 농축시켜 tert-부틸 (1R,3S,4S)-3-(히드록시메틸)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 220 (98 mg, 0.431 mmol, 92%의 수율)을 투명 오일로서 수득하였다.
단계 2: Tert-부틸 (1 R ,3 S ,4 S )-3-(((2-(2,6-디옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (221)
화합물 221을 3-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-2,6-디온 (0.12 g, 0.265 mmol) 및 tert-부틸 (1R,3S,4S)-3-(히드록시메틸)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 220 (98 mg, 0.431 mmol)으로부터 출발하여 일반 방법 VI에 따라 제조하였다. 반응물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 (1R,3S,4S)-3-(((2-(2,6-디옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 221 (134 mg, 0.223 mmol, 84%의 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H- 156.3 (TMSCH2CH2,t부틸)]+: 444.4.
단계 3: 3-(5-(((1 R ,3 S ,4 S )-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (222)
화합물 222를 tert-부틸 (1R,3S,4S)-3-(((2-(2,6-디옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 221 (134 mg, 0.223 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 VII에 따라 제조하였다. 반응물을 50% 포화 수성 탄산수소나트륨으로 켄칭하고, 4:1의 DCM:iPrOH로 4회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, 농축시켜 3-(5-(((1R,3S,4S)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 222 (105 mg, 0.284 mmol, 127%의 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 370.4.
단계 4: 3-(5-(((1 R ,3 S ,4 S )-2-에틸-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-223)
화합물 I-223을 3-(5-(((1R,3S,4S)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-1-(히드록시메틸)피페리딘-2,6-디온 222 (105 mg, 0.284 mmol) 및 아세트알데히드 (0.08 mL, 1.42 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 III에 따라 제조하였다. 반응물을 물 중 50% 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 4:1의 디클로로메탄:이소프로판올로 4회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기에 통과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~100% 3:1 에틸아세에이트:에탄올 (헵탄 중 1% TEA를 함유함))로 정제하였다. 분획을 합하고, 농축시키고, 하룻밤 고 진공으로 처리하여 약간 불순한 생성물을 수득하였다. 물질을 추가로 염기성 역상 HPLC (개질제로서 5 mM NH4OH를 함유하는 물 중 25~50% ACN)로 정제하였다. 시험관은 샘플 수집 전에 3 드롭의 포름산을 함유하였다. 분획을 합하고, 동결건조시켜 3-(5-(((1R,3S,4S)-2-에틸-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-223의 포르메이트 염 (4.95 mg, 10.60 μmol, 3.73%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 398.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 1H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 2.84 (ddd, J = 17.1, 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.64 - 2.47 (m, 2H), 2.39 - 2.25 (m, 2H), 2.22 - 2.15 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.60 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.57 - 1.46 (m, 1H), 1.26 - 1.10 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 152: 1-(4-(클로로메틸)페닐)-4-이소프로필피페라진 (INT-226)
Figure pct00348
단계 1: 4-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤즈알데히드 (224):
DMF (10 mL) 중 4-플루오로벤즈알데히드 (1.00 g, 8.06 mmol)의 용액에 1-이소프로필피페라진 (1.24 g, 9.67 mmol), K2CO3 (1.67 g, 12.09 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 H2O (40 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 4-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤즈알데히드 224를 황색 고체로서 수득하였다. 물질을 정제 없이 다음 단계로 이동시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ =9.71 (s, 1H), 7.76 - 7.60 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.37 - 3.34 (m, 4H), 2.70 - 2.63 (m, 1H), 2.57 - 2.51 (m, 4H), 0.99 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
단계 2: (4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐)메탄올 (225):
N2 분위기 하에 0℃에서 MeOH (5 mL) 중 4-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤즈알데히드 224 (500 mg, 2.15 mmol)의 용액에 NaBH4 (122.1 mg, 3.23 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응물을 실온에 두고, 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 여과시켜 불용성 물질을 제거하고, 진공에서 농축시켜 (4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐)메탄올 225 (0.5 g, 2.13 mmol, 99%의 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 직접적으로 다음 단계에서 사용하였다. LCMS [M+H]+: 235.2.
단계 3: 1-(4-(클로로메틸)페닐)-4-이소프로필피페라진 (INT-226):
DCM (5 mL) 중 (4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐)메탄올 225 (500 mg, 2.13 mmol)의 용액에 SOCl2 (0.76 mL, 10.67 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 감압 하에 농축시켜 1-(4-(클로로메틸)페닐)-4-이소프로필피페라진 INT-226 (0.5 g, 1.98 mmol, 93 %yield)을 황색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 직접적으로 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 153: 3-(5-((( R )-1-(4-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-227)
Figure pct00349
CH3CN (2 mL) 중 3-(1-옥소-5-(((R)-피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-47 (200 mg, 0.7 mmol) 및 1-(4-(클로로메틸)페닐)-4-이소프로필피페라진 INT-226 (283 mg, 1.12 mmol)의 용액에 NaHCO3 (199 mg, 2.3 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응물을 여과시켜 불용성 물질을 제거하였다. 여과액을 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25 mm* 5 um; 이동상: H2O (10 mM NH4HCO3)의 경우 A 및 아세토니트릴의 경우 B; 구배: 선형으로 10분 내에 B 35%~65%; 유량: 25 ml/분; 컬럼 온도: 실온; 파장: 220 nm/254 nm)로 정제하여 3-(5-(((R)-1-(4-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-227의 포르메이트 염 (42.31 mg, 0.08 mmol, 27%의 수율, 100%의 순도)을 수득하였다. LCMS [M+H]+: 574.2. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.97 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 3H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 6.86 (m, 2H), 5.08 (m, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.09 (m, 4H), 2.77 - 2.69 (m, 4H), 2.61 (m, 2H), 2.43 - 2.32 (m, 2H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.82 - 1.75 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.56 - 1.46 (m, 2H), 1.42 - 1.31 (m, 2H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 154: 4-(4-(tert-부틸)피페라진-1-일)벤즈알데히드 (INT-228).
DMF (10 mL) 중 4-플루오로벤즈알데히드 (1.00 g, 8.06 mmol)의 용액에 1-(tert-부틸)피페라진 (1.65 g, 12.0 mmol), K2CO3 (1.67 g, 12.09 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 H2O (40 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 4-(4-(tert-부틸)피페라진-1-일)벤즈알데히드 INT-228 (1.5 g, 6.09 mmol, 76.1%의 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 물질을 정제 없이 다음 단계로 이동시켰다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ =9.70 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.36 (br s, 4H), 2.64 - 2.57 (m, 4H), 1.04 (s, 9H).
실시예 155: 3-(5-((( R )-1-(4-(4-(tert-부틸)피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-229)
Figure pct00350
DMF (2 mL) 중 3-(1-옥소-5-(((R)-피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-47 (200 mg, 0.55 mmol, 포름산 염) 및 4-(4-(tert-부틸)피페라진-1-일)벤즈알데히드 INT-228 (275 mg, 1.12 mmol)의 용액에 NaBH3CN (70 mg, 1.12 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물 (2 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC (기기: ACS-WH-GX-F; 컬럼: Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 um; 이동상: H2O (0.225%FA)의 경우 A 및 아세토니트릴의 경우 B; 구배: 선형으로 10분 내에 B 6%~36%; 유량: 25 ml/분; 컬럼 온도: 실온; 파장: 220 nm/254 nm)로 정제하여 3-(5-(((R)-1-(4-(4-(tert-부틸)피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-229 S0-EE-STCJ (59.33 mg, 0.10 mmol, 18%의 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 588.7. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.37 - 8.24 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 3H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.10 - 5.04 (m, 1H), 4.41 - 4.21 (m, 4H), 4.14 - 4.09 (m, 1H), 3.90 - 3.86 (m, 1H), 3.31 - 3.27 (m, 1H), 3.12 - 2.99 (m, 4H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.76 - 2.58 (m, 6H), 2.40 - 2.35 (m, 1H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.82 -1.72 (m, 1H), 1.70 - 1.57 (m, 1H), 1.55 - 1.28 (m, 4H), 1.04 (s, 9H).
실시예 156: 1-(4-(클로로메틸)페닐)-4-시클로프로필피페라진 (INT-232)
Figure pct00351
단계 1: 4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤즈알데히드 (230).
DMF (10 mL) 중 4-플루오로벤즈알데히드 (1.00 g, 8.06 mmol)의 용액에 1-시클로프로필피페라진 (1.22 g, 9.67 mmol), K2CO3 (1.67 g, 12.09 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 H2O (40 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 석유 에테르 (10 ml)로 미분화하고, 여과시키고, 필터 케이크를 추가의 석유 에테르로 세척하였다. 필터 케이크를 수집하여 4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤즈알데히드 230 (1.1 g, 4.73 mmol, 58.7%의 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.69 (s, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.35 - 3.26 (m, 4H), 2.71 - 2.62 (m, 4H), 1.62 - 1.54 (m, 1H), 0.44 - 0.37 (m, 4H).
단계 2: (4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)페닐)메탄올 (231):
N2 분위기 하에 0℃에서 MeOH (5 mL) 중 4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤즈알데히드 230 (500 mg, 2.17 mmol)의 용액에 NaBH4 (164 mg, 4.34 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응물을 실온에 두고, 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 여과시켜 불용성 물질을 제거하고, 진공에서 농축시켜 (4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)페닐)메탄올 231 (0.5 g, 2.15 mmol, 99%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. LCMS [M+H]+: 233.2.
단계 3: 1-(4-(클로로메틸)페닐)-4-시클로프로필피페라진 (INT-232):
DCM (4 mL) 중 (4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)페닐)메탄올 231 (400 mg, 1.72 mmol)의 용액에 SOCl2 (1.02 mL, 8.61 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 감압 하에 농축시켜 1-(4-(클로로메틸)페닐)-4-시클로프로필피페라진 INT-232 (0.4 g, 1.60 mmol, 93%의 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
실시예 157: 3-(5-(((R)-1-(4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-233)
Figure pct00352
ACN (2 mL) 중 3-(1-옥소-5-(((R)-피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-47 (200 mg, 0.55 mmol) 및 1-(4-(클로로메틸)페닐)-4-시클로프로필피페라진 INT-232 (280 mg, 1.12 mmol)의 용액에 NaHCO3 (188 mg, 2.24 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응물을 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25 mm* 5 um; 이동상: [물 (10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 38% ~ 68%, 10분)로 정제하고, 추가로 역상 HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25 mm* 5 um; 이동상: [물 (10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 45% ~ 75%, 10분)로 정제하여 3-(5-(((R)-1-(4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-233 S0-EE-STEN (21.3 mg, 0.037 mmol, 6.65%의 수율)을 황백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 572.4. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.28 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 3H), 7.07 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.08 (m, 1H), 4.41 - 4.26 (m, 4H), 4.12 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.07 - 3.02 (m, 4H), 2.91 (m, 1H), 2.66 (m, 4H), 2.12 - 2.07 (m, 1H), 2.02 - 1.96 (m, 1H), 1.83 - 1.76 (m, 1H), 1.67 - 1.62 (m, 2H), 1.54 - 1.45 (m, 2H), 1.42 - 1.32 (m, 2H), 0.47 - 0.41 (m, 2H), 0.34 (m, 2H).
실시예 158: 메틸 (2 R ,4 R )-4-플루오로-1-(( R )-1-페닐에틸)피페리딘-2-카르복실레이트 (INT-238) 및 메틸 (2 S ,4 S )-4-플루오로-1-(( R )-1-페닐에틸)피페리딘-2-카르복실레이트 (INT-239)
Figure pct00353
단계 1: ( R )-N-(1-페닐에틸)부트-3-엔-1-아민 (234).
DMF (123 mL) 중 (R)-1-페닐에탄-1-아민 (15 g, 123.8 mmol)의 용액에 4-브로모부트-1-엔 (16.7 g, 45.4 mmol) 및 K2CO3 (17.1 g, 123.8 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 N2 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 수성 염화나트륨으로 3회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0~40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 (R)-N-(1-페닐에틸)부트-3-엔-1-아민 234 (14.4 g, 80.5 mmol, 65%의 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 176.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.34 - 7.26 (m, 4H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 5.82 - 5.72 (m, 1H), 5.03 - 4.91 (m, 2H), 3.70 - 3.65 (m, 1H), 2.46 - 2.27 (m, 2H), 2.17 - 2.09 (m, 2H), 1.92 - 1.81 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
단계 2: (1 R ,5 S )-2-(( R )-1-페닐에틸)-6-옥사-2-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-7-온 (235).
ACN (188 mL) 중 (R)-N-(1-페닐에틸)부트-3-엔-1-아민 234 (18.8 g, 107.3 mmol)의 용액에 2-옥소아세트산 (25.4 g, 171.6 mmol) 및 4Å 분자체 (10 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 물 (200 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0~100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 (1R,5S)-2-((R)-1-페닐에틸)-6-옥사-2-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-7-온 235 (18.50 g, 72.0 mmol 67.1%의 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 232.3.
단계 3: 메틸 (2 R ,4 S )-4-히드록시-1-(( R )-1-페닐에틸)피페리딘-2-카르복실레이트 (236) 및 메틸 (2 S ,4 R )-4-히드록시-1-(( R )-1-페닐에틸)피페리딘-2-카르복실레이트 (237).
MeOH (185 mL) 중 (1R,5S)-2-((R)-1-페닐에틸)-6-옥사-2-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-7-온 235 (18.5 g, 80.0 mmol)의 용액에 NH3H2O (4.62 mL, 120 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0~100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 (2R,4S)-4-히드록시-1-((R)-1-페닐에틸)피페리딘-2-카르복실레이트 236 (8.20 g, 30.1 mmol, 37.7%의 수율)을 황색 오일로서 수득하고 메틸 (2S,4R)-4-히드록시-1-((R)-1-페닐에틸)피페리딘-2-카르복실레이트 237 (9.90 g, 37.6 mmol, 46.2%의 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
메틸 (2 R ,4 S )-4-히드록시-1-(( R )-1-페닐에틸)피페리딘-2-카르복실레이트 (236): LCMS [M+H]+: 264.3, Rt 1.073분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.44 - 7.40 (m, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 4.01 - 3.94 (m, 1H), 3.89 - 3.84 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.75 - 3.72 (m, 1H), 2.91 - 2.84 (m, 1H), 2.35 - 2.29 (m, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.56 - 1.48 (m, 1H), 1.31 - 1.28 (m, 3H). 선광도: 비선광도=+87.207°, C=1 g/100 mL CHCl3 (25℃에서)
메틸 (2 S ,4 R )-4-히드록시-1-(( R )-1-페닐에틸)피페리딘-2-카르복실레이트 (237): 입체화학 할당에 대한 참고문헌: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 6, No. 8, pp. 963-966, 1996. LCMS [M+H]+: 264.3, Rt 1.009분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 3.98 - 3.93 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.70 - 3.64 (m, 1H), 3.23 - 3.13 (m, 2H), 2.33 - 2.27 (m, 1H), 2.03 - 1.98 (m, 1H), 1.93 - 1.81 (m, 2H), 1.75 - 1.65 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 선광도: 비선광도=+13.951°, C=1g/100mL CHCl3 (25℃에서).
단계 4: 단일 부분입체 이성질체 메틸 4-플루오로-1-(( R )-1-페닐에틸)피페리딘-2-카르복실레이트 (INT-238) 및 단일 부분입체 이성질체 메틸 4-플루오로-1-(( R )-1-페닐에틸)피페리딘-2-카르복실레이트 (INT-239)
DCM (50 mL) 중 메틸 (2S,4R)-4-히드록시-1-((R)-1-페닐에틸)피페리딘-2-카르복실레이트 237 (5.0 g, 19.0 mmol)의 용액에 DAST (6.98 mL, 57.0 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 N2 하에 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC (컬럼: Waters Xbridge BEH C18 250 * 50 mm * 10 um); 이동상: [물 (0.05% 수산화암모니아 v/v)-ACN]; B%: 45% ~ 75%, 20분)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 그 후 동결건조시켜 단일 부분입체 이성질체 메틸 (2S,4S)-4-플루오로-1-((R)-1-페닐에틸)피페리딘-2-카르복실레이트 INT-239 (1.2 g, 4.50 mmol, 23.7%의 수율)를 황색 오일로서 수득하고 단일 부분입체 이성질체 메틸 (2R,4R)-4-플루오로-1-((R)-1-페닐에틸)피페리딘-2-카르복실레이트 INT-238 (0.62 g, 2.34 mmol, 12.3%의 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
단일 부분입체 이성질체 메틸 4-플루오로-1-(( R )-1-페닐에틸)피페리딘-2-카르복실레이트 (INT-239): LCMS [M+H]+: 266.3, Rt 1.287분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.36 - 7.27 (m, 3H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 4.83 - 4.65 (m, 1H), 3.89 - 3.81 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.94 - 2.88 (m, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 2.48 - 2.21 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.84 - 1.63 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.30 - 1.21 (m, 1H).
단일 부분입체 이성질체 메틸 4-플루오로-1-(( R )-1-페닐에틸)피페리딘-2-카르복실레이트 (INT-238): LCMS [M+H]+: 266.3, Rt 1.191분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.39 - 7.28 (m, 4H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 4.83 - 4.65 (m, 1H), 3.94 - 3.92 (m, 1H), 3.89 - 3.94 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.57 - 2.52 (m, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.27 - 2.12 (m, 1H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.84 - 1.69 (m, 1H), 1.63 - 1.47 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 159: 3-(5-(((2 R ,4 R )-1-에틸-4-플루오로피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-244)
Figure pct00354
단계 1: (4-플루오로-1-(( R )-1-페닐에틸)피페리딘-2-일)메탄올 (240).
THF (12 mL) 중 메틸 4-플루오로-1-((R)-1-페닐에틸)피페리딘-2-카르복실레이트 INT-238 (620 mg, 2.34 mmol)의 용액에 LAH (133 mg, 3.51 mmol)를 0℃에서 일부씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 수성 포화 NH4Cl (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 (4-플루오로-1-((R)-1-페닐에틸)피페리딘-2-일)메탄올 240을 무색 오일로서 수득하였다. 상기 물질을 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. LCMS [M+H]+: 238.2.
단계 2: tert-부틸 4-플루오로-2-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (241).
MeOH (6 mL) 중 (4-플루오로-1-((R)-1-페닐에틸)피페리딘-2-일)메탄올 240 (620 mg, 2.61 mmol)의 용액에 Boc2O (627 mg, 2.87 mmol) 및 10% Pd/C (150 mg, 0.141 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 H2 (15 psi) 하에 40℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 현탁액을 Celite 패드를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 3회 세척하였다. 합한 여과액을 진공에서 농축시켜 tert-부틸 4-플루오로-2-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 241 (550 mg, 2.35 mmol, 90%의 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 상기 물질을 임의의 다른 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.98 - 4.66 (m, 1H), 4.48 - 4.31 (m, 1H), 4.04 - 4.01 (m, 1H), 3.78 - 3.61 (m, 2H), 3.08 - 3.01 (m, 1H), 2.19 - 1.97 (m, 2H), 1.84 - 1.59 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
단계 3: tert-부틸 2-(((2-(2,6-디옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (242).
MeCN (10 mL) 중 tert-부틸 4-플루오로-2-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 241 (550 mg, 2.36 mmol), 3-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-2,6-디온 (356 mg, 0.79 mmol), Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6) (9 mg, 0.008 mmol) 및 NiCl2·dtbbpy (15 mg, 0.039 mmol), 퀴누클리딘 (9 mg, 0.079 mmol), TMP (217 mg, 1.58 mmol)의 혼합물을 N2 하에 3회 탈기시켰다. 그 후 반응 바이알을 파라필름으로 밀봉하고, 하나의 청색 LED 광으로부터 2 cm 떨어진 곳에 두고, 25℃에서 16시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 ACN으로 3회 세척하였다. 합한 여과액을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0~100% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 tert-부틸 2-(((2-(2,6-디옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 242 (320 mg, 0.528 mmol, 67.2%의 수율)를 밝은 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 5.24 - 5.14 (m, 1H), 5.11 - 4.88 (m, 3H), 4.73 - 4.59 (m, 1H), 4.46 - 4.36 (m, 1H), 4.29 - 4.13 (m, 3H), 3.60 - 3.45 (m, 2H), 3.13 - 2.91 (m, 2H), 2.86 - 2.71 (m, 1H), 2.46 - 2.30 (m, 2H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.73 - 1.62 (m, 1H), 1.52 - 1.42 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 0.89 - 0.77 (m, 2H), -0.02 (s, 9H).
단계 4: 3-(5-((4-플루오로피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (243).
ACN (2 mL) 중 tert-부틸 2-(((2-(2,6-디옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 242 (320 mg, 0.53 mmol)의 용액에 MsOH (0.34 mL, 5.28 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 트리에틸아민 (0.94 mL, 6.87 mmol) 및 DMEDA (0.23 mL, 2.11 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 농축시켜 조 물질을 제공하였다. 조 생성물을 H2O (2 mL)로 용해시키고, 역상 HPLC (컬럼: 26.8*125 mm, 40 g의 XB-C18，20~40 μm，120 Å; 이동상: H2O (0.1% FA v/v)의 경우 A 및 아세토니트릴의 경우 B; 구배: 15분 내에 B 0%~40%; 유량: 25~40 ml/분; 컬럼 온도: 실온; 파장: 220 nm /254 nm)로 정제하였다. 용출액을 농축시켜 ACN을 제거하고, 동결건조시켜 3-(5-((4-플루오로피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 243 (120 mg, 0.32 mmol, 60.5%의 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 376.2.
단계 5 : 3-(5-((1-에틸-4-플루오로피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-244).
THF (0.6 mL) 및 EtOH (0.6 mL) 중 3-(5-((4-플루오로피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 243 (120 mg, 0.32 mmol) 및 아세트알데히드 (176 mg, 1.6 mmol)의 용액에 THF 중 2 M ZnCl2 (218 mg, 0.8 mL, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 그 후 NaBH3CN (58 mg, 0.96 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 농축시키고, 분취용 HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25 mm* 5 um; 이동상: [물 (10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 15% ~ 45%, 9분)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 잔존 수성 용액을 동결건조시켜 3-(5-((1-에틸-4-플루오로피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-244의 포르메이트 염 (42.1 mg, 0.104 mmol, 32.6%의 수율)을 황백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 404.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.96 (br s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.02 (m, 2H), 5.11 - 5.03 (m, 1H), 5.03 - 4.84 (m, 1H), 4.43 - 4.22 (m, 2H), 4.17 - 4.04 (m, 2H), 2.99 - 2.85 (m, 2H), 2.78 - 2.66 (m, 2H), 2.63 - 2.52 (m, 3H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 2.06 - 1.90 (m, 2H), 1.88 - 1.66 (m, 3H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H),
실시예 160: 3-(5-(((2 S ,4 S )-1-에틸-4-플루오로피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-249)
단일 부분입체 이성질체 INT-239를 INT-238 대신 사용한 것을 제외하고는 실시예 159와 유사하게 실시예 160을 제조하였다.
단계 5에서 수득된 3-(5-((1-에틸-4-플루오로피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-249를 역상 HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25 mm* 5 um; 이동상: [물 (10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 15% ~ 45%, 9분)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 잔존 수성 용액을 동결건조시켜 3-(5-((1-에틸-4-플루오로피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-249의 포르메이트 염 (80.9 mg, 0.20 mmol, 62.7%의 수율)을 황백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 404.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (br s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 - 7.02 (m, 2H), 5.11 - 5.03 (m, 1H), 5.02 - 4.85 (m, 1H), 4.41 - 4.24 (m, 2H), 4.16 - 4.07 (m, 2H), 3.01 - 2.84 (m, 2H), 2.80 - 2.66 (m, 2H), 2.62 - 2.52 (m, 3H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 2H), 1.87 - 1.69 (m, 3H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 161: 3-(5-((4,4-디플루오로피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-251)
Figure pct00355
일반 방법 VI를 사용한 3-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-2,6-디온 (907 mg, 2.00 mmol)과 tert-부틸 4,4-디플루오로-2-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 250 (WO2013/127913 A1에 기술된 바와 같이 제조됨) (553 mg, 2.19 mmol) 사이의 광산화환원 촉매작용, 이어서 전반적인 탈보호 (일반 방법 VII) 및 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 15~100% EtOH (개질제로서 1% TEA를 함유함))에 의한 정제에 의해 3-(5-((4,4-디플루오로피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-251 (556 mg, 1.41 mmol, 70%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 394.4. 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.96 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 13.4, 5.2 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 9.2, 3.7 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 9.1, 7.0 Hz, 1H), 3.20 (td, J = 7.7, 7.2, 3.6 Hz, 1H), 3.10 (ddt, J = 12.7, 5.4, 2.7 Hz, 1H), 2.86 - 2.66 (m, 3H), 2.26 (qd, J = 12.8, 5.6 Hz, 1H), 2.18 - 1.93 (m, 3H), 1.93 - 1.61 (m, 2H).
실시예 162: 부분입체 이성질체 3-(5-((1-에틸-4,4-디플루오로피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-252)
Figure pct00356
3-(5-((4,4-디플루오로피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-251 (200 mg, 0.51 mmol) 및 아세트알데히드 (0.09 ml, 1.53 mmol)를 일반 방법 III을 사용하여 환원적으로 아민화하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (Et3N으로 포화된 실리카 겔, 15~80% 3:1 EtOAc:EtOH (헵탄 중))로 정제하여 이성질체들의 혼합물 3-(5-((1-에틸-4,4-디플루오로피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-252 (130 mg, 0.31 mmol, 60%의 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 422.4. 이성질체들의 혼합물을 키랄 SFC [컬럼 Chiralpak IC 21x250mm, CO2 공용매 50% 3:1 ACN:EtOH; 70 g/분, 100 bar]로 분리하여 두 피크를 수득하였다. 피크 1을 추가로 키랄 SFC [컬럼 Chiralpak AD-H 21x250 mm, CO2 공용매 45% 1:1 ACN:EtOH; 70 g/분, 100 bar]를 통해 정제하여 다음의 두 이성질체를 수득하였다. 3-(5-((1-에틸-4,4-디플루오로피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온의 이성질체 1 (6.4 mg, 0.02 mmol) (백색 고체로서); 키랄 SFC Rt 1.8분 [컬럼 Chiralpak AD-H 4.6x100 mm, CO2 공용매 40% 1:1 ACN:EtOH; 4 mL/분, 125 bar]; 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.97 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 5.17 - 5.07 (m, 1H), 4.39 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.24 - 2.95 (m, 1H), 2.94 - 2.72 (m, 4H), 2.75 - 2.56 (m, 1H), 2.35 (qd, J = 12.9, 5.6 Hz, 1H), 2.20 (dtd, J = 13.0, 5.0, 2.8 Hz, 2H), 2.13 - 1.90 (m, 2H), 1.74 - 1.42 (m, 2H), 1.43 - 1.01 (m, 3H). 3-(5-((1-에틸-4,4-디플루오로피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온의 이성질체 2 (6.0 mg, 0.01 mmol) (백색 고체로서); 키랄 SFC Rt 2.3 min [컬럼 Chiralpak AD-H 4.6x100 mm, CO2 공용매 40% 1:1 ACN:EtOH; 4 mL/분, 125 bar]; 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.94 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.16 - 5.03 (m, 1H), 4.40 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.28 - 3.99 (m, 2H), 3.05 - 2.92 (m, 1H), 2.92 - 2.73 (m, 4H), 2.71 - 2.56 (m, 1H) 2.35 (qd, J = 12.9, 5.5 Hz, 2H), 2.20 (dtd, J = 13.0, 5.1, 2.7 Hz, 2H), 1.99 (d, J = 29.1 Hz, 1H), 1.64 - 1.38 (m, 2H), 1.31 - 0.98 (m, 3H). 피크 2를 추가로 키랄 SFC [컬럼 Chiralpak AD-H 21x250 mm, CO2 공용매 35% 이소프로판올; 70 g/분, 100 bar]를 통해 정제하여 다음의 두 이성질체를 수득하였다. 3-(5-((1-에틸-4,4-디플루오로피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온의 이성질체 3 (7.0 mg, 0.02 mmol) (백색 고체로서); 키랄 SFC Rt 2.1분 [컬럼 Chiralpak AD-H 4.6x100 mm, CO2 공용매 35% 이소프로판올; 4 mL/분, 125 bar]; 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.97 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 - 6.81 (m, 2H), 5.13 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 2.99 (s, 1H), 2.94 - 2.74 (m, 4H), 2.66 (s, 1H), 2.35 (qd, J = 12.9, 5.6 Hz, 1H), 2.20 (dtd, J = 13.2, 5.2, 2.9 Hz, 2H), 2.06 (s, 2H), 1.53 (s, 2H), 1.09 (s, 3H). 3-(5-((1-에틸-4,4-디플루오로피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온의 이성질체 4 (6.0 mg, 0.01 mmol) (백색 고체로서); 키랄 SFC Rt 3.1분 [컬럼 Chiralpak AD-H 4.6x100 mm, CO2 공용매 35% 이소프로판올; 4 mL/분, 125 bar]; 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.99 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 - 6.89 (m, 2H), 5.13 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.21 - 4.00 (m, 2H), 3.11 - 2.93 (m, 1H), 2.94 - 2.75 (m, 3H), 2.75 - 2.50 (m, 2H), 2.35 (qd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 2.20 (dtd, J = 13.0, 5.1, 2.8 Hz, 2H), 2.04 (s, 2H), 1.73 - 1.42 (m, 2H), 1.08 (s, 3H).
실시예 163: 부분입체 이성질체 3-(5-(( 엔도 -2-에틸-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-255)
Figure pct00357
단계 1: tert-부틸 ( 엔도 )-3-(히드록시메틸)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (253).
엔도-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-카르복실산의 라세미체 (0.30 g, 1.24 mmol)를 THF (6 mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. THF 중 1 M 보란 THF 복합체 (2.6 mL, 2.60 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응물을 0℃까지 냉각시키고, 메탄올 (1.0 mL, 24.7 mmol)로 켄칭하고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 건조상태까지 농축시키고, 그 후 메탄올 (5 mL)에 재용해시켰다. 반응물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응물을 농축시켜 tert-부틸 (엔도)-3-(히드록시메틸)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 253의 라세미 혼합물 (256 mg, 1.13 mmol, 91%의 수율)을 투명 오일로서 수득하였다. 상기 물질을 정제 없이 다음 단계로 이동시켰다.
단계 2: 3-(5-(( 엔도 -2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (254).
일반 방법 VI를 사용한 라세미체 tert-부틸 엔도-3-(히드록시메틸)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 253 (1.65 g, 7.28 mmol)과 3-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-2,6-디온 (3.00 g, 6.62 mmol) 사이의 광산화환원 촉매작용, 이어서 전반적인 탈보호 (일반 방법 VII) 및 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 15~100% EtOH, 개질제로서 1% TEA)에 의한 정제에 의해 3-(5-((엔도-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 254 (1.07 g, 2.90 mmol, 44%의 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 370.4.
단계 3: 부분입체 이성질체 3-(5-(( 엔도 -2-에틸-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-255)
3-(5-((엔도-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 254 (200 mg, 0.54 mmol) 및 아세트알데히드 (0.09 ml, 1.62 mmol)를 일반 방법 III을 사용하여 환원적으로 아민화하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (TEA로 포화된 실리카 겔, 15~80% 3:1 EtOAc:EtOH (헵탄 중))로 정제하여 3-(5-((엔도-2-에틸-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 I-255의 이성질체 혼합물 (103 mg, 0.26 mmol, 48%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 398.3. 이성질체들의 혼합물을 키랄 SFC [컬럼 Chiralpak IC 21x250mm, CO2 공용매 50% 3:1 ACN:EtOH (0.25% TEA 함유); 80 g/분, 100 bar]를 통해 분리하여 두 피크를 수득하였다. 피크 1을 추가로 키랄 HPLC [컬럼 Chiralpak ID 30x250 mm, 3:1 TBME:EtOH (0.05% TEA 함유), 20 mL/분]를 통해 정제하여 다음의 두 이성질체를 수득하였다. 3-(5-((엔도-2-에틸-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온의 이성질체 3 (5.5 mg, 0.01 mmol) (백색 고체로서); 키랄 SFC Rt 3.9분 [컬럼 Chiralpak IA-3 3x100 mm, CO2 공용매 30% MeOH (0.1% NH4OH 함유; 2.5 mL/분, 1800 PSI]; 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.95 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.40 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.45 (s, 1H), 3.11 (s, 2H), 2.94 - 2.72 (m, 3H), 2.36 (qd, J = 12.9, 5.6 Hz, 1H), 2.19 (dtd, J = 13.1, 5.3, 2.9 Hz, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.84 - 1.40 (m, 9H). 3-(5-((엔도-2-에틸-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온의 이성질체 4 (5.6 mg, 0.01 mmol) (백색 고체로서); 키랄 SFC Rt 4.5분 [컬럼 Chiralpak IA-3 3x100 mm, CO2 공용매 30% MeOH (0.1% NH4OH 함유); 2.5 mL/분, 1800 PSI]; 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.95 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 2H), 5.21 - 5.02 (m, 1H), 4.38 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.21 - 3.79 (m, 1H), 3.19 (s, 1H), 3.04 - 2.74 (m, 3H), 2.74 - 2.45 (m, 2H), 2.35 (qd, J = 12.9, 5.8 Hz, 1H), 2.19 (dtd, J = 13.1, 5.1, 2.8 Hz, 1H), 1.85 - 0.92 (m, 11H). 피크 2를 추가로 키랄 SFC [컬럼 Chiralpak AD-H 21x250 mm, CO2 공용매 35% 이소프로판올 (0.25% TEA 함유); 70 g/분, 100 bar]를 통해 분리하여 다음의 두 이성질체를 수득하였다. 3-(5-((엔도-2-에틸-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온의 이성질체 1 (13 mg, 0.03 mmol) (백색 고체로서); 키랄 SFC Rt 3.4분 [컬럼 Chiralpak IA-3 3x100 mm, CO2 공용매 30% MeOH (0.1% NH4OH 함유); 2.5 mL/분, 1800 PSI]; 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.95 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 - 6.90 (m, 2H), 5.19 - 5.02 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.40 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.47 (s, 1H), 3.13 (s, 2H), 2.97 - 2.72 (m, 3H), 2.36 (qd, J = 12.9, 5.5 Hz, 1H), 2.26 - 2.12 (m, 1H), 2.09 - 1.92 (m, 1H), 1.87 - 1.36 (m, 9H). 3-(5-((엔도-2-에틸-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온의 이성질체 2 (3.0 mg, 0.01 mmol) (백색 고체로서); 키랄 SFC Rt 3.8분 [컬럼 Chiralpak IA-3 3x100 mm, CO2 공용매 30% MeOH (0.1% NH4OH 함유); 2.5 mL/분, 1800 PSI]; 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.94 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.18 - 5.02 (m, 1H), 4.39 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.11 (s, 1H), 2.97 - 2.72 (m, 3H), 2.63 (s, 2H), 2.35 (qd, J = 12.9, 5.6 Hz, 1H), 2.28 - 2.11 (m, 1H), 1.90 - 0.97 (m, 11H).
생물학적 데이터
약어
AMO 항-miRNA 올리고뉴클레오티드
BSA 소 혈청 알부민
Cas9 CRISPR 관련 단백질 9
CRISPR 클러스터링된 규칙적 간격의 짧은 회문 반복부
crRNA CRISPR RNA
DMEM 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's modified eagle media)
DMSO 디메틸 술폭시드
DTT 디티오트레이톨
EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산
eGFP 강화된 녹색 형광 단백질
FACS 형광-활성화 세포 분류
FBS 소 태아 혈청
FITC 플루오레세인
Flt3L Fms-관련 티로신 키나아제 3 리간드, Flt3L
HbF 태아 헤모글로빈
HEPES (4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산)　
IMDM 이스코브 변형 둘베코 배지(Iscove's modified Dulbecco's medium)
KCl 염화칼륨
mPB 동원된 말초 혈액
PBS 인산염 완충 염수
rhEPO 재조합 인간 에리트로포이에틴
rhIL-3 재조합 인간 인터루킨-3
rhIL-6 재조합 인간 인터루킨-6
rhSCF 재조합 인간 줄기 세포 인자
rhTPO 재조합 인간 트롬보포이에틴
RNP 리보핵단백질
shRNA 짧은 헤어핀 RNA
tracrRNA 트랜스-활성화 crRNA
WIZ 넓은 간격의 징크 핑거 함유 단백질
재료 및 방법
실시예 55: HiBit 태그 융합 단백질 분석에서의 WIZ 단백질 수준의 정량화
Promega의 Hibit 시스템을 사용하여 고처리량 및 정량 분석법을 개발하여, 화합물에 반응하는 WIZ 단백질 수준의 변화를 측정하였다. HiBit 태그는 분할된 나노루시퍼라아제(Nanoluciferase)로부터 유래되었으며 하기 단백질 서열을 갖는다: VSGWRLFKKIS (서열 번호 1). 나노루시퍼라아제의 상보성 단편(LgBit로 알려짐, Promega)을 HiBit 태그에 부가하여 활성 나노루시퍼라아제 효소(이의 활성은 정확하게 측정될 수 있음)를 형성하였다. 이러한 방식으로 HiBit 태그가 있는 융합 단백질의 수준을 세포 용해물에서 정량화할 수 있다.
Invitrogen™ pLenti6.2/V5 DEST 백본을 기반으로 하는 렌티바이러스 벡터를 구축하였으며, 이는 HiBit 태그가 WIZ의 상류에 배치되고 융합 단백질을 HSVTK 프로모터로부터 발현하였다.
집단 내의 모든 세포에 걸쳐 HiBit-WIZ 융합 단백질의 적당하고 일관된 발현을 확실히 하기 위해, 단일 카피의 구축물을 갖는 세포로부터 안정적인 세포주를 구축하였다. 구축물을 이용하여 패키징된 렌티바이러스는 Invitrogen™의 ViraPower™ 키트를 사용하여 제조되었다. ATCC(카탈로그 번호: CRL-3216)의 293T 세포를 낮은 감염 다중도에서 상기 바이러스로 감염시키고, 2주 동안 배양 배지에서 5 μg/mL의 블라스티시딘으로 선발하였다.
화합물 처리된 세포주에서의 HiBit-WIZ 태그 융합 단백질의 수준을 다음과 같이 측정하였다:
제1일에, 세포를 정상 성장 배지 중에 1.0 x 106개 세포/ml까지 희석하였다. 20 μL의 세포 현탁액을 솔리드 화이트 384웰 플레이트의 각 웰에 플레이팅하였다. 플레이트를 37℃ 및 5% CO2 가습 조직 배양 인큐베이터에서 하룻밤 인큐베이션하였다.
제2일에, 화합물의 연속 희석물을 384웰 플레이트에서 제조하였다. 화합물 플레이트를 컬럼 1, 2, 23, 24에서 DMSO로, 및 컬럼 3~12 및 컬럼 13~22에서 10-포인트 화합물 희석 시리즈로 셋업하였다(set up). 화합물의 10 mM 스톡 용액을 컬럼 3 또는 13에 넣고, 화합물당 10-포인트 희석 시리즈가 있을 때까지 1:5 연속 희석을 수행하였다. 50 nL의 희석된 화합물을 플레이팅된 세포 내로 Echo®(Labcyte) 음향학적 전달로 전달하였다. 화합물의 최고 농도는 25 μM이었다. 플레이트를 37℃ 및 5% CO2 가습 조직 배양 인큐베이터에서 하룻밤(약 18시간) 인큐베이션하였다.
제3일에, 플레이트를 인큐베이터로부터 꺼내고, 실온에서 60분 동안 평형화시켰다. HiBit 기질(Nano-Glo® HiBit Lytic Detection System, Promega 카탈로그 번호: N3050)을 제조사 프로토콜에 기술된 바와 같이 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 30분 동안 인큐베이션하고, EnVision® 판독기(PerkinElmer®)를 사용하여 발광을 판독하였다. Spotfire® 소프트웨어 패키지를 사용하여 데이터를 분석하고 시각화하였다.
화합물의 WIZ 분해 활성(표 1)
표 1은 293T 세포에서의 WIZ HiBit 분석에서의 본 발명의 화합물의 WIZ 분해 활성을 나타낸다. WIZ Amax는 25 uM에서 남아 있는 WIZ-HiBit의 DMSO-정규화, 곡선-피팅 백분율을 반영한다. 이것은 DMSO 대조군을 100%로 정규화하는 것, 용량 반응 데이터의 파라미터적 곡선 피팅(10-포인트, 5배), 이어서 피팅된 방정식(nd = 결정되지 않음)을 사용한 25 uM에서의 반응의 계산예 의해 계산되었다.
[표 1]
Figure pct00358
Figure pct00359
Figure pct00360
Figure pct00361
Figure pct00362
Figure pct00363
Figure pct00364
Figure pct00365
Figure pct00366
실시예 56: 소분자 HbF 유도 분석
동결보존된 일차 인간 CD34+ 조혈 줄기 세포 및 전구 세포를 AllCells, LLC로부터 입수하였다. CD34+ 세포를 과립구 콜로니 자극 인자의 투여에 의한 동원 후 건강한 공여자의 말초 혈액으로부터 단리하였다. 세포를 2단계(2-phase) 배양 방법을 사용하여 적혈구계 계통을 향해 생체 외에서 분화시켰다. 첫 번째 단계에서, 세포를 rhSCF(50 ng/mL, Peprotech®, Inc.), rhIL-6(50 ng/mL, Peprotech®, Inc.), rhIL-3(50 ng/mL, Peprotech®, Inc.), 및 rhFlt3L(50 ng/mL, Peprotech®, Inc.), 및 1X 항생제-항진균제(Life Technologies, Thermo Fisher Scientific)가 보충된 StemSpan™ Serum-Free Expansion Media(SFEM)(STEMCELL Technologies Inc.)에서 37℃, 5% CO2에서 6일 동안 배양하였다. 두 번째 단계 동안, 세포를 37℃, 5% CO2에서 7일 동안 화합물의 존재 하에 적혈구계 분화 배지에서 5,000개의 세포/mL로 배양하였다. 적혈구계분화 배지는 인슐린(10 μg/mL, Sigma Aldrich), 헤파린(2 U/mL Sigma Aldrich), 홀로-트랜스페린(330 μg/mL, Sigma Aldrich), 인간 혈청 AB(5%, Sigma Aldrich), 히드로코르티손(1 μM, STEMCELL Technologies), rhSCF(100 ng/mL, Peprotech®, Inc.), rhIL-3(5 ng/mL, Peprotech®, Inc.), rhEPO(3 U/mL, Peprotech®, Inc.) 및 1X 항생제-항진균제가 보충된 IMDM(Life Technologies)으로 구성된다. 모든 화합물을 용해 및 희석시키고(디메틸술폭시드(DMSO)에), 30 μM에서 시작하는 7-포인트, 1:3 희석 시리즈에서 테스트하기 위해 0.3% DMSO의 최종 농도를 위해 배양 배지에 첨가하였다.
염색 및 유세포 분석
생존력 분석을 위해, 샘플을 세척하고, 인산염 완충 염수(PBS)에 재현탁시키고, LIVE/DEAD™ Fixable Violet Dead Cell Stain Kit(Life Technologies, L34963)로 20분 동안 염색하였다. 그 후 세포를 PBS로 다시 세척하고, 세포 표면 마커 분석을 준비하기 위해 2 mM EDTA, 및 2% 소 태아 혈청(FBS)이 보충된 PBS에 재현탁하였다. 세포를 알로피코시아닌-콘쥬게이션된 CD235a(1:100, BD Biosciences, 551336) 및 브릴리언트 바이올렛(Brilliant Violet)-콘쥬게이션된 CD71(1:100, BD Biosciences, 563767) 항체로 20분 동안 표지하였다. 세포질 태아 헤모글로빈(HbF) 분석을 위해, 제조사의 프로토콜에 따라 Fixation(BioLegend®, 420801) 및 Permeabilization Wash(BioLegend®, 421002) 완충액을 사용하여 세포를 고정하고 투과화하였다. 투과화 단계 동안 세포를 피코에리트린-본쥬게이션된 또는 FITC-콘쥬게이션된 HbF-특이적 항체(1:10~1:25, Invitrogen™, MHFH04-4)로 30분 동안 염색하였다. 염색된 세포를 인산염 완충 염수로 세척한 후 FACSCanto™ II 유세포 분석기 또는 LSRFortessa™(BD Biosciences)에서 분석하였다. 데이터 분석을 FlowJo™ Software(BD Biosciences)로 수행하였다.
화합물의 HbF 유도 활성(표 2)
mPB CD34+ 세포를 6일 동안 확장시키고, 그 후 7일 동안 화합물의 존재 하에 적혈구계를 분화시켰다. 세포를 고정하고, 염색하고, 유세포 분석에 의해 분석하였다. 표 2는 화합물의 HbF 유도 활성을 나타낸다. HbF Amax = 피팅된 용량-반응 곡선에서 HbF에 대해 양성으로 염색된 세포의 최고 백분율(%HbF+ 세포). DMSO 처리된 세포에 대한 기준선 %HbF+ 세포는 대략 30~40%이다.
[표 2]
Figure pct00367
실시예 57: shRNA 및 CRISPR 분석을 위한 세포 배양
피루브산나트륨, 비필수 아미노산, 10% FBS, 2 mM L-글루타민, 100 U/mL 페니실린/스트렙타비딘, 25 mM HEPES를 포함하는 DMEM 고 글루코스 완전 배지에서 HEK293T 세포를 유지하였다. 달리 명시되지 않는 한, HEK293T 세포 배양을 위한 모든 시약을 Invitrogen™에서 입수하였다.
동원된 말초 혈액(mPB) CD34+ 세포(AllCells, LLC)는 WIZ를 표적화하는 shRNA 형질도입 또는 표적화 리보핵단백질(RNP) 전기천공 전 2~3일 동안, 50 ng/mL의 rhTPO, rhIL-6, rhFLT3L, rhSCF 각각이 보충된 StemSpan™ 무혈청 확장 배지(SFEM)(STEMCELL Technologies Inc.)에서 유지하였다. 모든 사이토카인을 Peprotech®, Inc.에서 입수하였다. 세포 배양물을 가습 조직 배양 인큐베이터에서 37℃ 및 5% CO2에서 유지하였다.
WIZ를 표적화하는 shRNA 렌티바이러스 클론의 생성
WIZ에 대한 각 shRNA의 5'-인산화 센스 및 안티센스 상보성 단일 가닥 DNA 올리고는 Integrated DNA Technologies, Inc.(IDT)에 의해 합성되었다. 각각의 DNA 올리고뉴클레오티드는 렌티바이러스 벡터 백본으로의 후속적인 양립가능 라이게이션을 위해 각각 5'- 및 3'-말단에 PmeI/AscI 제한효소 오버행(overhang)을 갖도록 설계되었다. 등몰의 각각의 상보성 올리고뉴클레오티드를 NEB Buffer 2(New England Biolabs® Inc.)에서, 가열 블록에서 98℃에서 5분 동안 가열한 후 벤치 탑에서 실온까지 냉각시킴으로써 어닐링하였다. 어닐링된 이중 가닥 DNA 올리고뉴클레오티드를 T4 DNA 리가아제 키트(New England Biolabs)를 사용하여 PmeI/AscI로 절단된 pHAGE 렌티바이러스 백본에 라이게이션하였다. 제조사의 프로토콜에 따라 화학적 적격성 Stbl3 세포(Invitrogen™)를 라이게이션 반응물로 형질전환시켰다. 서열결정 프라이머(5'-ctacattttacatgatagg-3')를 사용하여 양성 클론을 확인하고, 플라스미드를 Alta Biotech LLC에 의해 정제하였다.
제조사의 지침(Invitrogen™)에 따라 150 mm 조직 배양 디쉬 형식에서 Lipofectamine 3000 시약을 사용하여 엔벨로프 플라스미드를 발현하는 pCMV-dR8.91 및 pCMV-VSV-G로 HEK293T 세포를 공동 형질감염시켜 각 shRNA 구축물에 대한 렌티바이러스 입자를 생성하였다. 렌티바이러스 상청액을 공동 형질감염 48시간 후에 수확하고, 0.45 μm 필터(Millipore)를 통해 여과시키고, Ultracel-100 막(Millipore)이 갖추어진 Amicon Ultra 15를 사용하여 농축시켰다. HEK293T 세포의 연속 희석 및 감염 후 형질도입의 마커로서 eGFP 발현을 사용하여 유세포 분석에 의해 각각의 렌티바이러스 입자의 감염 단위를 결정하였다.
shRNA 서열은 다음과 같다:
shWIZ_#1 5'-AGCCCACAATGCCACGGAAAT-3' (서열 번호 2);
shWIZ_#2 5'-GCAACATCTACACCCTCAAAT-3' (서열 번호 3);
shWIZ_#4 5'-TGACCGAGTGGTACGTCAATG-3' (서열 번호 4);
shWIZ_#5 5'-AGCGGCAGAACATCAACAAAT-3' (서열 번호 5).
mPB CD34+ 세포의 렌티바이러스 shRNA 형질도입 및 FACS
mPB CD34+ 형질도입을 레트로넥틴 코팅된 비-조직 배양 처리 96웰 편평 바닥 플레이트(Corning, Inc.)에서 수행하였다. 간략하게는, 플레이트를 100 μL의 RetroNectin®(1 μg/mL)(TAKARABIO, Inc.)으로 코팅하고, 밀봉하고, 4℃에서 하룻밤 인큐베이션하였다. 그 후 RetroNectin®을 제거하고, 플레이트를 PBS 중 BSA(소 혈청 알부민)(1%)와 함께 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 그 후, BSA(소 혈청 알부민)를 흡인하고, 100 μL의 렌티바이러스 농축물로 대체하고, 실온에서 2000xg에서 2시간 동안 원심분리하였다. 다음으로, 잔존 상청액을 부드럽게 피펫으로 제거하였으며, 이는 mPB CD34+ 세포의 형질도입을 위해 준비가 된 것이었다. 10,000개의 세포를 50 ng/mL의 rhTPO, rhIL-6, rhFLT3L, rhSCF 각각이 보충된 150 μL의 StemSpan™ Serum-free Expansion Medium(SFEM)에 플레이팅하여 형질도입을 개시하였다. 세포를 72시간 동안 배양한 후 마커로서 eGFP 발현을 사용하여 형질도입 효율을 평가하였다.
eGFP-양성 세포를 FACSAriaTM III(BD Biosciences)에서 분류하였다. 간략하게는, 형질도입된 mPB CD34+ 세포 집단을 세척하고 재현탁하였다(1x Hank 완충 염수 용액, EDTA(1 mM) 및 FBS(2%)를 함유하는 FACS 완충액을 사용함). 분류된 eGFP-양성 세포를 적혈구계 분화 분석에 사용하였다.
WIZ의 CRISPR 넉아웃의 표적화
Alt-R CRISPR-Cas9 crRNA 및 tracrRNA(5'- AGCAUAGCAAGUUAAAAUAAGGCUAGUCCGUUAUCAACUUGAAAAAGUGGCACCGAGUCGGUGCUUU -3'; 서열 번호 6)를 Integrated DNA Technologies, Inc.에서 구입하였다. 폴리머라아제 연쇄 반응(PCR) 기계(Bio-Rad)를 사용하여 95℃에서 5분 동안 가열한 후 벤치탑에서 실온까지 냉각함으로써 등몰 tracrRNA를 트리스 완충액(10 mM, pH 7.5)에서 WIZ 표적화 crRNA(표 3)로 어닐링하였다. 그 후, 어닐링된 tracrRNA:crRNA를, HEPES(100 mM), KCl(50 mM), MgCl2(2.5 mM), 글리세롤(0.03%), DTT(1 mM) 및 트리스 pH 7.5(2 mM)를 함유하는 1x 완충액에서 37℃에서 5분 동안 6 ug의 Cas9와 혼합함으로써 리보핵단백질(RNP) 복합체를 생성하였다.
RNP 복합체의 전기천공을 제조사의 권장 사항에 따라 4D-Nucleofector™(Lonza)에서 수행하였다. 간략하게는, 보충물을 포함하는 일차 세포 P3 완충액(Lonza)에 재현탁된 50,000개의 mPB CD34+ 세포를 뉴클레오큐벳에서 웰당 5 μL의 RNP 복합체와 사전 혼합하고, 실온에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 상기 혼합물을 CM-137 프로그램을 사용하여 전기천공하였다. RNP 전기천공 후 72시간 동안 세포를 배양한 후 적혈구계 분화를 개시하였다. crRNA 서열을 하기 표 3에 나타낸다.
[표 3]
Figure pct00368
shRNA 형질도입 또는 RNP 전기천공 mPB CD34+ 세포의 적혈구계 분화
96웰 조직 배양 플레이트에서 웰당 8,000개의 RNP-전기천공 또는 FACS 분류 eGFP+ mPB CD34+ 세포를 플레이팅함으로써 적혈구계 분화를 개시하였다. 기본 분화 배지는 IMDM(이스코브 변형 둘베코 배지), 인간 AB 혈청(5%), 트랜스페린(330 μg/mL), 인슐린(10 μg/mL) 및 헤파린(2 IU/mL)으로 이루어진다. 분화 배지는 rhSCF(100 ng/mL), rhIL-3(10 ng/mL), rhEPO(2.5 U/mL) 및 히드로코르티손(1 μM)으로 보충되었다. 분화 4일 후, 최적의 성장 밀도를 유지하기 위해 세포를 신선한 배지에서 분할(1:4)하였다. 세포를 추가 3일 동안 배양하고, 태아 헤모글로빈(HbF) 발현의 평가에 사용하였다.
RNA-seq에 의한 HbF 유전자 발현의 분석
WIZ의 두 독립적 표적화 CRISPR/Cas9 넉아웃(KO)을 mPB CD34+ HSC에서 WIZ_6 및 WIZ_18 gRNA 또는 비표적화 스크램블 gRNA 음성 대조군을 사용하여 수행하였다. 그 후 KO 및 음성 대조군 유래의 세포를 적혈구계 분화를 위해 7일 동안 배양하고, 전체 RNA 단리에 사용하였다(Zymo Research, 카탈로그 번호 R1053). Agilent RNA 6000 Pico Kit(Agilent, 카탈로그 번호 5067-1513)를 사용하여 서열결정 전에 단리된 RNA의 품질을 결정하였다.
RNA 서열결정 라이브러리를 Illumina TruSeq Stranded mRNA Sample Prep 프로토콜을 사용하여 준비하고, Illumina NovaSeq6000 플랫폼(Illumina)을 사용하여 서열결정하였다. 샘플을 2x76 염기쌍의 길이까지 서열결정하였다. 각 샘플에 대해 연어 버전 0.8.2(Patro et al. 2017; doi: 10.1038/Nmeth.4197)를, ENSEMBL 데이터베이스에서 제공하는 인간 기준 게놈 hg38에서의 주석이 달린 전사체에 대한 서열결정된 단편의 매핑에 사용하였다. 유전자당 발현 수준은 tximport를 사용하여 전사체 수준 카운트의 카운트들을 합하여 수득하였다(Soneson et al. 2015; doi: 10.12688/f1000research.7563.1). DESeq2를 사용하여 라이브러리 크기 및 전사체 길이 차이에 대해 정규화하고, WIZ를 표적화하는 gRNA로 처리된 샘플과 스크램블 gRNA 대조군으로 처리된 샘플 사이의 차등 발현에 대해 테스트하였다(Love et al. 2014; doi: 10.1186/s13059-014-0550-8). ggplot2를 사용하여 데이터를 가시화하였다(Wickham H (2016). ggplot2: Elegant Graphics for Data Analysis. Springer-Verlag New York. ISBN 978-3-319-24277-4; https://ggplot2.tidyverse.org).
HbF 세포내 염색
10만 개의 세포를 U자형 바닥 96웰 플레이트에 분취하고, 제조사의 권장 사항(Invitrogen)에 따라 희석 LIVE/DEAD 고정가능 보라색 생존성 염료로 암소에서 20분 동안 염색하였다. 세포를 FACS 염색 완충액으로 세척하고, 그 후 항-CD71-BV711(BD Biosciences) 및 항-CD235a-APC(BD Biosciences)로 암소에서 20분 동안 염색하였다. 3배 부피의 1x PBS를 이용한 2 라운드의 세척 후, 세포를 고정하고, 1X BD Cytofix/Cytoperm(BD Biosciences)으로 투과화시켰다(암소에서 실온에서 30분 동안). 그 후, 세포를 3배 부피의 1x Perm/wash 완충액(BD Biosciences)으로 2회 세척하였다. 항-HbF-FITC(ThermoScientific)를 1x perm/wash 완충액에 희석시키고(1:25), 투과화 세포에 첨가하고, 암소에서 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 다음으로, 세포를 3배 부피의 1x perm/wash 완충액으로 2회 세척하고, LSR Fortessa(BD Biosciences)를 사용하여 유세포 분석으로 분석하였다. 데이터를 FlowJo 소프트웨어로 분석하였다.
결과
WIZ KO는 적혈구계 분화 시 HBG1/2 발현을 상향조절한다
2가지 독립적인 gRNA(WIZ_6 및 WIZ_18)를 사용한 WIZ의 표적화된 KO는 도 1a에 제시된 바와 같이 태아 헤모글로빈 유전자(HBG1/2)의 상향조절을 보여주었다.
WIZ의 손실은 mPB CD34 + 유래 적혈구계 세포에서 태아 헤모글로빈 발현을 유도한다
WIZ가 HbF 발현의 음성 조절자인지 여부를 검증하기 위해, shRNA 및 CRISPR-Cas9 매개 넉다운 및 넉아웃 기능 유전학 접근법을 사용하였다. mPB CD34+ 세포를 shRNA 또는 CRISPR-Cas9 시약으로 처리하고, 적혈구계를 6일 동안 분화시킨 후 유세포 분석적 분석을 하였다. WIZ 전사체의 표적화 넉다운은 음성 대조군 스크램블 shRNA의 경우의 40%와 비교하여 78~91%의 HbF+ 세포로 이어진다. 오차 막대는 각각 3개의 기술 복제가 있는 2개의 생물학적 복제의 표준 오차를 나타낸다(도 1b). WIZ의 CRISPR/Cas9 매개 표적화 손실은 무작위 가이드 crRNA의 경우의 39%와 비교하여 62~88%의 HbF+ 세포로 이어진다. 오차 막대는 4개의 기술 복제가 있는 1개의 생물학적 샘플의 표준 오차를 나타낸다(도 1c). 요약하면, 결과는 WIZ의 손실이 인간 일차 적혈구계 세포에서 HbF를 유도함을 나타낸다. 이와 같이 징크 핑거 전사 인자인 넓은 간격의 징크 핑거 모티프(WIZ)는 HbF 유도에 대한 신규한 표적으로 확인되었다. 이러한 데이터는 WIZ가 태아 헤모글로빈 발현의 조절자이며 겸상적혈구병 및 베타 지중해빈혈의 치료를 위한 신규한 표적임을 나타내는 유전적 증거를 제공한다.
여러 실시 형태의 여러 양태를 이렇게 설명하였지만, 다양한 변경, 변형, 및 개선을 당업자가 용이하게 수행할 수 있음을 인식하여야 한다. 이러한 변경, 변형 및 개선은 본 발명의 일부인 것으로 의도되며, 본 발명의 사상 및 범주 내에 있는 것으로 의도된다. 따라서, 전술한 설명 및 도면은 단지 예시적인 것이다.
당업자는 본원에 구체적으로 기술된 특정 실시 형태에 대한 다수의 균등물을 통상적인 실험을 사용하는 것만으로도 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 다음의 청구범위의 범주에 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> NOVARTIS AG <120> 3-(5-METHOXY-1-OXOISOINDOLIN-2-YL)PIPERIDINE-2,6-DIONE DERIVATIVES AND USES THEREOF <130> PAT058748-WO-PCT <140> PCT/IB2020/062070 <141> 2020-12-16 <150> 62/950,048 <151> 2019-12-18 <160> 14 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 1 Val Ser Gly Trp Arg Leu Phe Lys Lys Ile Ser 1 5 10 <210> 2 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 2 agcccacaat gccacggaaa t 21 <210> 3 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 3 gcaacatcta caccctcaaa t 21 <210> 4 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 4 tgaccgagtg gtacgtcaat g 21 <210> 5 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 5 agcggcagaa catcaacaaa t 21 <210> 6 <211> 67 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 6 agcauagcaa guuaaaauaa ggcuaguccg uuaucaacuu gaaaaagugg caccgagucg 60 gugcuuu 67 <210> 7 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 7 acggaggcta agcgtcgcaa 20 <210> 8 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 8 aacatctttc gggccgtagg 20 <210> 9 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 9 gacatccgct gcgagttctg 20 <210> 10 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 10 tgcagcgtcc cgggcagagc 20 <210> 11 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 11 caagccgtgc ctcatcaaga 20 <210> 12 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 12 cgggcacacc tgcggcagtt 20 <210> 13 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 13 agtgggtgcg gcacttacag 20 <210> 14 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic primer" <400> 14 ctacatttta catgatagg 19

Claims (101)

  1. 하기 화학식 I'의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    [화학식 I']
    Figure pct00369

    [여기서,
    Y는 O, CH2, CF2, 및 CHF로부터 선택되며;
    z는 0 내지 2의 정수이며;
    RX1 및 RX2는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
    RY1 및 RY2는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
    RZ1 및 RZ2는 둘 다 수소이거나
    또는
    RZ1과 RZ2 중 하나 및 RY1과 RY2 중 하나는 함께 C1-C2알킬렌 가교 기를 형성하고 RZ1과 RZ2 중 다른 하나 및 RY1과 RY2 중 다른 하나는 둘 다 수소이며;
    R1은 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
    R2는 수소, -C(=O)-R3, C3-C8시클로알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C10알킬로부터 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 C6-C10아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~11원 헤테로시클릴, C3-C8시클로알킬, 및 -O-(R2a)로부터 독립적으로 선택되는 0~1개의 치환체로 치환되고,
    상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 시클로알킬은 각각 독립적으로 0~5개의 R4로 치환되며;
    R2a는 C1-C6알킬로서, 여기서, 상기 알킬은 C6-C10아릴로부터 독립적으로 선택되는 0~1개의 치환체로 치환되며;
    R3은 -CH=CR3aR3b, C6-C10아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C3-C8시클로알킬, 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 0~3개의 R3c로 치환되고,
    상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 시클로알킬은 각각 독립적으로 0~5개의 R4로 치환되며;
    R3a 및 R3b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C8시클로알킬 고리를 형성하며;
    각각의 R3c는 각각의 경우에 -C(=O)-R3d, NR3eR3f, C1-C6알콕실, -O-R3d, 히드록실, -O-C6-C10아릴, C1-C6아릴C6-C10알킬-O-, -O-(N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴), C6-C10아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, 및 C3-C8시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서,
    여기서, 상기 -O-아릴, 아릴알킬-O-, 및 -O-헤테로아릴은 각각 독립적으로 0~3개의 R4a로 치환되고,
    상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 시클로알킬은 각각 독립적으로 0~5개의 R4로 치환되며;
    R3d는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴이며;
    R3e 및 R3f는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
    각각의 R4는 각각의 경우에 C6-C10아릴, -O-C6-C10아릴, C1-C6아릴C6-C10알킬-O-, -O-(N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴), N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C1-C10알킬, C1-C6알콕실, C1-C6할로알킬, -SO2R4c, 할로겐, 히드록실, -CN, -O-N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, 옥소, C1-C6할로알콕실, -C(=O)-O-(R5), -C(=O)-(R5), -C(=O)-NR6aR6b, NR6aR6b, -NH-C(=O)-O-(C1-C6알킬), 및 C3-C8시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 아릴, -O-아릴, 아릴알킬-O-, -O-헤테로아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0~3개의 R4a로 치환되고,
    상기 알킬 및 알콕실은 각각 독립적으로 0~1개의 R4b로 치환되고,
    상기 시클로알킬은 -CN, C1-C6알킬, C1-C6알콕실, 히드록실 및 C1-C6할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 0~3개의 치환체로 치환되며;
    R4a는 각각의 경우에 -CN, C1-C6알콕실, C1-C6할로알킬, 할로겐, 히드록실, -C(=O)-O-(R5), N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, 디(C1-C6알킬)아미노C1-C6알킬, C1-C6알킬, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴 및 C3-C6시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 0~1개의 R4b로 치환되고, 상기 헤테로아릴은 0~3개의 R4a-1로 치환되며;
    R4a-1은 각각의 경우에 C1-C6알킬, 디(C1-C6알킬)아미노C1-C6알킬, -CN, C1-C6알콕실, 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    R4b는 각각의 경우에 -CN, 할로겐, -C(=O)NR6aR6b, NR6aR6b, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, -C(=O)-OH, C1-C6알콕실, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C3-C8시클로알킬, C2-C4알키닐, 및 C6-C10아릴로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 아릴은 -CN, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 0~1개의 치환체로 치환되며;
    R4c는 C6-C10아릴, 히드록실, NH2, 및 할로겐으로부터 선택되며;
    R5는 C1-C6알킬, C6-C10아릴, 및 C6-C10아릴C1-C6알킬로부터 선택되며;
    R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되거나;
    또는 R6a 및 R6b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택되는 0~1개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로시클릴은 0~2개의 R6c로 치환되며;
    R6c는 각각의 경우에 C6-C10아릴C1-C6알킬, -C(=O)-O-(C1-C6알킬), -C(=O)-(C1-C6알킬), 옥소, 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 -CN, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 0~1개의 치환체로 치환됨].
  2. 제1항에 있어서, z는 1이며; RZ1과 RZ2 중 하나 및 RY1과 RY2 중 하나는 함께 C1-C2알킬렌 가교 기를 형성하고 RZ1과 RZ2 중 다른 하나 및 RY1과 RY2 중 다른 하나는 둘 다 수소인, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, z는 1이며; RZ1과 RZ2 중 하나 및 RY1과 RY2 중 하나는 함께 C1알킬렌 가교 기를 형성하고 RZ1과 RZ2 중 다른 하나 및 RY1과 RY2 중 다른 하나는 둘 다 수소인, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00370

    [여기서,
    Y는 O, CH2, 및 CF2로부터 선택되며;
    z는 0 내지 2의 정수이며;
    RX1 및 RX2는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
    RY1 및 RY2는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
    R1은 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
    R2는 수소, -C(=O)-R3, C3-C8시클로알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C10알킬로부터 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 C6-C10아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, 및 C3-C8시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0~1개의 치환체로 치환되고,
    상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 시클로알킬은 각각 독립적으로 0~5개의 R4로 치환되며;
    R3은 -CH=CR3aR3b, C6-C10아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C3-C8시클로알킬, 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 0~3개의 R3c로 치환되고,
    상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 시클로알킬은 각각 독립적으로 0~5개의 R4로 치환되며;
    R3a 및 R3b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C8시클로알킬 고리를 형성하며;
    각각의 R3c는 각각의 경우에 -C(=O)-R3d, NR3eR3f, C1-C6알콕실, -O-R3d, 히드록실, -O-C6-C10아릴, C1-C6아릴C6-C10알킬-O-, -O-(N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴), C6-C10아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, 및 C3-C8시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서,
    여기서, 상기 -O-아릴, 아릴알킬-O-, 및 -O-헤테로아릴은 각각 독립적으로 0~3개의 R4a로 치환되고,
    상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 시클로알킬은 각각 독립적으로 0~5개의 R4로 치환되며;
    R3d는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴이며;
    R3e 및 R3f는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
    각각의 R4는 각각의 경우에 C6-C10아릴, -O-C6-C10아릴, C1-C6아릴C6-C10알킬-O-, -O-(N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴), N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C1-C10알킬, C1-C6알콕실, C1-C6할로알킬, -SO2R4c, 할로겐, 히드록실, -CN, -O-N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, 옥소, C1-C6할로알콕실, -C(=O)-O-(R5), -C(=O)-(R5), -C(=O)-NR6aR6b, NR6aR6b, -NH-C(=O)-O-(C1-C6알킬), 및 C3-C8시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 아릴, -O-아릴, 아릴알킬-O-, -O-헤테로아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0~3개의 R4a로 치환되고,
    상기 알킬 및 알콕실은 각각 독립적으로 0~1개의 R4b로 치환되고,
    시클로알킬은 -CN, C1-C6알킬, C1-C6알콕실, 및 히드록실로부터 각각 독립적으로 선택되는 0~3개의 치환체로 치환되며;
    R4a는 각각의 경우에 -CN, C1-C6알콕실, C1-C6할로알킬, 할로겐, 히드록실, -C(=O)-O-(R5), N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, 디(C1-C6알킬)아미노C1-C6알킬, 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 0~1개의 R4b로 치환되고, 상기 헤테로아릴은 0~3개의 R4a-1로 치환되며;
    R4a-1은 각각의 경우에 C1-C6알킬, 디(C1-C6알킬)아미노C1-C6알킬, -CN, C1-C6알콕실, 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    R4b는 각각의 경우에 -CN, -C(=O)NR6aR6b, NR6aR6b, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, -C(=O)-OH, C1-C6알콕실, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C3-C8시클로알킬, C2-C4알키닐, 및 C6-C10아릴로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 아릴은 -CN, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 0~1개의 치환체로 치환되며;
    R4c는 C6-C10아릴, 히드록실, NH2, 및 할로겐으로부터 선택되며;
    R5는 C1-C6알킬, C6-C10아릴, 및 C6-C10아릴C1-C6알킬로부터 선택되며;
    R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되거나;
    또는 R6a 및 R6b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택되는 0~1개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로시클릴은 0~2개의 R6c로 치환되며;
    R6c는 각각의 경우에 C6-C10아릴C1-C6알킬, -C(=O)-O-(C1-C6알킬), -C(=O)-(C1-C6알킬), 옥소, 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 -CN, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 0~1개의 치환체로 치환됨].
  5. 제1항 또는 제4항에 있어서, 하기 화학식 I-i의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    [화학식 I-i]
    Figure pct00371

    (여기서, Y, RX1, RX2, RY1, RY2, R1, R2, z는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따라 정의됨).
  6. 제1항, 제4항 또는 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 I-i-a 또는 I-i-b의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    [화학식 I-i-a]
    Figure pct00372

    [화학식 I-i-b]
    Figure pct00373

    (여기서, Y, RX1, RX2, RY1, RY2, R1, R2, z는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따라 정의됨).
  7. 제1항 및 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 I-i-c 또는 I-i-d의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    [화학식 I-i-c]
    Figure pct00374

    [화학식 I-i-d]
    Figure pct00375

    (여기서, Y, RX1, RX2, RY1, RY2, R1, R2, z는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따라 정의됨).
  8. 제1항 및 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 I-i-e 또는 I-i-f의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    [화학식 I-i-e]
    Figure pct00376

    [화학식 I-i-f]
    Figure pct00377

    (여기서, Y, RX1, RX2, RY1, RY2, R1, R2, z는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따라 정의됨).
  9. 제1항 또는 제4항에 있어서, 하기 화학식 I-ii의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    [화학식 I-ii]
    Figure pct00378

    (여기서, Y, RX1, RX2, RY1, RY2, R1, R2, z는 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따라 정의됨).
  10. 제1항, 제4항 또는 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 I-ii-a 또는 I-ii-b의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    [화학식 I-ii-a]
    Figure pct00379

    [화학식 I-ii-b]
    Figure pct00380

    (여기서, Y, RX1, RX2, RY1, RY2, R1, R2, z는 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따라 정의됨).
  11. 제1항, 제4항, 제9항 또는 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 I-ii-c 또는 I-ii-d의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    [화학식 I-ii-c]
    Figure pct00381

    [화학식 I-ii-d]
    Figure pct00382

    (여기서, Y, RX1, RX2, RY1, RY2, R1, R2, z는 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따라 정의됨).
  12. 제1항, 제4항, 제9항 또는 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 I-ii-e 또는 I-ii-f의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    [화학식 I-ii-e]
    Figure pct00383

    [화학식 I-ii-f]
    Figure pct00384

    (여기서, Y, RX1, RX2, RY1, RY2, R1, R2, z는 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따라 정의됨).
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y는 O, CH2, 및 CF2로부터 선택되며;
    z는 0 내지 2의 정수이며;
    RX1 및 RX2는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
    RY1 및 RY2는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
    R1은 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
    R2는 수소, -C(=O)-R3, C3-C8시클로알킬, 및 C1-C10알킬로부터 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 C6-C10아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, 및 C3-C8시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0~1개의 치환체로 치환되고,
    상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 시클로알킬은 각각 독립적으로 0~5개의 R4로 치환되며;
    R3은 C6-C10아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C3-C8시클로알킬, 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 0~3개의 R3c로 치환되고,
    상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 시클로알킬은 각각 독립적으로 0~5개의 R4로 치환되며;
    R3c는 각각의 경우에 NR3eR3f, C1-C6알콕실, -O-R3d, 히드록실, -O-C6-C10아릴, C1-C6아릴C6-C10알킬-O-, -O-(N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴), C6-C10아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, 및 C3-C8시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서,
    여기서, 상기 -O-아릴, 아릴알킬-O-, 및 -O-헤테로아릴은 각각 독립적으로 0~3개의 R4a로 치환되고,
    상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 시클로알킬은 각각 독립적으로 0~5개의 R4로 치환되며;
    R3d는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴이며;
    R3e 및 R3f는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
    R4는 각각의 경우에 C6-C10아릴, -O-C6-C10아릴, C1-C6아릴C6-C10알킬-O-, -O-(N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴), N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C1-C10알킬, C1-C6알콕실, C1-C6할로알킬, -SO2R4c, 할로겐, 히드록실, -CN, -O-N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, 옥소, C1-C6할로알콕실, -C(=O)-O-(R5), -C(=O)-(R5), -C(=O)-NR6aR6b, NR6aR6b, -NH-C(=O)-O-(C1-C6알킬), 및 C3-C8시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 아릴, -O-아릴, 아릴알킬-O-, -O-헤테로아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0~3개의 R4a로 치환되고,
    상기 알킬 및 알콕실은 각각 독립적으로 0~1개의 R4b로 치환되고,
    상기 시클로알킬은 -CN, C1-C6알킬, 및 C1-C6알콕실로부터 각각 독립적으로 선택되는 0~2개의 치환체로 치환되며;
    R4a는 각각의 경우에 -CN, C1-C6알콕실, C1-C6할로알킬, 할로겐, 히드록실, -C(=O)-O-(R5), N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, 디(C1-C6알킬)아미노C1-C6알킬, 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 0~1개의 R4b로 치환되고, 상기 헤테로아릴은 0~3개의 R4a-1로 치환되며;
    R4a-1은 각각의 경우에 C1-C6알킬, 디(C1-C6알킬)아미노C1-C6알킬, -CN, C1-C6알콕실, 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    R4b는 각각의 경우에 -CN, -C(=O)NR6aR6b, NR6aR6b, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, -C(=O)-OH, C1-C6알콕실, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C3-C8시클로알킬, C2-C4알키닐, 및 C6-C10아릴로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 아릴은 -CN, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 0~1개의 치환체로 치환되며;
    R4c는 C6-C10아릴, 히드록실, NH2, 및 할로겐으로부터 선택되며;
    R5는 C1-C6알킬, C6-C10아릴, 및 C6-C10아릴C1-C6알킬로부터 선택되며;
    R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되거나;
    또는 R6a 및 R6b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택되는 0~1개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로시클릴은 0~2개의 R6c로 치환되며;
    R6c는 각각의 경우에 C6-C10아릴C1-C6알킬, -C(=O)-O-(C1-C6알킬), -C(=O)-(C1-C6알킬), 옥소, 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 -CN, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 0~1개의 치환체로 치환되는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y는 O, 및 CH2로부터 선택되며;
    z는 0 내지 2의 정수이며;
    RX1 및 RX2는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
    RY1 및 RY2는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
    R1은 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
    R2는 수소, -C(=O)-R3, C3-C8시클로알킬, 및 C1-C10알킬로부터 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 C6-C10아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, 및 C3-C8시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0~1개의 치환체로 치환되고,
    상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 시클로알킬은 각각 독립적으로 0~5개의 R4로 치환되며;
    R3은 C6-C10아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C3-C8시클로알킬, 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 0~3개의 R3c로 치환되고,
    상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 시클로알킬은 각각 독립적으로 0~5개의 R4로 치환되며;
    R3c는 각각의 경우에 디(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알콕실, -O-C6-C10아릴, C1-C6아릴C6-C10알킬-O-, -O-(N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴), C6-C10아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, 및 C3-C8시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서,
    여기서, 상기 -O-아릴, 아릴알킬-O-, 및 -O-헤테로아릴은 각각 독립적으로 0~3개의 R4a로 치환되고,
    상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 시클로알킬은 각각 독립적으로 0~5개의 R4로 치환되며;
    R4는 각각의 경우에 C6-C10아릴, -O-C6-C10아릴 C1-C6아릴C6-C10알킬-O-, -O-(N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴), N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C1-C10알킬, C1-C6알콕실, C1-C6할로알킬, -SO2R4c, 할로겐, 히드록실, -CN, -O-N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, 옥소, C1-C6할로알콕실, -C(=O)-O-(R5), -C(=O)-(R5), -C(=O)-NR6aR6b, NR6aR6b, -NH-C(=O)-O-(C1-C6알킬), 및 C3-C8시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 아릴, -O-아릴, 아릴알킬-O-, -O-헤테로아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0~3개의 R4a로 치환되고,
    상기 알킬 및 알콕실은 각각 독립적으로 0~1개의 R4b로 치환되고,
    상기 시클로알킬은 -CN C1-C6알킬, 메톡시, 및 에톡시로부터 각각 독립적으로 선택되는 0~2개의 치환체로 치환되며;
    R4a는 각각의 경우에 -CN, C1-C6알콕실, C1-C6할로알킬, 할로겐, 히드록실, -C(=O)-O-(R5), N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, 디(C1-C6알킬)아미노C1-C6알킬, 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 0~1개의 R4b로 치환되고, 상기 헤테로아릴은 0~3개의 R4a-1로 치환되며;
    R4a-1은 각각의 경우에 C1-C6알킬, 디(C1-C6알킬)아미노C1-C6알킬, -CN, C1-C6알콕실, 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    R4b는 각각의 경우에 -CN, -C(=O)NR6aR6b, NR6aR6b, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, -C(=O)-OH, C1-C6알콕실, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C3-C8시클로알킬, C2-C4알키닐, 및 C6-C10아릴로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 아릴은 -CN, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 0~1개의 치환체로 치환되며;
    R4c는 C6-C10아릴, 히드록실, NH2, 및 할로겐으로부터 선택되며;
    R5는 C1-C6알킬, C6-C10아릴, 및 C6-C10아릴C1-C6알킬로부터 선택되며;
    R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되거나;
    또는 R6a 및 R6b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택되는 0~1개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로시클릴은 0~2개의 R6c로 치환되며;
    R6c는 각각의 경우에 C6-C10아릴C1-C6알킬, -C(=O)-O-(C1-C6알킬), -C(=O)-(C1-C6알킬), 옥소, 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 -CN, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 0~1개의 치환체로 치환되는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y는 O, 및 CH2로부터 선택되며;
    z는 0 내지 2의 정수이며;
    RX1 및 RX2는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
    RY1 및 RY2는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
    RX1 및 RX2 둘 다가 C1-C6알킬인 경우, RY1 및 RY2 둘 다가 수소이고, RX1 및 RX2 둘 다가 수소인 경우, RY1 및 RY2 둘 다가 C1-C6알킬이며;
    R1은 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
    R2는 수소, -C(=O)-R3, C3-C8시클로알킬, 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 C6-C10아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, 및 C3-C8시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0~1개의 치환체로 치환되고,
    상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 시클로알킬은 각각 독립적으로 0~5개의 R4로 치환되며;
    R3은 C6-C10아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, 및 C3-C8시클로알킬, 및 C1-C3알킬로부터 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 0~2개의 R3c로 치환되고,
    상기 아릴, 헤테로아릴, 및 시클로알킬은 각각 독립적으로 0~5개의 R4로 치환되며;
    R3c는 각각의 경우에 C6-C10아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, 및 C3-C8시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서,
    여기서, 상기 아릴, 헤테로아릴, 및 시클로알킬은 각각 독립적으로 0~5개의 R4로 치환되며;
    R4는 각각의 경우에 C6-C10아릴, -O-C6-C10아릴, C1-C6아릴C6-C10알킬-O-, -O-(N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴), N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C1-C10알킬, C1-C6알콕실, C1-C6할로알킬, -SO2R4c, 할로겐, 히드록실, -CN, 옥소, C1-C6할로알콕실, -C(=O)-O-(R5), -C(=O)-NR6aR6b, NR6aR6b, -NH-C(=O)-O-(C1-C6알킬), 및 C3-C8시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 아릴, -O-아릴, 아릴알킬-O-, -O-헤테로아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0~3개의 R4a로 치환되고,
    상기 알킬 및 알콕실은 각각 독립적으로 0~1개의 R4b로 치환되고,
    상기 시클로알킬은 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 0~1개의 치환체로 치환되며;
    R4a는 각각의 경우에 -CN, C1-C6알콕실, C1-C6할로알킬, 할로겐, 히드록실, -C(=O)-O-(R5), N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, 디(C1-C6알킬)아미노C1-C6알킬, 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 0~1개의 R4b로 치환되고, 상기 헤테로아릴은 0~3개의 R4a-1로 치환되며;
    R4a-1은 각각의 경우에 C1-C6알킬, 디(C1-C6알킬)아미노C1-C6알킬, -CN, C1-C6알콕실, 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    R4b는 각각의 경우에 -CN, -C(=O)NR6aR6b, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, -C(=O)-OH, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C3-C8시클로알킬, C2-C4알키닐, 및 C6-C10아릴로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 아릴은 -CN, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 0~1개의 치환체로 치환되며;
    R4c는 C6-C10아릴, NH2, 및 할로겐으로부터 선택되며;
    R5는 C1-C6알킬, 및 C6-C10아릴C1-C6알킬로부터 선택되며;
    R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되거나;
    또는 R6a 및 R6b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 N 및 O로부터 선택되는 0~1개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로시클릴은 0~2개의 R6c로 치환되며;
    R6c는 각각의 경우에 C6-C10아릴C1-C6알킬, -C(=O)-O-(C1-C6알킬), -C(=O)-(C1-C6알킬), 옥소, 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 0~1개의 치환체로 치환되는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y는 O, 및 CH2로부터 선택되며;
    z는 0 내지 2의 정수이며;
    RX1 및 RX2는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
    RY1 및 RY2는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
    RX1 및 RX2 둘 다가 C1-C6알킬인 경우, RY1 및 RY2 둘 다가 수소이고, RX1 및 RX2 둘 다가 수소인 경우, RY1 및 RY2 둘 다가 C1-C6알킬이며;
    R1은 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
    R2는 C3-C8시클로알킬, C1-C6알킬, -(CH2)1-2-C6-C10아릴, -(CH2)1-2-N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, -(CH2)1-2-N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, 및 -(CH2)1-2-C3-C8시클로알킬로부터 선택되는 것으로서,
    상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 시클로알킬은 각각 독립적으로 0~4개의 R4로 치환되며;
    R4는 각각의 경우에 C6-C10아릴, -O-C6-C10아릴, -O-(N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴), N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C1-C10알킬, C1-C6알콕실, C1-C6할로알킬, -SO2R4c, 할로겐, 히드록실, -CN, 옥소, C1-C6할로알콕실, -C(=O)-O-(R5), -C(=O)-NR6aR6b, NR6aR6b, -NH-C(=O)-O-(C1-C6알킬), 및 C3-C8시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 아릴, -O-아릴, -O-헤테로아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0~3개의 R4a로 치환되고,
    상기 알킬 및 알콕실은 각각 독립적으로 0~1개의 R4b로 치환되고,
    상기 시클로알킬은 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 0~1개의 치환체로 치환되며;
    R4a는 각각의 경우에 -CN, C1-C6알콕실, C1-C6할로알킬, 할로겐, -C(=O)-O-(R5), N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 0~1개의 R4b로 치환되고, 상기 헤테로아릴은 0~2개의 R4a-1로 치환되며;
    R4a-1은 각각의 경우에 C1-C6알킬, 및 디(C1-C6알킬)아미노C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    R4b는 각각의 경우에 -C(=O)NR6aR6b, N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, -C(=O)-OH, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, 및 C6-C10아릴로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 아릴은 -CN, 및 C1-C6할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 0~1개의 치환체로 치환되며;
    R4c는 C6-C10아릴, 및 NH2로부터 선택되며;
    R5는 C1-C6알킬, 및 C6-C10아릴C1-C6알킬로부터 선택되며;
    R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되거나;
    또는 R6a 및 R6b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 N 및 O로부터 선택되는 0~1개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로시클릴은 0~1개의 R6c로 치환되며;
    R6c는 각각의 경우에 C6-C10아릴C1-C6알킬, -C(=O)-O-(C1-C6알킬), 옥소, 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 0~1개의 치환체로 치환되는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y는 O, 및 CH2로부터 선택되며;
    z는 0 내지 2의 정수이며;
    RX1 및 RX2는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
    RY1 및 RY2는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
    RX1 및 RX2 둘 다가 C1-C6알킬인 경우, RY1 및 RY2 둘 다가 수소이고, RX1 및 RX2 둘 다가 수소인 경우, RY1 및 RY2 둘 다가 C1-C6알킬이며;
    R1은 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
    R2는 C1-C6알킬, -(CH2)-페닐, -(CH2)-N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, -(CH2)-N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1개의 헤테로원자를 포함하는 6원 헤테로시클릴, 및 -(CH2)-C3-C8시클로알킬로부터 선택되는 것으로서,
    여기서, 상기 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 시클로알킬은 각각 독립적으로 0~3개의 R4로 치환되며;
    R4는 각각의 경우에 페닐, -O-페닐, -O-(N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴), N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 6원 헤테로시클릴, C1-C10알킬, C1-C6알콕실, C1-C6플루오로알킬, -SO2R4c, 할로겐, 히드록실, -CN, 옥소, C1-C6플루오로알콕실, -C(=O)-O-(R5), -C(=O)-NR6aR6b, NR6aR6b, -NH-C(=O)-O-(C1-C6알킬), 및 C3-C8시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 페닐, -O-페닐, -O-헤테로아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0~3개의 R4a로 치환되고,
    상기 알킬 및 알콕실은 각각 독립적으로 0~1개의 R4b로 치환되고,
    상기 시클로알킬은 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 0~1개의 치환체로 치환되며;
    R4a는 각각의 경우에 C1-C6플루오로알킬, 플루오로, -C(=O)-O-(R5), N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 0~1개의 R4b로 치환되고, 상기 헤테로아릴은 0~2개의 R4a-1로 치환되며;
    R4a-1은 각각의 경우에 C1-C6알킬, 및 디(C1-C6알킬)아미노C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    R4b는 각각의 경우에 -C(=O)NR6aR6b, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, -C(=O)-OH, N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 페닐은 -CN으로부터 각각 독립적으로 선택되는 0~1개의 치환체로 치환되며;
    R4c는 페닐, 및 NH2로부터 선택되며;
    R5는 C1-C6알킬, 및 벤질로부터 선택되며;
    R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되거나;
    또는 R6a 및 R6b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 N 및 O로부터 선택되는 0~1개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로시클릴은 0~1개의 R6c로 치환되며;
    R6c는 각각의 경우에 벤질, -C(=O)-O-(C1-C6알킬), 옥소, 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 1개의 O 헤테로원자를 포함하는 4원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 0~1개의 치환체로 치환되는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 페닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C3-C6시클로알킬, 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 0~3개의 R3c로 치환되고,
    상기 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 시클로알킬은 각각 독립적으로 0~4개의 R4로 치환되는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  19. 제1항 내지 제15항 또는 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 페닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C3-C6시클로알킬, 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 0~1개의 R3c로 치환되고,
    상기 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 시클로알킬은 각각 독립적으로 0~4개의 R4로 치환되고,
    R3c는 각각의 경우에 페닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, 및 C3-C6시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  20. 제1항 내지 제15항, 제18항 또는 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 페닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4원, 5원, 또는 6원 헤테로시클릴, C3-C8시클로알킬, -(CH2)1-2-페닐, -(CH2)1-2-N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, -(CH2)1-2-N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, 및 -(CH2)1-2-C3-C8시클로알킬로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4는 각각의 경우에 C6-C10아릴, -O-C6-C10아릴, C1-C6아릴C6-C10알킬-O-, -O-(N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴), N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C1-C10알킬, C1-C6알콕실, C1-C6할로알킬, -SO2R4c, 할로겐, 히드록실, -CN, -O-N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, 옥소, C1-C6할로알콕실, -C(=O)-O-(R5), -C(=O)-(R5), -C(=O)-NR6aR6b, NR6aR6b, -NH-C(=O)-O-(C1-C6알킬), 및 C3-C8시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0~2개의 R4a로 치환되고, 상기 -O-아릴, 아릴알킬-O-, 및 -O-헤테로아릴은 각각 독립적으로 0~3개의 R4a로 치환되고,
    상기 알킬 및 알콕실은 각각 독립적으로 0~1개의 R4b로 치환되고,
    상기 시클로알킬은 -CN, C1-C6알킬, 메톡시, 및 에톡시로부터 각각 독립적으로 선택되는 0~2개의 치환체로 치환되는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4는 각각의 경우에 페닐, -O-페닐, 벤질-O-, -O-(N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴), N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C1-C8알킬, C1-C6알콕실, C1-C6할로알킬, -SO2R4c, 할로겐, 히드록실, -CN, -O-N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, 옥소, C1-C6할로알콕실, -C(=O)-O-(R5), -C(=O)-NR6aR6b, NR6aR6b, -NH-C(=O)-O-(C1-C6알킬), 및 C3-C8시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서,
    여기서, 상기 알킬 및 알콕실은 각각 독립적으로 0~1개의 R4b로 치환되고,
    상기 시클로알킬은 -CN, C1-C6알킬, 메톡시, 및 에톡시로부터 각각 독립적으로 선택되는 0~2개의 치환체로 치환되고,
    상기 페닐, 및 헤테로아릴은 -CN, C1-C6알킬, C1-C6알콕실, C1-C6할로알킬, 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택되는 0~2개의 치환체로 각각 독립적으로 치환되고,
    상기 헤테로시클릴은 -C(=O)-O-(R5), 및 C1-C6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 0~2개의 치환체로 독립적으로 치환되는 것으로서, 상기 알킬은 C6-C10아릴, 및 N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 1개의 치환체로 독립적으로 치환되고,
    상기 -O-페닐, 벤질-O-, 및 -O-헤테로아릴은 히드록실, -C(=O)-O-(R5), 할로겐, C1-C6알킬(여기서, 상기 알킬은 -C(=O)-NR6aR6b, 및 NR6aR6b로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 1개의 치환체로 독립적으로 치환됨),
    및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 C1-C6알킬 및 디(C1-C6알킬)아미노C1-C6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 0~2개의 치환체로 치환됨)로부터 각각 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 각각 독립적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  23. 제1항 내지 제15항 또는 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 비치환 C1-C6 알킬 또는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴로 치환된 C1-C10 알킬(예를 들어, C1-C6 알킬, 예를 들어, C1알킬), 또는 -C(=O)-R3으로서,
    여기서, R3은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, 또는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴로 치환된 C1-C6알킬이고,
    상기 헤테로아릴은 각각의 경우에 인돌릴, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조옥사졸로닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리디노닐, 벤조트리아졸릴, 피리다지닐, 피라졸로트리아지닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 트리아졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 피롤로피리디닐, 테트라히드로인다졸릴, 퀴녹살리닐, 티아디아졸릴, 피라지닐, 옥사졸로피리디닐, 피라졸로피리미디닐, 벤족사졸릴, 인돌리닐, 이속사졸로피리디닐, 디히드로피리도옥사지닐, 및 테트라졸릴로부터 독립적으로 선택되고,
    상기 헤테로아릴은 각각의 경우에 0~4개의 R4로 독립적으로 치환되고, R4는 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따라 정의된 바와 같은, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  24. 제1항 내지 제15항 또는 제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 비치환 C1-C6 알킬 또는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴로 치환된 C1-C10 알킬(예를 들어, C1-C6 알킬, 예를 들어, C1알킬), 또는 -C(=O)-R3으로서,
    여기서, R3은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, 또는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴로 치환된 C1-C6알킬이고,
    상기 헤테로아릴은 각각의 경우에
    Figure pct00385

    Figure pct00386
    로부터 독립적으로 선택되고,
    상기 헤테로아릴은 각각의 경우에 0~4개의 R4로 독립적으로 치환되고, R4는 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따라 정의된 바와 같은, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  25. 제1항 내지 제15항 또는 제18항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 비치환 C1-C6 알킬 또는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴로 치환된 C1-C10 알킬(예를 들어, C1-C6 알킬, 예를 들어, C1알킬), 또는 -C(=O)-R3으로서,
    여기서, R3은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, 또는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴로 치환된 C1-C6알킬이고,
    상기 헤테로아릴은 각각의 경우에
    Figure pct00387

    Figure pct00388

    Figure pct00389
    로부터 독립적으로 선택되고,
    상기 헤테로아릴은 각각의 경우에 0~3개의 R4로 독립적으로 치환되고, R4는 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따라 정의된 바와 같은, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  26. 제1항 내지 제15항 또는 제18항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 비치환 C1-C6 알킬 또는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴로 치환된 C1-C10 알킬(예를 들어, C1-C6 알킬, 예를 들어, C1알킬), 또는 -C(=O)-R3으로서,
    여기서, R3은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, 또는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴로 치환된 C1-C6알킬이고,
    상기 헤테로아릴은 각각의 경우에
    Figure pct00390

    Figure pct00391
    로부터 독립적으로 선택되고, R4는 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따라 정의된 바와 같은, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  27. 제1항 내지 제15항 또는 제18항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 비치환 C1-C6 알킬 또는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴로 치환된 C1-C10 알킬(예를 들어, C1-C6 알킬, 예를 들어, C1알킬), 또는 -C(=O)-R3으로서,
    여기서, R3은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, 또는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴로 치환된 C1-C6알킬이고,
    상기 헤테로아릴은 각각의 경우에
    Figure pct00392
    로부터 독립적으로 선택되고, R4는 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따라 정의된 바와 같은, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  28. 제1항 내지 제15항 또는 제18항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 비치환 C1-C6 알킬 또는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴로 치환된 C1-C10 알킬(예를 들어, C1-C6 알킬, 예를 들어, C1알킬), 또는 -C(=O)-R3으로서,
    여기서, R3은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, 또는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴로 치환된 C1-C6알킬이고,
    상기 헤테로아릴은 각각의 경우에
    Figure pct00393

    Figure pct00394
    로부터 독립적으로 선택되고, R4는 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따라 정의된 바와 같은, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  29. 제1항 내지 제15항 또는 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 비치환 C1-C6 알킬 또는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴로 치환된 C1-C10 알킬(예를 들어, C1-C6 알킬, 예를 들어, C1알킬), 또는 -C(=O)-R3으로서,
    여기서, R3은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, 또는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴로 치환된 C1-C6알킬이고,
    상기 헤테로시클릴은 각각의 경우에 피페리디닐,
    피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸란, 디히드로이속사졸릴, 테트라히드로피란, 피롤리디닐 및 2-옥사스피로[3.3]헵타닐로부터 독립적으로 선택되고,
    상기 헤테로시클릴은 각각의 경우에 0~4개의 R4로 독립적으로 치환되고, R4는 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따라 정의된 바와 같은, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  30. 제1항 내지 제15항, 제18항 내지 제22항 또는 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 비치환 C1-C6 알킬 또는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴로 치환된 C1-C10 알킬(예를 들어, C1-C6 알킬, 예를 들어, C1알킬), 또는 -C(=O)-R3으로서,
    여기서, R3은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, 또는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴로 치환된 C1-C6알킬이고,
    상기 헤테로시클릴은 각각의 경우에
    Figure pct00395

    Figure pct00396
    로부터 독립적으로 선택되고,
    상기 헤테로시클릴은 각각의 경우에 0~3개의 R4로 독립적으로 치환되고, R4는 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따라 정의된 바와 같은, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  31. 제1항 내지 제15항, 제18항 내지 제22항, 제29항 또는 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 비치환 C1-C6 알킬 또는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴로 치환된 C1-C10 알킬(예를 들어, C1-C6 알킬, 예를 들어, C1알킬), 또는 -C(=O)-R3으로서,
    여기서, R3은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, 또는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴로 치환된 C1-C6알킬이고,
    상기 헤테로시클릴은 각각의 경우에
    Figure pct00397
    로부터 독립적으로 선택되고, R4는 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따라 정의된 바와 같은, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  32. 제1항 내지 제15항, 제18항 내지 제22항 또는 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 비치환 C1-C6 알킬 또는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴로 치환된 C1-C10 알킬(예를 들어, C1-C6 알킬, 예를 들어, C1알킬), 또는 -C(=O)-R3으로서,
    여기서, R3은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, 또는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴로 치환된 C1-C6알킬이고,
    상기 헤테로시클릴은 각각의 경우에
    Figure pct00398

    Figure pct00399
    로부터 독립적으로 선택되고, R4는 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따라 정의된 바와 같은, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4는 각각의 경우에 페닐, -O-페닐, 벤질-O-, -O-(N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴), N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C1-C8알킬, C1-C6알콕실, C1-C6할로알킬, -SO2R4c, 할로겐, 히드록실, -CN, -O-N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, 옥소, C1-C6할로알콕실, -C(=O)-O-(R5), -C(=O)-NR6aR6b, NR6aR6b, -NH-C(=O)-O-(C1-C6알킬), 및 C3-C6시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 페닐, -O-페닐, 벤질-O-, -O-헤테로아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0~3개의 R4a로 치환되고,
    상기 알킬 및 알콕실은 각각 독립적으로 0~1개의 R4b로 치환되고,
    상기 시클로알킬은 -CN, C1-C6알킬, C1-C6알콕실, 및 히드록실로부터 각각 독립적으로 선택되는 0~3개의 치환체로 치환되는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4는 각각의 경우에 페닐, -O-페닐, 벤질-O-, -O-(N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴), N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C1-C8알킬, C1-C6알콕실, C1-C6할로알킬, -SO2R4c, 할로겐, 히드록실, -CN, -O-N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, 옥소, C1-C6할로알콕실, -C(=O)-O-(R5), -C(=O)-(R5), -C(=O)-NR6aR6b, NR6aR6b, -NH-C(=O)-O-(C1-C6알킬), 및 C3-C6시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 페닐, -O-페닐, 벤질-O-, -O-헤테로아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0~3개의 R4a로 치환되고,
    상기 알킬 및 알콕실은 각각 독립적으로 0~1개의 R4b로 치환되고,
    상기 시클로알킬은 -CN, C1-C8알킬, C1-C6알콕실, 및 히드록실로부터 각각 독립적으로 선택되는 0~3개의 치환체로 치환되는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  35. 제1항 내지 제15항, 제18항 내지 제22항, 제33항 또는 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 비치환 C1-C6 알킬 또는 C6-C10아릴로 치환된 C1-C10 알킬(예를 들어, C1-C6 알킬, 예를 들어, C1알킬), 또는 -C(=O)-R3으로서,
    여기서, R3은 C6-C10아릴, 또는 C6-C10아릴로 치환된 C1-C6알킬이고,
    상기 아릴은 각각의 경우에 0~3개의 R4로 독립적으로 치환되고,
    각각의 R4는 각각의 경우에 페닐, -O-페닐, 벤질-O-, -O-(N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴), N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C1-C8알킬, C1-C6알콕실, C1-C6할로알킬, -SO2R4c, 할로겐, 히드록실, -CN, -O-N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C1-C6할로알콕실, -C(=O)-O-(R5), -C(=O)-NR6aR6b, NR6aR6b, -NH-C(=O)-O-(C1-C6알킬), 및 C3-C6시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 페닐, -O-페닐, 벤질-O-, -O-헤테로아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0~3개의 R4a로 치환되고,
    상기 알킬 및 알콕실은 각각 독립적으로 0~1개의 R4b로 치환되고,
    상기 시클로알킬은 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 0~1개의 치환체로 치환되는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  36. 제1항 내지 제15항, 제18항 내지 제22항 또는 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 비치환 C1-C6 알킬 또는 C6-C10아릴로 치환된 C1-C10 알킬(예를 들어, C1-C6 알킬, 예를 들어, C1알킬), 또는 -C(=O)-R3으로서,
    여기서, R3은 C6-C10아릴, 또는 C6-C10아릴로 치환된 C1-C6알킬이고,
    상기 아릴은 각각의 경우에 0~3개의 R4로 독립적으로 치환되고,
    각각의 R4는 각각의 경우에 -O-페닐, 벤질-O-, -O-(N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴), N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~6원 헤테로아릴, N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C1-C8알킬, C1-C6알콕실, C1-C6할로알킬, -SO2R4c, 할로겐, 히드록실, -CN, -O-N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C1-C6할로알콕실, -C(=O)-NR6aR6b, 및 NR6aR6b로부터 독립적으로 선택되는 것으로서,
    여기서, 상기 알킬 및 알콕실은 각각 독립적으로 0~1개의 R4b로 치환되고,
    상기 -O-페닐, 벤질-O-, 및 -O-헤테로아릴은 히드록실, -C(=O)-O-(R5), 할로겐, 및 C1-C6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 0~2개의 치환체로 각각 독립적으로 치환되고,
    상기 헤테로시클릴은 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 1개의 치환체로 독립적으로 치환되고,
    상기 헤테로아릴은 -CN, C1-C6알킬, C1-C6알콕실, 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 1개의 치환체로 독립적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  37. 제1항 내지 제15항, 제18항 내지 제22항 또는 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 비치환 C1-C6 알킬 또는 C6-C10아릴로 치환된 C1-C10 알킬(예를 들어, C1-C6 알킬, 예를 들어, C1알킬), 또는 -C(=O)-R3으로서,
    여기서, R3은 C6-C10아릴, 또는 C6-C10아릴로 치환된 C1-C6알킬이고,
    상기 아릴은 각각의 경우에 0~3개의 R4로 독립적으로 치환되고,
    각각의 R4는 각각의 경우에 옥사디아졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 1개의 O 헤테로원자를 포함하는 4원 헤테로시클릴, C1-C8알킬, C1-C6알콕실, C1-C6할로알킬, 플루오로, 클로로, 요오도, 히드록실, -CN, -O-N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, -C(=O)-NR6aR6b, 및 NR6aR6b로부터 독립적으로 선택되고,
    상기 알킬은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~6원 헤테로아릴, C1-C6알콕실, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 1개의 치환체로 독립적으로 치환되고,
    상기 알콕실은 -C(=O)-N(CH2)4-5, 및 모르폴리닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 1개의 치환체로 독립적으로 치환되는 것으로서, 상기 모르폴리닐에 대한 부착점은 N 원자를 통한 것이고,
    상기 헤테로시클릴은 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 1개의 치환체로 독립적으로 치환되고,
    상기 옥사디아졸릴, 피라졸릴, 및 테트라졸릴은 -CN, C1-C6알킬, C1-C6알콕실, 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0~1개의 치환체로 각각 독립적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  38. 제1항 내지 제22항 또는 제33항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 C1-C6 알킬, 예를 들어, 비치환 C1-C6알킬,
    Figure pct00400
    Figure pct00401
    로부터 선택되는 것으로서,
    여기서,
    Figure pct00402
    는 선택적 C=C 이중 결합을 나타내고, 존재하는 경우, A는 O이며;
    A는 N-R4d, O 및 CH2로부터 선택되며;
    R4는 C1-C6알킬, C1-C6알콕실, C1-C6할로알킬, 플루오로, 클로로, 요오도, 히드록실 및 -CN으로부터 선택되며;
    R4d는 수소, -C(=O)-O-(C1-C6알킬), N 및 O로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C3-C6시클로알킬, C1-C6할로알킬 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 C3-C6시클로알킬, N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0~1개의 치환체로 치환되며;
    Sub는 C1-C6알킬, 할로겐 및 C1-C6할로알킬로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  39. 제1항 내지 제22항 또는 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 C1-C6 알킬, 예를 들어, 비치환 C1-C6알킬,
    Figure pct00403
    Figure pct00404
    로부터 선택되는 것으로서,
    여기서,
    A는 N-R4d, O 및 CH2로부터 선택되며;
    R4는 C1-C6알킬이며;
    R4d는 수소, -C(=O)-O-(C1-C6알킬), N 및 O로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, C3-C6시클로알킬, C1-C6할로알킬 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 알킬은 C3-C6시클로알킬, 1개의 O 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0~1개의 치환체로 치환되며;
    Sub는 C1-C6할로알킬, 예를 들어, CF3인, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  40. 제1항 내지 제15항, 제18항 내지 제22항, 제33항 또는 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 비치환 C1-C6 알킬 또는 C3-C8시클로알킬로 치환된 C1-C10 알킬(예를 들어, C1-C6 알킬, 예를 들어, C1알킬), 또는 -C(=O)-R3으로서,
    여기서, R3은 C3-C8시클로알킬, 또는 C3-C8시클로알킬로 치환된 C1-C6알킬이고,
    상기 시클로알킬은 각각의 경우에 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 가교 C5-C8시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
    상기 시클로알킬은 각각의 경우에 0~3개의 R4로 독립적으로 치환되고, R4는 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따라 정의된 바와 같은, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  41. 제1항 내지 제15항, 제18항 내지 제22항, 제33항, 제34항 또는 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 비치환 C1-C6 알킬 또는 C3-C8시클로알킬로 치환된 C1-C10 알킬(예를 들어, C1-C6 알킬, 예를 들어, C1알킬), 또는 -C(=O)-R3으로서,
    여기서, R3은 C3-C8시클로알킬, 또는 C3-C8시클로알킬로 치환된 C1-C6알킬이고,
    상기 시클로알킬은 각각의 경우에 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 바이시클로[1.1.1]펜틸, 바이시클로[2.1.1]헥실, 바이시클로[2.1.1]헵틸, 바이시클로[2.2.2]옥틸 및 바이시클로[1.1.1]펜타닐로부터 독립적으로 선택되고,
    상기 시클로알킬은 각각의 경우에 0~3개의 R4로 독립적으로 치환되고, R4는 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따라 정의된 바와 같은, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  42. 제1항 내지 제15항, 제18항 내지 제22항, 제33항, 제34항, 제40항 또는 제41항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 비치환 C1-C6 알킬 또는 C3-C8시클로알킬로 치환된 C1-C10 알킬(예를 들어, C1-C6 알킬, 예를 들어, C1알킬), 또는 -C(=O)-R3으로서,
    여기서, R3은 C3-C8시클로알킬, 또는 C3-C8시클로알킬로 치환된 C1-C6알킬이고,
    상기 시클로알킬은 각각의 경우에 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및
    Figure pct00405
    로부터 독립적으로 선택되고,
    상기 시클로알킬은 각각의 경우에 0~3개의 R4로 독립적으로 치환되고, R4는 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따라 정의된 바와 같은, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  43. 제1항 내지 제15항, 제18항 내지 제22항, 제33항, 제34항 또는 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 비치환 C1-C6 알킬 또는 C3-C8시클로알킬로 치환된 C1-C10 알킬(예를 들어, C1-C6 알킬, 예를 들어, C1알킬), 또는 -C(=O)-R3으로서,
    여기서, R3은 C3-C8시클로알킬, 또는 C3-C8시클로알킬로 치환된 C1-C6알킬이고,
    상기 시클로알킬은 각각의 경우에 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및
    Figure pct00406
    로부터 독립적으로 선택되고, 상기 시클로알킬은 R4로 0~2회 치환되고, R4는 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따라 정의된 바와 같은, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  44. 제1항 내지 제15항, 제18항 내지 제22항, 제33항, 제34항 또는 제40항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 비치환 C1-C6 알킬 또는
    Figure pct00407
    로부터 선택되는 1개의 C3-C8시클로알킬로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, C1알킬)이며, R4는 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따라 정의된 바와 같은, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  45. 제1항 내지 제15항, 제18항 내지 제22항, 제33항, 제34항 또는 제40항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 비치환 C1-C6 알킬 또는
    Figure pct00408
    Figure pct00409
    로부터 선택되는 1개의 C3-C8시클로알킬로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, C1알킬)이며, R4는 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 따라 정의된 바와 같은, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4는 각각의 경우에 C1-C6알콕실, -NH-C(=O)-O-(C1-C6알킬), -C(=O)-O-(C1-C6알킬), 할로겐, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4는 각각의 경우에 C1-C6알콕실, -NH-C(=O)-O-(C1-C6알킬), -C(=O)-O-(C1-C3알킬), 플루오로, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  48. 제1항, 제4항 또는 제13항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    [화학식 Ia]
    Figure pct00410

    (여기서, RY1, RY2, R1 및 R2는 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 따라 정의됨).
  49. 제1항, 제4항 또는 제13항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    [화학식 Ib]
    Figure pct00411

    (여기서, RX1, RX2, R1 및 R2는 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 따라 정의됨).
  50. 제1항, 제4항 또는 제13항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    [화학식 Ic]
    Figure pct00412

    (여기서, R1 및 R2는 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 따라 정의됨).
  51. 제1항, 제4항 또는 제13항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Id의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    [화학식 Id]
    Figure pct00413

    (여기서, R1 및 R2는 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 따라 정의됨).
  52. 제1항, 제4항, 제5항 또는 제13항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ia-i의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    [화학식 Ia-i]
    Figure pct00414

    (여기서, RY1, RY2, R1 및 R2는 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 따라 정의됨).
  53. 제1항, 제4항, 제9항 또는 제13항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ia-ii의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    [화학식 Ia-ii]
    Figure pct00415

    (여기서, RY1, RY2, R1 및 R2는 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 따라 정의됨).
  54. 제1항, 제4항, 제9항, 제10항, 제13항 내지 제48항 또는 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ia-iii의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    [화학식 Ia-iii]
    Figure pct00416

    (여기서, RY1, RY2, R1 및 R2는 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 따라 정의됨).
  55. 제1항, 제4항, 제9항, 제10항, 제13항 내지 제48항 또는 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ia-iv의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    [화학식 Ia-iv]
    Figure pct00417

    (여기서, RY1, RY2, R1 및 R2는 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 따라 정의됨).
  56. 제1항, 제4항, 제5항, 제6항, 제13항 내지 제48항 또는 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ia-v 또는 Ia-vi의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    [화학식 Ia-v]
    Figure pct00418

    [화학식 Ia-vi]
    Figure pct00419

    (여기서, RY1, RY2, R1 및 R2는 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 따라 정의됨).
  57. 제1항, 제4항, 제5항 내지 제7항, 제13항 내지 제48항, 제52항 또는 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ia-vii 또는 Ia-viii의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    [화학식 Ia-vii]
    Figure pct00420

    [화학식 Ia-viii]
    Figure pct00421

    (여기서, RY1, RY2, R1 및 R2는 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 따라 정의됨).
  58. 제1항, 제4항, 제5항, 제6항, 제8항, 제13항 내지 제48항, 제52항 또는 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ia-ix 또는 Ia-x의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    [화학식 Ia-ix]
    Figure pct00422

    [화학식 Ia-x]
    Figure pct00423

    (여기서, RY1, RY2, R1 및 R2는 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 따라 정의됨).
  59. 제1항, 제4항, 제9항 내지 제11항, 제13항 내지 제48항 또는 제53항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ia-xi 또는 Ia-xii의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    [화학식 Ia-xi]
    Figure pct00424

    [화학식 Ia-xii]
    Figure pct00425

    (여기서, RY1, RY2, R1 및 R2는 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 따라 정의됨).
  60. 제1항, 제4항, 제9항, 제10항, 제12항 내지 제48항 또는 제53항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ia-xiii 또는 Ia-xiv의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    [화학식 Ia-xiii]
    Figure pct00426

    [화학식 Ia-xiv]
    Figure pct00427

    (여기서, RY1, RY2, R1 및 R2는 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 따라 정의됨).
  61. 제1항 내지 제15항, 제18항 내지 제22항, 제33항, 제34항, 제46항 내지 제48항 또는 제52항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서,
    RY1 및 RY2는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
    R1은 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
    R2는 수소, C1-C6알킬, -C(=O)-CH2-(CH2)0-1-R3c, C3-C8시클로알킬, -(CH2)1-2-페닐, -(CH2)1-2-N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, -(CH2)1-2-N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, 및 -(CH2)1-2-C3-C8시클로알킬로부터 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 시클로알킬은 각각 독립적으로 0~5개의 R4로 치환되는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  62. 제1항 내지 제15항, 제21항, 제22항, 제33항, 제34항, 제46항 내지 제48항 또는 제52항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서,
    RY1 및 RY2는 각각 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되며;
    R1은 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
    R2는 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, -(CH2)1-2-페닐, -(CH2)1-2-N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴, -(CH2)1-2-N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴, 및 -(CH2)1-2-C3-C8시클로알킬로부터 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 시클로알킬은 각각 독립적으로 0~5개의 R4로 치환되는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  63. 제1항 내지 제48항 또는 제52항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, RY1 및 RY2는 동일하며 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  64. 제1항 내지 제47항 또는 제49항 중 어느 한 항에 있어서, RX1 및 RX2는 동일하며 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  65. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  66. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소인, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  67. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 메틸인, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  68. 제1항 내지 제15항, 제18항 내지 제22항, 제33항, 제34항 또는 제46항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소, C1-C6알킬(예를 들어, 비치환 C1-C6알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필), -C(=O)-R3, C3-C8시클로알킬, -(CH2)1-2-페닐, -(CH2)1-2-(N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴)(예를 들어, 상기 헤테로아릴은 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따라 정의됨), -(CH2)1-2-(N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4~6원 헤테로시클릴)(예를 들어, 상기 헤테로시클릴은 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따라 정의됨), 및 -(CH2)1-2-C3-C8시클로알킬(예를 들어, 상기 시클로알킬은 제40항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따라 정의됨)로부터 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0~4개의 R4(예를 들어, 0~1개, 0~2개, 0~3개의 R4)로 치환되고, 상기 시클로알킬은 0~3개의 R4(예를 들어, 0~1개, 0~2개의 R4)로 독립적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  69. 제1항 내지 제16항, 제21항, 제22항, 제33항, 제34항 또는 제46항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 C1-C6알킬(예를 들어, 비치환 C1-C6알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필) 및 -(CH2)-페닐로부터 선택되는 것으로서, 여기서, 상기 페닐은 R4로 0~4회 치환되는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  70. 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 비치환 C1-C6알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필인, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  71. 제1항 내지 제17항, 제21항, 제22항, 제33항, 제34항 또는 제46항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -(CH2)-페닐로서, 여기서, 상기 페닐은 R4로 0~3회 치환되는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  72. 제1항에 있어서, 다음으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    3-(5-(((R)-1-((1-시클로헥실-1H-피라졸-4-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-((1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    메틸 4-(4-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)페녹시)벤조에이트;
    3-(5-(((R)-1-((1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((R)-1-(3-(피롤리딘-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-(3-((1H-피라졸-1-일)메틸)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((R)-1-((3-(m-톨릴)-1H-피라졸-4-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((R)-1-((6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-(3-메톡시-4-메틸벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-(4-((1H-이미다졸-1-일)메틸)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-((1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((2S)-1-((1-(시클로헥스-3-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-((6-(디에틸아미노)피리딘-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-(2-클로로-6-플루오로벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-((5-(벤질옥시)-6-메톡시-1H-인다졸-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-((1-벤질피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-(4-모르폴리노벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((R)-1-((R)-1-에틸피페리딘-2-일)에톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    tert-부틸 4-(4-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)페닐)피페라진-1-카르복실레이트;
    3-(5-(((R)-1-(3-((1H-이미다졸-1-일)메틸)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-((3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-((1-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((S)-1-(3-(피롤리딘-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((R)-1-(4-(피롤리딘-1-카르보닐)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-(4-(4-벤질피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-((5-(시클로헥사-1,5-디엔-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-((1-시클로헥실-1H-피라졸-4-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-(4-(2-모르폴리노에톡시)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-((1-벤질-1H-이미다졸-2-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-에틸피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    (R)-3-(5-(((S)-1-에틸피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    (S)-3-(5-(((S)-1-에틸피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-((4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-(2-(2-모르폴리노에톡시)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-에틸피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    (R)-3-(5-(((R)-1-에틸피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    (S)-3-(5-(((R)-1-에틸피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    에틸 3-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-1H-인다졸-4-카르복실레이트;
    3-(5-(((S)-1-((2-에틸-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    메틸 4-(4-(((2S)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3,3a,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)페녹시)벤조에이트;
    3-(5-(((R)-1-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-((2-모르폴리노피리딘-4-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-((1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-((1-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    4-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤젠술폰아미드;
    3-(5-(((S)-1-(3-((1H-피라졸-1-일)메틸)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-((6-(디에틸아미노)피리딘-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-(3-메톡시-4-메틸벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-((1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-((1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-(3-클로로-4-히드록시벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((S)-1-((1-(페닐술포닐)-1H-피롤-2-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-((1H-피라졸-4-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((S)-1-((6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-((1-이소프로필피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((R)-1-((1-(피라진-2-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-이소프로필피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-((5-클로로-3-(4-(2-((디메틸아미노)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)페녹시)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-((5-클로로-3-(4-(2-((디메틸아미노)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)페녹시)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-(5-(4-브로모페닐)이속사졸-3-카르보닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-(3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-(2-메톡시벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-((2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-(3,5-디에틸이속사졸-4-카르보닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-(3',5-디메틸-[3,5'-바이이속사졸]-4'-카르보닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    벤질 4-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
    3-(5-(((R)-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-8-일메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-((2-모르폴리노피리딘-4-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-(3,4-디메톡시벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-((1-이소프로필피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-(3,5-디플루오로-4-메톡시벤조일)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    메틸 (1R,3S)-3-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)시클로펜탄-1-카르복실레이트;
    3-(5-(((R)-1-(((1r,4R)-4-메톡시시클로헥실)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-((2-(메틸아미노)피리딘-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-(4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤조일)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-(2,5-디메틸-1-(5-메틸이속사졸-3-일)-1H-피롤-3-카르보닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-((1H-피라졸-4-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-(3-(벤질옥시)-4-메톡시벤조일)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((R)-1-(2-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에톡시)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-(((1s,4S)-4-메톡시시클로헥실)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-((4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-((1H-이미다졸-4-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((S)-1-(2-(피페리딘-1-일)티아졸-5-카르보닐)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((S)-1-(4-펜틸벤조일)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-((2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-카르보닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-4-에틸-6,6-디메틸모르폴린-3-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    4-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시벤조니트릴;
    2-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴;
    3-(5-(((R)-1-((2-에틸-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-(시클로헥실메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-((2-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((R)-1-((2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((S)-1-(4-(피롤리딘-1-카르보닐)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-((3-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)벤조니트릴;
    2-(4-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)아세트산;
    3-(5-(((R)-1-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-(5-(4-플루오로페닐)피콜리노일)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-((1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    2-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
    3-(5-(((S)-1-(5-부틸-4-메톡시피리미딘-2-카르보닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    2-(((2S)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
    에틸 4-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트;
    4-(((2S)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤젠술폰아미드;
    3-(1-옥소-5-(((S)-1-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-(4-(3-메틸옥세탄-3-일)벤조일)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-(3,5-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카르보닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-((6-모르폴리노피리딘-2-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((S)-1-((5-(피리딘-3-일옥시)-1H-인다졸-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-(3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-(2,3-디히드록시벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-((1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((S)-1-(4-(펜트-3-인-1-일옥시)벤조일)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-((1H-이미다졸-4-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-(4-모르폴리노벤조일)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-((5-(벤질옥시)-6-메톡시-1H-인다졸-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    벤질 4-(((2S)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
    3-(5-(((S)-1-(4-클로로-3-요오도벤조일)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-(3-플루오로-4-메톡시벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-(4-메틸-3-페닐-1H-피라졸-5-카르보닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((R)-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-(2-(2-모르폴리노에톡시)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    메틸 (1R,3S)-3-(((2S)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)시클로펜탄-1-카르복실레이트;
    3-(5-(((R)-1-((1H-이미다졸-2-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((S)-1-(1-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-(5-네오펜틸이속사졸-3-카르보닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(1-((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)에톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((R)-1-((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)에톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-((2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-((1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조일)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-이소부틸피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((R)-1-(피리미딘-5-일메틸)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-((2-히드록시피리딘-4-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-((2-아미노피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-(3-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-카르보닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    2-클로로-5-(((2S)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤젠술폰아미드;
    3-(5-(((S)-1-(옥사졸-4-일메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((S)-1-(2-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에톡시)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((S)-1-(5-프로필이속사졸-3-카르보닐)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    메틸 4-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트;
    3-(5-(((R)-1-(2-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    2-(((2S)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴;
    tert-부틸 (1-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)시클로펜틸)카르바메이트;
    3-(((2S)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
    3-(5-(((S)-1-(1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-카르보닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-(5-이소프로필이속사졸-3-카르보닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((S)-1-((2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((1-에틸-3,3-디메틸피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-에틸-3,3-디메틸피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    4-(((2S)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시벤조니트릴;
    3-(5-(((S)-1-(2-에틸티아졸-5-카르보닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-((2-(메틸아미노)피리딘-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-(2-히드록시-5-(5-(트리플루오로메틸)-1H-테트라졸-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소-1,3,3a,4,7,7a-헥사히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-(7-메톡시-1H-인돌e-3-카르보닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-(3-이소프로필이속사졸-5-카르보닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-((3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(1-((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)에톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((S)-1-((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)에톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((4-에틸-6,6-디메틸모르폴린-3-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-4-에틸-6,6-디메틸모르폴린-3-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-((4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-4-에틸모르폴린-3-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((S)-1-(피리미딘-5-일메틸)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    4-(((2S)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)피콜리노니트릴;
    3-(1-옥소-5-(((S)-1-(퀴녹살린-6-카르보닐)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-(3-(디플루오로메톡시)벤조일)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤조일)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-(2-모르폴리노티아졸-4-카르보닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((S)-1-(3-플루오로바이시클로[1.1.1]펜탄-1-카르보닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((1-에틸-3,3-디메틸피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-에틸-3,3-디메틸피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-((6-플루오로피리딘-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-(4,4-디플루오로시클로헥실)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-(4-(4-에틸피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((R)-1-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((S)-1-((R)-1-에틸피페리딘-2-일)에톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((S)-1-((S)-1-에틸피페리딘-2-일)에톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-이소부티릴피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-카르보니트릴;
    3-(5-(((R)-1-(4-(4-(옥세탄-3-일메틸)피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-(3,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((R)-1-((S)-1-에틸피페리딘-2-일)에톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-(4-(4-이소부틸피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-벤조일피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((1-에틸아제판-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-(옥사졸-5-카르보닐)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-(((1r,3R)-3-메톡시시클로부틸)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-((3-플루오로바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-(2-모르폴리노벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-(4-(4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    Tert-부틸 4-(2-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)페닐)피페라진-1-카르복실레이트;
    3-(1-옥소-5-(((R)-1-(2-(피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-(2-(4-이소부틸피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((R)-1-(2-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((R)-1-(4-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    Tert-부틸 7-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)인돌린-1-카르복실레이트;
    3-(5-(((R)-1-(인돌린-7-일메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-((1-에틸인돌린-7-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-(4-플루오로벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-(2-클로로-4-플루오로벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-(((1s,3S)-3-메톡시시클로부틸)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((R)-1-(2-(피페리딘-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    Tert-부틸 4-(2-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트;
    3-(5-(((R)-1-(2-(1-에틸피페리딘-4-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    Tert-부틸 4-(4-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트;
    3-(5-(((R)-1-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-(2,4-디메톡시벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-(2-메톡시벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-((2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-(((1r,3R)-3-히드록시시클로부틸)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-(((1s,3S)-3-히드록시시클로부틸)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-(3-플루오로-4-메톡시벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-(3-플루오로-2-히드록시벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((R)-1-(3,4,5-트리플루오로벤질)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    (5-(((R)-1-((2,4-디메틸티아졸-5-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-((2,4-디메틸티아졸-5-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((R)-1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-(2,6-디플루오로벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-(4-히드록시벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-((2-플루오로피리딘-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((R)-1-(퀴놀린-3-일메틸)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((R)-1-(퀴놀린-2-일메틸)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    Tert-부틸 4-(4-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-2-에틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트;
    3-(5-(((R)-1-(3-에틸-4-(피페리딘-4-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-(3-에틸-4-(1-에틸피페리딘-4-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-(4-(tert-부틸)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((R)-1-(4-(피페리딘-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-((3-메톡시바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    Tert-부틸 4-(2-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-4-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트;
    3-(5-(((R)-1-(5-플루오로-2-(피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-5-플루오로벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((R)-1-(4-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-((3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-5-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-((4-에틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-5-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((R)-1-((3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-5-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-(2-(벤질옥시)에틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-((2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-((6-모르폴리노피리딘-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-(4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    Tert-부틸 4-(5-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트;
    3-(5-(((R)-1-((6-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    4-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-2-메톡시벤조니트릴;
    3-(5-(((R)-1-((1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    5-(((2R)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-2-메톡시벤조니트릴;
    3-(1-옥소-5-(((R)-1-(4-(1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-(4-(1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-(벤조[d]옥사졸-5-일메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-(옥세탄-3-일메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-(4-(1-(옥세탄-3-일메틸)피페리딘-4-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((R)-1-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((R)-1-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)메틸)피페리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-(시클로프로필메틸)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((1S)-1-(1-(((1r,4S)-4-메톡시시클로헥실)메틸)피페리딘-2-일)에톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((1R)-1-(1-(((1r,4R)-4-메톡시시클로헥실)메틸)피페리딘-2-일)에톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,3S,4S)-2-에틸-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-(4-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-(4-(4-(tert-부틸)피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((R)-1-(4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤질)피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((1-에틸-4-플루오로피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((4,4-디플루오로피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    (S)-3-(5-(((S)-1-에틸-4,4-디플루오로피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    (R)-3-(5-(((S)-1-에틸-4,4-디플루오로피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    (R)-3-(5-(((R)-1-에틸-4,4-디플루오로피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    (S)-3-(5-(((R)-1-에틸-4,4-디플루오로피페리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    (R)-3-(5-(((1S,3S,4R)-2-에틸-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    (S)-3-(5-(((1S,3S,4R)-2-에틸-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    (R)-3-(5-(((1R,3R,4S)-2-에틸-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 및
    (S)-3-(5-(((1R,3R,4S)-2-에틸-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온.
  73. 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 제약상 허용가능한 염은 산 부가염인, 화합물.
  74. 치료적 유효량의 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  75. 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  76. 필요로 하는 대상체에서 WIZ 단백질을 분해하는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  77. 필요로 하는 대상체에서 WIZ 단백질 발현을 억제하는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  78. WIZ 단백질의 활성 또는 WIZ 단백질 발현을 억제하거나, 감소시키거나, 제거하는 방법으로서, 대상체에게 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  79. 필요로 하는 대상체에서 태아 헤모글로빈을 유도하거나 촉진하는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  80. 필요로 하는 대상체에서 태아 헤모글로빈의 생성 또는 발현을 재활성화하는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  81. 필요로 하는 대상체에서 태아 헤모글로빈의 발현을 증가시키는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  82. 필요로 하는 대상체에서 혈색소병증, 예를 들어, 베타 혈색소병증을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  83. 필요로 하는 대상체에서 겸상적혈구병을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  84. 필요로 하는 대상체에서 베타 지중해빈혈을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  85. WIZ 단백질 수준의 조절에 의해 영향을 받는 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성체를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  86. 필요로 하는 대상체에서 WIZ 단백질 수준의 감소에 의해 영향을 받는 장애를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  87. 대상체에서 WIZ 단백질 수준을 감소시키는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  88. 의약으로 사용하기 위한 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
  89. 겸상적혈구병 및 베타 지중해빈혈로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
  90. 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
  91. 필요로 하는 대상체에서 WIZ 단백질 수준의 감소에 의해 영향을 받는 장애를 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
  92. 필요로 하는 대상체에서 WIZ 단백질 발현을 억제하는 데 사용하기 위한 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
  93. 필요로 하는 대상체에서 WIZ 단백질을 분해하는 데 사용하기 위한 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
  94. 필요로 하는 대상체에서 WIZ 단백질의 활성 또는 WIZ 단백질 발현을 억제하거나, 감소시키거나, 제거하는 데 사용하기 위한 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
  95. 필요로 하는 대상체에서 태아 헤모글로빈을 유도하거나 촉진하는 데 사용하기 위한 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
  96. 필요로 하는 대상체에서 태아 헤모글로빈의 생성 또는 발현을 재활성화하는 데 사용하기 위한 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
  97. 필요로 하는 대상체에서 태아 헤모글로빈 발현을 증가시키는 데 사용하기 위한 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
  98. 필요로 하는 대상체에서 혈색소병증, 예를 들어, 베타 혈색소병증을 치료하는 데 사용하기 위한 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
  99. 필요로 하는 대상체에서 겸상적혈구병을 치료하는 데 사용하기 위한 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
  100. 필요로 하는 대상체에서 베타 지중해빈혈을 치료하는 데 사용하기 위한 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
  101. 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 및 하나 이상의 추가 치료제(들)를 포함하는 제약 조합물.
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