JP2023543038A - 縮合ヘテロアリール化合物およびＣａＭＫＩＩ阻害剤としてのその使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、心疾患(特にカテコラミン誘発多形性心室頻拍、術後心房細動、心不全、致命的不整脈)などの予防または処置のための薬剤として有用であることが期待される、ＣａＭＫII阻害作用を有する縮合ヘテロアリール化合物を提供する。
本発明は、式(Ｉ)：
〔式中、各記号は明細書に定義するとおりである。〕
により表される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

Description

技術分野
本発明は、心疾患(特にカテコラミン誘発多形性心室頻拍、術後心房細動、心不全、致命的不整脈)などの予防または処置のための薬剤として有用であることが期待される、カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII(本明細書中では「ＣａＭＫII」と略すことがある)阻害作用を有する縮合ヘテロアリール化合物に関する。

心疾患は心不全、不整脈、心筋梗塞、狭心症、心臓弁膜症などを含み、高死亡率疾患である。薬物での心疾患処置において、症状は、各リスク因子の制御および対症療法により改善する。しかしながら、処置満足度は低いレベルのままであり、現在根治治療はない。

カルシウム－カルモジュリン複合体は、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼに含まれるＣａ^２＋／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ(ＣａＭＫ)に結合し、該キナーゼを活性化する。ＣａＭＫファミリーはＣａＭＫIIを含み、４個のアイソフォーム(α、β、γおよびδ)がＣａＭＫIIとして存在する。ＣａＭＫII αおよびＣａＭＫII βは主に脳組織で発現され、ＣａＭＫII γおよびＣａＭＫII δは心臓を含む多くの組織で発現される。ＣａＭＫIIは、カルシウム－カルモジュリン複合体の結合に加えて、酸化的ストレスまたは高血糖によるアミノ酸修飾により活性化される。ＣａＭＫIIは、キナーゼ活性化により、基質である転写因子、Ｃａ^２＋の小器官取り込み／排泄に機能を有するタンパク質、筋肉の収縮と弛緩を制御するタンパク質、細胞内イオン濃度を制御するチャネルなどのリン酸化により細胞機能を制御する。

ＣａＭＫIIが心疾患状態の進行に有害な役割を有することを示唆するいくつかの文献がある。ＣａＭＫIIの発現および活性は、心不全を有するヒト患者または動物の心臓で増加する(非特許文献１～４)。心臓でＣａＭＫII δを過剰発現するトランスジェニックマウスにおいて、心肥大および心不全の発症が報告される(非特許文献４)。薬理学的方法により阻害剤を使用する試験、遺伝的方法による遺伝子欠失を使用する試験により、ＣａＭＫIIの阻害およびＣａＭＫII阻害性タンパク質の過剰発現による心不全、心肥大、心筋梗塞および不整脈に対する保護効果がマウスで報告されている(非特許文献５～７)。カテコラミン誘発多形性心室頻拍について、変異体リアノジンノックインマウス(ＲｙＲ２^{Ｒ４４９６Ｃ＋／－}マウス)におけるＣａＭＫII阻害剤による疾患状態の改善効果が報告されている(非特許文献８)。これらの知見は、心不全、心肥大、心筋梗塞および不整脈を含む心疾患の予防および／または処置におけるＣａＭＫII阻害剤の有効性を示唆する。

最近、あるタイプのがんの増殖または転移に対するＣａＭＫII増悪作用が示唆されている(非特許文献９)。さらに、ＣａＭＫII阻害による急性腎不全、内膜肥厚、肝線維症、卒中、疼痛、関節リウマチなどの治療効果も示唆される(非特許文献１０～１５)。

しかしながら、遺伝的方法は、タンパク質欠失または阻害性タンパク質の過剰発現しか達成せず、一時的キナーゼ活性の阻害と異なる機構であり、故に、キナーゼ阻害剤による効果は常には期待できない。さらに、すでに報告されている阻害剤は、ＣａＭＫIIに低キナーゼ選択性であるかまたは経口投与もしくは慢性投与に適さないため、ＣａＭＫII選択的阻害剤のための医薬としての適用に適しない。

ヘテロ環式化合物として、次の化合物が知られる。特許文献１は、次の式(Ｉ)：
〔式中、各記号は特許文献１に定義される。〕
の化合物がＦＬＴ３阻害剤であり、急性骨髄性白血病などの処置に有用であることを記載する。

特許文献２は、次の式(Ｉ)：
〔式中、各記号は特許文献２に定義される。〕
の化合物がＳｙｋ(脾臓チロシンキナーゼ)阻害剤であり、Ｓｙｋにより介在される疾患または状態(例えば、リウマチ)の処置に有用であると記載する。

特許文献３は、次の式(Ｉ)：
〔式中、各記号は特許文献３に定義される。〕
の化合物がｍＧｌｕＲ(代謝型グルタミン酸受容体)５モジュレーターであり、ｍＧｌｕＲ５が関与する疾患または状態(例えば、疼痛障害、不安、うつ病、アルツハイマー病、パーキンソン病など)の処置または予防に有用であると記載する。

特許文献４は、次の式(Ｉ)：
〔式中、各記号は特許文献４に定義される。〕
の化合物がキナーゼ阻害剤(特にＶＥＧＦ受容体におけるキナーゼドメインの阻害剤(ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤))であり、血管異常、腫瘍、糖尿病性網膜症、リウマチ、子宮内膜症、乾癬などの処置に有用であると記載する。

特許文献５は、次の式(Ｉ)：
〔式中、各記号は特許文献５に定義される。〕
の化合物がキナーゼ(ｐ３８キナーゼなど)阻害剤であり、虚血性細胞死の減少(特に外傷性神経細胞死の減少)に有用であると記載する。

特許文献６は次の式(Ｉ)：
〔式中、各記号は特許文献６に定義される。〕、
の化合物がカルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII阻害剤であり、心疾患の予防または処置に有用であると記載する。

ＷＯ２０１３／１５７５４０ ＷＯ２０１３／０５２３９４ ＷＯ２００５／０２１５２９ ＷＯ２００２／０２４６８１ ＷＯ２００２／０１１７２４ ＷＯ２０１８／１８３１１２

European Journal of Heart Failure, vol.16, p.1292-1300 Circulation Research, vol.84, p.713-721 Molecular Endocrinology, vol.17, p.183-192 Circulation Research, vol.92, p.912-919 Proceedings of the National Academy of Sciences, vol.106, p.2342-2347 Circulation Research, vol.112, p.935-944 Nature, vol.502, p.372-376 Journal of Molecular and Cellular Cardiology, vol.50, p.214-222 Oncotarget, vol.20, p.11725-11734 Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol.28, p.441-447 Cell Calcium, vol.45, p.284-292 J Clin Invest, vol.119, p.2925-2941 J Biol Chem, vol.285, p.20675-20682 J Pharmacol Exp Ther, vol.325, p.267-275 BMC Musculoskelet Disord, vol.30, p.61

本発明の目的は、心疾患(特にカテコラミン誘発多形性心室頻拍、術後心房細動、心不全、致命的不整脈)などの予防または処置のための薬剤として有用であることが期待される、ＣａＭＫII阻害作用を有する縮合ヘテロアリール化合物の提供である。

本発明者らは、上記課題を解決する試みにおいて集中的研究を実施し、次の式(Ｉ)の化合物がＣａＭＫII阻害作用を有し、故に、心疾患(特にカテコラミン誘発多形性心室頻拍、術後心房細動、心不全、致命的不整脈)などの予防または処置のための薬剤として有用であることが期待されることを発見し、本発明の完成に至った。

従って、本発明は次のものを提供する。
[１] 式(Ｉ)：
〔式中、
Ｘ^１はＮまたはＣＲ^Ｘ１であり、ここで、Ｒ^Ｘ１は水素原子、ハロゲン原子またはＣ_１－６アルキル基であり；
Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は各々独立してＣまたはＮであり、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４の１個はＮであり、他の２個はＣであり；
Ｘ^５はＮまたはＣＲ^Ｘ５であり、ここで、Ｒ^Ｘ５は水素原子であり；
Ｘ^６はＮまたはＣＲ^Ｘ６であり、ここで、Ｒ^Ｘ６は水素原子であり；
環Ａ^１は場合によりさらに置換されているＣ_６－１４芳香族炭化水素、場合によりさらに置換されている芳香族ヘテロ環または場合によりさらに置換されている非芳香族ヘテロ環であり、その各々は場合により置換されている５員もしくは６員環と場合により縮合しており；
Ｙ^１はＮまたはＣＲ^Ｙ１であり、ここで、Ｒ^Ｙ１は水素原子であり；
Ｙ^２はＮまたはＣＲ^Ｙ２であり、ここで、Ｒ^Ｙ２は水素原子、ハロゲン原子またはシアノ基であり；
Ｙ^３はＮまたはＣＲ^Ｙ３であり、ここで、Ｒ^Ｙ３は水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｙ^４はＮまたはＣＲ^Ｙ４であり、ここで、Ｒ^Ｙ４は水素原子またはハロゲン原子であり；
環Ｂ^１は場合によりさらに置換されている芳香族ヘテロ環であり；
ＶはＯ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)_２またはＮ(Ｒ^Ｖ)であり、ここで、Ｒ^Ｖは水素原子または場合により置換されているＣ_１－６アルキル基であり；そして
Ｚは場合により置換されているＣ_１－６アルキレン基である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩(以後化合物(Ｉ)と称することもある)。

[２] ＶがＯである、上記[１]の化合物または薬学的に許容される塩。
[３] 環Ｂ^１が場合によりさらに置換されている５員芳香族ヘテロ環である、上記[１]の化合物または薬学的に許容される塩。
[４] Ｚが場合により置換されているエチレン基である、上記[１]の化合物または薬学的に許容される塩。
[５] Ｘ^５がＮである、上記[１]の化合物または薬学的に許容される塩。
[６] Ｘ^６がＣＨである、上記[１]の化合物または薬学的に許容される塩。
[７] Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４の少なくとも１個がＮである、上記[１]の化合物または薬学的に許容される塩。

[８] 式(Ｉ－１)：
〔式中、各記号は上記[１]に定義するとおりである。〕
により表される化合物である、上記[１]の化合物またはその薬学的に許容される塩(ここでは化合物(Ｉ－１)と称することもある)。

[９] 式(II)：
〔式中、
Ｘ^１はＮまたはＣＲ^Ｘ１であり、ここで、Ｒ^Ｘ１は水素原子、ハロゲン原子またはＣ_１－６アルキル基であり；
Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は各々独立してＣまたはＮであり、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４の１個はＮであり、他の２個はＣであり；
環Ａ^２は場合によりさらに置換されているベンゼン環、場合によりさらに置換されている５員もしくは６員芳香族ヘテロ環または場合によりさらに置換されている５員もしくは６員非芳香族ヘテロ環であり、その各々は場合により置換されている５員もしくは６員環と場合により縮合しており；
Ｙ^１はＮまたはＣＲ^Ｙ１であり、ここで、Ｒ^Ｙ１は水素原子であり；
Ｙ^２はＮまたはＣＲ^Ｙ２であり、ここで、Ｒ^Ｙ２は水素原子、ハロゲン原子またはシアノ基であり；
Ｙ^３はＮまたはＣＲ^Ｙ３であり、ここで、Ｒ^Ｙ３は水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｙ^４はＮまたはＣＲ^Ｙ４であり、ここで、Ｒ^Ｙ４は水素原子またはハロゲン原子であり；
環Ｂ^２は場合によりさらに置換されている５員芳香族ヘテロ環であり；そして
Ｒ^１はＣ_１－６アルキル基である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩(ここでは化合物(II)と称することもある)。

[１０] Ｘ^１がＣＨである、上記[９]の化合物または薬学的に許容される塩。
[１１] 環Ｂ^２がテトラゾールまたはトリアゾールであり、その各々がその窒素で結合している、上記[９]の化合物または薬学的に許容される塩。
[１２] Ｒ^１がメチルである、上記[９]の化合物または薬学的に許容される塩。
[１３] 環Ａ^２がベンゼン環、６員芳香族ヘテロ環または６員非芳香族ヘテロ環であり、その各々が１個のシアノ基でさらに置換されており、場合によりさらに置換されている、上記[９]の化合物または薬学的に許容される塩。
[１４] Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４の少なくとも１個がＮである、上記[９]の化合物または薬学的に許容される塩。

[１５] 式(II－１)：
〔式中、各記号は上記[９]に定義するとおりである。〕
により表される化合物である、上記[９]の化合物またはその薬学的に許容される塩(ここでは化合物(II－１)と称することもある)。

[１６] 式(III)：
Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は各々独立してＣまたはＮであり、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４の１個はＮであり、他の２個はＣであり；
環Ａ^３は場合によりさらに置換されているベンゼン環、場合によりさらに置換されている６員窒素含有芳香族ヘテロ環または場合によりさらに置換されている６員窒素含有非芳香族ヘテロ環であり；
Ｙ^１はＮまたはＣＲ^Ｙ１であり、ここで、Ｒ^Ｙ１は水素原子であり；
Ｙ^２はＮまたはＣＲ^Ｙ２であり、ここで、Ｒ^Ｙ２は水素原子、ハロゲン原子またはシアノ基であり；
Ｙ^３はＮまたはＣＲ^Ｙ３であり、ここで、Ｒ^Ｙ３は水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｙ^４はＮまたはＣＲ^Ｙ４であり、ここで、Ｒ^Ｙ４は水素原子またはハロゲン原子であり；そして
ＷはＮまたはＣＨである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩(ここでは化合物(III)と称することもある)。

[１７] 式；
により表される部分構造が
式(Ａ^３－１)～(Ａ^３－９)；
〔式中、
Ｑ^１はＮまたはＣＲ^Ｑ１であり、ここで、Ｒ^Ｑ１は
(ａ) 水素原子、
(ｂ) シアノ基、
(ｃ) ハロゲン原子、
(ｄ) ヒドロキシ基、
(ｅ) カルボキシ基、
(ｆ) アミノ基、
(ｇ) 場合により置換されているＣ_１－６アルキル基、
(ｈ) 場合により置換されているＣ_１－６アルコキシ基、
(ｉ) Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基、
(ｊ) Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基、
(ｋ) 場合により置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基、
(ｌ) 場合により置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基、
(ｍ) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基、
(ｎ) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基、
(ｏ) ジ－Ｃ_１－６アルキルスルフィニリデンアミノ基、
(ｐ) Ｃ_３－１０シクロアルキル基、
(ｑ) 場合により置換されているＣ_３－１０シクロアルキルオキシ基、
(ｒ) ３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基、
(ｓ) 場合により置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリルオキシ、
(ｔ) 場合により置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基または
(ｕ) ３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリリデンアミノ基
であり、
Ｑ^２はＮまたはＣＲ^Ｑ２であり、ここで、Ｒ^Ｑ２は
(ａ) 水素原子、
(ｂ) ハロゲン原子または
(ｃ) Ｃ_１－６アルコキシ基
であり、
Ｑ^３はＮまたはＣＲ^Ｑ３であり、ここで、Ｒ^Ｑ３は
(ａ) 水素原子、
(ｂ) シアノ基、
(ｃ) ハロゲン原子、
(ｄ) カルボキシ基、
(ｅ) 場合により置換されているＣ_１－６アルキル基、
(ｆ) 場合により置換されているＣ_１－６アルコキシ基、
(ｇ) Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基、
(ｈ) Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基、
(ｉ) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基、
(ｊ) 場合により置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基、
(ｋ) ジ－Ｃ_１－６アルキルスルフィニリデンアミノ基または
(ｌ) ３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリリデンアミノ基
であり、
Ｑ^４はＮまたはＣＲ^Ｑ４であり、ここで、Ｒ^Ｑ４は
(ａ) 水素原子または
(ｂ) ハロゲン原子
であり、そして
Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３およびＱ^４のＮは各々場合により酸化されており；
Ｒ^Ｎ１は水素原子またはＣ_１－６アルキル基であり；
Ｒ^Ｎ２は水素原子またはＣ_１－６アルキル基であり；
Ｒ^Ｎ３は水素原子またはＣ_１－６アルキル基であり；そして
Ｒ^Ｎ４は水素原子または場合により１～３個のハロゲン原子で置換されているＣ_１－６アルキル基である。〕
により表される部分構造である、上記[１６]の化合物または薬学的に許容される塩。
[１８] Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４の少なくとも１個がＮ、上記[１６]の化合物または薬学的に許容される塩。

[１９] 式(III－１)：
〔式中、各記号は上記[１６]に定義するとおりである。〕
により表される化合物である、上記[１６]の化合物またはその薬学的に許容される塩(ここでは化合物(III－１)と称されることもある)。

[２０] ２－[６－(４－フルオロ－３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ベンゾニトリル、
２－[６－(４－フルオロ－３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ピリジン－３－カルボニトリル、
２－[６－(３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ピリジン－３－カルボニトリル、
２－[５－(３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－３－イル]ピリジン－３－カルボニトリル、
４－フルオロ－２－[６－(５－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリジン－３－イル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ベンゾニトリル、
４－メトキシ－２－[６－(３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ピリジン－３－カルボニトリル、
２－[６－(４－フルオロ－３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]－４－メトキシピリジン－３－カルボニトリル、
４－フルオロ－２－[５－(６－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリジン－２－イル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－３－イル]ベンゾニトリル、
４－フルオロ－２－メトキシ－６－[６－(６－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピラジン－２－イル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ベンゾニトリル、
４－フルオロ－２－メトキシ－６－[５－(６－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリジン－２－イル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－３－イル]ベンゾニトリルおよび
４－フルオロ－２－メトキシ－６－[６－(６－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリジン－２－イル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ベンゾニトリル、
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容される塩。

[２１] 上記[１]の化合物または薬学的に許容される塩を含む、医薬。
[２２] カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII阻害剤である、上記[２１]の医薬。
[２３] 心疾患の予防または処置用薬剤である、上記[２１]の医薬。
[２４] 心疾患がカテコラミン誘発多形性心室頻拍、術後心房細動、心不全および致命的不整脈から選択される、上記[２３]の医薬。

[２５] 心疾患の予防または処置に使用するための、上記[１]の化合物または薬学的に許容される塩。
[２６] 心疾患がカテコラミン誘発多形性心室頻拍、術後心房細動、心不全および致命的不整脈から選択される、上記[２５]の化合物または薬学的に許容される塩。

[２７] 哺乳動物におけるカルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIIを阻害する方法であって、有効量の上記[１]の化合物または薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、方法。
[２８] 哺乳動物における心疾患を予防または処置する方法であって、有効量の上記[１]の化合物または薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、方法。
[２９] 心疾患がカテコラミン誘発多形性心室頻拍、術後心房細動、心不全および致命的不整脈から選択される、上記[２８]の方法。

[３０] 心疾患の予防または処置用薬剤の製造のための、上記[１]の化合物または薬学的に許容される塩の使用。
[３１] 心疾患がカテコラミン誘発多形性心室頻拍、術後心房細動、心不全および致命的不整脈から選択される、上記[３０]の使用。

本発明により、心疾患(特にカテコラミン誘発多形性心室頻拍、術後心房細動、心不全、致命的不整脈)などの予防または処置のための薬剤として有用であることが期待される、優れたＣａＭＫII阻害作用を有する縮合ヘテロアリール化合物が提供され得る。

(発明の詳細な記載)
本発明を、以下に詳細に説明する。

本明細書で使用する各置換基の定義を、以下に詳細に記載する。特に断らない限り、各置換基は次の定義を有する。
本明細書において、「ハロゲン原子」の例は、炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
本明細書において、「Ｃ_１－６アルキル基」の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１,１－ジメチルブチル、２,２－ジメチルブチル、３,３－ジメチルブチルおよび２－エチルブチルを含む。
本明細書において、「場合によりハロゲン化されているＣ_１－６アルキル基」の例は、場合により１～７個、好ましくは１～５個のハロゲン原子を有するＣ_１－６アルキル基を含む。その具体例はメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２－ブロモエチル、２,２,２－トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２,２－ジフルオロプロピル、３,３,３－トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４,４,４－トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５,５,５－トリフルオロペンチル、ヘキシルおよび６,６,６－トリフルオロヘキシルを含む。
本明細書において、「Ｃ_２－６アルケニル基」の例は、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、４－メチル－３－ペンテニル、１－ヘキセニル、３－ヘキセニルおよび５－ヘキセニルを含む。
本明細書において、「Ｃ_２－６アルキニル基」の例は、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル、５－ヘキシニルおよび４－メチル－２－ペンチニルを含む。
本明細書において、「Ｃ_３－１０シクロアルキル基」の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.２]オクチル、ビシクロ[３.２.１]オクチルおよびアダマンチルを含む。
本明細書において、「場合によりハロゲン化されているＣ_３－１０シクロアルキル基」の例は、場合により１～７個、好ましくは１～５個のハロゲン原子を有するＣ_３－１０シクロアルキル基を含む。その具体例はシクロプロピル、２,２－ジフルオロシクロプロピル、２,３－ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。
本明細書において、「Ｃ_３－１０シクロアルケニル基」の例は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルを含む。
本明細書において、「Ｃ_６－１４アリール基」の例は、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、１－アントリル、２－アントリルおよび９－アントリルを含む。
本明細書において、「Ｃ_７－１６アラルキル基」の例は、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルおよびフェニルプロピルを含む。

本明細書において、「Ｃ_１－６アルコキシ基」の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシを含む。
本明細書において、「場合によりハロゲン化されているＣ_１－６アルコキシ基」の例は、場合により１～７個、好ましくは１～５個のハロゲン原子を有するＣ_１－６アルコキシ基を含む。その具体例はメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２,２,２－トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４,４,４－トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシを含む。
本明細書において、「Ｃ_３－１０シクロアルキルオキシ基」の例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシおよびシクロオクチルオキシを含む。
本明細書において、「Ｃ_１－６アルキルチオ基」の例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ペンチルチオおよびヘキシルチオを含む。
本明細書において、「場合によりハロゲン化されているＣ_１－６アルキルチオ基」の例は、場合により１～７個、好ましくは１～５個のハロゲン原子を有するＣ_１－６アルキルチオ基を含む。その具体例はメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４,４,４－トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオおよびヘキシルチオを含む。
本明細書において、「Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基」の例は、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２－メチルプロパノイル、ペンタノイル、３－メチルブタノイル、２－メチルブタノイル、２,２－ジメチルプロパノイル、ヘキサノイルおよびヘプタノイルを含む。
本明細書において、「場合によりハロゲン化されているＣ_１－６アルキル－カルボニル基」の例は、場合により１～７個、好ましくは１～５個のハロゲン原子を有するＣ_１－６アルキル－カルボニル基を含む。その具体例はアセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイルおよびヘキサノイルを含む。
本明細書において、「Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基」の例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニルおよびヘキシルオキシカルボニルを含む。
本明細書において、「Ｃ_６－１４アリール－カルボニル基」の例は、ベンゾイル、１－ナフトイルおよび２－ナフトイルを含む。
本明細書において、「Ｃ_７－１６アラルキル－カルボニル基」の例は、フェニルアセチルおよびフェニルプロピオニルを含む。
本明細書において、「５～１４員芳香族ヘテロシクリルカルボニル基」の例は、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイルおよびフロイルを含む。
本明細書において、「３～１４員非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基」の例は、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニルおよびピロリジニルカルボニルを含む。

本明細書において、「モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基」の例は、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルおよびＮ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイルを含む。
本明細書において、「モノ－またはジ－Ｃ_７－１６アラルキル－カルバモイル基」の例は、ベンジルカルバモイルおよびフェネチルカルバモイルを含む。
本明細書において、「Ｃ_１－６アルキルスルホニル基」の例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ－ブチルスルホニルおよびｔｅｒｔ－ブチルスルホニルを含む。
本明細書において、「場合によりハロゲン化されているＣ_１－６アルキルスルホニル基」の例は、場合により１～７個、好ましくは１～５個のハロゲン原子を有するＣ_１－６アルキルスルホニル基を含む。その具体例はメチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４,４,４－トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニルおよびヘキシルスルホニルを含む。
本明細書において、「Ｃ_６－１４アリールスルホニル基」の例は、フェニルスルホニル、１－ナフチルスルホニルおよび２－ナフチルスルホニルを含む。

本明細書において、「置換基」の例は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、場合により置換されている炭化水素基、場合により置換されているヘテロ環式基、アシル基、場合により置換されているアミノ基、場合により置換されているカルバモイル基、場合により置換されているチオカルバモイル基、場合により置換されているスルファモイル基、場合により置換されているヒドロキシ基、場合により置換されているスルファニル(ＳＨ)基および場合により置換されているシリル基を含む。
本明細書において、「炭化水素基」(「場合により置換されている炭化水素基」の「炭化水素基」を含む)の例は、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_２－６アルケニル基、Ｃ_２－６アルキニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルケニル基、Ｃ_６－１４アリール基およびＣ_７－１６アラルキル基を含む。

本明細書において、「場合により置換されている炭化水素基」の例は、場合により次の置換基グループＡから選択される置換基を有する炭化水素基を含む。
[置換基グループＡ]
(１) ハロゲン原子、
(２) ニトロ基、
(３) シアノ基、
(４) オキソ基、
(５) ヒドロキシ基、
(６) 場合によりハロゲン化されているＣ_１－６アルコキシ基、
(７) Ｃ_６－１４アリールオキシ基(例えば、フェノキシ、ナフトキシ)、
(８) Ｃ_７－１６アラルキルオキシ基(例えば、ベンジルオキシ)、
(９) ５～１４員芳香族ヘテロシクリルオキシ基(例えば、ピリジルオキシ)、
(１０) ３～１４員非芳香族ヘテロシクリルオキシ基(例えば、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ)、
(１１) Ｃ_１－６アルキル－カルボニルオキシ基(例えば、アセトキシ、プロパノイルオキシ)、
(１２) Ｃ_６－１４アリール－カルボニルオキシ基(例えば、ベンゾイルオキシ、１－ナフトイルオキシ、２－ナフトイルオキシ)、
(１３) Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基(例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ)、
(１４) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイルオキシ基(例えば、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ)、
(１５) Ｃ_６－１４アリール－カルバモイルオキシ基(例えば、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ)、
(１６) ５～１４員芳香族ヘテロシクリルカルボニルオキシ基(例えば、ニコチノイルオキシ)、
(１７) ３～１４員非芳香族ヘテロシクリルカルボニルオキシ基(例えば、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ)、
(１８) 場合によりハロゲン化されているＣ_１－６アルキルスルホニルオキシ基(例えば、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ)、
(１９) 場合によりＣ_１－６アルキル基で置換されているＣ_６－１４アリールスルホニルオキシ基(例えば、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ)、
(２０) 場合によりハロゲン化されているＣ_１－６アルキルチオ基、
(２１) ５～１４員芳香族ヘテロ環式基、
(２２) ３～１４員非芳香族ヘテロ環式基、
(２３) ホルミル基、
(２４) カルボキシ基、
(２５) 場合によりハロゲン化されているＣ_１－６アルキル－カルボニル基、
(２６) Ｃ_６－１４アリール－カルボニル基、
(２７) ５～１４員芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、
(２８) ３～１４員非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、
(２９) Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基、
(３０) Ｃ_６－１４アリールオキシ－カルボニル基(例えば、フェニルオキシカルボニル、１－ナフチルオキシカルボニル、２－ナフチルオキシカルボニル)、
(３１) Ｃ_７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基(例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、
(３２) カルバモイル基、
(３３) チオカルバモイル基、
(３４) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基、
(３５) Ｃ_６－１４アリール－カルバモイル基(例えば、フェニルカルバモイル)、
(３６) ５～１４員芳香族ヘテロシクリルカルバモイル基(例えば、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル)、
(３７) ３～１４員非芳香族ヘテロシクリルカルバモイル基(例えば、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル)、
(３８) 場合によりハロゲン化されているＣ_１－６アルキルスルホニル基、
(３９) Ｃ_６－１４アリールスルホニル基、
(４０) ５～１４員芳香族ヘテロシクリルスルホニル基(例えば、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル)、
(４１) 場合によりハロゲン化されているＣ_１－６アルキルスルフィニル基、
(４２) Ｃ_６－１４アリールスルフィニル基(例えば、フェニルスルフィニル、１－ナフチルスルフィニル、２－ナフチルスルフィニル)、
(４３) ５～１４員芳香族ヘテロシクリルスルフィニル基(例えば、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル)、
(４４) アミノ基、
(４５) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ)、
(４６) モノ－またはジ－Ｃ_６－１４アリールアミノ基(例えば、フェニルアミノ)、
(４７) ５～１４員芳香族ヘテロシクリルアミノ基(例えば、ピリジルアミノ)、
(４８) Ｃ_７－１６アラルキルアミノ基(例えば、ベンジルアミノ)、
(４９) ホルミルアミノ基、
(５０) Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基(例えば、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ)、
(５１)(Ｃ_１－６アルキル)(Ｃ_１－６アルキル－カルボニル)アミノ基(例えば、Ｎ－アセチル－Ｎ－メチルアミノ)、
(５２) Ｃ_６－１４アリール－カルボニルアミノ基(例えば、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ)、
(５３) Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基(例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ)、
(５４) Ｃ_７－１６アラルキルオキシ－カルボニルアミノ基(例えば、ベンジルオキシカルボニルアミノ)、
(５５) Ｃ_１－６アルキルスルホニルアミノ基(例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、
(５６) Ｃ_６－１４アリールスルホニルアミノ基場合によりＣ_１－６アルキル基で置換されている(例えば、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ)、
(５７) 場合によりハロゲン化されているＣ_１－６アルキル基、
(５８) Ｃ_２－６アルケニル基、
(５９) Ｃ_２－６アルキニル基、
(６０) Ｃ_３－１０シクロアルキル基、
(６１) Ｃ_３－１０シクロアルケニル基および
(６２) Ｃ_６－１４アリール基。

「場合により置換されている炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１～５個、好ましくは１～３個である。置換基の数が２個を超えるとき、各置換基は同一でも異なってもよい。
本明細書において、「ヘテロ環式基」(「場合により置換されているヘテロ環式基」の「ヘテロ環式基」を含む)の例は、(ｉ)芳香族ヘテロ環式基、(ii)非芳香族ヘテロ環式基および(iii)７～１０員架橋ヘテロ環式基を含み、各々、炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。

本明細書において、「芳香族ヘテロ環式基」(「５～１４員芳香族ヘテロ環式基」を含む)の例は、５～１４員(好ましくは５～１０員)芳香族ヘテロ環式基を含む。
好ましい「芳香族ヘテロ環式基」の例は、５員もしくは６員単環式芳香族ヘテロ環式基、例えばチエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１,２,４－オキサジアゾリル、１,３,４－オキサジアゾリル、１,２,４－チアジアゾリル、１,３,４－チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなど；および
８～１４員縮合多環式(好ましくは二または三環式)芳香族ヘテロ環式基、例えばベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト[２,３－ｂ]チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ－インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β－カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどを含む。

本明細書において、「非芳香族ヘテロ環式基」(「３～１４員非芳香族ヘテロ環式基」を含む)の例は、炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む、３～１４員(好ましくは４～１０員)非芳香族ヘテロ環式基を含む。
好ましい「非芳香族ヘテロ環式基」の例は、３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基、例えばアジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなど；および
９～１４員縮合多環式(好ましくは二または三環式)非芳香族ヘテロ環式基、例えばジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソチアゾリル、ジヒドロナフト[２,３－ｂ]チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ－キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ－β－カルボリニル、テトラヒドロａｃｒｙジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどを含む。

本明細書において、好ましい「７～１０員架橋ヘテロ環式基」の例は、キヌクリジニルおよび７－アザビシクロ[２.２.１]ヘプタニルを含む。
本明細書において、「窒素含有ヘテロ環式基」の例は、環構成原子として少なくとも１個の窒素原子を含む「ヘテロ環式基」を含む。
本明細書において、「場合により置換されているヘテロ環式基」の例は、場合により上記置換基グループＡから選択される置換基を有するヘテロ環式基を含む。
「場合により置換されているヘテロ環式基」における置換基の数は、例えば、１～３個である。置換基の数が２個を超えるとき、各置換基は同一でも異なってもよい。

本明細書において、「アシル基」の例は、各々場合により「各々場合によりハロゲン原子、場合によりハロゲン化されているＣ_１－６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選択される１～３個の置換基を有するＣ_１－６アルキル基、Ｃ_２－６アルケニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルケニル基、Ｃ_６－１４アリール基、Ｃ_７－１６アラルキル基、５～１４員芳香族ヘテロ環式基および３～１４員非芳香族ヘテロ環式基から選択される１個または２個の置換基」を有する、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基およびホスホノ基を含む。
「アシル基」の例は、炭化水素－スルホニル基、ヘテロシクリルスルホニル基、炭化水素－スルフィニル基およびヘテロシクリルスルフィニル基もまた含む。
ここで、炭化水素－スルホニル基は炭化水素基結合スルホニル基を意味し、ヘテロシクリルスルホニル基はヘテロ環式基結合スルホニル基を意味し、炭化水素－スルフィニル基は炭化水素基結合スルフィニル基を意味し、ヘテロシクリルスルフィニル基はヘテロ環式基結合スルフィニル基を意味する。
好ましい「アシル基」の例は、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ_２－６アルケニル－カルボニル基(例えば、クロトノイル)、Ｃ_３－１０シクロアルキル－カルボニル基(例えば、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル)、Ｃ_３－１０シクロアルケニル－カルボニル基(例えば、２－シクロヘキセンカルボニル)、Ｃ_６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ_７－１６アラルキル－カルボニル基、５～１４員芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、３～１４員非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ_６－１４アリールオキシ－カルボニル基(例えば、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル)、Ｃ_７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基(例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ_２－６アルケニル－カルバモイル基(例えば、ジアリルカルバモイル)、モノ－またはジ－Ｃ_３－１０シクロアルキル－カルバモイル基(例えば、シクロプロピルカルバモイル)、モノ－またはジ－Ｃ_６－１４アリール－カルバモイル基(例えば、フェニルカルバモイル)、モノ－またはジ－Ｃ_７－１６アラルキル－カルバモイル基、５～１４員芳香族ヘテロシクリルカルバモイル基(例えば、ピリジルカルバモイル)、チオカルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－チオカルバモイル基(例えば、メチルチオカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルチオカルバモイル)、モノ－またはジ－Ｃ_２－６アルケニル－チオカルバモイル基(例えば、ジアリルチオカルバモイル)、モノ－またはジ－Ｃ_３－１０シクロアルキル－チオカルバモイル基(例えば、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ－またはジ－Ｃ_６－１４アリール－チオカルバモイル基(例えば、フェニルチオカルバモイル)、モノ－またはジ－Ｃ_７－１６アラルキル－チオカルバモイル基(例えば、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、５～１４員芳香族ヘテロシクリルチオカルバモイル基(例えば、ピリジルチオカルバモイル)、スルフィノ基、Ｃ_１－６アルキルスルフィニル基(例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル)、スルホ基、Ｃ_１－６アルキルスルホニル基、Ｃ_６－１４アリールスルホニル基、ホスホノ基およびモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルホスホノ基(例えば、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ)を含む。

本明細書において、「場合により置換されているアミノ基」の例は、場合により「各々場合により置換基グループＡから選択される１～３個の置換基を有するＣ_１－６アルキル基、Ｃ_２－６アルケニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_６－１４アリール基、Ｃ_７－１６アラルキル基、Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ_６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ_７－１６アラルキル－カルボニル基、５～１４員芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、３～１４員非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基、５～１４員芳香族ヘテロ環式基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ_７－１６アラルキル－カルバモイル基、Ｃ_１－６アルキルスルホニル基およびＣ_６－１４アリールスルホニル基から選択される１個または２個の置換基」を有するアミノ基を含む。
好ましい場合により置換されているアミノ基の例は、アミノ基、モノ－またはジ－(場合によりハロゲン化されているＣ_１－６アルキル)アミノ基(例えば、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ)、モノ－またはジ－Ｃ_２－６アルケニルアミノ基(例えば、ジアリルアミノ)、モノ－またはジ－Ｃ_３－１０シクロアルキルアミノ基(例えば、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ)、モノ－またはジ－Ｃ_６－１４アリールアミノ基(例えば、フェニルアミノ)、モノ－またはジ－Ｃ_７－１６アラルキルアミノ基(例えば、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ)、モノ－またはジ－(場合によりハロゲン化されているＣ_１－６アルキル)－カルボニルアミノ基(例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ)、モノ－またはジ－Ｃ_６－１４アリール－カルボニルアミノ基(例えば、ベンゾイルアミノ)、モノ－またはジ－Ｃ_７－１６アラルキル－カルボニルアミノ基(例えば、ベンジルカルボニルアミノ)、モノ－またはジ－５～１４員芳香族ヘテロシクリルカルボニルアミノ基(例えば、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ)、モノ－またはジ－３～１４員非芳香族ヘテロシクリルカルボニルアミノ基(例えば、ピペリジニルカルボニルアミノ)、モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基(例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ)、５～１４員芳香族ヘテロシクリルアミノ基(例えば、ピリジルアミノ)、カルバモイルアミノ基、(モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル)アミノ基(例えば、メチルカルバモイルアミノ)、(モノ－またはジ－Ｃ_７－１６アラルキル－カルバモイル)アミノ基(例えば、ベンジルカルバモイルアミノ)、Ｃ_１－６アルキルスルホニルアミノ基(例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、Ｃ_６－１４アリールスルホニルアミノ基(例えば、フェニルスルホニルアミノ)、(Ｃ_１－６アルキル)(Ｃ_１－６アルキル－カルボニル)アミノ基(例えば、Ｎ－アセチル－Ｎ－メチルアミノ)および(Ｃ_１－６アルキル)(Ｃ_６－１４アリール－カルボニル)アミノ基(例えば、Ｎ－ベンゾイル－Ｎ－メチルアミノ)を含む。

本明細書において、「場合により置換されているカルバモイル基」の例は、場合により「各々場合により置換基グループＡから選択される１～３個の置換基を有するＣ_１－６アルキル基、Ｃ_２－６アルケニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_６－１４アリール基、Ｃ_７－１６アラルキル基、Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ_６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ_７－１６アラルキル－カルボニル基、５～１４員芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、３～１４員非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基、５～１４員芳香族ヘテロ環式基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基およびモノ－またはジ－Ｃ_７－１６アラルキル－カルバモイル基から選択される１個または２個の置換基」を有するカルバモイル基を含む。
好ましい場合により置換されているカルバモイル基の例は、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ_２－６アルケニル－カルバモイル基(例えば、ジアリルカルバモイル)、モノ－またはジ－Ｃ_３－１０シクロアルキル－カルバモイル基(例えば、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル)、モノ－またはジ－Ｃ_６－１４アリール－カルバモイル基(例えば、フェニルカルバモイル)、モノ－またはジ－Ｃ_７－１６アラルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニル－カルバモイル基(例えば、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル)、モノ－またはジ－Ｃ_６－１４アリール－カルボニル－カルバモイル基(例えば、ベンゾイルカルバモイル)および５～１４員芳香族ヘテロシクリルカルバモイル基(例えば、ピリジルカルバモイル)を含む。

本明細書において、「場合により置換されているチオカルバモイル基」の例は、場合により「各々場合により置換基グループＡから選択される１～３個の置換基を有するＣ_１－６アルキル基、Ｃ_２－６アルケニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_６－１４アリール基、Ｃ_７－１６アラルキル基、Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ_６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ_７－１６アラルキル－カルボニル基、５～１４員芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、３～１４員非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基、５～１４員芳香族ヘテロ環式基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基およびモノ－またはジ－Ｃ_７－１６アラルキル－カルバモイル基から選択される１個または２個の置換基」を有するチオカルバモイル基を含む。
好ましい場合により置換されているチオカルバモイル基の例は、チオカルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－チオカルバモイル基(例えば、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルチオカルバモイル)、モノ－またはジ－Ｃ_２－６アルケニル－チオカルバモイル基(例えば、ジアリルチオカルバモイル)、モノ－またはジ－Ｃ_３－１０シクロアルキル－チオカルバモイル基(例えば、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ－またはジ－Ｃ_６－１４アリール－チオカルバモイル基(例えば、フェニルチオカルバモイル)、モノ－またはジ－Ｃ_７－１６アラルキル－チオカルバモイル基(例えば、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニル－チオカルバモイル基(例えば、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル)、モノ－またはジ－Ｃ_６－１４アリール－カルボニル－チオカルバモイル基(例えば、ベンゾイルチオカルバモイル)および５～１４員芳香族ヘテロシクリルチオカルバモイル基(例えば、ピリジルチオカルバモイル)を含む。

本明細書において、「場合により置換されているスルファモイル基」の例は、場合により「各々場合により置換基グループＡから選択される１～３個の置換基を有するＣ_１－６アルキル基、Ｃ_２－６アルケニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_６－１４アリール基、Ｃ_７－１６アラルキル基、Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ_６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ_７－１６アラルキル－カルボニル基、５～１４員芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、３～１４員非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基、５～１４員芳香族ヘテロ環式基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基およびモノ－またはジ－Ｃ_７－１６アラルキル－カルバモイル基から選択される１個または２個の置換基」を有するスルファモイル基を含む。
好ましい場合により置換されているスルファモイル基の例は、スルファモイル基、モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－スルファモイル基(例えば、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル)、モノ－またはジ－Ｃ_２－６アルケニル－スルファモイル基(例えば、ジアリルスルファモイル)、モノ－またはジ－Ｃ_３－１０シクロアルキル－スルファモイル基(例えば、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル)、モノ－またはジ－Ｃ_６－１４アリール－スルファモイル基(例えば、フェニルスルファモイル)、モノ－またはジ－Ｃ_７－１６アラルキル－スルファモイル基(例えば、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル)、モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニル－スルファモイル基(例えば、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル)、モノ－またはジ－Ｃ_６－１４アリール－カルボニル－スルファモイル基(例えば、ベンゾイルスルファモイル)および５～１４員芳香族ヘテロシクリルスルファモイル基(例えば、ピリジルスルファモイル)を含む。

本明細書において、「場合により置換されているヒドロキシ基」の例は、場合により「各々場合により置換基グループＡから選択される１～３個の置換基を有するＣ_１－６アルキル基、Ｃ_２－６アルケニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_６－１４アリール基、Ｃ_７－１６アラルキル基、Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ_６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ_７－１６アラルキル－カルボニル基、５～１４員芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、３～１４員非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基、５～１４員芳香族ヘテロ環式基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ_７－１６アラルキル－カルバモイル基、Ｃ_１－６アルキルスルホニル基およびＣ_６－１４アリールスルホニル基から選択される１個の置換基」を有するヒドロキシ基を含む。
好ましい場合により置換されているヒドロキシ基の例は、ヒドロキシ基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_２－６アルケニルオキシ基(例えば、アリルオキシ、２－ブテニルオキシ、２－ペンテニルオキシ、３－ヘキセニルオキシ)、Ｃ_３－１０シクロアルキルオキシ基(例えば、シクロヘキシルオキシ)、Ｃ_６－１４アリールオキシ基(例えば、フェノキシ、ナフチルオキシ)、Ｃ_７－１６アラルキルオキシ基(例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ)、Ｃ_１－６アルキル－カルボニルオキシ基(例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ)、Ｃ_６－１４アリール－カルボニルオキシ基(例えば、ベンゾイルオキシ)、Ｃ_７－１６アラルキル－カルボニルオキシ基(例えば、ベンジルカルボニルオキシ)、５～１４員芳香族ヘテロシクリルカルボニルオキシ基(例えば、ニコチノイルオキシ)、３～１４員非芳香族ヘテロシクリルカルボニルオキシ基(例えば、ピペリジニルカルボニルオキシ)、Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基(例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルオキシ)、５～１４員芳香族ヘテロシクリルオキシ基(例えば、ピリジルオキシ)、カルバモイルオキシ基、Ｃ_１－６アルキル－カルバモイルオキシ基(例えば、メチルカルバモイルオキシ)、Ｃ_７－１６アラルキル－カルバモイルオキシ基(例えば、ベンジルカルバモイルオキシ)、Ｃ_１－６アルキルスルホニルオキシ基(例えば、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ)およびＣ_６－１４アリールスルホニルオキシ基(例えば、フェニルスルホニルオキシ)を含む。

本明細書において、「場合により置換されているスルファニル基」の例は、場合により「各々場合により置換基グループＡから選択される１～３個の置換基を有するＣ_１－６アルキル基、Ｃ_２－６アルケニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_６－１４アリール基、Ｃ_７－１６アラルキル基、Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ_６－１４アリール－カルボニル基および５～１４員芳香族ヘテロ環式基から選択される１個の置換基」およびハロゲン化スルファニル基を有するスルファニル基を含む。
好ましい場合により置換されているスルファニル基の例は、スルファニル(－ＳＨ)基、Ｃ_１－６アルキルチオ基、Ｃ_２－６アルケニルチオ基(例えば、アリルチオ、２－ブテニルチオ、２－ペンテニルチオ、３－ヘキセニルチオ)、Ｃ_３－１０シクロアルキルチオ基(例えば、シクロヘキシルチオ)、Ｃ_６－１４アリールチオ基(例えば、フェニルチオ、ナフチルチオ)、Ｃ_７－１６アラルキルチオ基(例えば、ベンジルチオ、フェネチルチオ)、Ｃ_１－６アルキル－カルボニルチオ基(例えば、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ)、Ｃ_６－１４アリール－カルボニルチオ基(例えば、ベンゾイルチオ)、５～１４員芳香族ヘテロシクリルチオ基(例えば、ピリジルチオ)およびハロゲン化チオ基(例えば、ペンタフルオロチオ)を含む。

本明細書において、「場合により置換されているシリル基」の例は、場合により「各々場合により置換基グループＡから選択される１～３個の置換基を有するＣ_１－６アルキル基、Ｃ_２－６アルケニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_６－１４アリール基およびＣ_７－１６アラルキル基から選択される１～３個の置換基の置換基」を有するシリル基を含む。
好ましい場合により置換されているシリル基の例は、トリ－Ｃ_１－６アルキルシリル基(例えば、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル)を含む。

本明細書において、「炭化水素環」の例は、Ｃ_６－１４芳香族炭化水素環、Ｃ_３－１０シクロアルカンおよびＣ_３－１０シクロアルケンを含む。
本明細書において、「Ｃ_６－１４芳香族炭化水素環」の例は、ベンゼンおよびナフタレンを含む。
本明細書において、「Ｃ_３－１０シクロアルカン」の例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンおよびシクロオクタンを含む。
本明細書において、「Ｃ_３－１０シクロアルケン」の例は、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテンおよびシクロオクテンを含む。
本明細書において、「ヘテロ環」の例は、芳香族ヘテロ環および非芳香族ヘテロ環を含み、各々、炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。

本明細書において、「芳香族ヘテロ環」の例は、炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む、５～１４員(好ましくは５～１０員)芳香族ヘテロ環を含む。好ましい「芳香族ヘテロ環」の例は、５員もしくは６員単環式芳香族ヘテロ環、例えばチオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１,２,４－オキサジアゾール、１,３,４－オキサジアゾール、１,２,４－チアジアゾール、１,３,４－チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジンなど；および
８～１４員縮合多環式(好ましくは二または三環式)芳香族ヘテロ環、例えばベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト[２,３－ｂ]チオフェン、フェノキサチイン、インドール、イソインドール、１Ｈ－インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β－カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどを含む。

本明細書において、「非芳香族ヘテロ環」の例は、炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む、３～１４員(好ましくは４～１０員)非芳香族ヘテロ環を含む。好ましい「非芳香族ヘテロ環」の例は、３～８員単環式非芳香族ヘテロ環、例えばアジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、ジアゼパン、アゼピン、アゾカン、ジアゾカン、オキセパンなど；および
９～１４員縮合多環式(好ましくは二または三環式)非芳香族ヘテロ環、例えばジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンズイソチアゾール、ジヒドロナフト[２,３－ｂ]チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、４Ｈ－キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン、テトラヒドロベンズアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ－β－カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどを含む。
本明細書において、「窒素含有ヘテロ環」の例は、環構成原子として少なくとも１個の窒素原子を含む「ヘテロ環」を含む。
本明細書において、「Ｃ_６－１４芳香族炭化水素環」の例は、上記「Ｃ_６－１４芳香族炭化水素環」の例に加えて、アントラセン、フェナントレン、アセナフチレンを含む。

式(Ｉ)における各記号の定義を、下に詳細に説明する。

Ｘ^１はＮまたはＣＲ^Ｘ１であり、ここで、Ｒ^Ｘ１は水素原子、ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)またはＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル)である。
Ｘ^１は好ましくはＣＨである。

Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は各々独立してＣまたはＮであり、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４の１個はＮであり、他の２個はＣである。

Ｘ^５はＮまたはＣＲ^Ｘ５であり、ここで、Ｒ^Ｘ５は水素原子である。
Ｘ^５は好ましくはＮである。

Ｘ^６はＮまたはＣＲ^Ｘ６であり、ここで、Ｒ^Ｘ６は水素原子である。
Ｘ^６は好ましくはＣＨである。

式：
により表される部分構造は、特に式(Ｉａ)、(Ｉｂ)または(Ｉｃ)：
〔式中、各記号は上に定義するとおりである。〕
により表される。

式
により表される部分構造は好ましくは式(Ｉａ１)、(Ｉｂ１)、(Ｉｃ１)、(Ｉａ２)、(Ｉｂ２)または(Ｉｃ２)：
〔式中、各記号は上に定義するとおりである。〕
により表される部分構造である。
この実施態様において、Ｘ^１はＮまたはＣＲ^Ｘ１であり、ここで、Ｒ^Ｘ１は水素原子、ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)またはＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル)、好ましくはＣＨである。
この実施態様において、Ｒ^Ｘ５は水素原子である。
この実施態様において、Ｒ^Ｘ６は水素原子である。

式
により表される部分構造はより好ましくは式(Ｉａ１)、(Ｉｂ１)、(Ｉｃ１)または(Ｉｂ２)：
〔式中、各記号は上に定義するとおりである。〕
により表される部分構造であり、
さらにより好ましくは式(Ｉａ１)、(Ｉｂ１)または(Ｉｃ１)：
〔式中、各記号は上に定義するとおりである。〕
により表される部分構造である。

式
により表される部分構造はなおより好ましくは式(IIａ)、(IIｂ)または(IIｃ)：
〔式中、各記号は上に定義するとおりである。〕
により表される部分構造であり、
そして、特に式(IIａ１)、(IIｂ１)、(IIｃ１)、(IIａ２)、(IIｂ２)または(IIｃ２)：
〔式中、各記号は上に定義するとおりである。〕
により表される部分構造である。
この実施態様において、Ｒ^Ｘ１は水素原子、ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)またはＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル)、好ましくは水素原子である。

式
により表される部分構造はなおより好ましくは式(IIａ１)、(IIｂ１)、(IIｃ１)または(IIｂ２)：
〔式中、各記号は上に定義するとおりである。〕
により表される部分構造であり、
さらにより好ましくは式(IIａ１)、(IIｂ１)または(IIｃ１)：
〔式中、各記号は上に定義するとおりである。〕
により表される部分構造である。

式
により表される部分構造は特に好ましくは式(IIIａ)、(IIIｂ)または(IIIｃ)：
〔式中、各記号は上に定義するとおりである。〕
により表される部分構造である。

Ｙ^１はＮまたはＣＲ^Ｙ１であり、ここで、Ｒ^Ｙ１は水素原子である。
Ｙ^１は好ましくはＣＨである。

Ｙ^２はＮまたはＣＲ^Ｙ２であり、ここで、Ｒ^Ｙ２は水素原子、ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子)またはシアノ基である。
Ｙ^２は好ましくはＮまたはＣＲ^Ｙ２であり、ここで、Ｒ^Ｙ２は水素原子またはハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子)、より好ましくはＣＨまたはＣＦ、特に好ましくはＣＦである。

Ｙ^３はＮまたはＣＲ^Ｙ３であり、ここで、Ｒ^Ｙ３は水素原子またはハロゲン原子(例えば、フッ素原子)である。
Ｙ^３は好ましくはＣＨである。

Ｙ^４はＮまたはＣＲ^Ｙ４であり、ここで、Ｒ^Ｙ４は水素原子またはハロゲン原子(例えば、フッ素原子)である。
Ｙ^４は好ましくはＣＨである。

式
により表される部分構造は特に式(Ａｒ－１)～(Ａｒ－１２)：
〔式中、各記号は上に定義するとおりである。〕
により表される。
Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４が全てＣであるならば、部分構造は式(Ａｒ－１)により表される。
Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４の少なくとも１個がＮであるならば、部分構造は式(Ａｒ－２)～(Ａｒ－１２)により表される。これら部分構造は、集合的に式：
〔式中、
Ｙ^１ａはＮまたはＣＲ^Ｙ１ａであり、ここで、Ｒ^Ｙ１ａは水素原子であり；
Ｙ^２ａはＮまたはＣＲ^Ｙ２ａであり、ここで、Ｒ^Ｙ２ａは水素原子またはハロゲン原子(例えば、フッ素原子)であり；
Ｙ^３ａはＮまたはＣＲ^Ｙ３ａであり、ここで、Ｒ^Ｙ３ａは水素原子であり；
Ｙ^４ａはＮまたはＣＲ^Ｙ４ａであり、ここで、Ｒ^Ｙ４ａは水素原子であり；そして
Ｙ^１ａ、Ｙ^２ａ、Ｙ^３ａおよびＹ^４ａの少なくとも１個はＮである。〕
により表される。
Ｙ^１ａは好ましくはＮである。
Ｙ^２ａは好ましくはＣＨである。
Ｙ^３ａは好ましくはＣＨである。
Ｙ^４ａは好ましくはＣＨである。

式
により表される部分構造は好ましくは式(Ａｒ－１)～(Ａｒ－１１)：
〔式中、各記号は上に定義するとおりである。〕
により表される部分構造である。
この実施態様において、Ｒ^Ｙ１は水素原子である。
この実施態様において、Ｒ^Ｙ２は水素原子、ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子)またはシアノ基であり、好ましくは水素原子またはハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子)、より好ましくは水素原子またはフッ素原子、特に好ましくはフッ素原子である。
この実施態様において、Ｒ^Ｙ３は水素原子またはハロゲン原子(例えば、フッ素原子)、好ましくは水素原子である。
この実施態様において、Ｒ^Ｙ４は水素原子またはハロゲン原子(例えば、フッ素原子)、好ましくは水素原子である。

式
により表される部分構造はより好ましくは式(Ａｒ－１)または(Ａｒ－２)：
〔式中、各記号は上に定義するとおりである。〕
により表される部分構造であり、
さらにより好ましくは式(Ａｒ－１－１)または(Ａｒ－２－１)：
〔式中、各記号は上に定義するとおりである。〕
により表される部分構造である。
この実施態様において、Ｒ^Ｙ２は水素原子、ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子)またはシアノ基であり、好ましくは水素原子またはハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子)、より好ましくは水素原子またはフッ素原子、特に好ましくはフッ素原子である。

式
により表される部分構造は特に好ましくは式(Ａｒ－１－１)：
〔式中、各記号は上に定義するとおりである。〕
により表される部分構造である。
この実施態様において、Ｒ^Ｙ２は水素原子、ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子)またはシアノ基であり、好ましくは水素原子またはハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子)、より好ましくはハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子)、特に好ましくはフッ素原子である。

環Ａ^１は場合によりさらに置換されているＣ_６－１４芳香族炭化水素、場合によりさらに置換されている芳香族ヘテロ環または場合によりさらに置換されている非芳香族ヘテロ環であり、その各々は場合により置換されている５員もしくは６員環と場合により縮合している。

「場合によりさらに置換されているＣ_６－１４芳香族炭化水素」の「Ｃ_６－１４芳香族炭化水素」は好ましくはベンゼン環である。
「場合によりさらに置換されている芳香族ヘテロ環」の「芳香族ヘテロ環」は好ましくは５員もしくは６員芳香族ヘテロ環である。
「場合によりさらに置換されている非芳香族ヘテロ環」の「非芳香族ヘテロ環」は好ましくは５員もしくは６員非芳香族ヘテロ環である。

「場合により置換されている５員もしくは６員環」の「５員もしくは６員環」の例は、ベンゼン環、Ｃ_５－６シクロアルケン、５員もしくは６員芳香族ヘテロ環および５員もしくは６員非芳香族ヘテロ環を含む。

「場合によりさらに置換されているＣ_６－１４芳香族炭化水素」の「Ｃ_６－１４芳香族炭化水素」、「場合によりさらに置換されている芳香族ヘテロ環」の「芳香族ヘテロ環」、「場合によりさらに置換されている非芳香族ヘテロ環」の「非芳香族ヘテロ環」および「場合により置換されている５員もしくは６員環」の「５員もしくは６員環」は、式：
により表される部分構造に加えて、場合により、適当な位置で場合により１～５個(好ましくは１～３個)の置換基を有している。

置換基の例は、上記置換基グループＡから選択される置換基を含む。置換基の数が２個を超えるとき、各置換基は同一でも異なってもよい。さらに、上記置換基グループＡは場合により置換基グループＡから選択される置換基で置換されている。置換基の数は、例えば、１～３個である。置換基の数が２個を超えるとき、各置換基は同一でも異なってもよい。

環Ａ^１は好ましくは環Ａ^２、すなわち、場合によりさらに置換されているベンゼン環、場合によりさらに置換されている５員もしくは６員芳香族ヘテロ環または場合によりさらに置換されている５員もしくは６員非芳香族ヘテロ環であり、その各々は場合により置換されている５員もしくは６員環と場合により縮合している。

「場合によりさらに置換されている５員もしくは６員芳香族ヘテロ環」の「５員もしくは６員芳香族ヘテロ環」は好ましくはピリジン環(場合により酸化されている)、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラジン環、ピラゾール環、チアゾール環、イミダゾール環、チオフェン環またはフラン環である。
「場合によりさらに置換されている５員もしくは６員非芳香族ヘテロ環」の「５員もしくは６員非芳香族ヘテロ環」は好ましくはジヒドロピリジン環またはジヒドロピリミジン環である。

「場合により置換されている５員もしくは６員環」の「５員もしくは６員環」の例は、ベンゼン環、Ｃ_５－６シクロアルケン、５員もしくは６員芳香族ヘテロ環および５員もしくは６員非芳香族ヘテロ環を含む。

「場合によりさらに置換されているベンゼン環」の「ベンゼン環」、「場合によりさらに置換されている５員もしくは６員芳香族ヘテロ環」の「５員もしくは６員芳香族ヘテロ環」、「場合によりさらに置換されている５員もしくは６員非芳香族ヘテロ環」の「５員もしくは６員非芳香族ヘテロ環」および「場合により置換されている５員もしくは６員環」の「５員もしくは６員環」は、式：
により表される部分構造に加えて、場合により、適当な位置で場合により１～５個(好ましくは１～３個)の置換基を有している。

置換基の例は、上記置換基グループＡから選択される置換基を含む。置換基の数が２個を超えるとき、各置換基は同一でも異なってもよい。さらに、上記置換基グループＡは場合により置換基グループＡから選択される置換基で置換されている。置換基の数は、例えば、１～３個である。置換基の数が２個を超えるとき、各置換基は同一でも異なってもよい。

環Ａ^２は好ましくは
(１) ベンゼン環
〔場合により５～６員単環式非芳香族ヘテロ環(例えば、ジヒドロフラン、ピロリン)と縮合しており(すなわち、縮合環はジヒドロベンゾフラン、イソインドリン)、場合により(ａ)および(ｂ)から選択される１～３個の置換基で置換されており、
(ａ) オキソ基および
(ｂ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル、エチル)
そして
場合によりさらに(ａ)～(ａａ)から選択される１～５個の置換基で置換されている
(ａ) シアノ基、
(ｂ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(ｃ) ヒドロキシ基、
(ｄ) カルボキシ基、
(ｅ) ホルミル基、
(ｆ) アミノ基、
(ｇ) カルバモイル基、
(ｈ) 場合により(ｉ)～(ｖ)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル、エチル、イソプロピル)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)、
(ii) ヒドロキシ基、
(iii) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)、
(iv) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノ)および
(ｖ) ジ－Ｃ_１－６アルキルスルフィニリデンアミノ基(例えば、Ｎ－ジメチルスルフィニリデンアミノ)
(ｉ) Ｃ_２－６アルケニル基(例えば、ビニル)、
(ｊ) Ｃ_２－６アルキニル基(例えば、エチニル)、
(ｋ) 場合により(ｉ)～(ix)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブチルオキシ)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) カルボキシ基、
(iv) カルバモイル基、
(ｖ) 場合により(Ｉ)～(II)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ)
(Ｉ) Ｃ_１－６アルコキシ－Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシエトキシ)および
(II) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノ)
(vi) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－アセチルアミノ)、
(vii) Ｎ－Ｃ_１－６アルキル－Ｎ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－メチル－Ｎ－アセチルアミノ)、
(viii) Ｃ_３－１０シクロアルキル基(例えば、シクロプロピル、シクロブチル)および
(ix) 場合により(Ｉ)～(II)から選択される１～３個の置換基で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル)
(Ｉ) オキソ基および
(II) Ｃ_１－６アルキル基(例えば、メチル)
(ｌ) Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基(例えば、アセチル)、
(ｍ) Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)、
(ｎ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ－エチルアミノ)、
(ｏ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－アセチルアミノ、Ｎ－プロパノイルアミノ)、
(ｐ) 場合により(ｉ)～(ix)から選択される１～３個の置換基で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基(例えば、Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ－ジメチルカルバモイル、Ｎ－エチルカルバモイル、Ｎ－プロピルカルバモイル、Ｎ－ブチルカルバモイル、Ｎ－イソブチルカルバモイル、Ｎ－イソペンチルカルバモイル、Ｎ－ネオペンチルカルバモイル)
(ｉ) ヒドロキシ基、
(ii) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)、
(iii) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ－ジエチルアミノ)、
(iv) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－アセチルアミノ)、
(ｖ) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基(例えば、Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ－ジエチルカルバモイル)、
(vi) Ｃ_３－１０シクロアルキル基(例えば、シクロプロピル、シクロヘキシル)、
(vii) Ｃ_６－１４アリール基(例えば、フェニル)、
(viii) ５員もしくは６員単環式芳香族ヘテロ環式基(例えば、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル)および
(ix) 場合により(Ｉ)～(III)から選択される１～３個の置換基で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、アゼチジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジル、１,１－ジオキシドチオモルホリニル、テトラヒドロピラニル)
(Ｉ) ヒドロキシ基、
(II) オキソ基および
(III) Ｃ_１－６アルキル基(例えば、メチル)
(ｑ) ジ－Ｃ_１－６アルキルスルフィニリデンアミノ基(例えば、Ｎ－ジメチルスルフィニリデンアミノ)、
(ｒ) 場合により(ｉ)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_３－１０シクロアルキルオキシ基(例えば、シクロヘキシルオキシ)
(ｉ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル)で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル)、
(ｓ) Ｃ_３－１０シクロアルキルスルホニル－カルバモイル基(例えば、シクロプロピルスルホニルカルバモイル)、
(ｔ) Ｃ_６－１４アリール－カルバモイル基(例えば、フェニルカルバモイル)、
(ｕ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルキル－カルボニル基(例えば、アセチル)で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル、ピペラジニル)、
(ｖ) 場合により１～３個のオキソ基で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリルオキシ基(例えば、ピロリジニルオキシ)、
(ｗ) 場合により(ｉ)～(ｖ)から選択される１～３個の置換基で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基(例えば、アゼチジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、モルホリニルカルボニル)
(ｉ) ヒドロキシ基、
(ii) Ｃ_１－６アルキル基(例えば、メチル)、
(iii) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)、
(iv) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－アセチルアミノ)および
(ｖ) ３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル)
(ｘ) ９～１４員二環式非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基(例えば、テトラヒドロイミダゾピラジニルカルボニルテトラヒドロトリアゾロピラジニルカルボニル)、
(ｙ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル)で置換されている５員もしくは６員単環式芳香族ヘテロシクリルカルバモイル基(例えば、ピラゾリルカルバモイル、ピリジルカルバモイル)、
(ｚ) 場合により(ｉ)～(iv)から選択される１～３個の置換基で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリルカルバモイル基(例えば、アゼチジニルカルバモイル、ピペリジルカルバモイル、ピロリジニルカルバモイル)
(ｉ) オキソ基、
(ii) Ｃ_１－６アルキル基(例えば、メチル)、
(iii) Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基(例えば、アセチル)および
(iv) Ｃ_７－１６アラルキル基(例えば、ベンジル)および
(ａａ) ３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリリデンアミノ基(例えば、１－オキシド－チオラン－１－イリデンアミノ)〕、
(２) ５員もしくは６員芳香族ヘテロ環(例えば、ピリジン(場合により酸化されている)、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、フラン)
〔場合により５員もしくは６員単環式芳香族ヘテロ環(例えば、イミダゾール)と縮合し(すなわち、縮合環はイミダゾピリジン)、そして
場合によりさらに(ａ)～(ｎ)から選択される１～４個の置換基で置換されている
(ａ) シアノ基、
(ｂ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子)、
(ｃ) カルボキシ基、
(ｄ) アミノ基、
(ｅ) カルバモイル基、
(ｆ) 場合により(ｉ)～(vii)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) ヒドロキシ基、
(iv) カルボキシ基、
(ｖ) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)、
(vi) Ｃ_７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基(例えば、ベンジルオキシカルボニル)、
(vii) 場合により(Ｉ)～(II)から選択される１～３個の置換基で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基(例えば、Ｎ－エチルカルバモイル、Ｎ－プロピルカルバモイル)
(Ｉ) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)および
(II) ３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル)および
(viii) ３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル)
(ｇ) 場合により(ｉ)～(iv)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)および
(iv) ３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、オキセタニル)
(ｈ) Ｃ_３－１０シクロアルキル基(例えば、シクロプロピル)、
(ｉ) Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基(例えば、アセチル)、
(ｊ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)で置換されているＣ_１－６アルコキシ－カルボニル基(例えば、メトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)、
(ｋ) 場合により１～３個のハロゲン原子(例えば、フッ素原子)で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ－メチルアミノ、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノ、Ｎ－エチルアミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ)、
(ｌ) 場合により(Ｉ)～(II)から選択される１～３個の置換基で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基(例えば、Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ－ジメチルカルバモイル、Ｎ－エチルカルバモイル)
(Ｉ) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)および
(II) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ,Ｎ－ジエチルアミノ)
(ｍ) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ、Ｎ,Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ)および
(ｎ) ３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、アゼチジニル、ピロリジニル)〕または
(３) ５員もしくは６員非芳香族ヘテロ環(例えば、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリミジン)
〔場合によりさらに(ａ)～(ｄ)から選択される１～４個の置換基で置換されている
(ａ) オキソ基、
(ｂ) シアノ基、
(ｃ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子)および
(ｄ) 場合により(Ｉ)～(III)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル、エチル)
(Ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)、
(II) シアノ基および
(III) 場合により１～３個のハロゲン原子(例えば、フッ素原子)で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ)〕
である。

他の実施態様において、環Ａ^２は好ましくは
(１) ベンゼン環
〔場合により５～６員単環式非芳香族ヘテロ環(例えば、ジヒドロフラン、ピロリン)と縮合しており(すなわち、縮合環はジヒドロベンゾフラン、イソインドリン)、場合により(ａ)～(ｂ)から選択される１～３個の置換基で置換されており
(ａ) オキソ基および
(ｂ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル、エチル)
そして
場合によりさらに(ａ)～(ａａ)から選択される１～５個の置換基で置換されている
(ａ) シアノ基、
(ｂ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(ｃ) ヒドロキシ基、
(ｄ) カルボキシ基、
(ｅ) ホルミル基、
(ｆ) アミノ基、
(ｇ) カルバモイル基、
(ｈ) 場合により(ｉ)～(iv)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル、エチル、イソプロピル)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)、
(ii) ヒドロキシ基、
(iii) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノ)および
(iv) ジ－Ｃ_１－６アルキルスルフィニリデンアミノ基(例えば、Ｎ－ジメチルスルフィニリデンアミノ)、
(ｉ) Ｃ_２－６アルケニル基(例えば、ビニル)、
(ｊ) Ｃ_２－６アルキニル基(例えば、エチニル)、
(ｋ) 場合により(ｉ)～か(ix)ら選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブチルオキシ)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) カルボキシ基、
(iv) カルバモイル基、
(ｖ) 場合により(Ｉ)～(II)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ)
(Ｉ) Ｃ_１－６アルコキシ－Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシエトキシ)および
(II) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノ)、
(vi) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－アセチルアミノ)、
(vii) Ｎ－Ｃ_１－６アルキル－Ｎ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－メチル－Ｎ－アセチルアミノ)、
(viii) Ｃ_３－１０シクロアルキル基(例えば、シクロプロピル、シクロブチル)および
(ix) 場合により(Ｉ)～(II)から選択される１～３個の置換基で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル)
(Ｉ) オキソ基および
(II) Ｃ_１－６アルキル基(例えば、メチル)
(ｌ) Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基(例えば、アセチル)、
(ｍ) Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)、
(ｎ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ－エチルアミノ)、
(ｏ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－アセチルアミノ、Ｎ－プロパノイルアミノ)、
(ｐ) 場合により(ｉ)～(ix)から選択される１～３個の置換基で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基(例えば、Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ－ジメチルカルバモイル、Ｎ－エチルカルバモイル、Ｎ－プロピルカルバモイル、Ｎ－ブチルカルバモイル、Ｎ－イソブチルカルバモイル、Ｎ－イソペンチルカルバモイル、Ｎ－ネオペンチルカルバモイル)
(ｉ) ヒドロキシ基、
(ii) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)、
(iii) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ－ジエチルアミノ)、
(iv) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－アセチルアミノ)、
(ｖ) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基(例えば、Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ－ジエチルカルバモイル)、
(vi) Ｃ_３－１０シクロアルキル基(例えば、シクロプロピル、シクロヘキシル)、
(vii) Ｃ_６－１４アリール基(例えば、フェニル)、
(viii) ５員もしくは６員単環式芳香族ヘテロ環式基(例えば、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル)および
(ix) 場合により(Ｉ)～(III)から選択される１～３個の置換基で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、アゼチジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジル、１,１－ジオキシドチオモルホリニル、テトラヒドロピラニル)
(Ｉ) ヒドロキシ基、
(II) オキソ基および
(III) Ｃ_１－６アルキル基(例えば、メチル)
(ｑ) ジ－Ｃ_１－６アルキルスルフィニリデンアミノ基(例えば、Ｎ－ジメチルスルフィニリデンアミノ)、
(ｒ) 場合により(ｉ)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_３－１０シクロアルキルオキシ基(例えば、シクロヘキシルオキシ)
(ｉ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル)で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル)
(ｓ) Ｃ_３－１０シクロアルキルスルホニル－カルバモイル基(例えば、シクロプロピルスルホニルカルバモイル)、
(ｔ) Ｃ_６－１４アリール－カルバモイル基(例えば、フェニルカルバモイル)、
(ｕ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルキル－カルボニル基(例えば、アセチル)で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル、ピペラジニル)、
(ｖ) 場合により１～３個のオキソ基で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリルオキシ基(例えば、ピロリジニルオキシ)、
(ｗ) 場合により(ｉ)～(ｖ)から選択される１～３個の置換基で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基(例えば、アゼチジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、モルホリニルカルボニル)
(ｉ) ヒドロキシ基、
(ii) Ｃ_１－６アルキル基(例えば、メチル)、
(iii) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)、
(iv) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－アセチルアミノ)および
(ｖ) ３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル)
(ｘ) ９～１４員二環式非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基(例えば、テトラヒドロイミダゾピラジニルカルボニルテトラヒドロトリアゾロピラジニルカルボニル)、
(ｙ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル)で置換されている５員もしくは６員単環式芳香族ヘテロシクリルカルバモイル基(例えば、ピラゾリルカルバモイル、ピリジルカルバモイル)、
(ｚ) 場合により(ｉ)～(iv)から選択される１～３個の置換基で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリルカルバモイル基(例えば、アゼチジニルカルバモイル、ピペリジルカルバモイル、ピロリジニルカルバモイル)
(ｉ) オキソ基、
(ii) Ｃ_１－６アルキル基(例えば、メチル)、
(iii) Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基(例えば、アセチル)および
(iv) Ｃ_７－１６アラルキル基(例えば、ベンジル)および
(ａａ) ３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリリデンアミノ基(例えば、１－オキシド－チオラン－１－イリデンアミノ)〕、
(２) ５員もしくは６員芳香族ヘテロ環(例えば、ピリジン(場合により酸化されている)、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、フラン)
〔場合により５員もしくは６員単環式芳香族ヘテロ環(例えば、イミダゾール)と縮合し(すなわち、縮合環はイミダゾピリジン)、そして
場合によりさらに(ａ)～(ｎ)から選択される１～４個の置換基で置換されている
(ａ) シアノ基、
(ｂ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子)、
(ｃ) カルボキシ基、
(ｄ) アミノ基、
(ｅ) カルバモイル基、
(ｆ) 場合により(ｉ)～(viii)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) ヒドロキシ基、
(iv) カルボキシ基、
(ｖ) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)、
(vi) Ｃ_７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基(例えば、ベンジルオキシカルボニル)、
(vii) 場合により(Ｉ)～(II)から選択される１～３個の置換基で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基(例えば、Ｎ－エチルカルバモイル、Ｎ－プロピルカルバモイル)
(Ｉ) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)および
(II) ３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル)および
(viii) ３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル)
(ｇ) 場合により(ｉ)～(iv)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)および
(iv) ３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、オキセタニル)
(ｈ) Ｃ_３－１０シクロアルキル基(例えば、シクロプロピル)、
(ｉ) Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基(例えば、アセチル)、
(ｊ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)で置換されているＣ_１－６アルコキシ－カルボニル基(例えば、メトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)、
(ｋ) 場合により１～３個のハロゲン原子(例えば、フッ素原子)で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ－メチルアミノ、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノ、Ｎ－エチルアミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ)、
(ｌ) 場合により(Ｉ)～(II)から選択される１～３個の置換基で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基(例えば、Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ－ジメチルカルバモイル、Ｎ－エチルカルバモイル)
(Ｉ) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)および
(II) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ,Ｎ－ジエチルアミノ)
(ｍ) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ、Ｎ,Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ)および
(ｎ) ３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、アゼチジニル、ピロリジニル)〕または
(３) ５員もしくは６員非芳香族ヘテロ環(例えば、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリミジン)
〔場合によりさらに(ａ)～(ｄ)から選択される１～４個の置換基で置換されている
(ａ) オキソ基、
(ｂ) シアノ基、
(ｃ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子)および
(ｄ) 場合により(Ｉ)～(III)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル、エチル)
(Ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)、
(II) シアノ基および
(III) 場合により１～３個のハロゲン原子(例えば、フッ素原子)で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ)〕
である。

他の実施態様において、環Ａ^２は好ましくは
(１) 場合によりさらに(ａ)～(ｄ)から選択される１～５個の置換基で置換されているベンゼン環
(ａ) シアノ基、
(ｂ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子)、
(ｃ) 場合により(ｉ)～(ii)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)および
(ii) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)
(ｄ) 場合により１～３個のハロゲン原子(例えば、フッ素原子)で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)、
(２) 場合によりさらに(ａ)～(ｃ)から選択される１～４個の置換基で置換されている５員もしくは６員芳香族ヘテロ環(例えば、ピリジン(場合により酸化されている)、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、フラン)
(ａ) シアノ基、
(ｂ) 場合により１～３個のハロゲン原子(例えば、フッ素原子)で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル)および
(ｃ) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ)または
(３) 場合によりさらに(ａ)～(ｃ)から選択される１～４個の置換基で置換されている５員もしくは６員非芳香族ヘテロ環(例えば、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリミジン)
(ａ) オキソ基、
(ｂ) シアノ基および
(ｃ) Ｃ_１－６アルキル基(例えば、メチル)
である。

環Ａ^２はより好ましくは
(１) ベンゼン環
〔場合により５～６員単環式非芳香族ヘテロ環(例えば、ジヒドロフラン、ピロリン)と縮合しており(すなわち、縮合環はジヒドロベンゾフラン、イソインドリン)、場合により(ａ)～(ｂ)から選択される１～３個の置換基で置換されており
(ａ) オキソ基および
(ｂ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル、エチル)
そして
場合によりさらに(ａ)～(ａａ)から選択される１～５個の置換基で置換されている
(ａ) シアノ基、
(ｂ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(ｃ) ヒドロキシ基、
(ｄ) カルボキシ基、
(ｅ) ホルミル基、
(ｆ) アミノ基、
(ｇ) カルバモイル基、
(ｈ) 場合により(ｉ)～(ｖ)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル、エチル、イソプロピル)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)、
(ii) ヒドロキシ基、
(iii) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)、
(iv) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノ)および
(ｖ) ジ－Ｃ_１－６アルキルスルフィニリデンアミノ基(例えば、Ｎ－ジメチルスルフィニリデンアミノ)
(ｉ) Ｃ_２－６アルケニル基(例えば、ビニル)、
(ｊ) Ｃ_２－６アルキニル基(例えば、エチニル)、
(ｋ) 場合により(ｉ)～(ix)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブチルオキシ)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) カルボキシ基、
(iv) カルバモイル基、
(ｖ) 場合により(Ｉ)～(II)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ)
(Ｉ) Ｃ_１－６アルコキシ－Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシエトキシ)および
(II) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノ)、
(vi) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－アセチルアミノ)、
(vii) Ｎ－Ｃ_１－６アルキル－Ｎ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－メチル－Ｎ－アセチルアミノ)、
(viii) Ｃ_３－１０シクロアルキル基(例えば、シクロプロピル、シクロブチル)および
(ix) 場合により(Ｉ)～(II)から選択される１～３個の置換基で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル)
(Ｉ) オキソ基および
(II) Ｃ_１－６アルキル基(例えば、メチル)
(ｌ) Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基(例えば、アセチル)、
(ｍ) Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)、
(ｎ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ－エチルアミノ)、
(ｏ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－アセチルアミノ、Ｎ－プロパノイルアミノ)、
(ｐ) 場合により(ｉ)～(ix)から選択される１～３個の置換基で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基(例えば、Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ－ジメチルカルバモイル、Ｎ－エチルカルバモイル、Ｎ－プロピルカルバモイル、Ｎ－ブチルカルバモイル、Ｎ－イソブチルカルバモイル、Ｎ－イソペンチルカルバモイル、Ｎ－ネオペンチルカルバモイル)
(ｉ) ヒドロキシ基、
(ii) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)、
(iii) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ－ジエチルアミノ)、
(iv) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－アセチルアミノ)、
(ｖ) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基(例えば、Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ－ジエチルカルバモイル)、
(vi) Ｃ_３－１０シクロアルキル基(例えば、シクロプロピル、シクロヘキシル)、
(vii) Ｃ_６－１４アリール基(例えば、フェニル)、
(viii) ５員もしくは６員単環式芳香族ヘテロ環式基(例えば、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル)および
(ix) 場合により(Ｉ)～(III)から選択される１～３個の置換基で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、アゼチジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジル、１,１－ジオキシドチオモルホリニル、テトラヒドロピラニル)
(Ｉ) ヒドロキシ基、
(II) オキソ基および
(III) Ｃ_１－６アルキル基(例えば、メチル)
(ｑ) ジ－Ｃ_１－６アルキルスルフィニリデンアミノ基(例えば、Ｎ－ジメチルスルフィニリデンアミノ)、
(ｒ) 場合により(ｉ)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_３－１０シクロアルキルオキシ基(例えば、シクロヘキシルオキシ)
(ｉ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル)で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル)
(ｓ) Ｃ_３－１０シクロアルキルスルホニル－カルバモイル基(例えば、シクロプロピルスルホニルカルバモイル)、
(ｔ) Ｃ_６－１４アリール－カルバモイル基(例えば、フェニルカルバモイル)、
(ｕ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルキル－カルボニル基(例えば、アセチル)で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル、ピペラジニル)、
(ｖ) 場合により１～３個のオキソ基で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリルオキシ基(例えば、ピロリジニルオキシ)、
(ｗ) 場合により(ｉ)～(ｖ)から選択される１～３個の置換基で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基(例えば、アゼチジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、モルホリニルカルボニル)
(ｉ) ヒドロキシ基、
(ii) Ｃ_１－６アルキル基(例えば、メチル)、
(iii) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)、
(iv) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－アセチルアミノ)および
(ｖ) ３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル)
(ｘ) ９～１４員二環式非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基(例えば、テトラヒドロイミダゾピラジニルカルボニルテトラヒドロトリアゾロピラジニルカルボニル)、
(ｙ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル)で置換されている５員もしくは６員単環式芳香族ヘテロシクリルカルバモイル基(例えば、ピラゾリルカルバモイル、ピリジルカルバモイル)、
(ｚ) 場合により(ｉ)～(iv)から選択される１～３個の置換基で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリルカルバモイル基(例えば、アゼチジニルカルバモイル、ピペリジルカルバモイル、ピロリジニルカルバモイル)
(ｉ) オキソ基、
(ii) Ｃ_１－６アルキル基(例えば、メチル)、
(iii) Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基(例えば、アセチル)および
(iv) Ｃ_７－１６アラルキル基(例えば、ベンジル)および
(ａａ) ３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリリデンアミノ基(例えば、１－オキシド－チオラン－１－イリデンアミノ)〕、
(２) ピリジン環(場合により酸化されている)
〔場合により５員もしくは６員単環式芳香族ヘテロ環(例えば、イミダゾール)と縮合し(すなわち、縮合環はイミダゾピリジン)、そして
場合によりさらに(ａ)～(ｍ)から選択される１～４個の置換基で置換されている
(ａ) シアノ基、
(ｂ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子)、
(ｃ) アミノ基、
(ｄ) カルバモイル基、
(ｅ) 場合により(ｉ)～(ii)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル、エチル)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)および
(ii) ヒドロキシ基
(ｆ) 場合により(ｉ)～(iv)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)および
(iv) ３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、オキセタニル)
(ｇ) Ｃ_３－１０シクロアルキル基(例えば、シクロプロピル)、
(ｈ) Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基(例えば、アセチル)、
(ｉ) Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基(例えば、メトキシカルボニル)、
(ｊ) 場合により１～３個のハロゲン原子(例えば、フッ素原子)で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ－メチルアミノ、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノ、Ｎ－エチルアミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ)、
(ｋ) 場合により１～３個のモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ,Ｎ－ジエチルアミノ)で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基(例えば、Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ－エチルカルバモイル)、
(ｌ) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ、Ｎ,Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ)および
(ｍ) ３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、アゼチジニル、ピロリジニル)〕、
(３) 場合によりさらに(ａ)～(ｄ)から選択される１～３個の置換基で置換されているピリミジン環
(ａ) シアノ基、
(ｂ) アミノ基、
(ｃ) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ)および
(ｄ) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノ)、
(４) 場合により１～３個のシアノ基でさらに置換されているピリダジン環、
(５) 場合によりさらに(ａ)～(ｃ)から選択される１～３個の置換基で置換されているピラジン環
(ａ) シアノ基、
(ｂ) Ｃ_１－６アルキル基(例えば、メチル)および
(ｃ) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)、
(６) 場合によりさらに(ａ)～(ｃ)から選択される１～３個の置換基で置換されているピラゾール環
(ａ) シアノ基、
(ｂ) カルボキシ基、
(ｃ) 場合により(ｉ)～(viii)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) ヒドロキシ基、
(iv) カルボキシ基、
(ｖ) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)、
(vi) Ｃ_７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基(例えば、ベンジルオキシカルボニル)、
(vii) 場合により(Ｉ)～(II)から選択される１～３個の置換基で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基(例えば、Ｎ－エチルカルバモイル、Ｎ－プロピルカルバモイル)
(Ｉ) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)および
(II) ３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル)および
(viii) ３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル)
(ｄ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)で置換されているＣ_１－６アルコキシ－カルボニル基(例えば、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)および
(ｅ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基(例えば、Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ－ジメチルカルバモイル、Ｎ－エチルカルバモイル)、
(７) 場合によりさらに(ａ)～(ｂ)から選択される１～３個の置換基で置換されているイミダゾール環
(ａ) シアノ基および
(ｂ) Ｃ_１－６アルキル基(例えば、メチル)、
(８) 場合によりさらに１個または２個のＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル)で置換されているチアゾール環、
(９) 場合によりさらに(ａ)～(ｄ)から選択される１～３個の置換基で置換されているチオフェン環
(ａ) シアノ基、
(ｂ) カルボキシ基、
(ｃ) Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基(例えば、メトキシカルボニル)および
(ｄ) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基(例えば、Ｎ－メチルカルバモイル)、
(１０) フラン環、
(１１) 場合によりさらに(ａ)～(ｄ)から選択される１～４個の置換基で置換されているジヒドロピリジン環
(ａ) シアノ基、
(ｂ) オキソ基、
(ｃ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子)および
(ｄ) 場合により(Ｉ)～(III)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル、エチル)
(Ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)、
(II) シアノ基および
(III) 場合により１～３個のハロゲン原子(例えば、フッ素原子)で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ)または
(１２) 場合によりさらに(ａ)～(ｂ)から選択される１～４個の置換基で置換されているジヒドロピリミジン環
(ａ) シアノ基および
(ｂ) オキソ基
である。

他の実施態様において、環Ａ^２はより好ましくは
(１) ベンゼン環
〔場合により５～６員単環式非芳香族ヘテロ環(例えば、ジヒドロフラン、ピロリン)と縮合しており(すなわち、縮合環はジヒドロベンゾフラン、イソインドリン)、場合により(ａ)～(ｂ)から選択される１～３個の置換基で置換されており
(ａ) オキソ基および
(ｂ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル、エチル)
そして
場合によりさらに(ａ)～(ａａ)から選択される１～５個の置換基で置換されている
(ａ) シアノ基、
(ｂ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(ｃ) ヒドロキシ基、
(ｄ) カルボキシ基、
(ｅ) ホルミル基、
(ｆ) アミノ基、
(ｇ) カルバモイル基、
(ｈ) 場合により(ｉ)～(iv)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル、エチル、イソプロピル)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)、
(ii) ヒドロキシ基、
(iii) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノ)および
(iv) ジ－Ｃ_１－６アルキルスルフィニリデンアミノ基(例えば、Ｎ－ジメチルスルフィニリデンアミノ)
(ｉ) Ｃ_２－６アルケニル基(例えば、ビニル)、
(ｊ) Ｃ_２－６アルキニル基(例えば、エチニル)、
(ｋ) 場合により(ｉ)～(ix)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブチルオキシ)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) カルボキシ基、
(iv) カルバモイル基、
(ｖ) 場合により(Ｉ)～(II)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ)
(Ｉ) Ｃ_１－６アルコキシ－Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシエトキシ)および
(II) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノ)、
(vi) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－アセチルアミノ)、
(vii) Ｎ－Ｃ_１－６アルキル－Ｎ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－メチル－Ｎ－アセチルアミノ)、
(viii) Ｃ_３－１０シクロアルキル基(例えば、シクロプロピル、シクロブチル)および
(ix) 場合により(Ｉ)～(II)から選択される１～３個の置換基で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル)
(Ｉ) オキソ基および
(II) Ｃ_１－６アルキル基(例えば、メチル)
(ｌ) Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基(例えば、アセチル)、
(ｍ) Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)、
(ｎ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ－エチルアミノ)、
(ｏ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－アセチルアミノ、Ｎ－プロパノイルアミノ)、
(ｐ) 場合により(ｉ)～(ix)から選択される１～３個の置換基で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基(例えば、Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ－ジメチルカルバモイル、Ｎ－エチルカルバモイル、Ｎ－プロピルカルバモイル、Ｎ－ブチルカルバモイル、Ｎ－イソブチルカルバモイル、Ｎ－イソペンチルカルバモイル、Ｎ－ネオペンチルカルバモイル)
(ｉ) ヒドロキシ基、
(ii) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)、
(iii) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ－ジエチルアミノ)、
(iv) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－アセチルアミノ)、
(ｖ) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基(例えば、Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ－ジエチルカルバモイル)、
(vi) Ｃ_３－１０シクロアルキル基(例えば、シクロプロピル、シクロヘキシル)、
(vii) Ｃ_６－１４アリール基(例えば、フェニル)、
(viii) ５員もしくは６員単環式芳香族ヘテロ環式基(例えば、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル)および
(ix) 場合により(Ｉ)～(III)から選択される１～３個の置換基で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、アゼチジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジル、１,１－ジオキシドチオモルホリニル、テトラヒドロピラニル)
(Ｉ) ヒドロキシ基、
(II) オキソ基および
(III) Ｃ_１－６アルキル基(例えば、メチル)
(ｑ) ジ－Ｃ_１－６アルキルスルフィニリデンアミノ基(例えば、Ｎ－ジメチルスルフィニリデンアミノ)、
(ｒ) 場合により(ｉ)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_３－１０シクロアルキルオキシ基(例えば、シクロヘキシルオキシ)
(ｉ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル)で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル)
(ｓ) Ｃ_３－１０シクロアルキルスルホニル－カルバモイル基(例えば、シクロプロピルスルホニルカルバモイル)、
(ｔ) Ｃ_６－１４アリール－カルバモイル基(例えば、フェニルカルバモイル)、
(ｕ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルキル－カルボニル基(例えば、アセチル)で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル、ピペラジニル)、
(ｖ) 場合により１～３個のオキソ基で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリルオキシ基(例えば、ピロリジニルオキシ)、
(ｗ) 場合により(ｉ)～(ｖ)から選択される１～３個の置換基で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基(例えば、アゼチジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、モルホリニルカルボニル)
(ｉ) ヒドロキシ基、
(ii) Ｃ_１－６アルキル基(例えば、メチル)、
(iii) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)、
(iv) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－アセチルアミノ)および
(ｖ) ３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル)
(ｘ) ９～１４員二環式非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基(例えば、テトラヒドロイミダゾピラジニルカルボニルテトラヒドロトリアゾロピラジニルカルボニル)、
(ｙ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル)で置換されている５員もしくは６員単環式芳香族ヘテロシクリルカルバモイル基(例えば、ピラゾリルカルバモイル、ピリジルカルバモイル)、
(ｚ) 場合により(ｉ)～(iv)から選択される１～３個の置換基で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリルカルバモイル基(例えば、アゼチジニルカルバモイル、ピペリジルカルバモイル、ピロリジニルカルバモイル)
(ｉ) オキソ基、
(ii) Ｃ_１－６アルキル基(例えば、メチル)、
(iii) Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基(例えば、アセチル)および
(iv) Ｃ_７－１６アラルキル基(例えば、ベンジル)および
(ａａ) ３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリリデンアミノ基(例えば、１－オキシド－チオラン－１－イリデンアミノ)〕、
(２) ピリジン環(場合により酸化されている)
〔場合により５員もしくは６員単環式芳香族ヘテロ環(例えば、イミダゾール)と縮合し(すなわち、縮合環はイミダゾピリジン)、そして
場合によりさらに(ａ)～(ｍ)から選択される１～４個の置換基で置換されている
(ａ) シアノ基、
(ｂ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子)、
(ｃ) アミノ基、
(ｄ) カルバモイル基、
(ｅ) 場合により(ｉ)～(ii)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル、エチル)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)および
(ii) ヒドロキシ基
(ｆ) 場合により(ｉ)～(iv)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)および
(iv) ３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、オキセタニル)
(ｇ) Ｃ_３－１０シクロアルキル基(例えば、シクロプロピル)、
(ｈ) Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基(例えば、アセチル)、
(ｉ) Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基(例えば、メトキシカルボニル)、
(ｊ) 場合により１～３個のハロゲン原子(例えば、フッ素原子)で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ－メチルアミノ、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノ、Ｎ－エチルアミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ)、
(ｋ) 場合により１～３個のモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ,Ｎ－ジエチルアミノ)で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基(例えば、Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ－エチルカルバモイル)、
(ｌ) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ、Ｎ,Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ)および
(ｍ) ３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、アゼチジニル、ピロリジニル)〕、
(３) 場合によりさらに(ａ)～(ｄ)から選択される１～３個の置換基で置換されているピリミジン環
(ａ) シアノ基、
(ｂ) アミノ基、
(ｃ) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ)および
(ｄ) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノ)、
(４) 場合により１～３個のシアノ基でさらに置換されているピリダジン環、
(５) 場合によりさらに(ａ)～(ｃ)から選択される１～３個の置換基で置換されているピラジン環
(ａ) シアノ基、
(ｂ) Ｃ_１－６アルキル基(例えば、メチル)および
(ｃ) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)、
(６) 場合によりさらに(ａ)～(ｅ)から選択される１～３個の置換基で置換されているピラゾール環
(ａ) シアノ基、
(ｂ) 場合により(ｉ)～(viii)から選択される１～３個の置換基で置換されているカルボキシ基
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) ヒドロキシ基、
(iv) カルボキシ基、
(ｖ) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)、
(vi) Ｃ_７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基(例えば、ベンジルオキシカルボニル)、
(vii) 場合により(Ｉ)～(II)から選択される１～３個の置換基で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基(例えば、Ｎ－エチルカルバモイル、Ｎ－プロピルカルバモイル)
(Ｉ) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)および
(II) ３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル)および
(viii) ３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル)、
(ｃ) Ｃ_１－６アルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル)
(ｄ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)で置換されているＣ_１－６アルコキシ－カルボニル基(例えば、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)および
(ｅ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基(例えば、Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ－ジメチルカルバモイル、Ｎ－エチルカルバモイル)、
(７) 場合によりさらに(ａ)～(ｂ)から選択される１～３個の置換基で置換されているイミダゾール環
(ａ) シアノ基および
(ｂ) Ｃ_１－６アルキル基(例えば、メチル)、
(８) 場合によりさらに１個または２個のＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル)で置換されているチアゾール環、
(９) 場合によりさらに(ａ)～(ｄ)から選択される１～３個の置換基で置換されているチオフェン環
(ａ) シアノ基、
(ｂ) カルボキシ基、
(ｃ) Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基(例えば、メトキシカルボニル)および
(ｄ) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基(例えば、Ｎ－メチルカルバモイル)、
(１０) フラン環、
(１１) 場合によりさらに(ａ)～(ｄ)から選択される１～４個の置換基で置換されているジヒドロピリジン環
(ａ) シアノ基、
(ｂ) オキソ基、
(ｃ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子)および
(ｄ) 場合により(Ｉ)～(III)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル、エチル)
(Ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)、
(II) シアノ基および
(III) 場合により１～３個のハロゲン原子(例えば、フッ素原子)で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ)または
(１２) 場合によりさらに(ａ)～(ｂ)から選択される１～４個の置換基で置換されているジヒドロピリミジン環
(ａ) シアノ基および
(ｂ) オキソ基
である。

他の実施態様において、環Ａ^２はより好ましくは
(１) 場合によりさらに(ａ)～(ｄ)から選択される１～５個の置換基で置換されているベンゼン環
(ａ) シアノ基、
(ｂ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子)、
(ｃ) 場合により(ｉ)～(ii)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)および
(ii) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)
(ｄ) 場合により１～３個のハロゲン原子(例えば、フッ素原子)で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)、
(２) 場合によりさらに(ａ)～(ｃ)から選択される１～４個の置換基で置換されているピリジン環(場合により酸化されている)
(ａ) シアノ基、
(ｂ) 場合により１～３個のハロゲン原子(例えば、フッ素原子)で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル)および
(ｃ) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ)、
(３) 場合によりさらに(ａ)～(ｂ)から選択される１～３個の置換基で置換されているピリミジン環
(ａ) シアノ基および
(ｂ) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)または
(４) 場合によりさらに(ａ)～(ｂ)から選択される１～４個の置換基で置換されているジヒドロピリジン環
(ａ) シアノ基、
(ｂ) オキソ基および
(ｂ) Ｃ_１－６アルキル基(例えば、メチル)である。

他の実施態様において、環Ａ^２は好ましくはベンゼン環、６員芳香族ヘテロ環または６員非芳香族ヘテロ環であり、その各々が１個のシアノ基でさらに置換されており、場合によりさらに置換されている。

「６員芳香族ヘテロ環」は好ましくはピリジン環(場合により酸化されている)、ピリミジン環、ピリダジン環またはピラジン環、特に好ましくはピリジン環である。
「６員非芳香族ヘテロ環」は好ましくはジヒドロピリジン環またはジヒドロピリミジン環である。

「ベンゼン環」、「６員芳香族ヘテロ環」および「６員非芳香族ヘテロ環」は、式：
により表される部分構造に加えて、１個のシアノ基を有し、場合によりさらに置換可能な位置に１～５個(好ましくは１～３個)の置換基を有する。

置換基の例は、上記置換基グループＡから選択される置換基を含む。置換基の数が２個を超えるとき、各置換基は同一でも異なってもよい。さらに、上記置換基グループＡは場合により置換基グループＡから選択される置換基で置換されている。置換基の数は、例えば、１～３個である。置換基の数が２個を超えるとき、各置換基は同一でも異なってもよい。

環Ａ^２はより好ましくは
(１) ベンゼン環
〔さらに１個のシアノ基で置換されており、そして
場合によりさらに(ａ)～(ｑ)から選択される１～５個の置換基で置換されている
(ａ) シアノ基、
(ｂ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子)、
(ｃ) ヒドロキシ基、
(ｄ) カルボキシ基、
(ｅ) アミノ基、
(ｆ) 場合により(ｉ)～(ii)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル、エチル)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)および
(ii) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)
(ｇ) 場合により(ｉ)～(ix)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブチルオキシ)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) カルボキシ基、
(iv) カルバモイル基、
(ｖ) 場合により(Ｉ)～(II)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ)
(Ｉ) Ｃ_１－６アルコキシ－Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシエトキシ)および
(II) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノ)、
(vi) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－アセチルアミノ)、
(vii) Ｎ－Ｃ_１－６アルキル－Ｎ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－メチル－Ｎ－アセチルアミノ)、
(viii) Ｃ_３－１０シクロアルキル基(例えば、シクロブチル)および
(ix) 場合により(Ｉ)～(II)から選択される１～３個の置換基で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル)
(Ｉ) オキソ基および
(II) Ｃ_１－６アルキル基(例えば、メチル)
(ｈ) Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基(例えば、アセチル)、
(ｉ) Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)、
(ｊ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ－エチルアミノ)、
(ｋ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－プロパノイルアミノ)、
(ｌ) 場合により１～３個の３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル)で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基(例えば、Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ－ジメチルカルバモイル、Ｎ－エチルカルバモイル)、
(ｍ) ジ－Ｃ_１－６アルキルスルフィニリデンアミノ基(例えば、Ｎ－ジメチルスルフィニリデンアミノ)、
(ｎ) 場合により１～３個の場合により１～３個のＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル)で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル)で置換されているＣ_３－１０シクロアルキルオキシ基(例えば、シクロヘキシルオキシ)、
(ｏ) 場合により１～３個のオキソ基で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリルオキシ基(例えば、ピロリジニルオキシ)、
(ｐ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基(例えば、アゼチジニルカルボニル)および
(ｑ) ３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリリデンアミノ基(例えば、１－オキシド－チオラン－１－イリデンアミノ)〕、
(２) ６員芳香族ヘテロ環(例えば、ピリジン(場合により酸化されている)、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン)
〔場合により５員もしくは６員単環式芳香族ヘテロ環(例えば、イミダゾール)と縮合し(すなわち、縮合環はイミダゾピリジン)、
さらに１個のシアノ基で置換されており、そして
場合によりさらに(ａ)～(ｈ)から選択される１～４個の置換基で置換されている
(ａ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子)、
(ｂ) アミノ基、
(ｃ) 場合により(ｉ)～(ii)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル、エチル)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)および
(ii) ヒドロキシ基
(ｄ) 場合により(ｉ)～(iii)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)、
(ii) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)および
(iii) ３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、オキセタニル)
(ｅ) Ｃ_３－１０シクロアルキル基(例えば、シクロプロピル)、
(ｆ) Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基(例えば、アセチル)、
(ｇ) 場合により１～３個のハロゲン原子(例えば、フッ素原子)で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ－メチルアミノ、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノ、Ｎ－エチルアミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ)、
(ｈ) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ、Ｎ,Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ)および
(ｉ) ３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、アゼチジニル、ピロリジニル)〕または
(３) ６員非芳香族ヘテロ環(例えば、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリミジン)
さらに１個のシアノ基で置換されており、そして
場合によりさらに(ａ)～(ｂ)から選択される１～４個の置換基で置換されている
(ａ) オキソ基および
(ｂ) 場合により１～３個のハロゲン原子(例えば、フッ素原子)で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル)
である。

他の実施態様において、環Ａ^２はより好ましくは
(１) ベンゼン環
〔さらに１個のシアノ基で置換されており、そして
場合によりさらに(ａ)～(ｑ)から選択される１～５個の置換基で置換されている
(ａ) シアノ基、
(ｂ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)、
(ｃ) ヒドロキシ基、
(ｄ) カルボキシ基、
(ｅ) アミノ基、
(ｆ) 場合により１～３個のハロゲン原子(例えば、フッ素原子)で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル、エチル)場、
(ｇ) 場合により(ｉ)～(ix)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブチルオキシ)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) カルボキシ基、
(iv) カルバモイル基、
(ｖ) 場合により(Ｉ)～(II)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ)
(Ｉ) Ｃ_１－６アルコキシ－Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシエトキシ)および
(II) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノ)、
(vi) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－アセチルアミノ)、
(vii) Ｎ－Ｃ_１－６アルキル－Ｎ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－メチル－Ｎ－アセチルアミノ)、
(viii) Ｃ_３－１０シクロアルキル基(例えば、シクロブチル)および
(ix) 場合により(Ｉ)～(II)から選択される１～３個の置換基で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル)
(Ｉ) オキソ基および
(II) Ｃ_１－６アルキル基(例えば、メチル)
(ｈ) Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基(例えば、アセチル)、
(ｉ) Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)、
(ｊ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ－エチルアミノ)、
(ｋ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－プロパノイルアミノ)、
(ｌ) 場合により１～３個の３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル)で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基(例えば、Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ－ジメチルカルバモイル、Ｎ－エチルカルバモイル)、
(ｍ) ジ－Ｃ_１－６アルキルスルフィニリデンアミノ基(例えば、Ｎ－ジメチルスルフィニリデンアミノ)、
(ｎ) 場合により１～３個の場合により１～３個のＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル)で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル)で置換されているＣ_３－１０シクロアルキルオキシ基(例えば、シクロヘキシルオキシ)、
(ｏ) 場合により１～３個のオキソ基で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリルオキシ基(例えば、ピロリジニルオキシ)、
(ｐ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基(例えば、アゼチジニルカルボニル)および
(ｑ) ３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリリデンアミノ基(例えば、１－オキシド－チオラン－１－イリデンアミノ)〕、
(２) ６員芳香族ヘテロ環(例えば、ピリジン(場合により酸化されている)、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン)
〔場合により５員もしくは６員単環式芳香族ヘテロ環(例えば、イミダゾール)と縮合し(すなわち、縮合環はイミダゾピリジン)、
さらに１個のシアノ基で置換されており、そして
場合によりさらに(ａ)～(ｉ)から選択される１～４個の置換基で置換されている
(ａ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子)、
(ｂ) アミノ基、
(ｃ) 場合により(ｉ)～(ii)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル、エチル)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)および
(ii) ヒドロキシ基
(ｄ) 場合により(ｉ)～(iii)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)、
(ii) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)および
(iii) ３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、オキセタニル)
(ｅ) Ｃ_３－１０シクロアルキル基(例えば、シクロプロピル)、
(ｆ) Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基(例えば、アセチル)、
(ｇ) 場合により１～３個のハロゲン原子(例えば、フッ素原子)で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ－メチルアミノ、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノ、Ｎ－エチルアミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ)、
(ｈ) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ、Ｎ,Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ)および
(ｉ) ３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、アゼチジニル、ピロリジニル)〕または
(３) ６員非芳香族ヘテロ環(例えば、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリミジン)
さらに１個のシアノ基で置換されており、そして
場合によりさらに(ａ)～(ｂ)から選択される１～４個の置換基で置換されている
(ａ) オキソ基および
(ｂ) 場合により１～３個のハロゲン原子(例えば、フッ素原子)で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル)
である。

他の実施態様において、環Ａ^２はより好ましくは
(１) ベンゼン環
〔さらに１個のシアノ基で置換されており、そして
場合によりさらに(ａ)～(ｃ)から選択される１～５個の置換基で置換されている
(ａ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子)、
(ｂ) 場合により(ｉ)～(ii)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)および
(ii) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)および
(ｃ) 場合により１～３個のハロゲン原子(例えば、フッ素原子)で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)〕、
(２) ６員芳香族ヘテロ環(例えば、ピリジン、ピリミジン)
〔さらに１個のシアノ基で置換されており、そして
場合によりさらに(ａ)～(ｂ)から選択される１～４個の置換基で置換されている
(ａ) 場合により１～３個のハロゲン原子(例えば、フッ素原子)で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル)および
(ｂ) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ)〕または
(３) ６員非芳香族ヘテロ環(例えば、ジヒドロピリジン)
〔さらに１個のシアノ基で置換されており、そして
場合によりさらに(ａ)～(ｂ)から選択される１～４個の置換基で置換されている
(ａ) オキソ基および
(ｂ) Ｃ_１－６アルキル基(例えば、メチル)〕
である。

環Ａ^２はさらにより好ましくは
(１) ベンゼン環
〔さらに１個のシアノ基で置換されており、そして
場合によりさらに(ａ)～(ｑ)から選択される１～５個の置換基で置換されている
(ａ) シアノ基、
(ｂ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子)、
(ｃ) ヒドロキシ基、
(ｄ) カルボキシ基、
(ｅ) アミノ基、
(ｆ) 場合により(ｉ)～(ii)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル、エチル)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)および
(ii) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)
(ｇ) 場合により(ｉ)～(ix)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブチルオキシ)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) カルボキシ基、
(iv) カルバモイル基、
(ｖ) 場合により(Ｉ)～(II)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ)
(Ｉ) Ｃ_１－６アルコキシ－Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシエトキシ)および
(II) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノ)、
(vi) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－アセチルアミノ)、
(vii) Ｎ－Ｃ_１－６アルキル－Ｎ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－メチル－Ｎ－アセチルアミノ)、
(viii) Ｃ_３－１０シクロアルキル基(例えば、シクロブチル)および
(ix) 場合により(Ｉ)～(II)から選択される１～３個の置換基で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル)
(Ｉ) オキソ基および
(II) Ｃ_１－６アルキル基(例えば、メチル)
(ｈ) Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基(例えば、アセチル)、
(ｉ) Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)、
(ｊ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ－エチルアミノ)、
(ｋ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－プロパノイルアミノ)、
(ｌ) 場合により１～３個の３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル)で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基(例えば、Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ－ジメチルカルバモイル、Ｎ－エチルカルバモイル)、
(ｍ) ジ－Ｃ_１－６アルキルスルフィニリデンアミノ基(例えば、Ｎ－ジメチルスルフィニリデンアミノ)、
(ｎ) 場合により１～３個の場合により１～３個のＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル)で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル)で置換されているＣ_３－１０シクロアルキルオキシ基(例えば、シクロヘキシルオキシ)、
(ｏ) 場合により１～３個のオキソ基で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリルオキシ基(例えば、ピロリジニルオキシ)、
(ｐ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基(例えば、アゼチジニルカルボニル)および
(ｑ) ３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリリデンアミノ基(例えば、１－オキシド－チオラン－１－イリデンアミノ)〕、
(２) ピリジン環(場合により酸化されている)
〔場合により５員もしくは６員単環式芳香族ヘテロ環(例えば、イミダゾール)と縮合し(すなわち、縮合環はイミダゾピリジン)、
さらに１個のシアノ基で置換されており、そして
場合によりさらに(ａ)～(ｉ)から選択される１～４個の置換基で置換されている
(ａ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子)、
(ｂ) アミノ基、
(ｃ) 場合により(ｉ)～(ii)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル、エチル)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)および
(ii) ヒドロキシ基
(ｄ) 場合により(ｉ)～(iii)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)、
(ii) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)および
(iii) ３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、オキセタニル)
(ｅ) Ｃ_３－１０シクロアルキル基(例えば、シクロプロピル)、
(ｆ) Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基(例えば、アセチル)、
(ｇ) 場合により１～３個のハロゲン原子(例えば、フッ素原子)で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ－メチルアミノ、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノ、Ｎ－エチルアミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ)、
(ｈ) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ、Ｎ,Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ)および
(ｉ) ３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、アゼチジニル、ピロリジニル)〕、
(３) ピリミジン環
〔さらに１個のシアノ基で置換されており、そして
場合によりさらに(ａ)～(ｃ)から選択される１～３個の置換基で置換されている
(ａ) アミノ基、
(ｂ) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ)および
(ｃ) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノ)〕、
(４) さらに１個のシアノ基で置換されているピリダジン環、
(５) ピラジン環
〔さらに１個のシアノ基で置換されており、そして
場合によりさらに(ａ)～(ｂ)から選択される１～３個の置換基で置換されている
(ａ) Ｃ_１－６アルキル基(例えば、メチル)および
(ｂ) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)〕、
(６) ジヒドロピリジン環
〔さらに１個のシアノ基で置換されており、そして
場合によりさらに(ａ)～(ｂ)から選択される１～４個の置換基で置換されている
(ａ) オキソ基および
(ｂ) 場合により１～３個のハロゲン原子(例えば、フッ素原子)で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル)〕または
(７) ジヒドロピリミジン環
さらに１個のシアノ基で置換されており、そして
場合によりさらに１個または２個のオキソ基で置換されている
である。

他の実施態様において、環Ａ^２はさらにより好ましくは
(１) ベンゼン環
〔さらに１個のシアノ基で置換されており、そして
場合によりさらに(ａ)～(ｑ)から選択される１～５個の置換基で置換されている
(ａ) シアノ基、
(ｂ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)、
(ｃ) ヒドロキシ基、
(ｄ) カルボキシ基、
(ｅ) アミノ基、
(ｆ) 場合により１～３個のハロゲン原子(例えば、フッ素原子)で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル、エチル)場、
(ｇ) 場合により(ｉ)～(ix)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブチルオキシ)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) カルボキシ基、
(iv) カルバモイル基、
(ｖ) 場合により(Ｉ)～(II)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ)
(Ｉ) Ｃ_１－６アルコキシ－Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシエトキシ)および
(II) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノ)、
(vi) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－アセチルアミノ)、
(vii) Ｎ－Ｃ_１－６アルキル－Ｎ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－メチル－Ｎ－アセチルアミノ)、
(viii) Ｃ_３－１０シクロアルキル基(例えば、シクロブチル)および
(ix) 場合により(Ｉ)～(II)から選択される１～３個の置換基で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル)
(Ｉ) オキソ基および
(II) Ｃ_１－６アルキル基(例えば、メチル)
(ｈ) Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基(例えば、アセチル)、
(ｉ) Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)、
(ｊ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ－エチルアミノ)、
(ｋ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－プロパノイルアミノ)、
(ｌ) 場合により１～３個の３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル)で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基(例えば、Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ－ジメチルカルバモイル、Ｎ－エチルカルバモイル)、
(ｍ) ジ－Ｃ_１－６アルキルスルフィニリデンアミノ基(例えば、Ｎ－ジメチルスルフィニリデンアミノ)、
(ｎ) 場合により１～３個の場合により１～３個のＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル)で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル)で置換されているＣ_３－１０シクロアルキルオキシ基(例えば、シクロヘキシルオキシ)、
(ｏ) 場合により１～３個のオキソ基で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリルオキシ基(例えば、ピロリジニルオキシ)、
(ｐ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基(例えば、アゼチジニルカルボニル)および
(ｑ) ３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリリデンアミノ基(例えば、１－オキシド－チオラン－１－イリデンアミノ)〕、
(２) ピリジン環(場合により酸化されている)
〔場合により５員もしくは６員単環式芳香族ヘテロ環(例えば、イミダゾール)と縮合し(すなわち、縮合環はイミダゾピリジン)、
さらに１個のシアノ基で置換されており、そして
場合によりさらに(ａ)～(ｉ)から選択される１～４個の置換基で置換されている
(ａ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子)、
(ｂ) アミノ基、
(ｃ) 場合により(ｉ)～(ii)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル、エチル)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)および
(ii) ヒドロキシ基
(ｄ) 場合により(ｉ)～(iii)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)、
(ii) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)および
(iii) ３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、オキセタニル)
(ｅ) Ｃ_３－１０シクロアルキル基(例えば、シクロプロピル)、
(ｆ) Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基(例えば、アセチル)、
(ｇ) 場合により１～３個のハロゲン原子(例えば、フッ素原子)で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ－メチルアミノ、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノ、Ｎ－エチルアミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ)、
(ｈ) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ、Ｎ,Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ)および
(ｉ) ３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、アゼチジニル、ピロリジニル)〕、
(３) ピリミジン環
〔さらに１個のシアノ基で置換されており、そして
場合によりさらに(ａ)～(ｃ)から選択される１～３個の置換基で置換されている
(ａ) アミノ基、
(ｂ) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ)および
(ｃ) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノ)〕、
(４) さらに１個のシアノ基で置換されているピリダジン環、
(５) ピラジン環
〔さらに１個のシアノ基で置換されており、そして
場合によりさらに(ａ)～(ｂ)から選択される１～３個の置換基で置換されている
(ａ) Ｃ_１－６アルキル基(例えば、メチル)および
(ｂ) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)〕、
(６) ジヒドロピリジン環
〔さらに１個のシアノ基で置換されており、そして
場合によりさらに(ａ)～(ｂ)から選択される１～４個の置換基で置換されている
(ａ) オキソ基および
(ｂ) 場合により１～３個のハロゲン原子(例えば、フッ素原子)で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル)〕または
(７) ジヒドロピリミジン環
さらに１個のシアノ基で置換されており、そして
場合によりさらに１個または２個のオキソ基で置換されている
である。

他の実施態様において、環Ａ^２はさらにより好ましくは
(１) ベンゼン環
〔さらに１個のシアノ基で置換されており、そして
場合によりさらに(ａ)～(ｃ)から選択される１～５個の置換基で置換されている
(ａ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子)、
(ｂ) 場合により(ｉ)～(ii)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)および
(ii) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)および
(ｃ) 場合により１～３個のハロゲン原子(例えば、フッ素原子)で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)〕、
(２) ピリジン環
〔さらに１個のシアノ基で置換されており、そして
場合によりさらに(ａ)～(ｂ)から選択される１～４個の置換基で置換されている
(ａ) 場合により１～３個のハロゲン原子(例えば、フッ素原子)で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル)および
(ｂ) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ)〕、
(３) ピリミジン環
〔さらに１個のシアノ基で置換されており、そして
場合によりさらに１～４個のＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)で置換されている〕または
(４) ジヒドロピリジン環
〔さらに１個のシアノ基で置換されており、そして
場合によりさらに(ａ)～(ｂ)から選択される１～４個の置換基で置換されている
(ａ) オキソ基および
(ｂ) Ｃ_１－６アルキル基(例えば、メチル)〕
である。

他の実施態様において、環Ａ^２はより好ましくは次の式：
により表される部分構造であり、ここで、環Ａ^３は場合によりさらに置換されているベンゼン環、場合によりさらに置換されている６員窒素含有芳香族ヘテロ環または場合によりさらに置換されている６員窒素含有非芳香族ヘテロ環である。シアノ基は式
により表される部分構造が結合している炭素原子に隣接する炭素原子に結合する。

「場合によりさらに置換されている６員窒素含有芳香族ヘテロ環」の「６員窒素含有芳香族ヘテロ環」は好ましくはピリジン環(場合により酸化されている)、ピリミジン環、ピリダジン環またはピラジン環、特に好ましくはピリジン環である。
「場合によりさらに置換されている６員窒素含有非芳香族ヘテロ環」の「６員窒素含有非芳香族ヘテロ環」は好ましくはジヒドロピリジン環またはジヒドロピリミジン環である。

「場合によりさらに置換されているベンゼン環」の「ベンゼン環」、「場合によりさらに置換されている６員窒素含有芳香族ヘテロ環」の「６員窒素含有芳香族ヘテロ環」および「場合によりさらに置換されている６員窒素含有非芳香族ヘテロ環」の「６員窒素含有非芳香族ヘテロ環」は、シアノ基および式：
により表される部分構造に加えて、場合によりさらに置換可能な位置に１～３個の置換基を有する。

置換基の例は、上記置換基グループＡから選択される置換基を含む。置換基の数が２個を超えるとき、各置換基は同一でも異なってもよい。さらに、上記置換基グループＡは場合により置換基グループＡから選択される置換基で置換されている。置換基の数は、例えば、１～３個である。置換基の数が２個を超えるとき、各置換基は同一でも異なってもよい。

環Ａ^３は好ましくは
(１) 場合によりさらに(ａ)～(ｑ)から選択される１～５個の置換基で置換されているベンゼン環
(ａ) シアノ基、
(ｂ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子)、
(ｃ) ヒドロキシ基、
(ｄ) カルボキシ基、
(ｅ) アミノ基、
(ｆ) 場合により(ｉ)～(ii)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル、エチル)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)および
(ii) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)
(ｇ) 場合により(ｉ)～(ix)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブチルオキシ)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) カルボキシ基、
(iv) カルバモイル基、
(ｖ) 場合により(Ｉ)～(II)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ)
(Ｉ) Ｃ_１－６アルコキシ－Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシエトキシ)および
(II) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノ)、
(vi) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－アセチルアミノ)、
(vii) Ｎ－Ｃ_１－６アルキル－Ｎ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－メチル－Ｎ－アセチルアミノ)、
(viii) Ｃ_３－１０シクロアルキル基(例えば、シクロブチル)および
(ix) 場合により(Ｉ)～(II)から選択される１～３個の置換基で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル)
(Ｉ) オキソ基および
(II) Ｃ_１－６アルキル基(例えば、メチル)
(ｈ) Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基(例えば、アセチル)、
(ｉ) Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)、
(ｊ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ－エチルアミノ)、
(ｋ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－プロパノイルアミノ)、
(ｌ) 場合により１～３個の３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル)で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基(例えば、Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ－ジメチルカルバモイル、Ｎ－エチルカルバモイル)、
(ｍ) ジ－Ｃ_１－６アルキルスルフィニリデンアミノ基(例えば、Ｎ－ジメチルスルフィニリデンアミノ)、
(ｎ) 場合により１～３個の場合により１～３個のＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル)で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル)で置換されているＣ_３－１０シクロアルキルオキシ基(例えば、シクロヘキシルオキシ)、
(ｏ) 場合により１～３個のオキソ基で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリルオキシ基(例えば、ピロリジニルオキシ)、
(ｐ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基(例えば、アゼチジニルカルボニル)および
(ｑ) ３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリリデンアミノ基(例えば、１－オキシド－チオラン－１－イリデンアミノ)、
(２) ６員芳香族ヘテロ環(例えば、ピリジン(場合により酸化されている)、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン)
〔場合により５員もしくは６員単環式芳香族ヘテロ環(例えば、イミダゾール)と縮合し(すなわち、縮合環はイミダゾピリジン)、そして
場合によりさらに(ａ)～(ｉ)から選択される１～４個の置換基で置換されている
(ａ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子)、
(ｂ) アミノ基、
(ｃ) 場合により(ｉ)～(ii)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル、エチル)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)および
(ii) ヒドロキシ基
(ｄ) 場合により(ｉ)～(iii)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)、
(ii) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)および
(iii) ３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、オキセタニル)
(ｅ) Ｃ_３－１０シクロアルキル基(例えば、シクロプロピル)、
(ｆ) Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基(例えば、アセチル)、
(ｇ) 場合により１～３個のハロゲン原子(例えば、フッ素原子)で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ－メチルアミノ、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノ、Ｎ－エチルアミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ)、
(ｈ) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ、Ｎ,Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ)および
(ｉ) ３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、アゼチジニル、ピロリジニル)〕または
(３) 場合によりさらに(ａ)～(ｂ)から選択される１～４個の置換基で置換されている６員非芳香族ヘテロ環(例えば、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリミジン)
(ａ) オキソ基および
(ｂ) 場合により１～３個のハロゲン原子(例えば、フッ素原子)で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル)
である。

他の実施態様において、環Ａ^３は好ましくは
(１) 場合によりさらに(ａ)～(ｑ)から選択される１～５個の置換基で置換されているベンゼン環
(ａ) シアノ基、
(ｂ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)、
(ｃ) ヒドロキシ基、
(ｄ) カルボキシ基、
(ｅ) アミノ基、
(ｆ) 場合により１～３個のハロゲン原子(例えば、フッ素原子)で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル、エチル)場、
(ｇ) 場合により(ｉ)～(ix)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブチルオキシ)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) カルボキシ基、
(iv) カルバモイル基、
(ｖ) 場合により(Ｉ)～(II)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ)
(Ｉ) Ｃ_１－６アルコキシ－Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシエトキシ)および
(II) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノ)、
(vi) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－アセチルアミノ)、
(vii) Ｎ－Ｃ_１－６アルキル－Ｎ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－メチル－Ｎ－アセチルアミノ)、
(viii) Ｃ_３－１０シクロアルキル基(例えば、シクロブチル)および
(ix) 場合により(Ｉ)～(II)から選択される１～３個の置換基で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル)
(Ｉ) オキソ基および
(II) Ｃ_１－６アルキル基(例えば、メチル)
(ｈ) Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基(例えば、アセチル)、
(ｉ) Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)、
(ｊ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ－エチルアミノ)、
(ｋ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－プロパノイルアミノ)、
(ｌ) 場合により１～３個の３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル)で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基(例えば、Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ－ジメチルカルバモイル、Ｎ－エチルカルバモイル)、
(ｍ) ジ－Ｃ_１－６アルキルスルフィニリデンアミノ基(例えば、Ｎ－ジメチルスルフィニリデンアミノ)、
(ｎ) 場合により１～３個の場合により１～３個のＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル)で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル)で置換されているＣ_３－１０シクロアルキルオキシ基(例えば、シクロヘキシルオキシ)、
(ｏ) 場合により１～３個のオキソ基で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリルオキシ基(例えば、ピロリジニルオキシ)、
(ｐ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基(例えば、アゼチジニルカルボニル)および
(ｑ) ３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリリデンアミノ基(例えば、１－オキシド－チオラン－１－イリデンアミノ)、
(２) ６員芳香族ヘテロ環(例えば、ピリジン(場合により酸化されている)、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン)
〔場合により５員もしくは６員単環式芳香族ヘテロ環(例えば、イミダゾール)と縮合し(すなわち、縮合環はイミダゾピリジン)、そして
場合によりさらに(ａ)～(ｉ)から選択される１～４個の置換基で置換されている
(ａ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子)、
(ｂ) アミノ基、
(ｃ) 場合により(ｉ)～(ii)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル、エチル)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)および
(ii) ヒドロキシ基
(ｄ) 場合により(ｉ)～(iii)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)、
(ii) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)および
(iii) ３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、オキセタニル)
(ｅ) Ｃ_３－１０シクロアルキル基(例えば、シクロプロピル)、
(ｆ) Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基(例えば、アセチル)、
(ｇ) 場合により１～３個のハロゲン原子(例えば、フッ素原子)で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ－メチルアミノ、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノ、Ｎ－エチルアミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ)、
(ｈ) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ、Ｎ,Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ)および
(ｉ) ３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、アゼチジニル、ピロリジニル)〕または
(３) 場合によりさらに(ａ)～(ｂ)から選択される１～４個の置換基で置換されている６員非芳香族ヘテロ環(例えば、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリミジン)
(ａ) オキソ基および
(ｂ) 場合により１～３個のハロゲン原子(例えば、フッ素原子)で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル)
である。

他の実施態様において、環Ａ^３は好ましくは
(１) 場合によりさらに(ａ)～(ｃ)から選択される１～５個の置換基で置換されているベンゼン環
(ａ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子)、
(ｂ) 場合により(ｉ)～(ii)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)および
(ii) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)および
(ｃ) 場合により１～３個のハロゲン原子(例えば、フッ素原子)で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)、
(２) 場合によりさらに(ａ)～(ｂ)から選択される１～４個の置換基で置換されている６員芳香族ヘテロ環(例えば、ピリジン、ピリミジン)
(ａ) 場合により１～３個のハロゲン原子(例えば、フッ素原子)で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル)および
(ｂ) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ)または
(３) 場合によりさらに(ａ)～(ｂ)から選択される１～４個の置換基で置換されている６員非芳香族ヘテロ環(例えば、ジヒドロピリジン)
(ａ) オキソ基および
(ｂ) Ｃ_１－６アルキル基(例えば、メチル)
である。

環Ａ^３はより好ましくは
(１) 場合によりさらに(ａ)～(ｑ)から選択される１～５個の置換基で置換されているベンゼン環
(ａ) シアノ基、
(ｂ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子)、
(ｃ) ヒドロキシ基、
(ｄ) カルボキシ基、
(ｅ) アミノ基、
(ｆ) 場合により(ｉ)～(ii)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル、エチル)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)および
(ii) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)
(ｇ) 場合により(ｉ)～(ix)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブチルオキシ)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) カルボキシ基、
(iv) カルバモイル基、
(ｖ) 場合により(Ｉ)～(II)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ)
(Ｉ) Ｃ_１－６アルコキシ－Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシエトキシ)および
(II) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノ)、
(vi) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－アセチルアミノ)、
(vii) Ｎ－Ｃ_１－６アルキル－Ｎ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－メチル－Ｎ－アセチルアミノ)、
(viii) Ｃ_３－１０シクロアルキル基(例えば、シクロブチル)および
(ix) 場合により(Ｉ)～(II)から選択される１～３個の置換基で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル)
(Ｉ) オキソ基および
(II) Ｃ_１－６アルキル基(例えば、メチル)
(ｈ) Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基(例えば、アセチル)、
(ｉ) Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)、
(ｊ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ－エチルアミノ)、
(ｋ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－プロパノイルアミノ)、
(ｌ) 場合により１～３個の３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル)で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基(例えば、Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ－ジメチルカルバモイル、Ｎ－エチルカルバモイル)、
(ｍ) ジ－Ｃ_１－６アルキルスルフィニリデンアミノ基(例えば、Ｎ－ジメチルスルフィニリデンアミノ)、
(ｎ) 場合により１～３個の場合により１～３個のＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル)で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル)で置換されているＣ_３－１０シクロアルキルオキシ基(例えば、シクロヘキシルオキシ)、
(ｏ) 場合により１～３個のオキソ基で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリルオキシ基(例えば、ピロリジニルオキシ)、
(ｐ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基(例えば、アゼチジニルカルボニル)および
(ｑ) ３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリリデンアミノ基(例えば、１－オキシド－チオラン－１－イリデンアミノ)、
(２) ピリジン環(場合により酸化されている)
〔場合により５員もしくは６員単環式芳香族ヘテロ環(例えば、イミダゾール)と縮合し(すなわち、縮合環はイミダゾピリジン)、そして
場合によりさらに(ａ)～(ｉ)から選択される１～４個の置換基で置換されている
(ａ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子)、
(ｂ) アミノ基、
(ｃ) 場合により(ｉ)～(ii)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル、エチル)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)および
(ii) ヒドロキシ基
(ｄ) 場合により(ｉ)～(iii)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)、
(ii) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)および
(iii) ３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、オキセタニル)
(ｅ) Ｃ_３－１０シクロアルキル基(例えば、シクロプロピル)、
(ｆ) Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基(例えば、アセチル)、
(ｇ) 場合により１～３個のハロゲン原子(例えば、フッ素原子)で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ－メチルアミノ、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノ、Ｎ－エチルアミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ)、
(ｈ) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ、Ｎ,Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ)および
(ｉ) ３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、アゼチジニル、ピロリジニル)〕、
(３) 場合によりさらに(ａ)～(ｃ)から選択される１～３個の置換基で置換されているピリミジン環
(ａ) アミノ基、
(ｂ) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ)および
(ｃ) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノ)、
(４) ピリダジン環、
(５) 場合によりさらに(ａ)～(ｂ)から選択される１～３個の置換基で置換されているピラジン環
(ａ) Ｃ_１－６アルキル基(例えば、メチル)および
(ｂ) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)、
(６) 場合によりさらに(ａ)～(ｂ)から選択される１～４個の置換基で置換されているジヒドロピリジン環
(ａ) オキソ基および
(ｂ) 場合により１～３個のハロゲン原子(例えば、フッ素原子)で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル)または
(７) 場合によりさらに１個または２個のオキソ基で置換されているジヒドロピリミジン環である。

他の実施態様において、環Ａ^３はより好ましくは
(１) 場合によりさらに(ａ)～(ｑ)から選択される１～５個の置換基で置換されているベンゼン環
(ａ) シアノ基、
(ｂ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)、
(ｃ) ヒドロキシ基、
(ｄ) カルボキシ基、
(ｅ) アミノ基、
(ｆ) 場合により１～３個のハロゲン原子(例えば、フッ素原子)で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル、エチル)場、
(ｇ) 場合により(ｉ)～(ix)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブチルオキシ)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) カルボキシ基、
(iv) カルバモイル基、
(ｖ) 場合により(Ｉ)～(II)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ)
(Ｉ) Ｃ_１－６アルコキシ－Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシエトキシ)および
(II) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノ)、
(vi) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－アセチルアミノ)、
(vii) Ｎ－Ｃ_１－６アルキル－Ｎ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－メチル－Ｎ－アセチルアミノ)、
(viii) Ｃ_３－１０シクロアルキル基(例えば、シクロブチル)および
(ix) 場合により(Ｉ)～(II)から選択される１～３個の置換基で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル)
(Ｉ) オキソ基および
(II) Ｃ_１－６アルキル基(例えば、メチル)
(ｈ) Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基(例えば、アセチル)、
(ｉ) Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)、
(ｊ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ－エチルアミノ)、
(ｋ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－プロパノイルアミノ)、
(ｌ) 場合により１～３個の３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル)で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基(例えば、Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ－ジメチルカルバモイル、Ｎ－エチルカルバモイル)、
(ｍ) ジ－Ｃ_１－６アルキルスルフィニリデンアミノ基(例えば、Ｎ－ジメチルスルフィニリデンアミノ)、
(ｎ) 場合により１～３個の場合により１～３個のＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル)で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル)で置換されているＣ_３－１０シクロアルキルオキシ基(例えば、シクロヘキシルオキシ)、
(ｏ) 場合により１～３個のオキソ基で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリルオキシ基(例えば、ピロリジニルオキシ)、
(ｐ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基(例えば、アゼチジニルカルボニル)および
(ｑ) ３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリリデンアミノ基(例えば、１－オキシド－チオラン－１－イリデンアミノ)、
(２) ピリジン環(場合により酸化されている)
〔場合により５員もしくは６員単環式芳香族ヘテロ環(例えば、イミダゾール)と縮合し(すなわち、縮合環はイミダゾピリジン)、そして
場合によりさらに(ａ)～(ｉ)から選択される１～４個の置換基で置換されている
(ａ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子)、
(ｂ) アミノ基、
(ｃ) 場合により(ｉ)～(ii)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル、エチル)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)および
(ii) ヒドロキシ基
(ｄ) 場合により(ｉ)～(iii)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)、
(ii) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)および
(iii) ３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、オキセタニル)
(ｅ) Ｃ_３－１０シクロアルキル基(例えば、シクロプロピル)、
(ｆ) Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基(例えば、アセチル)、
(ｇ) 場合により１～３個のハロゲン原子(例えば、フッ素原子)で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ－メチルアミノ、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノ、Ｎ－エチルアミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ)、
(ｈ) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ、Ｎ,Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ)および
(ｉ) ３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、アゼチジニル、ピロリジニル)〕、
(３) 場合によりさらに(ａ)～(ｃ)から選択される１～３個の置換基で置換されているピリミジン環
(ａ) アミノ基、
(ｂ) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ)および
(ｃ) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノ)、
(４) ピリダジン環、
(５) 場合によりさらに(ａ)～(ｂ)から選択される１～３個の置換基で置換されているピラジン環
(ａ) Ｃ_１－６アルキル基(例えば、メチル)および
(ｂ) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)、
(６) 場合によりさらに(ａ)～(ｂ)から選択される１～４個の置換基で置換されているジヒドロピリジン環
(ａ) オキソ基および
(ｂ) 場合により１～３個のハロゲン原子(例えば、フッ素原子)で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル)または
(７) 場合によりさらに１個または２個のオキソ基で置換されているジヒドロピリミジン環
である。

他の実施態様において、環Ａ^３はより好ましくは
(１) 場合によりさらに(ａ)～(ｃ)から選択される１～５個の置換基で置換されているベンゼン環
(ａ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子)、
(ｂ) 場合により(ｉ)～(ii)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)および
(ii) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)および
(ｃ) 場合により１～３個のハロゲン原子(例えば、フッ素原子)で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)、
(２) 場合によりさらに(ａ)～(ｂ)から選択される１～４個の置換基で置換されているピリジン環
(ａ) 場合により１～３個のハロゲン原子(例えば、フッ素原子)で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル)および
(ｂ) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ)、
(３) 場合によりさらに１～４個のＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)で置換されているピリミジン環または
(４) 場合によりさらに(ａ)～(ｂ)から選択される１～４個の置換基で置換されているジヒドロピリジン環
(ａ) オキソ基および
(ｂ) Ｃ_１－６アルキル基(例えば、メチル)
である。

式
により表される部分構造は好ましくは式(Ａ^３－１)～(Ａ^３－９)；
〔式中、
Ｑ^１はＮまたはＣＲ^Ｑ１であり、ここで、Ｒ^Ｑ１は
(ａ) 水素原子、
(ｂ) シアノ基、
(ｃ) ハロゲン原子、
(ｄ) ヒドロキシ基、
(ｅ) カルボキシ基、
(ｆ) アミノ基、
(ｇ) 場合により置換されているＣ_１－６アルキル基、
(ｈ) 場合により置換されているＣ_１－６アルコキシ基、
(ｉ) Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基、
(ｊ) Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基、
(ｋ) 場合により置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基、
(ｌ) 場合により置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基、
(ｍ) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基、
(ｎ) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基、
(ｏ) ジ－Ｃ_１－６アルキルスルフィニリデンアミノ基、
(ｐ) Ｃ_３－１０シクロアルキル基、
(ｑ) 場合により置換されているＣ_３－１０シクロアルキルオキシ基、
(ｒ) ３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基、
(ｓ) 場合により置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリルオキシ、
(ｔ) 場合により置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基または
(ｕ) ３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリリデンアミノ基
であり、
Ｑ^２はＮまたはＣＲ^Ｑ２であり、ここで、Ｒ^Ｑ２は
(ａ) 水素原子、
(ｂ) ハロゲン原子または
(ｃ) Ｃ_１－６アルコキシ基
であり、
Ｑ^３はＮまたはＣＲ^Ｑ３であり、ここで、Ｒ^Ｑ３は
(ａ) 水素原子、
(ｂ) シアノ基、
(ｃ) ハロゲン原子、
(ｄ) カルボキシ基、
(ｅ) 場合により置換されているＣ_１－６アルキル基、
(ｆ) 場合により置換されているＣ_１－６アルコキシ基、
(ｇ) Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基、
(ｈ) Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基、
(ｉ) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基、
(ｊ) 場合により置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基、
(ｋ) ジ－Ｃ_１－６アルキルスルフィニリデンアミノ基または
(ｌ) ３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリリデンアミノ基
であり、
Ｑ^４はＮまたはＣＲ^Ｑ４であり、ここで、Ｒ^Ｑ４は
(ａ) 水素原子または
(ｂ) ハロゲン原子
であり、そして
Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３およびＱ^４のＮは各々場合により酸化されており；
Ｒ^Ｎ１は水素原子またはＣ_１－６アルキル基であり；
Ｒ^Ｎ２は水素原子またはＣ_１－６アルキル基であり；
Ｒ^Ｎ３は水素原子またはＣ_１－６アルキル基であり；そして
Ｒ^Ｎ４は水素原子または場合により１～３個のハロゲン原子で置換されているＣ_１－６アルキル基である。〕
により表される部分構造である。

式
により表される部分構造はより好ましくは式(Ａ^３－１)、(Ａ^３－２)、(Ａ^３－３)、(Ａ^３－５)、(Ａ^３－６)または(Ａ^３－９)；
〔式中、各記号は上に定義するとおりである。〕
により表される部分構造である。

式(Ａ^３－１)において、
Ｑ^１は好ましくはＮまたはＣＲ^Ｑ１であり、ここで、Ｒ^Ｑ１は
(ａ) 水素原子、
(ｂ) シアノ基、
(ｃ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子)、
(ｄ) ヒドロキシ基、
(ｅ) カルボキシ基、
(ｆ) アミノ基、
(ｇ) 場合により(ｉ)～(ii)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル、エチル)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)および
(ii) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)
(ｈ) 場合により(ｉ)～(ix)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブチルオキシ)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) カルボキシ基、
(iv) カルバモイル基、
(ｖ) 場合により(Ｉ)～(II)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ)
(Ｉ) Ｃ_１－６アルコキシ－Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシエトキシ)および
(II) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノ)、
(vi) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－アセチルアミノ)、
(vii) Ｎ－Ｃ_１－６アルキル－Ｎ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－メチル－Ｎ－アセチルアミノ)、
(viii) Ｃ_３－１０シクロアルキル基(例えば、シクロブチル)および
(ix) 場合により(Ｉ)～(II)から選択される１～３個の置換基で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル)
(Ｉ) オキソ基および
(II) Ｃ_１－６アルキル基(例えば、メチル)
(ｉ) Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基(例えば、アセチル)、
(ｊ) Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基(例えば、メトキシカルボニル)、
(ｋ) 場合により(ｉ)～(ii)から選択される１～３個の置換基で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ－メチルアミノ、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノ、Ｎ－エチルアミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)および
(ii) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)
(ｌ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－プロパノイルアミノ)、
(ｍ) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ、Ｎ,Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ)、
(ｎ) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基(例えば、Ｎ,Ｎ－ジメチルカルバモイル)、
(ｏ) ジ－Ｃ_１－６アルキルスルフィニリデンアミノ基(例えば、Ｎ－ジメチルスルフィニリデンアミノ)、
(ｐ) Ｃ_３－１０シクロアルキル基(例えば、シクロプロピル)、
(ｑ) 場合により１～３個の場合により１～３個のＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル)で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル)で置換されているＣ_３－１０シクロアルキルオキシ基(例えば、シクロヘキシルオキシ)、
(ｒ) ３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、アゼチジニル、ピロリジニル)、
(ｓ) 場合により１～３個のオキソ基で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリルオキシ基(例えば、ピロリジニルオキシ)、
(ｔ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基(例えば、アゼチジニルカルボニル)または
(ｕ) ３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリリデンアミノ基(例えば、１－オキシド－チオラン－１－イリデンアミノ)
である。

他の実施態様において、式(Ａ^３－１)において、
Ｑ^１は好ましくはＮまたはＣＲ^Ｑ１であり、ここで、Ｒ^Ｑ１は
(ａ) 水素原子、
(ｂ) シアノ基、
(ｃ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子)、
(ｄ) ヒドロキシ基、
(ｅ) カルボキシ基、
(ｆ) アミノ基、
(ｇ) 場合により１～３個のハロゲン原子(例えば、フッ素原子)で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル、エチル)場、
(ｈ) 場合により(ｉ)～(ix)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブチルオキシ)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) カルボキシ基、
(iv) カルバモイル基、
(ｖ) 場合により(Ｉ)～(II)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ)
(Ｉ) Ｃ_１－６アルコキシ－Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシエトキシ)および
(II) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノ)、
(vi) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－アセチルアミノ)、
(vii) Ｎ－Ｃ_１－６アルキル－Ｎ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－メチル－Ｎ－アセチルアミノ)、
(viii) Ｃ_３－１０シクロアルキル基(例えば、シクロブチル)および
(ix) 場合により(Ｉ)～(II)から選択される１～３個の置換基で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル)
(Ｉ) オキソ基および
(II) Ｃ_１－６アルキル基(例えば、メチル)
(ｉ) Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基(例えば、アセチル)、
(ｊ) Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基(例えば、メトキシカルボニル)、
(ｋ) 場合により(ｉ)～(ii)から選択される１～３個の置換基で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ－メチルアミノ、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノ、Ｎ－エチルアミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)および
(ii) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)
(ｌ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－プロパノイルアミノ)、
(ｍ) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ、Ｎ,Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ)、
(ｎ) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基(例えば、Ｎ,Ｎ－ジメチルカルバモイル)、
(ｏ) ジ－Ｃ_１－６アルキルスルフィニリデンアミノ基(例えば、Ｎ－ジメチルスルフィニリデンアミノ)、
(ｐ) Ｃ_３－１０シクロアルキル基(例えば、シクロプロピル)、
(ｑ) 場合により１～３個の場合により１～３個のＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル)で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル)で置換されているＣ_３－１０シクロアルキルオキシ基(例えば、シクロヘキシルオキシ)、
(ｒ) ３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、アゼチジニル、ピロリジニル)、
(ｓ) 場合により１～３個のオキソ基で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリルオキシ基(例えば、ピロリジニルオキシ)、
(ｔ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基(例えば、アゼチジニルカルボニル)または
(ｕ) ３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリリデンアミノ基(例えば、１－オキシド－チオラン－１－イリデンアミノ)
である。

他の実施態様において、式(Ａ^３－１)において、
Ｑ^１は好ましくはＣＲ^Ｑ１であり、ここで、Ｒ^Ｑ１は
(ａ) 水素原子、
(ｂ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子)、
(ｃ) 場合により(ｉ)～(ii)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)および
(ii) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)または
(ｄ) 場合により１～３個のハロゲン原子(例えば、フッ素原子)で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ)である。

式(Ａ^３－１)において、
Ｑ^２は好ましくはＮ(場合により酸化されている)またはＣＲ^Ｑ２であり、ここで、Ｒ^Ｑ２は
(ａ) 水素原子、
(ｂ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)または
(ｃ) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)である。

他の実施態様において、式(Ａ^３－１)において、
Ｑ^２は好ましくはＣＲ^Ｑ２であり、ここで、Ｒ^Ｑ２は
(ａ) 水素原子または
(ｂ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)である。

式(Ａ^３－１)において、
Ｑ^３は好ましくはＮ(場合により酸化されている)またはＣＲ^Ｑ３であり、ここで、Ｒ^Ｑ３は
(ａ) 水素原子、
(ｂ) シアノ基、
(ｃ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子)、
(ｄ) カルボキシ基、
(ｅ) 場合により(ｉ)～(ii)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル、エチル)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)および
(ii) ヒドロキシ基
(ｆ) 場合により１～３個のハロゲン原子(例えば、フッ素原子)で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)、
(ｇ) Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基(例えば、アセチル)、
(ｈ) Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基(例えば、エトキシカルボニル)、
(ｉ) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ－メチルアミノ、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノ)、
(ｊ) 場合により１～３個の３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル)で置換されているノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基(例えば、Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ－エチルカルバモイル)、
(ｋ) ジ－Ｃ_１－６アルキルスルフィニリデンアミノ基(例えば、Ｎ－ジメチルスルフィニリデンアミノ)または
(ｌ) ３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリリデンアミノ基(例えば、１－オキシド－チオラン－１－イリデンアミノ)
である。

他の実施態様において、式(Ａ^３－１)において、
Ｑ^３は好ましくはＮ(場合により酸化されている)またはＣＲ^Ｑ３であり、ここで、Ｒ^Ｑ３は
(ａ) 水素原子、
(ｂ) シアノ基、
(ｃ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子)、
(ｄ) カルボキシ基、
(ｅ) 場合により(ｉ)～(ii)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル、エチル)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)および
(ii) ヒドロキシ基
(ｆ) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)、
(ｇ) Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基(例えば、アセチル)、
(ｈ) Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基(例えば、エトキシカルボニル)、
(ｉ) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ－メチルアミノ、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノ)、
(ｊ) 場合により１～３個の３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル)で置換されているノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基(例えば、Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ－エチルカルバモイル)、
(ｋ) ジ－Ｃ_１－６アルキルスルフィニリデンアミノ基(例えば、Ｎ－ジメチルスルフィニリデンアミノ)または
(ｌ) ３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリリデンアミノ基(例えば、１－オキシド－チオラン－１－イリデンアミノ)
である。

他の実施態様において、式(Ａ^３－１)において、
Ｑ^３は好ましくはＣＲ^Ｑ３であり、ここで、Ｒ^Ｑ３は
(ａ) 水素原子、
(ｂ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子)、
(ｃ) 場合により１～３個のハロゲン原子(例えば、フッ素原子)で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル)または
(ｄ) 場合により１～３個のハロゲン原子(例えば、フッ素原子)で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)
である。

式(Ａ^３－１)において、
Ｑ^４は好ましくはＮ(場合により酸化されている)またはＣＲ^Ｑ４であり、ここで、Ｒ^Ｑ４は
(ａ) 水素原子または
(ｂ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)
である。

他の実施態様において、式(Ａ^３－１)において、
Ｑ^４は好ましくはＮ(場合により酸化されている)またはＣＨ
である。

他の実施態様において、式(Ａ^３－１)において、
Ｑ^４は好ましくはＮまたはＣＲ^Ｑ４であり、ここで、Ｒ^Ｑ４は
(ａ) 水素原子または
(ｂ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)
である。

式(Ａ^３－２)において、
Ｒ^Ｎ１は好ましくは水素原子またはＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル)、
Ｑ^３は好ましくはＣＨであり、そして
Ｑ^４は好ましくはＣＨである。

式(Ａ^３－３)において、
Ｒ^Ｎ２は好ましくは水素原子またはＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル)、
Ｑ^３は好ましくはＣＨであり、そして
Ｑ^４は好ましくはＮまたはＣＨである。

式(Ａ^３－５)において、
Ｒ^Ｎ４は好ましくは水素原子であり、
Ｑ^１は好ましくはＣＨであり、そして
Ｑ^２は好ましくはＣＨである。

式(Ａ^３－６)において、
Ｒ^Ｎ２は好ましくは水素原子またはＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル)、
Ｑ^１は好ましくはＣＨであり、そして
Ｑ^４は好ましくはＣＨである。

式(Ａ^３－９)において、
Ｒ^Ｎ４は好ましくは水素原子または場合により１～３個のハロゲン原子(例えば、フッ素原子)で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル)であり、
Ｑ^２は好ましくはＣＨであり、そして
Ｑ^３は好ましくはＣＨである。

環Ｂ^１は場合によりさらに置換されている芳香族ヘテロ環である。
「場合によりさらに置換されている芳香族ヘテロ環」の「芳香族ヘテロ環」は、－Ｖ－Ｚ－環Ｂ^１に加えて、置換可能な位置に場合によりさらに１～５個(好ましくは１～３個)の置換基を有する。置換基の例は、上記置換基グループＡから選択される置換基を含む。置換基の数が２個を超えるとき、各置換基は同一でも異なってもよい。
「場合によりさらに置換されている芳香族ヘテロ環」の「芳香族ヘテロ環」は好ましくは５員芳香族ヘテロ環である。

環Ｂ^１は好ましくは環Ｂ^２、すなわち、場合によりさらに置換されている５員芳香族ヘテロ環である。
「場合によりさらに置換されている５員芳香族ヘテロ環」の「５員芳香族ヘテロ環」は、－Ｏ－ＣＨ(Ｒ^１)－ＣＨ_２－環Ｂ^２に加えて、置換可能な位置に場合によりさらに１～５個(好ましくは１～３個)の置換基を有する。置換基の例は、上記置換基グループＡから選択される置換基を含む。置換基の数が２個を超えるとき、各置換基は同一でも異なってもよい。
「場合によりさらに置換されている５員芳香族ヘテロ環」の「５員芳香族ヘテロ環」は好ましくは５員窒素含有芳香族ヘテロ環である。
５員窒素含有芳香族ヘテロ環の例は、テトラゾール、１,２,３－トリアゾール、１,２,４－トリアゾール、ピラゾール、イミダゾール、ピロール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、１,２,４－オキサジアゾール、１,３,４－オキサジアゾール、１,２,４－チアジアゾール、１,３,４－チアジアゾールなどを含む。

環Ｂ^２は
好ましくは場合によりさらに置換されている５員窒素含有芳香族ヘテロ環、
より好ましくはテトラゾールまたはトリアゾールであり、その各々は場合によりさらに置換されており、
さらにより好ましくはテトラゾールまたはトリアゾール、
なおより好ましくはテトラゾールまたはトリアゾールであり、その各々はその窒素で結合している。
さらにより好ましくはテトラゾールまたは１,２,４－トリアゾールであり、その各々はその窒素で結合しており、
特に好ましくはテトラゾール－１－イルまたは１,２,４－トリアゾール－１－イルである。

ＶはＯ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)_２またはＮ(Ｒ^Ｖ)であり、ここで、Ｒ^Ｖは水素原子または場合により置換されているＣ_１－６アルキル基である。
「場合により置換されているＣ_１－６アルキル基」の「Ｃ_１－６アルキル基」は、置換可能な位置に場合によりさらに１～５個(好ましくは１～３個)の置換基を有する。置換基の例は、上記置換基グループＡから選択される置換基を含む。置換基の数が２個を超えるとき、各置換基は同一でも異なってもよい。
Ｖは好ましくはＯである。

Ｚは場合により置換されているＣ_１－６アルキレン基である。
「場合により置換されているＣ_１－６アルキレン基」の「Ｃ_１－６アルキレン基」は、置換可能な位置に場合によりさらに１～５個(好ましくは１～３個)の置換基を有する。置換基の例は、上記置換基グループＡから選択される置換基を含む。置換基の数が２個を超えるとき、各置換基は同一でも異なってもよい。
Ｚは好ましくは場合により置換されているエチレン基、より好ましくは－ＣＨ(Ｒ^１)－ＣＨ_２－であり、ここで、Ｒ^１はＣ_１－６アルキル基である。
Ｒ^１は好ましくはメチルである。
Ｚは特に好ましくは－ＣＨ(ＣＨ_３)－ＣＨ_２－である。

化合物(Ｉ)は好ましくは化合物(II)、より好ましくは化合物(III)である。

化合物(Ｉ)は、式(Ｉ－１)および(Ｉ－２)：
〔式中、各記号は上に定義するとおりである。〕
により表される化合物を含む。
化合物(II)は、式(II－１)および(II－２)：
〔式中、各記号は上に定義するとおりである。〕
により表される化合物を含む。
化合物(III)は、式(III－１)および(III－２)：
〔式中、各記号は上に定義するとおりである。〕
により表される化合物を含む。

好ましい化合物(Ｉ)～(III)は次のとおりである。

[化合物Ａ]
化合物(II)〔式中、
Ｘ^１はＮまたはＣＲ^Ｘ１であり、ここで、Ｒ^Ｘ１は水素原子、ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)またはＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル)であり；
Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は各々独立してＣまたはＮであり、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４の１個はＮであり、他の２個はＣであり；
環Ａ^２は
(１) ベンゼン環
〔場合により５～６員単環式非芳香族ヘテロ環(例えば、ジヒドロフラン、ピロリン)と縮合しており(すなわち、縮合環はジヒドロベンゾフラン、イソインドリン)、場合により
(ａ) オキソ基および
(ｂ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル、エチル)
から選択される１～３個の置換基で置換されており、そして
場合によりさらに(ａ)～(ａａ)から選択される１～５個の置換基で置換されている
(ａ) シアノ基、
(ｂ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(ｃ) ヒドロキシ基、
(ｄ) カルボキシ基、
(ｅ) ホルミル基、
(ｆ) アミノ基、
(ｇ) カルバモイル基、
(ｈ) 場合により(ｉ)～(ｖ)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル、エチル、イソプロピル)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)、
(ii) ヒドロキシ基、
(iii) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)、
(iv) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノ)および
(ｖ) ジ－Ｃ_１－６アルキルスルフィニリデンアミノ基(例えば、Ｎ－ジメチルスルフィニリデンアミノ)
(ｉ) Ｃ_２－６アルケニル基(例えば、ビニル)、
(ｊ) Ｃ_２－６アルキニル基(例えば、エチニル)、
(ｋ) 場合により(ｉ)～(ix)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブチルオキシ)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) カルボキシ基、
(iv) カルバモイル基、
(ｖ) 場合により(Ｉ)～(II)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ)
(Ｉ) Ｃ_１－６アルコキシ－Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシエトキシ)および
(II) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノ)、
(vi) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－アセチルアミノ)、
(vii) Ｎ－Ｃ_１－６アルキル－Ｎ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－メチル－Ｎ－アセチルアミノ)、
(viii) Ｃ_３－１０シクロアルキル基(例えば、シクロプロピル、シクロブチル)および
(ix) 場合により(Ｉ)～(II)から選択される１～３個の置換基で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル)
(Ｉ) オキソ基および
(II) Ｃ_１－６アルキル基(例えば、メチル)
(ｌ) Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基(例えば、アセチル)、
(ｍ) Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)、
(ｎ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ－エチルアミノ)、
(ｏ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－アセチルアミノ、Ｎ－プロパノイルアミノ)、
(ｐ) 場合により(ｉ)～(ix)から選択される１～３個の置換基で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基(例えば、Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ－ジメチルカルバモイル、Ｎ－エチルカルバモイル、Ｎ－プロピルカルバモイル、Ｎ－ブチルカルバモイル、Ｎ－イソブチルカルバモイル、Ｎ－イソペンチルカルバモイル、Ｎ－ネオペンチルカルバモイル)
(ｉ) ヒドロキシ基、
(ii) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)、
(iii) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ－ジエチルアミノ)、
(iv) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－アセチルアミノ)、
(ｖ) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基(例えば、Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ－ジエチルカルバモイル)、
(vi) Ｃ_３－１０シクロアルキル基(例えば、シクロプロピル、シクロヘキシル)、
(vii) Ｃ_６－１４アリール基(例えば、フェニル)、
(viii) ５員もしくは６員単環式芳香族ヘテロ環式基(例えば、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル)および
(ix) 場合により(Ｉ)～(III)から選択される１～３個の置換基で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、アゼチジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジル、１,１－ジオキシドチオモルホリニル、テトラヒドロピラニル)
(Ｉ) ヒドロキシ基、
(II) オキソ基および
(III) Ｃ_１－６アルキル基(例えば、メチル)
(ｑ) ジ－Ｃ_１－６アルキルスルフィニリデンアミノ基(例えば、Ｎ－ジメチルスルフィニリデンアミノ)、
(ｒ) 場合により(ｉ)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_３－１０シクロアルキルオキシ基(例えば、シクロヘキシルオキシ)
(ｉ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル)で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル)
(ｓ) Ｃ_３－１０シクロアルキルスルホニル－カルバモイル基(例えば、シクロプロピルスルホニルカルバモイル)、
(ｔ) Ｃ_６－１４アリール－カルバモイル基(例えば、フェニルカルバモイル)、
(ｕ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルキル－カルボニル基(例えば、アセチル)で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル、ピペラジニル)、
(ｖ) 場合により１～３個のオキソ基で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリルオキシ基(例えば、ピロリジニルオキシ)、
(ｗ) 場合により(ｉ)～(ｖ)から選択される１～３個の置換基で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基(例えば、アゼチジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、モルホリニルカルボニル)
(ｉ) ヒドロキシ基、
(ii) Ｃ_１－６アルキル基(例えば、メチル)、
(iii) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)、
(iv) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－アセチルアミノ)および
(ｖ) ３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル)
(ｘ) ９～１４員二環式非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基(例えば、テトラヒドロイミダゾピラジニルカルボニルテトラヒドロトリアゾロピラジニルカルボニル)、
(ｙ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル)で置換されている５員もしくは６員単環式芳香族ヘテロシクリルカルバモイル基(例えば、ピラゾリルカルバモイル、ピリジルカルバモイル)、
(ｚ) 場合により(ｉ)～(iv)から選択される１～３個の置換基で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリルカルバモイル基(例えば、アゼチジニルカルバモイル、ピペリジルカルバモイル、ピロリジニルカルバモイル)
(ｉ) オキソ基、
(ii) Ｃ_１－６アルキル基(例えば、メチル)、
(iii) Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基(例えば、アセチル)および
(iv) Ｃ_７－１６アラルキル基(例えば、ベンジル)および
(ａａ) ３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリリデンアミノ基(例えば、１－オキシド－チオラン－１－イリデンアミノ)〕、
(２) ５員もしくは６員芳香族ヘテロ環(例えば、ピリジン(場合により酸化されている)、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、フラン)
場合により５員もしくは６員単環式芳香族ヘテロ環(例えば、イミダゾール)と縮合し(すなわち、縮合環はイミダゾピリジン)、そして
場合によりさらに(ａ)～(ｎ)から選択される１～４個の置換基で置換されている
(ａ) シアノ基、
(ｂ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子)、
(ｃ) カルボキシ基、
(ｄ) アミノ基、
(ｅ) カルバモイル基、
(ｆ) 場合により(ｉ)～(viii)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) ヒドロキシ基、
(iv) カルボキシ基、
(ｖ) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)、
(vi) Ｃ_７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基(例えば、ベンジルオキシカルボニル)、
(vii) 場合により(Ｉ)～(II)から選択される１～３個の置換基で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基(例えば、Ｎ－エチルカルバモイル、Ｎ－プロピルカルバモイル)
(Ｉ) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)および
(II) ３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル)および
(viii) ３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル)
(ｇ) 場合により(ｉ)～(iv)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)および
(iv) ３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、オキセタニル)
(ｈ) Ｃ_３－１０シクロアルキル基(例えば、シクロプロピル)、
(ｉ) Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基(例えば、アセチル)、
(ｊ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)で置換されているＣ_１－６アルコキシ－カルボニル基(例えば、メトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)、
(ｋ) 場合により１～３個のハロゲン原子(例えば、フッ素原子)で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ－メチルアミノ、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノ、Ｎ－エチルアミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ)、
(ｌ) 場合により(Ｉ)～(II)から選択される１～３個の置換基で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基(例えば、Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ－ジメチルカルバモイル、Ｎ－エチルカルバモイル)
(Ｉ) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)および
(II) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ,Ｎ－ジエチルアミノ)
(ｍ) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ、Ｎ,Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ)および
(ｎ) ３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、アゼチジニル、ピロリジニル)〕または
(３) 場合によりさらに(ａ)～(ｄ)から選択される１～４個の置換基で置換されている５員もしくは６員非芳香族ヘテロ環(例えば、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリミジン)
(ａ) オキソ基、
(ｂ) シアノ基、
(ｃ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子)および
(ｄ) 場合により(Ｉ)～(III)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル、エチル)
(Ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)、
(II) シアノ基および
(III) 場合により１～３個のハロゲン原子(例えば、フッ素原子)で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ)
であり；
Ｙ^１はＮまたはＣＨであり；
Ｙ^２はＮまたはＣＲ^Ｙ２であり、ここで、Ｒ^Ｙ２は水素原子、ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子)またはシアノ基であり；
Ｙ^３はＮまたはＣＲ^Ｙ３であり、ここで、Ｒ^Ｙ３は水素原子またはハロゲン原子(例えば、フッ素原子)であり；
Ｙ^４はＮまたはＣＲ^Ｙ４であり、ここで、Ｒ^Ｙ４は水素原子またはハロゲン原子(例えば、フッ素原子)であり；
環Ｂ^２は５員芳香族ヘテロ環(好ましくはテトラゾールまたはトリアゾール(好ましくは１,２,４－トリアゾール)であり、その各々は好ましくはその窒素で結合している)であり；および
Ｒ^１はＣ_１－６アルキル基(好ましくはメチル)である。〕

[化合物Ｂ]
化合物(III)〔式中、
Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は各々独立してＣまたはＮであり、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４の１個はＮであり、他の２個はＣであり；
環Ａ^３は
(１) 場合によりさらに(ａ)～(ｑ)から選択される１～５個の置換基で置換されているベンゼン環
(ａ) シアノ基、
(ｂ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子)、
(ｃ) ヒドロキシ基、
(ｄ) カルボキシ基、
(ｅ) アミノ基、
(ｆ) 場合により(ｉ)～(ii)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル、エチル)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)および
(ii) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)
(ｇ) 場合により(ｉ)～(ix)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブチルオキシ)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) カルボキシ基、
(iv) カルバモイル基、
(ｖ) 場合により(Ｉ)～(II)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ)
(Ｉ) Ｃ_１－６アルコキシ－Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシエトキシ)および
(II) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノ)、
(vi) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－アセチルアミノ)、
(vii) Ｎ－Ｃ_１－６アルキル－Ｎ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－メチル－Ｎ－アセチルアミノ)、
(viii) Ｃ_３－１０シクロアルキル基(例えば、シクロブチル)および
(ix) 場合により(Ｉ)～(II)から選択される１～３個の置換基で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル)
(Ｉ) オキソ基および
(II) Ｃ_１－６アルキル基(例えば、メチル)
(ｈ) Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基(例えば、アセチル)、
(ｉ) Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)、
(ｊ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ－エチルアミノ)、
(ｋ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－プロパノイルアミノ)、
(ｌ) 場合により１～３個の３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル)で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基(例えば、Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ－ジメチルカルバモイル、Ｎ－エチルカルバモイル)、
(ｍ) ジ－Ｃ_１－６アルキルスルフィニリデンアミノ基(例えば、Ｎ－ジメチルスルフィニリデンアミノ)、
(ｎ) 場合により１～３個の場合により１～３個のＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル)で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル)で置換されているＣ_３－１０シクロアルキルオキシ基(例えば、シクロヘキシルオキシ)、
(ｏ) 場合により１～３個のオキソ基で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリルオキシ基(例えば、ピロリジニルオキシ)、
(ｐ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基(例えば、アゼチジニルカルボニル)および
(ｑ) ３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリリデンアミノ基(例えば、１－オキシド－チオラン－１－イリデンアミノ)、
(２) ６員芳香族ヘテロ環(例えば、ピリジン(場合により酸化されている)、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン)
場合により５員もしくは６員単環式芳香族ヘテロ環(例えば、イミダゾール)と縮合し(すなわち、縮合環はイミダゾピリジン)、そして
場合によりさらに(ａ)～(ｉ)から選択される１～４個の置換基で置換されている
(ａ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子)、
(ｂ) アミノ基、
(ｃ) 場合により(ｉ)～(ii)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル、エチル)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)および
(ii) ヒドロキシ基
(ｄ) 場合により(ｉ)～(iii)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)、
(ii) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)および
(iii) ３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、オキセタニル)
(ｅ) Ｃ_３－１０シクロアルキル基(例えば、シクロプロピル)、
(ｆ) Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基(例えば、アセチル)、
(ｇ) 場合により１～３個のハロゲン原子(例えば、フッ素原子)で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ－メチルアミノ、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノ、Ｎ－エチルアミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ)、
(ｈ) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ、Ｎ,Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ)および
(ｉ) ３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、アゼチジニル、ピロリジニル)または
(３) 場合によりさらに(ａ)～(ｂ)から選択される１～４個の置換基で置換されている６員非芳香族ヘテロ環(例えば、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリミジン)
(ａ) オキソ基および
(ｂ) 場合により１～３個のハロゲン原子(例えば、フッ素原子)で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル)
であり；
Ｙ^１はＮまたはＣＨであり；
Ｙ^２はＮまたはＣＲ^Ｙ２であり、ここで、Ｒ^Ｙ２は水素原子またはハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子)であり；
Ｙ^３はＮまたはＣＲ^Ｙ３であり、ここで、Ｒ^Ｙ３は水素原子またはハロゲン原子(例えば、フッ素原子)であり；
Ｙ^４はＮまたはＣＲ^Ｙ４であり、ここで、Ｒ^Ｙ４は水素原子またはハロゲン原子(例えば、フッ素原子)であり；そして
ＷはＮまたはＣＨである。〕

[化合物Ｃ]
[化合物Ｂ]〔式中、
式；
により表される部分構造は式(Ａ^３－１)、(Ａ^３－２)、(Ａ^３－３)、(Ａ^３－５)、(Ａ^３－６)または(Ａ^３－９)；
により表される部分構造であり、
式(Ａ^３－１)において、
Ｑ^１はＮまたはＣＲ^Ｑ１であり、ここで、Ｒ^Ｑ１は
(ａ) 水素原子、
(ｂ) シアノ基、
(ｃ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子)、
(ｄ) ヒドロキシ基、
(ｅ) カルボキシ基、
(ｆ) アミノ基、
(ｇ) 場合により(ｉ)～(ii)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル、エチル)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)および
(ii) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)
(ｈ) 場合により(ｉ)～(ix)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブチルオキシ)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) カルボキシ基、
(iv) カルバモイル基、
(ｖ) 場合により(Ｉ)～(II)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ)
(Ｉ) Ｃ_１－６アルコキシ－Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシエトキシ)および
(II) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノ)、
(vi) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－アセチルアミノ)、
(vii) Ｎ－Ｃ_１－６アルキル－Ｎ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－メチル－Ｎ－アセチルアミノ)、
(viii) Ｃ_３－１０シクロアルキル基(例えば、シクロブチル)および
(ix) 場合により(Ｉ)～(II)から選択される１～３個の置換基で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル)
(Ｉ) オキソ基および
(II) Ｃ_１－６アルキル基(例えば、メチル)
(ｉ) 場合により(ｉ)～(ii)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルキル－カルボニル基(例えば、アセチル)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)および
(ii) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)
(ｊ) Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基(例えば、メトキシカルボニル)、
(ｋ) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ－メチルアミノ、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノ、Ｎ－エチルアミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ)
(ｌ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)で置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－プロパノイルアミノ)、
(ｍ) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基(例えば、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ、Ｎ,Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ)、
(ｎ) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基(例えば、Ｎ,Ｎ－ジメチルカルバモイル)、
(ｏ) ジ－Ｃ_１－６アルキルスルフィニリデンアミノ基(例えば、Ｎ－ジメチルスルフィニリデンアミノ)、
(ｐ) Ｃ_３－１０シクロアルキル基(例えば、シクロプロピル)、
(ｑ) 場合により１～３個の場合により１～３個のＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル)で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル)で置換されているＣ_３－１０シクロアルキルオキシ基(例えば、シクロヘキシルオキシ)、
(ｒ) ３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、アゼチジニル、ピロリジニル)、
(ｓ) 場合により１～３個のオキソ基で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリルオキシ基(例えば、ピロリジニルオキシ)、
(ｔ) 場合により１～３個のＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)で置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基(例えば、アゼチジニルカルボニル)または
(ｕ) ３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリリデンアミノ基(例えば、１－オキシド－チオラン－１－イリデンアミノ)
であり；
Ｑ^２はＮ(場合により酸化されている)またはＣＲ^Ｑ２であり、ここで、Ｒ^Ｑ２は
(ａ) 水素原子、
(ｂ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)または
(ｃ) Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)
であり；
Ｑ^３はＮ(場合により酸化されている)またはＣＲ^Ｑ３であり、ここで、Ｒ^Ｑ３は
(ａ) 水素原子、
(ｂ) シアノ基、
(ｃ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子)、
(ｄ) カルボキシ基、
(ｅ) 場合により(ｉ)～(ii)から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル、エチル)
(ｉ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)および
(ii) ヒドロキシ基
(ｆ) 場合により１～３個のハロゲン原子(例えば、フッ素原子)で置換されているＣ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシ)、
(ｇ) Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基(例えば、アセチル)、
(ｈ) Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基(例えば、エトキシカルボニル)、
(ｉ) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基(例えば、Ｎ－メチルアミノ、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノ)、
(ｊ) 場合により１～３個の３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基(例えば、モルホリニル)で置換されているノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基(例えば、Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ－エチルカルバモイル)、
(ｋ) ジ－Ｃ_１－６アルキルスルフィニリデンアミノ基(例えば、Ｎ－ジメチルスルフィニリデンアミノ)または
(ｌ) ３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリリデンアミノ基(例えば、１－オキシド－チオラン－１－イリデンアミノ)
であり；そして
Ｑ^４はＮ(場合により酸化されている)またはＣＲ^Ｑ４であり、ここで、Ｒ^Ｑ４は
(ａ) 水素原子または
(ｂ) ハロゲン原子(例えば、フッ素原子)
であり；
式(Ａ^３－２)において、
Ｒ^Ｎ１は水素原子またはＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル)であり、
Ｑ^３はＣＨであり、そして
Ｑ^４はＣＨであり；
式(Ａ^３－３)において、
Ｒ^Ｎ２は水素原子またはＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル)であり、
Ｑ^３はＣＨであり、そして
Ｑ^４はＮまたはＣＨであり；
式(Ａ^３－５)において、
Ｒ^Ｎ４は水素原子であり、
Ｑ^１はＣＨであり、そして
Ｑ^２はＣＨであり；
式(Ａ^３－６)において、
Ｒ^Ｎ２は水素原子またはＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル)であり、
Ｑ^１はＣＨであり、そして
Ｑ^４はＣＨであり；そして
式(Ａ^３－９)において、
Ｒ^Ｎ４は水素原子または場合により１～３個のハロゲン原子(例えば、フッ素原子)で置換されているＣ_１－６アルキル基(例えば、メチル)であり、
Ｑ^２はＣＨであり、そして
Ｑ^３はＣＨである。〕

[化合物Ｄ]
２－[６－(４－フルオロ－３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ベンゾニトリルまたは薬学的に許容される塩(実施例１２１)；
２－[６－(４－フルオロ－３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ピリジン－３－カルボニトリルまたは薬学的に許容される塩(実施例２４７)；
２－[６－(３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ピリジン－３－カルボニトリルまたは薬学的に許容される塩(実施例２７１)；
２－[５－(３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－３－イル]ピリジン－３－カルボニトリルまたは薬学的に許容される塩(実施例２８４)；
４－フルオロ－２－[６－(５－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリジン－３－イル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ベンゾニトリルまたは薬学的に許容される塩(実施例２８８)；
４－メトキシ－２－[６－(３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ピリジン－３－カルボニトリルまたは薬学的に許容される塩(実施例３００)；
２－[６－(４－フルオロ－３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]－４－メトキシピリジン－３－カルボニトリルまたは薬学的に許容される塩(実施例３２１)；
４－フルオロ－２－[５－(６－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリジン－２－イル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－３－イル]ベンゾニトリルまたは薬学的に許容される塩(実施例３４５)；
４－フルオロ－２－メトキシ－６－[６－(６－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピラジン－２－イル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ベンゾニトリルまたは薬学的に許容される塩(実施例３９２)；
４－フルオロ－２－メトキシ－６－[５－(６－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリジン－２－イル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－３－イル]ベンゾニトリルまたは薬学的に許容される塩(実施例３９３)；および
４－フルオロ－２－メトキシ－６－[６－(６－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリジン－２－イル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ベンゾニトリルまたは薬学的に許容される塩(実施例４１０)。

化合物(Ｉ)の具体例は、実施例１～４８６の化合物を含む。

化合物(Ｉ)が塩であるとき、塩の例は、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩および塩基性または酸性アミノ酸との塩を含む。好ましい金属塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩など；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩など；およびアルミニウム塩を含む。有機塩基との塩の好のましい例は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２,６－ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩を含む。好ましい無機酸との塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩を含む。好ましい有機酸との塩の例は、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などとの塩を含む。塩基性アミノ酸との好ましい塩の例は、アルギニン、リシン、オルニチンなどとの塩を含む。酸性アミノ酸との好ましい塩の例は、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩を含む。これらの中で、薬学的に許容される塩が好ましい。例えば、化合物が酸性官能基を有するとき、塩の例は無機塩、例えばアルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など)など、アンモニウム塩などを含み、化合物が塩基性官能基を有するとき、塩の例は、無機酸との塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などおよび有機酸との塩、例えば酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などを含む。
化合物(Ｉ)が互変異性体、光学異性体、立体異性体、位置異性体および回転異性体などの異性体を含むとき、異性体または混合物の何れも、本発明の化合物にまた包含される。さらに、化合物(Ｉ)が光学異性体を含むとき、ラセミ体から分離された光学異性体は化合物(Ｉ)に包含される。
化合物(Ｉ)は結晶形態で得ることができる。単結晶形態または結晶混合物何れも化合物(Ｉ)に包含され得る。
化合物(Ｉ)は薬学的に許容される共結晶または共結晶塩であり得る。ここで使用する共結晶または共結晶塩は、室温で２以上の固有の固体からなり、各々、構造、融点および融解熱、吸湿性、溶解度および安定性などの独特の物理的特徴を有する、結晶物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、それ自体既知の共結晶法により製造できる。
化合物(Ｉ)は溶媒和物(例えば、水和物)または非溶媒和物であってよく、両者とも化合物(Ｉ)に包含される。
同位体(例えば、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１４Ｃ、^１８Ｆ、^３５Ｓ、^１２５Ｉなど)で標識または置換された化合物も、化合物(Ｉ)に包含される。同位体で標識または置換された化合物は、例えば、陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)で使用するトレーサー(ＰＥＴトレーサー)として使用でき、医学的診断などの分野で有用であることが期待される。

本発明の化合物の製造方法は下に説明される。

次の製造方法の各工程で使用する原材料化合物および試薬および得られる化合物は、各々塩であってよく、そのような塩の例は、本発明の化合物の塩などに類似するものを含む。

各工程で得られる化合物が遊離形態であるとき、それ自体既知の方法により、目的の塩に変換し得る。各工程で得られる化合物が塩であるとき、それ自体既知の方法により目的の遊離形態または他の塩に変換し得る。

各工程で得られる化合物を次反応で反応混合物として直接または粗製生成物として使用し得る。あるいは、各工程で得られる化合物を、それ自体既知の方法、例えば、濃縮、結晶化、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分別蒸留、カラムクロマトグラフィーなどの分離方法により反応混合物から単離または精製し得る。

各工程で使用する原材料化合物および試薬が市販されているとき、市販製品も直接使用し得る。

各工程の反応において、反応時間は使用する試薬および溶媒の種類により変わるが、特に断らない限り、一般に１分～４８時間、好ましくは１０分～８時間である。

各工程の反応において、反応温度は使用する試薬および溶媒の種類により変わるが、特に断らない限り、一般に－７８℃～３００℃、好ましくは－７８℃～１５０℃である。

各工程の反応において、圧力は使用する試薬および溶媒の種類により変わるが、特に断らない限り、一般に１気圧～２０気圧、好ましくは１気圧～３気圧である。

Biotage製Initiatorなどのマイクロ波シンセサイザーを、各工程における反応で使用し得る。反応温度は使用する試薬および溶媒の種類により変わるが、特に断らない限り、一般に室温～３００℃、好ましくは５０℃～２５０℃である。反応時間は使用する試薬および溶媒の種類により変わるが、特に断らない限り、一般に１分～４８時間、好ましくは１分～８時間である。

各工程の反応において、試薬を、特に断らない限り、基質に対して０.５～２０当量、好ましくは０.８～５当量で使用する。試薬を触媒として使用するとき、試薬を０、基質に対して.００１～１当量、好ましくは０.０１～０.２当量で使用する。試薬をリガンドとして使用するとき、試薬を、基質に対して０.００１～１当量、好ましくは０.０１～０.２当量の量で使用する。試薬を反応溶媒として使用するとき、試薬は溶媒量で使用する。

特に断らない限り、各工程における反応は溶媒無しでまたは原材料化合物を適当な溶媒に溶解または懸濁して行う。溶媒の例は、実施例に記載のものおよび次の溶媒を含む。
アルコール：メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、２－メトキシエタノール、ベンジルアルコールなど；
エーテル：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１,２－ジメトキシエタンなど；
芳香族炭化水素：クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど；
飽和炭化水素：シクロヘキサン、ヘキサンなど；
アミド：Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドンなど；
ハロゲン化炭化水素：ジクロロメタン、四塩化炭素など；
ニトリル：アセトニトリルなど；
スルホキシド：ジメチルスルホキシドなど；
芳香族有機塩基：ピリジンなど；
無水物：酢酸無水物など；
有機酸：ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など；
無機酸：塩酸、硫酸など；
エステル：酢酸エチルなど；
ケトン：アセトン、メチルエチルケトンなど；
水。
上記溶媒を、適切な比の２種以上の混合物で使用し得る。

塩基が各工程における反応で使用されるとき、その例は、実施例に記載のものおよび次の塩基を含む。
無機塩基：水酸化ナトリウム、マグネシウムヒドロキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど；
有機塩基：トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ－ジメチルアニリン、１,４－ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン、１,８－ジアザビシクロ[５.４.０]－７－ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど；
金属アルコキシド：ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなど；
アルカリ金属ハイドライド：水素化ナトリウムなど；
金属アミド：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど；
有機リチウム：ｎ－ブチルリチウムなど。

酸または酸触媒が各工程における反応で使用されるとき、その例は、実施例に記載のものおよび次の酸および酸触媒を含む。
無機酸：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など；
有機酸：酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、１０－カンファースルホン酸など；
ルイス酸：三フッ化ホウ素 ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。

特に断らない限り、各工程における反応をそれ自体既知の方法で、例えば、実験化学講座, 第5版, 13～19巻(日本化学会編集); 新実験化学講座, 14～15巻(日本化学会編集); 精密有機合成, 改訂第２版 (L. F. Tietze, Th. Eicher, 南江堂); 改定 有機人名反応 そのしくみとポイント (東郷 秀雄, 講談社); ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I-VII (John Wiley & Sons Inc.); Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures (Jie Jack Li, OXFORD UNIVERSITY); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol.1-Vol.14 (Elsevier Japan); 人名反応に学ぶ有機合成戦略 (富岡清訳, 化学同人); Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.), 1989などに記載の方法または実施例に記載する方法により実施する。

各工程において、官能基の保護または脱保護反応を、それ自体既知の方法で、例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed”, Wiley-Interscience, Inc., 2007 (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts); “Protecting Groups 3rd Ed.” Thieme, 2004 (P.J. Kocienski)などに記載の方法または実施例に記載する方法で実施する。
アルコールなどのヒドロキシ基およびフェノール性ヒドロキシ基の保護基の例は、エーテル型保護基、例えばメトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなど；カルボキシラートエステル型保護基、例えば酢酸エステルなど；スルホン酸エステル型保護基、例えばメタンスルホン酸エステルなど；炭酸エステル型保護基、例えば炭酸ｔｅｒｔ－ブチルなどを含む。
アルデヒドのカルボニル基の保護基の例は、アセタール型保護基、例えばジメチルアセタールなど；環状アセタール型保護基、例えば１,３－ジオキサンなどを含む。
ケトンのカルボニル基の保護基の例は、ケタール型保護基、例えばジメチルケタールなど；環状ケタール型保護基、例えば１,３－ジオキサンなど；オキシム型保護基、例えばＯ－メチルオキシムなど；ヒドラゾン型保護基、例えばＮ,Ｎ－ジメチルヒドラゾンなどを含む。
カルボキシル基の保護基の例は、エステル型保護基、例えばメチルエステルなど；アミド型保護基、例えばＮ,Ｎ－ジメチルアミドなどを含む。
チオールの保護基の例は、エーテル型保護基、例えばベンジルチオエーテルなど；エステル型保護基、例えばチオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどを含む。
アミノ基および芳香族ヘテロ環、例えばイミダゾール、ピロール、インドールなどの保護基の例は、カルバメート型保護基、例えばベンジルカルバメートなど；アミド型保護基、例えばアセトアミドなど；アルキルアミン型保護基、例えばＮ－トリフェニルメチルアミンなど；スルホンアミド型保護基、例えばメタンスルホンアミドなどを含む。
保護基を、それ自体既知の方法で、例えば、酸、塩基、紫外線、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、ナトリウムＮ－メチルジチオカルバメート、テトラブチルアンモニウムフルオライド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例えば、ヨウ化トリメチルシリル、臭化トリメチルシリル)などを用いる方法、還元方法などで除去し得る。

還元反応を各工程において実施するとき、使用する還元剤の例は、金属ハイドライド、例えばリチウムアルミニウムハイドライド、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド、ナトリウムシアノボロハイドライド、ジイソブチルアルミニウムハイドライド(ＤＩＢＡＬ－Ｈ)、水素化ホウ素ナトリウム、テトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロハイドライドなど；ボラン、例えばボランテトラヒドロフラン複合体など；ラネイニッケル；ラネイコバルト；水素；ギ酸；トリエチルシランなどを含む。炭素－炭素二重結合または三重結合またはニトロ基またはベンジルオキシカルボニル基を還元するとき、触媒、例えばパラジウム－炭素、リンドラー触媒を使用する方法などを用い得る。

酸化反応を各工程において実施するとき、使用する酸化剤の例は、過酸化物、例えばｍ－クロロ過安息香酸(ｍＣＰＢＡ)、水素過酸化物、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロ過酸化物など；過塩素酸塩、例えば過塩素酸テトラブチルアンモニウムなど；塩素酸、例えば塩素酸ナトリウムなど；亜塩素酸、例えば亜塩素酸ナトリウムなど；過ヨウ素酸、例えば過ヨウ素酸ナトリウムなど；超原子価ヨウ素試薬、例えばヨードシルベンゼンなど；マンガン含有試薬、例えば二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなど；鉛、例えば四酢酸鉛など；クロム含有試薬、例えばクロロクロム酸ピリジニウム(ＰＣＣ)、二クロム酸ピリジニウム(ＰＤＣ)、ジョーンズ試薬など；ハロゲン化合物、例えばＮ－ブロモスクシンイミド(ＮＢＳ)など；酸素；オゾン；三酸化硫黄－ピリジン複合体；四酸化オスミウム；二酸化セレン；２,３－ジクロロ－５,６－ジシアノ－１,４－ベンゾキノン(ＤＤＱ)、オキソンなどを含む。

ラジカル反応を各工程において実施するとき、使用するラジカル開始剤の例は、アゾ化合物、例えばアゾビスイソブチロニトリル(ＡＩＢＮ)など；水可溶性ラジカル開始剤、例えば４－４’－アゾビス－４－シアノペンタン酸(ＡＣＰＡ)など；空気または酸素存在下のトリエチルホウ素；ベンゾイル過酸化物などを含む。使用するラジカル試薬の例は、トリブチルスタンナン、トリストリメチルシリルシラン、１,１,２,２－テトラフェニルジシラン、ジフェニルシラン、ヨウ化サマリウムなどを含む。

求核性置換反応を各工程において実施するとき、使用する塩基の例は、有機リチウム(例えば、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド)、金属アルコキシド(例えば、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド)、アルカリ金属ハイドライド(例えば、水素化ナトリウム)、無機塩基、有機塩基などを含む。

芳香族求核性置換反応を各工程において実施するとき、求核試薬(例えば、ヒドロキシ、アミン、イミダゾールなど)および塩基(例えば、有機塩基など)の組み合わせまたは求核試薬および酸(例えば、有機酸など)の組み合わせが試薬として使用される。

カルボアニオンによる求核性付加反応、カルボアニオンによる求核性１,４－付加反応(マイケル付加反応)またはカルボアニオンによる求核性置換反応を各工程において実施するとき、カルボアニオンの産生のために使用する塩基の例は、有機リチウム、金属アルコキシド、無機塩基、有機塩基などを含む。

グリニャール反応を各工程において実施するとき、使用するグリニャール試薬の例は、アリールマグネシウムハライド、例えばフェニルマグネシウムブロマイドなど；およびアルキルマグネシウムハライド、例えばメチルマグネシウムブロマイドなどを含む。グリニャール試薬はそれ自体既知の方法で、例えば、アルキルハライドまたはアリールハライドと金属マグネシウムを、溶媒としてのエーテルまたはテトラヒドロフラン中で反応させることにより、製造できる。

アルコール、アルキルハライドまたはスルホネートのアジ化反応を各工程において実施するとき、使用するアジ化剤の例は、ジフェニルホスホリルアジド(ＤＰＰＡ)、トリメチルシリルアジド、ナトリウムアジドなどを含む。例えば、アルコールのアジ化反応について、ジフェニルホスホリルアジドおよび１,８－ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク－７－エン(ＤＢＵ)を用いる方法、トリメチルシリルアジドおよびルイス酸を用いる方法などが用いられる。

還元的アミノ化反応を各工程において実施するとき、使用する還元剤の例は、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド、ナトリウムシアノボロハイドライド、ボラン－２－メチルピリジン複合体、水素、ギ酸などを含む。基質がアミン化合物であるとき、使用するカルボニル化合物の例は、パラホルムアルデヒド、アルデヒド、例えばアセトアルデヒドなどおよびケトン、例えばシクロヘキサノンなどを含む。基質がカルボニル化合物であるとき、使用するアミンの例は、アンモニア、１級アミン、例えばメチルアミンなど；２級アミン、例えばジメチルアミンなどを含む。

光延反応を各工程において実施するとき、アゾジカルボキシラート(例えば、ジエチルアゾジカルボキシラート(ＤＥＡＤ)、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(ＤＩＡＤ)など)およびトリフェニルホスフィンの組み合わせまたはホスホラン試薬(例えば、シアノメチレントリブチルホスホラン(角田試薬)が試薬として使用される。

エステル化反応、アミド化反応または尿素形成反応を各工程において実施するとき、使用する試薬は、アシルハライド、例えば酸クロライド、酸ブロマイドなど；活性化カルボン酸、例えば無水物、活性化エステル、スルフェートなどを含む。カルボン酸活性化剤の例は、カルボジイミド縮合剤、例えば１－エチル－３－(３－ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(ＷＳＣＤ)など；トリアジン縮合剤、例えば４－(４,６－ジメトキシ－１,３,５－トリアジン－２－イル)－４－メチルモルホリニウムクロライドｎ－水和物(ＤＭＴ－ＭＭ)など；カルボネート縮合剤、例えば１,１－カルボニルジイミダゾール(ＣＤＩ)など；ジフェニルホスホリルアジド(ＤＰＰＡ)；ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリスジメチルアミノホスホニウム塩(ＢＯＰ試薬)；２－クロロ－１－メチル－ピリジニウムアイオダイド(向山試薬)；塩化チオニル；低級アルキルハロホルメート、例えばクロロギ酸エチルなど；Ｏ－(７－アザベンゾトリアゾール－１－イル)－Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスホラート(ＨＡＴＵ)；硫酸；それらの組み合わせなどを含む。カルボジイミド縮合剤を使用するとき、添加剤、例えば１－ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢｔ)、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド(ＨＯＳｕ)、ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)などを反応系に加えてよい。

カップリング反応を各工程において実施するとき、使用する金属触媒の例は、パラジウム化合物、例えば酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)、[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ビス(ジ－ｔｅｒｔ－ブチル(４－ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)、(トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン)パラジウム(０)など；ニッケル化合物、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(０)など；ロジウム化合物、例えばトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(III)クロライドなど；コバルト化合物；銅化合物、例えば酸化銅、ヨウ化銅(Ｉ)、二酢酸銅(II)など；白金化合物などを含む。さらに、塩基を反応系に加えてよく、その例は、有機塩基(例えば、１,８－ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク－７－エン、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン)、無機塩基などを含む。さらに、リガンドを反応系に加えてよく、その例は、有機アミン、例えばＮ,Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン、Ｎ,Ｎ’－ジメチル－シクロヘキサン－１,２－ジアミン、２,２－ビピリジルなど；有機リン化合物、例えばトリフェニルホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル(４－ジメチルアミノフェニル)ホスフィン、cataCXium(登録商標)A(ジ(１－アダマンチル)－ｎ－ブチルホスフィン)などを含む。

チオカルボニル化反応を各工程において実施するとき、五硫化二リンが典型的にチオカルボニル化剤として使用される。あるいは、１,３,２,４－ジチアジホスフェタン－２,４－ジスルフィド構造(例えば、２,４－ビス(４－メトキシフェニル)－１,３,２,４－ジチアジホスフェタン－２,４－ジスルフィド(ローソン試薬)など)を有する試薬も、五硫化二リンの代わりに使用され得る。

ヒドロキシ基のハロゲン化反応を各工程において実施するとき、使用するハロゲン化剤の例は、ハロゲン化水素酸および無機酸、特に、塩素化用の塩酸の酸ハライド、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化用の４８％臭化水素酸などを含む。さらに、アルコールとトリフェニルホスフィンおよび四塩化炭素または四臭化炭素などの反応によるアルキルハライドの製造方法が用いられ得る。あるいは、アルコールを対応するスルホネートに変換し、次いでスルホネートと臭化リチウム、塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させる２工程を経るアルキルハライドの製造方法もまた用いられ得る。

スルホン酸エステル化反応を各工程において実施するとき、用いるスルホン化剤の例は、メタンスルホニルクロライド、ｐ－トルエンスルホニルクロライド、メタンスルホン無水物、ｐ－トルエンスルホン無水物などを含む。

加水分解反応を各工程において実施するとき、酸または塩基が試薬として使用される。ｔｅｒｔ－ブチルエステルの酸加水分解反応について、ギ酸、トリエチルシランなどを、副生成された還元的にトラップしたｔｅｒｔ－ブチルカチオンに加え得る。

脱水反応を各工程において実施するとき、使用する脱水剤の例は、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、Ｎ,Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸などを含む。

シアノ化反応を各工程において実施するとき、使用する金属触媒の例は、パラジウム化合物、例えばクロロ(２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’,４’,６’－トリ－ｉ－プロピル－１,１’－ビフェニル)(２’－アミノ－１,１’－ビフェニル－２－イル)パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)、１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロライド、(トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン)パラジウム(０)など；ニッケル化合物、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(０)など；ロジウム化合物、例えばトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(III)クロライドなど；コバルト化合物；銅化合物、例えば酸化銅、ヨウ化銅(Ｉ)、二酢酸銅(II)など；白金化合物などを含む。使用するシアノ化合物の例は、ヘキサシアノ鉄(II)酸カリウム三水和物、シアン化銅(Ｉ)、シアン化亜鉛、シアン化カリウム、シアン化ナトリウムなどを含む。さらに、塩基を反応系に加えてよく、その例は、有機塩基、無機塩基などを含む。さらに、リガンドを反応系に加えてよく、その例は、有機アミン、例えばＮ,Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン、Ｎ,Ｎ’－ジメチル－シクロヘキサン－１,２－ジアミン、２,２－ビピリジルなど；有機リン化合物、例えば２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’,４’,６’－トリイソプロピルビフェニル、トリフェニルホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、ＢＩＮＡＰ(２,２’－ビス(ジフェニルホスフィノ)－１,１－ビナフチル)などを含む。

ニトロ化反応を各工程において実施するとき、使用するニトロ化剤の例は、鉱酸、例えば酸混合物、硝酸など；硝酸、例えば硝酸カリウム、硝酸ナトリウム、硝酸テトラメチルアンモニウム、硝酸銀などを含む。

Ｏ－アルキル化反応またはＮ－アルキル化反応を各工程において実施するとき、アルキル化剤(例えば、アルキルハライド、アルキルスルホン酸エステルなど)および塩基(例えば、有機塩基、無機塩基、アルカリ金属ハイドライドなど)の組み合わせが試薬として使用される。

本発明の化合物(Ｉ)を下に説明する方法により製造できる。
次のスキームにおけるＡ^１、Ｂ^１、Ｖ、Ｘ^１～Ｘ^６、Ｙ^１～Ｙ^４およびＺは上に定義するとおりである。

Ｘ^２はＣであり、Ｘ^３およびＸ^４の一方はＮであり、他方はＣである化合物(Ｉ)を、化合物(２)からスキーム１－１に示す方法により製造できる。
[スキーム１－１]
ここで、Ｌ^１～Ｌ^４は各々独立して脱離基であり、Ｍ^１およびＭ^２は各々独立して金属基であり、Ｔ^１は脱離基または金属基であり、他の記号は上に定義するとおりである。

Ｌ^１～Ｌ^４およびＴ^１の「脱離基」の例は、ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など)、場合によりハロゲン化されているＣ_１－６アルキルスルホニルオキシ基(例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなど)、場合により置換されているＣ_６－１４アリールスルホニルオキシ基[例えば、場合によりＣ_１－６アルキル基(例えば、メチルなど)から選択される１～３個の置換基を有するＣ_６－１４アリールスルホニルオキシ基]、場合によりハロゲン化されているＣ_１－６アルキルスルフィド基、場合により置換されているＣ_６－１４アリールスルフィド基、Ｃ_１－６アルコキシ基(例えば、メトキシなど)、ニトロ基、ｍ－ニトロベンゼンスルホニルオキシおよびナフチルスルホニルオキシなどを含む。
Ｍ^１、Ｍ^２およびＴ^１の「金属基」の例は、ボロン酸基(－Ｂ(ＯＨ)_２)またはボロン酸エステル基(－Ｂ(ＯＲ)_２；ＲはＣ_１－６アルキル基である)またはその環状基(例えば、４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イルなど)またはトリアルキルスタニル基などを含む。
化合物(２)、(３)、(７)および(９)は市販製品であってよく、またはそれ自体既知の方法により製造できる。

Ｘ^１はＣＨであり、Ｘ^２およびＸ^４はＣであり、Ｘ^６はＣＨであり、Ｘ^３およびＸ^５はＮである化合物(Ｉ)も、化合物(９)から、スキーム１－２に示す方法により製造できる。
[スキーム１－２]
ここで、Ｔ^２は脱離基または金属基であり、他の記号は上に定義するとおりである。

Ｔ^２の「脱離基」の例は、Ｔ^１の「脱離基」として例示したものを含む。
Ｔ^２の「金属基」の例は、Ｔ^１の「金属基」として例示したものを含む。
化合物(３’)、(９)および(１１)は市販製品であってよく、またはそれ自体既知の方法により製造できる。

Ｘ^１はＣＲ^Ｘ１ａであり、Ｘ^３およびＸ^４はＣであり、Ｘ^６はＣＲ^Ｘ６であり、Ｘ^２およびＸ^５はＮである化合物(Ｉ)は、化合物(１２)から、スキーム１－３に示す方法により製造できる。
[スキーム１－３]
ここで、Ｌ^５は脱離基であり、Ｍ^３は金属基、Ｒ^Ｘ１ａは水素原子またはＣ_１－２アルキル基であり、ＲはＣ_１－２アルキル基であり、他の記号は上に定義するとおりである。

Ｌ^５の「脱離基」の例は、Ｌ^１～Ｌ^４の「脱離基」として例示したものを含む。
Ｍ^３の「金属基」の例は、Ｍ^１およびＭ^２の「金属基」として例示したものを含む。
化合物(２)、(１２)、(１３)および(１６)は市販製品であってよく、またはそれ自体既知の方法により製造できる。化合物(５)はスキーム１－１により製造できる。

－Ｖ－Ｚ－環Ｂ^１は－Ｏ－ＣＨ(Ｒ^１)－ＣＨ_２－環Ｂ^２である化合物(２)である化合物(２’)は、化合物(１９)から、スキーム２－１により示す方法またはそれ自体既知の類似方法(ＷＯ２０１８／１８３１１２Ａ１およびＷＯ２０２０／０６８８５４Ａ１)により製造できる。
[スキーム２－１]
ここで、Ｌ^６は脱離基であり、他の記号は上に定義するとおりである。

Ｌ^６の「脱離基」例は、Ｌ^１～Ｌ^４の「脱離基」として例示したものを含む。
化合物(１９)、(２０)、(２２)および(２３)は市販製品であってよく、またはそれ自体既知の方法により製造できる。

化合物(Ｉ)の出発化合物および／または製造中間体は塩を形成し得る。塩は、反応が実施され得る限り特に限定されないが、その例は、場合により化合物(Ｉ)により形成されるのに類する塩などを含む。
化合物(Ｉ)の立体配置異性体(Ｅ、Ｚ形態)について、異性体化が生じたとき、純粋化合物を得るために、例えば、慣用の分離手段、例えば抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどにより単離および精製できる。さらに、対応する純粋異性体を、新実験化学講座１４(日本化学会編集)、２５１～２５３頁、第４版実験化学講座１９(日本化学会編集)、２７３～２７４頁に記載の方法またはそれに類する方法により、加熱、酸触媒、遷移金属複合体、金属触媒、ラジカル触媒、光照射、強塩基触媒などを使用して、二重結合を異性体化することによっても得られ得る。

化合物(Ｉ)は、置換基の種類によって立体異性体を含み、各立体異性体およびそれらの混合物は本発明に包含される。
化合物(Ｉ)は水和物または非水和物であり得る。
所望であれば、化合物(Ｉ)を、脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素化反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖伸長反応、ハロゲン化反応、置換基交換反応、カップリング反応、還元的アミノ化、カルボアニオンによる求核性付加反応、グリニャール試薬および脱酸素的フッ素化反応単独またはそれら２以上の組み合わせの実施により合成できる。
目的の生成物が上記反応により遊離形態として得られたとき、慣用法により塩に変換でき、または目的の生成物が塩として得られたとき、慣用法により遊離形態または他の塩に変換できる。こうして得た化合物(Ｉ)を、既知方法、例えば相間移動、濃縮、溶媒抽出、蒸留、結晶化、再結晶、クロマトグラフィーなどにより反応混合物から単離および精製できる。
化合物(Ｉ)が立体配置異性体、ジアステレオマー、配座異性体などを含むとき、所望により、各々を上記分離および精製方法により単離できる。さらに、化合物(Ｉ)がラセミであるとき、ｄ形態およびｌ形態を慣用の光学分割により単離できる。

こうして得た化合物(Ｉ)、他の反応中間体およびその出発化合物を、それ自体既知の方法、例えば、抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィー(分取ＨＰＬＣ)、中圧分取液体クロマトグラフィー(中圧分取ＬＣ)などにより反応混合物から単離および精製できる。

化合物(Ｉ)の塩を、それ自体既知の方法により製造できる。例えば、化合物(Ｉ)が塩基性化合物であるとき、無機酸または有機酸の添加によりまたは化合物(Ｉ)が酸性化合物であるとき、有機塩基または無機塩基の添加により、製造できる。
化合物(Ｉ)が光学異性体を含むとき、各光学異性体およびそれらの混合物は本発明の範囲に含まれ、これら異性体を、所望により、それ自体既知の方法で、光学分割に付すことができまたはそれぞれ製造できる。
化合物(Ｉ)が立体配置異性体、ジアステレオマー、配座異性体などを含むとき、各々を、所望により上記分離および精製方法により単離できる。さらに、化合物(Ｉ)がラセミであるとき、Ｓ形態およびＲ形態を慣用の光学分割により単離できる。
化合物(Ｉ)が立体異性体を含むとき、各異性体およびそれらの混合物は本発明に包含される。

化合物(Ｉ)はプロドラッグであり得る。化合物(Ｉ)のプロドラッグは、生体の生理学的条件下、酵素、胃酸などによる反応で化合物(Ｉ)に変換する化合物、すなわち、酵素による酸化、還元、加水分解などで化合物(Ｉ)に変換する化合物；胃酸などによる加水分解などにより化合物(Ｉ)に変換する合物を意味する。

化合物(Ｉ)のプロドラッグは、化合物(Ｉ)のアミノ基をアシル化、アルキル化またはリン酸化に付すことにより得られる化合物(例えば、化合物(Ｉ)のアミノ基をエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(５－メチル－２－オキソ－１,３－ジオキソレン－４－イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ－ブチル化などに付すことにより得られる化合物)；化合物(Ｉ)のヒドロキシ基をアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ素化に付すことにより得られる化合物(例えば、化合物(Ｉ)のヒドロキシ基をアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化などに付すことにより得られる化合物)；化合物(Ｉ)のカルボキシル基をエステル化またはアミド化に付すことにより得られる化合物(例えば、化合物(Ｉ)のカルボキシル基をエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(５－メチル－２－オキソ－１,３－ジオキソレン－４－イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化などに付すことにより得られる化合物)などであり得る。これらの化合物のいずれも化合物(Ｉ)からそれ自体既知の方法で製造できる。化合物(Ｉ)のプロドラッグは、医薬品の開発、第７巻、分子設計、１６３－１９８、広川書店(１９９０)に記載の生理学的条件下、化合物(Ｉ)に変換する化合物であり得る。

化合物(Ｉ)またはそのプロドラッグ(本発明の化合物と略す)は、インビボ動力学(例えば、血漿薬物半減期、脳内移動性、代謝安定性)が優れ、低毒性を示す(例えば、肝臓／肝毒性、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、細胞毒性、薬物相互作用、発がん性など；特に肝臓／肝毒性の観点で医薬としてより優れる)。本発明の化合物は、哺乳動物(例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ブタ、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ヒツジおよびヤギ)に安全に経口または非経腸される医薬として直接使用されるかまたは薬学的に許容される担体などと混合した医薬組成物である。「非経腸」の例は、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内および腫瘍内投与、腫瘍近辺への投与などおよび病巣への直接投与を含む。

本発明の化合物は優れたＣａＭＫII阻害作用を有するため、例えば、動物、特に哺乳動物(例えば、ヒト、サル、ネコ、ブタ、ウマ、ウシ、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ウサギなど)における、
心疾患(心肥大、急性心不全およびうっ血性心不全、心筋症、狭心症、心筋炎、心房性／心室性不整脈、頻脈、心筋梗塞などを含む慢性心不全)、心筋虚血、静脈機能不全、心不全への心筋梗塞後移行、高血圧、肺性心、アテローム性動脈硬化症を含む動脈硬化症(動脈瘤、冠血管動脈硬化、脳動脈硬化、末梢動脈硬化など)、介入後血管肥厚、血管肥厚／閉塞および臓器損傷(経皮冠血管形成術、ステント留置、冠血管血管内視鏡、血管内超音波、冠血管血栓溶解療法など)、バイパス手術後血管再閉塞／再狭窄、人工心肺手術後心機能低下、呼吸器疾患(かぜ症候群、肺炎、喘息、肺高血圧、肺血栓／肺塞栓など)、骨障害(非代謝骨障害、例えば骨折、再骨折、骨奇形／変形性脊椎症、骨肉腫、骨髄腫、異骨症および脊柱側彎、骨欠損、骨粗鬆症、骨軟化症、くる病、骨炎線維症、腎性骨異栄養症、骨ページェット病、硬直を伴う脊髄炎、慢性関節リウマチ、変形性膝関節症およびその類似障害における関節組織破壊など)、炎症性疾患(糖尿病合併症、例えば網膜症、腎症、神経損傷、大血管障害など；関節炎、例えば慢性関節リウマチ、骨関節症、リウマチ様脊髄炎、骨膜炎など；手術／外傷後炎症；腫脹減少；咽頭炎；膀胱炎；肺炎；アトピー性皮膚炎；炎症性腸疾患、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎など；髄膜炎；炎症性眼疾患；炎症性肺疾患、例えば肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、肺結核など)、アレルギー性疾患(アレルギー性鼻炎、結膜炎、消化器アレルギー、花粉アレルギー、アナフィラキシーなど)、薬物依存、神経変性疾患(アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ＡＩＤＳ脳症など)、中枢神経系損傷(障害、例えば脳出血および脳梗塞ならびにその後遺症および合併症、頭部傷害、脊髄損傷、脳浮腫、感覚機能不全、感覚異常、自律神経機能不全、異常自律神経機能、多発性硬化症など)、認知症、記憶混乱、意識混乱、記憶喪失、不安症状、神経症状、不快な状態、精神障害(うつ病、てんかん、アルコール依存など)、虚血性末梢循環障害、深部静脈血栓症、閉塞性末梢循環障害、閉塞性動脈硬化(ＡＳＯ)、閉塞性血栓血管炎、糖尿病(１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠性糖尿病など)、糖尿病合併症(神経損傷、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少、糖尿病性高浸透圧糖尿病性昏睡、感染症、糖尿病性壊疽、口内乾燥、聴力悪化、脳血管損傷、末梢循環障害など)、尿失禁、代謝／栄養障害(肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、耐糖能障害、高尿酸血症、高カリウム血症、高ナトリウム血症など)、メタボリック症候群、内臓肥満症候群、男性または女性性機能不全などの予防または処置および
味覚障害、臭覚障害、血圧概日リズム異常、脳血管損傷(無症候性脳血管損傷、一過性脳虚血発作、卒中、脳血管性認知症、高血圧性脳症、脳梗塞など)、脳浮腫、脳循環障害、脳血管損傷再発および後遺症(神経学症状、精神症状、自覚症状、日常生活動作機能障害など)、腎疾患(腎炎、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎不全、血栓性細小血管症、糖尿病性腎症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、透析の合併症、照射による腎症を含む臓器損傷など)、移植後赤血球増加症／高血圧／臓器損傷／血管肥厚、移植後拒絶、眼障害(緑内障、眼高血圧など)、血栓症、多臓器不全、内皮機能不全、高血圧性耳鳴り、他の循環疾患(虚血性脳循環障害、レイノー病、バージャー病など)、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺炎、カリニ肺炎、結合組織障害(例えば、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発動脈炎など)、肝臓障害(慢性タイプを含む肝炎および硬変など)、門脈高血圧、消化障害(胃炎、胃潰瘍、胃がん、胃手術後障害、消化不良、食道潰瘍、膵炎、大腸ポリープ、胆石、痔疾患、食道および胃静脈瘤破裂など)、血液学的／造血障害(赤血球増加症、血管性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、播種性血管内凝血症候群、多発性骨髄腫など)、固形腫瘍、腫瘍(悪性黒色腫、悪性リンパ腫、消化器(例えば、胃、腸など)がんなど)、がんおよびそれに伴うカヘキシー、がん転移、内分泌障害(アジソン病、クッシング症候群、褐色細胞腫、原発性アルドステロン症など)、クロイツフェルト・ヤコブ病、泌尿器／男性生殖器疾患(膀胱炎、前立腺肥大、前立腺がん、性感染疾患など)、婦人科障害(更年期障害、妊娠中毒症、子宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾患、乳腺疾患、性感染疾患など)、環境的／職業性因子が原因の疾患(例えば、放射線損傷、紫外線／赤外線／レーザービームからの損傷、高山病など)、感染症(例えば、サイトメガロウイルス、インフルエンザウイルスおよびヘルペスウイルスのウイルス感染症、リケッチア感染症、細菌感染症など)、毒血症(敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒素性ショック症候群など)、耳鼻喉疾患(メニエール病、耳鳴り、味覚障害、回転性めまい、平衡障害、嚥下障害など)、皮膚疾患(ケロイド、血管腫、乾癬など)、透析(低血圧、重症筋無力症、全身性疾患、例えば慢性疲労症候群など、特に心疾患(特にカテコラミン誘発多形性心室頻拍、術後心房細動、心不全、致命的不整脈)などの予防または処置
に有用であることが期待される。
ここで、心疾患の予防の概念は、心筋梗塞、狭心症発作、心臓バイパス手術、血栓溶解療法、冠血管再開通術などの予後の処置を含み、心疾患の処置の概念は、心不全(収縮性不全ＨＦｒＥＦおよび駆出率が維持された心不全ＨＦｐＥＦ両者を含む)の進行または重症度の抑制および重度心不全／不整脈について非薬物治療(例えば、植込み型除細動器、心臓交感神経切除、カテーテルアブレーション、心臓ペースメーカー、大動脈内バルーンポンピング、補助人工心臓、バチスタ手術、細胞移植、遺伝子療法、心臓移植など)を実施したときの心機能の維持などを含む。本発明の化合物を心不全の予防または処置に適用したとき、副作用、例えば血圧低下、頻脈、腎血流減少などがなく、短期投与で、心臓収縮性または弛緩の改善が、原因疾患、例えば虚血性心疾患、心筋症、高血圧などおよび症状、例えば収縮性不全、拡張期不全などの差異にかかわらず達成されることが期待される。さらに、心機能短期改善に加えて、予後(生存率、再入院率、心臓事象率など)の長期改善が、期待される。本発明の化合物が不整脈の予防または処置に適用されるとき、病因および心房性／心室性の差異にかかわらず、症状改善または寛解の達成が期待される。さらに、予後(生存率、再入院率、心臓事象率など)の長期改善の達成が期待される。

本発明の化合物の投与量は投与経路、症状などに依存して変わるが、例えば、化合物を、心疾患(成人、体重４０～８０kg、例えば、６０kg)を有する患者に経口投与するとき、例えば、０.００１～１０００mg／kg体重／日、好ましくは０.０１～１００mg／kg体重／日、より好ましくは０.１～１０mg／kg体重／日である。この量を、１日当たり１～３回で投与してよい。

本発明の化合物を含む医薬は単独でまたは医薬製剤の製造方法としてそれ自体既知の方法(例えば、日本薬局方に記載の方法など)による本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として使用できる。本発明の化合物を含む医薬を、例えば、錠剤(糖衣錠剤、フィルムコート錠剤、舌下錠剤、経口崩壊錠剤、バッカルなど)、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤(軟カプセル剤、ミクロカプセル剤を含む)、トローチ剤、シロップ剤、液剤、エマルジョン剤、懸濁液剤、制御放出製剤(例えば、即時放出製剤、持続放出製剤、持続放出ミクロカプセル剤)、エアロゾル剤、フィルム剤(例えば、経口崩壊フィルム剤、口腔粘膜接着フィルム剤)、注射剤(例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤)、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、粘着性製剤、坐剤(例えば、直腸坐剤、膣坐剤)、ペレット剤、経鼻製剤、肺製剤(吸入剤)、点眼剤などの形で、経口的または非経腸的(例えば、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内投与および病巣への投与)に安全に投与され得る。

上記「薬学的に許容される担体」のとおり、製剤材料(出発物質)として慣用的に使用される種々の有機または無機担体が使用され得る。例えば、添加物、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などは固体製剤に使用され、溶媒、可溶化剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝液、鎮静剤などは液体製剤に使用される。必要であるとき、製剤添加剤、例えば防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤なども使用され得る。
添加物の例は、ラクトース、スクロース、Ｄ－マンニトール、デンプン、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、軽無水ケイ酸などを含む。
滑沢剤の例は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイド状シリカなどを含む。
結合剤の例は、結晶セルロース、白糖、Ｄ－マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、スクロース、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどを含む。
崩壊剤の例は、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロースなどを含む。
溶媒の例は、注射剤水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油などを含む。
可溶化剤の例は、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどを含む。懸濁化剤の例は、界面活性剤、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなど；親水性ポリマー、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどを含む。
等張剤の例は、グルコース、Ｄ－ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ－マンニトールなどを含む。
緩衝剤の例は、緩衝液、例えばリン酸、酢酸、炭酸、クエン酸などを含む。
鎮静剤の例は、ベンジルアルコールなどを含む。
防腐剤の例は、ｐ－オキシベンゾエート、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などを含む。
抗酸化剤の例は、亜硫酸、アスコルビン酸、α－トコフェロールなどを含む。

医薬組成物は剤形、投与方法、担体などにより変わるが、製剤総量の一般に０.０１～１００％(ｗ／ｗ)、好ましくは０.１～９５％(ｗ／ｗ)の割合で発明の化合物を加えることにより、慣用法により製造され得る。

本発明の化合物が上記疾患の各々に適用されるとき、そのような疾患に一般に用いられる薬剤(以後併用薬物と略す)または処置方法との適切な組み合わせで使用され得る。心不全について、例えば、アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤(例えば、アラセプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、リシノプリル、テモカプリル、トランドラプリル、キナプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、ペリンドプリルなど)、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト(例えば、ロサルタン、カンデサルタンシレキセチル、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、フォラサルタンなど)、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト／ＮＥＰ阻害剤組み合わせ剤(エンレスト)、β受容体アンタゴニスト(例えば、プロプラノロール、ナドロール、チモロール、ニプラジロール、ブニトロロール、インデノロール、ペンブトロール、カルテオロール、カルベジロール、ピンドロール、アセブトロール、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、ラベタロール、アモスラロール、アロチノロールなど)、Ｃａアンタゴニスト(例えば、マニジピン、ニカルジピン、ニルバジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベニジピン、アムロジピン、アラニジピンなど)、利尿剤(例えば、チアジド利尿剤、例えばベンジルヒドロクロロチアジド、シクロペンチアジド、エチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ペンフルチアジド、ポリチアジド、トリクロラムエチアジドなど；ループ利尿剤、例えばクロルタリドン、クロフェナミド、インダパミド、メフルシド、メチクラン、ソトラゾン、トリバミド、キネタゾン、メトラゾン、フロセミド、メフルシドなど；カリウム保持利尿剤、例えばスピロノラクトン、トリアムテレンなど)、ジギタリス製剤(例えば、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、プロスシラリジンなど)、ＡＮＰまたはＢＮＰ製剤、Ｃａ増感剤(例えば、ピモベンダンなど)、抗凝血剤(例えば、ワルファリン、クエン酸ナトリウム、活性化タンパク質Ｃ、組織因子経路阻害剤、抗トロンビンIII、ダルテパリンナトリウム、アラガトロバン、ガベキサート、オザグレルナトリウム、エチルイコサペンテート、ベラプロストナトリウム、アルプロスタジル、ペントキシフィリン、チソキナーゼ、ストレプトキナーゼなど)、抗不整脈薬物(例えば、ナトリウムチャネルブロッカー、例えばキニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、シベンゾリン、リドカイン、ジフェニルヒダントイン、メキシレチン、プロパフェノン、フレカイニド、ピルシカイニド、フェニトインなど；カリウムチャネルブロッカー、例えばアミオダロンなど；カルシウムチャネルブロッカー、例えばベラパミル、ジルチアゼムなど)、ＰＤＥ阻害剤(例えば、アムリノン、ミルリノン、塩酸オルプリノンなど)、糖尿病治療薬物(例えば、スルホニル尿素、例えばトルブタミド、クロルプロパミド、グリコピラミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリベンクラミド、グリブゾールなど；ビグアナイド、例えば塩酸メトホルミン、塩酸ブフォルミンなど；α－グルコシダーゼ阻害剤、例えばボグリボース、アカルボースなど、インスリン増感剤、例えばピオグリタゾン、トログリタゾンなど；ＳＧＬＴ２阻害剤、例えばイプラグリフロジン、ダパグリフロジン、ルセオグリフロジン、トフォグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジンなど；インスリン、グルカゴン；糖尿病合併症治療薬物、例えばエパルレスタットなど)、抗肥満薬物などと同時に使用でき、植込み型人工心臓、植込み型除細動器、心室性ペーシング、バチスタ手術、心臓移植または細胞移植の実施時も可能である。さらに、不整脈について、例えば、他の抗不整脈薬物(例えば、ナトリウムチャネルブロッカー、例えばフレカイニド、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、シベンゾリン、リドカイン、ジフェニルヒダントイン、メキシレチン、プロパフェノン、ピルシカイニド、フェニトインなど；カリウムチャネルブロッカー、例えばアミオダロンなど；カルシウムチャネルブロッカー、例えばベラパミル、ジルチアゼムなど)およびβ受容体アンタゴニスト、非薬物治療(例えば、植込み型除細動器、心臓交感神経切除、カテーテルアブレーション、心臓ペースメーカーなど)と同時に使用できる。さらに、急性心筋梗塞後または心筋梗塞予後の間、例えば、化合物を抗血栓剤(例えば、抗凝血剤、例えばヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ワルファリンなど；血栓溶解剤、例えばウロキナーゼなど；抗血小板薬物、例えばアスピリン、スルフィンピラゾン(アンツラン)、ジピリダモール(ペルサンチン)、チクロピジン(パナルジン)、シロスタゾール(プレタール)、クロピドグレルなど)、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、β受容体アンタゴニスト、糖尿病治療薬物、高脂血症治療薬物(例えば、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えばプラバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチンなど；フィブラート薬物、例えばシンフィブラート、クロフィブラートアルミニウム、クリノフィブラート、フェノフィブラートなど)、冠血管再構築手術、例えばＰＴＣＡ、ＣＡＢＧなどと組み合わせて使用できる。さらに、慢性関節リウマチにおいて、例えば、化合物を非ステロイド性抗炎症剤(例えば、アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナクナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウリナスタチン、コルヒチン、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、アロプリノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アトロピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファノール、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキシモルホンまたはそれらの塩など)、免疫調節剤または免疫抑制剤(例えば、メトトレキサート、シクロスポリン、タクロリムス、グスペリムス、アザチオプリン、抗リンパ球血清、乾燥スルホン化免疫グロブリン、エリスロポエチン、コロニー刺激因子、インターロイキン、インターフェロンなど)、ステロイド(例えば、デキサメサゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベタメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、コルチゾンアセテート、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、エストリオールなど)、ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤、抗ＴＮＦ－α薬物(例えば、エタネルセプト、インフリキシマブ、Ｄ２Ｅ７、ＣＤＰ－５７１、ＰＡＳＳ ＴＮＦ－α、可溶性ＴＮＦ－α受容体、ＴＮＦ－α結合タンパク質、抗ＴＮＦ－α抗体など)、シクロオキシゲナーゼ阻害剤(例えば、サリチル酸誘導体、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリンなど、ＭＫ－６６３、バルデコキシブ、ＳＣ－５７６６６、チラコキシブ、Ｓ－２４７４、ジクロフェナク、インドメタシン、ロキソプロフェンなど)などと組み合わせて使用できる。
さらに、本発明の化合物を、上記各疾患に適用するとき生物製剤(例えば：抗体、ワクチン製剤など)と組み合わせて使用することが可能であり、化合物を組み合わせ療法として遺伝子療法などと組み合わせることも可能である。抗体およびワクチン製剤として、例えば、アンギオテンシンIIのワクチン製剤、ＣＥＴＰのワクチン製剤、ＣＥＴＰ抗体、ＴＮＦ α抗体、他のサイトカインに対する抗体、アミロイドβワクチン製剤、１型糖尿病ワクチン(Peptor Ltd. のDIAPEP-277など)、抗ＨＩＶ抗体、ＨＩＶワクチン製剤など、サイトカイン、レニン－アンギオテンシン酵素およびそれらの生成物に対する抗体およびワクチン製剤、血液脂質代謝に関与する酵素およびタンパク質のワクチン製剤、凝血線溶系に関与する酵素およびタンパク質のワクチン製剤、グルコース代謝およびインスリン抵抗性に関与するタンパク質の抗体およびワクチン製剤などが特記され得る。さらに、増殖因子、例えばＧＨ、ＩＧＦなどに関与する生物製剤との組み合わせが可能である。遺伝子療法として、例えば、サイトカイン、レニン－アンギオテンシン酵素およびそれらの生成物、Ｇタンパク質、Ｇタンパク質共役受容体およびそれらのリン酸化酵素に関連する遺伝子を使用する処置方法、ＤＮＡデコイ、例えばＮＦκＢデコイなどを使用する治療方法、アンチセンスを使用する治療方法、血液脂質代謝に関与する酵素およびタンパク質に関連する遺伝子を使用する治療方法(例えば、コレステロールまたはトリグリセリドまたはＨＤＬ－コレステロールまたは血液リン脂質などの代謝、排泄および吸収に関与する遺伝子)、末梢血管の閉塞などを目的とする血管新生療法に関与する酵素およびタンパク質(例えば、増殖因子、例えばＨＧＦ、ＶＥＧＦなど)に関連する遺伝子を使用する治療方法、グルコース代謝およびインスリン抵抗性に関与するタンパク質に関連する遺伝子を使用する治療方法、サイトカイン、例えばＴＮＦ－αに対するアンチセンスなどが特記され得る。さらに、化合物を、種々の臓器再生方法、例えば心臓再生、腎臓再生、膵臓再生、血管再生など、組織工学を使用する骨髄細胞(骨髄単核細胞、骨髄間葉性幹細胞など)および人工臓器(人工血管および心臓筋肉細胞シート)を使用する細胞移植療法と組み合わせて使用することが可能である。

本発明の化合物および併用薬物を組み合わせることにより、優れた効果が達成できる、例えば
(１)本発明の化合物または併用薬物単独投与と比較して、投与量が減少できる、
(２)本発明の化合物と組み合わせる薬物を患者の状態(軽症例、重度例など)に応じて選択できる、
(３)処置期間が、本発明の化合物と異なる作用および機構を有する併用薬物の選択により長く設定できる、
(４)持続した処置効果が、本発明の化合物と異なる作用および機構を有する併用薬物の選択により設計され得る、
(５)相乗的効果が本発明の化合物および併用薬物の組み合わせ使用により提供され得るなど。

以後組み合わせて使用する本発明の化合物および併用薬物を「本発明の組み合わせ剤」と称する。
本発明の組み合わせ剤を使用するとき、本発明の化合物および併用薬物の投与時間は限定されず、本発明の化合物またはその医薬組成物および併用薬物またはその医薬組成物を、対象に同時に投与できまたは異なる時点で投与してよい。併用薬物の投与量は、臨床的に使用される投与量に従って、決定でき、投与対象、投与経路、疾患、組み合わせなどに依存して適切に選択され得る。
本発明の併用薬物の投与方法は特に限定されず、本発明の化合物および併用薬物が組み合わせて投与されれば十分である。このような投与方法の例は、次の方法を含む：
(１)本発明の化合物および併用薬物の同時処理により得られる単一製剤の投与、(２)別々に製造されている、本発明の化合物および併用薬物の２種の製剤の、同じ投与経路での同時の投与、(３)別々に製造されている、本発明の化合物および併用薬物の２種の製剤の、同じ投与経路での時間をずらした投与、(４)別々に製造されている、本発明の化合物および併用薬物の２種の製剤の、異なる投与経路での同時投与、(５)別々に製造されている、本発明の化合物および併用薬物の２種の製剤の、異なる投与経路での時間をずらした投与(例えば、本発明の化合物および併用薬物の順番または逆の順番での投与)など。

本発明の組み合わせ剤は低毒性を示す。例えば、本発明の化合物または(および)上記併用薬物を、医薬組成物の製造について既知方法に従い薬理学的に許容される担体と組み合わせ、例えば錠剤(糖衣錠剤およびフィルムコート錠剤を含む)、散剤、顆粒剤、カプセル剤(軟カプセル剤を含む)、液剤、注射剤、坐剤、持続放出剤などを製造できる。これらの組成物を経口または非経口(例えば、局所、直腸、静脈内投与など)で安全に投与できる。注射剤は静脈内、筋肉内、皮下または臓器内投与または病巣に直接投与できる。
本発明の組み合わせ剤の製造に有用な薬理学的に許容される担体の例は、製剤材料として慣用的に使用される種々の有機または無機担体物質を特記し得る。固体製剤について、例えば、添加物、滑沢剤、結合剤および崩壊剤が使用され得る。液体製剤について、例えば、溶媒、可溶化剤、懸濁化剤、等張剤、緩衝剤、鎮静剤などが使用され得る。必要であるとき、適切な量の慣用の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などが適宜使用され得る。
添加物の例は、ラクトース、スクロース、Ｄ－マンニトール、デンプン、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、軽無水ケイ酸などを含む。
滑沢剤の例は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイド状シリカなどを含む。
結合剤の例は、結晶セルロース、白糖、Ｄ－マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、スクロース、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどを含む。
崩壊剤の例は、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロースなどを含む。
溶媒の例は、注射剤水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油などを含む。
可溶化剤の例は、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどを含む。
懸濁化剤の例は、界面活性剤、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなど；親水性ポリマー、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどを含む。

等張剤の例は、グルコース、Ｄ－ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ－マンニトールなどを含む。
緩衝剤の例は、緩衝液、例えばリン酸、酢酸、炭酸、クエン酸などを含む。
鎮静剤の例は、ベンジルアルコールなどを含む。
防腐剤の例は、ｐ－オキシベンゾエート、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などを含む。
抗酸化剤の例は、亜硫酸、アスコルビン酸、α－トコフェロールなどを含む。

本発明の組み合わせ剤における本発明の化合物対併用薬物の混合比は、投与対象、投与経路、疾患などに依存して適切に選択され得る。
例えば、本発明の組み合わせ剤中の本発明の化合物の含量は製剤の形態により異なり、通常、製剤に基づき、約０.０１～約１００wt％、好ましくは約０.１～約５０wt％、さらに好ましくは約０.５～約２０wt％である。
本発明の組み合わせ剤中の併用薬物の含量は製剤の形態により異なり、通常、製剤に基づき、約０.０１～約１００wt％、好ましくは約０.１～約５０wt％、さらに好ましくは約０.５～約２０wt％である。
本発明の組み合わせ剤中の添加剤、例えば担体などの含量は製剤の形態により異なり、通常、製剤に基づき、約１～約９９.９９wt％、好ましくは約１０～約９０wt％である。
本発明の化合物および併用薬物が別々に製剤に製剤化されるとき、その含量は上記に類する。

本発明を次に実施例、実験例および製剤例を参照して詳細に説明し、これらは限定的と解釈してはならず、本発明は本発明の範囲内で変更され得る。
次の実施例において、「室温」は、一般に約１０℃～約３５℃を意味する。溶媒混合物の比は、特に断らない限り体積混合比である。％は、特に断らない限り、wt％を意味する。
特に断らない限り、実施例におけるカラムクロマトグラフィーの溶出は、ＴＬＣ(薄層クロマトグラフィー)による観察下に行った。ＴＬＣ観察のために、Merck製６０Ｆ_２５４をＴＬＣプレートとして使用し、カラムクロマトグラフィーの溶出溶媒として使用した溶媒を展開溶媒として使用した。検出のために、ＵＶ検出器を採用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、ＮＨはアミノプロピルシラン結合シリカゲルを意味し、ジオールは３－(２,３－ジヒドロキシプロポキシ)プロピルシラン結合シリカゲルの使用を意味する。分取ＨＰＬＣ(高速液体クロマトグラフィー)において、Ｃ１８はオクタデシル結合シリカゲルの使用を意味する。溶出溶媒で示す比は、特に断らない限り、体積混合比である。
^１Ｈ ＮＭＲ分析について、ACD/SpecManager(商品名)ソフトウェアなどを使用した。極めて弱いプロトンを有するヒドロキシ基、アミノ基などのピークは記載していないことがある。
ＭＳをＬＣ／ＭＳで測定した。イオン化方法として、ＥＳＩ方法またはＡＰＣＩ方法を使用した。データは実際の測定値(実測値)を示す。一般に、分子イオンピークが観察され、フラグメントイオンとして観察され得る。塩の場合、遊離形態の分子イオンピークまたはフラグメントイオンピークが一般に観察される。
光学回転([α]_Ｄ)のためのサンプル濃度(ｃ)単位はｇ／１００mLである。
元素分析値(Ａｎａｌ.)は計算値(Ｃａｌｃｄ)および実際の測定値(実測値)として記載した。
実施例における粉末Ｘ線回折によるピークは、室温でUltima IV(株式会社リガク、日本)による供給減としてＣｕ Ｋα線を使用して測定したピークを意味する。測定条件は次のとおりである。
電圧／電流：４０kV／５０mA
走査速度：６度／分
２シータ走査範囲：２～３５度
実施例における粉末Ｘ線回折による結晶化度は、ヘルマン法により計算した。
実施例において、次の略語を使用する。
ｍｐ：融点
Ｍ：マススペクトル
Ｍ：モル濃度
Ｎ：規定
ＣＤＣｌ_３：ジュウテロクロロホルム
ＤＭＳＯ－ｄ_６：ジュウテロジメチルスルホキシド
ＣＤ_３ＯＤ：ジュウテロメタノール
^１Ｈ ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
ＬＣ／Ｍ：液体クロマトグラフマススペクトロメーター
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化、電子スプレーイオン化
ＡＰＣＩ：大気圧化学イオン化
ＡｃＯＨ：酢酸
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
(Ｂｏｃ)_２Ｏ：二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル
(Ｂｐｉｎ)_２：ビス(ピナコラト)ジボロン
ｂｒ：幅広一重項
ｎ－ＢｕＯＨ：ノルマルブタノール
ｎ－ＢｕＬｉ：ノルマルブチルリチウム
ｔＢｕＸＰｈｏ：２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’,４’,６’－トリイソプロピルビフェニル
cataCXium^{(登録商標)}Ａ：ジ(１－アダマンチル)－ｎ－ブチルホスフィン
Ｃｕ(ＯＡｃ)_２：酢酸銅(II)
ｄ：二重項
ｄｄ：二重二重項
ｄｄｄ：二重二重二重項
ｄｔ：二重三重項
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシラート
Deoxo-Fluor^{(登録商標)}：ビス(２－メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオライド
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
ＤＩＰＥＡ：Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：Ｎ,Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＥ：１,２－ジメトキシエタン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｅｔ_２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＦＡ：ギ酸
ＨＯＢｔ－Ｈ_２Ｏ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
ＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル
ＫＯＡｃ：酢酸カリウム
ｍ：多重項
ｍＣＰＢＡ：３－クロロベンゼン－１－ペルオキシカルボン酸
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｓＣｌ：メタンスルホニルクロライド
ＮａＯＭｅ：ナトリウムメトキシド
ＮＢ：Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン
Ｐｄ(ＯＡｃ)_２：酢酸パラジウム(II)
Ｐｄ(ａｍｐｈｏｓ)Ｃｌ_２：ビス(ジ－ｔｅｒｔ－ブチル(４－ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)
Ｐｄ(^ｔＢｕ_３Ｐ)_２：ビス(トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン)パラジウム(０)
Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３：トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)
Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ_２：[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Ｐｄ(ＰＰｈ_３)_４：テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)
Ｐｄ(ＰＰｈ_３)_２Ｃｌ_２：ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド
ＰＥ：石油エーテル
ＰＰｈ_３：トリフェニルホスフィン
ｑ：四重項
ｓ：一重項
ＳＥＭＣｌ：２－(クロロメトキシ)エチルトリメチルシラン
ｔ：三重項
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオライド
ＴＢＳＣｌ：ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＦＥ：２,２,２－トリフルオロエタノール
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＭＳＣｌ：クロロトリメチルシラン
ＴｓＣｌ：ｐ－トルエンスルホニルクロライド
ＴｓＯＨ－Ｈ_２Ｏ：ｐ－トルエンスルホン酸一水和物
ＷＳＣ－ＨＣｌ：１－(３－ジメチルアミノプロピル)－３－エチルカルボジイミド塩酸塩

実施例１
３－[５－(４－シアノ－３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)ピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－３－イル]－Ｎ－[２－(ジエチルアミノ)エチル]ベンズアミド

Ａ) メチル(２Ｓ)－２－(５－ブロモ－２－シアノフェノキシ)プパノエート
４－ブロモ－２－ヒドロキシベンゾニトリル(１４.５ｇ)、メチル(２Ｒ)－２－ヒドロキシプパノエート(１５.３ｇ)、ＰＰｈ_３(５７.６ｇ)およびＴＨＦ(１５０mL)の混合物に、２.２Ｍ ＤＥＡＤトルエン溶液(１２０mL)を０℃で加えた。混合物を、窒素雰囲気下、室温で一夜撹拌した。混合物を室温で水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、表題化合物(２０.０ｇ)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 5.40 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H)

Ｂ) ４－ブロモ－２－(((２Ｓ)－１－ヒドロキシプロパン－２－イル)オキシ)ベンゾニトリル
メチル(２Ｓ)－２－(５－ブロモ－２－シアノフェノキシ)プパノエート(７２.０ｇ)のＭｅＯＨ(２００mL)およびＴＨＦ(１００mL)中の混合物に、ＮａＢＨ_４(４.７６ｇ)を０℃で加えた。混合物を、窒素雰囲気下、室温で１０時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で０℃でクエンチし、減圧下濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、表題化合物(６５.０ｇ)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.60 (S, 1H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.65-4.78 (m, 1H), 3.54 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.24 (d, J = 6.1 Hz, 3H)

Ｃ) (２Ｓ)－２－(５－ブロモ－２－シアノフェノキシ)プロピルメタンスルホネート
４－ブロモ－２－(((２Ｓ)－１－ヒドロキシプロパン－２－イル)オキシ)ベンゾニトリル(２１.０ｇ)およびＴＥＡ(２３mL)のＴＨＦ(１００mL)溶液に、ＭｓＣｌ(８.９mL)を０℃で加えた。混合物を、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。混合物を水で室温でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲパッドで濾過し、減圧下濃縮して、表題化合物(２６.０ｇ)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 5.07 (td, J = 6.2, 3.0 Hz, 1H), 4.42-4.48 (m, 1H), 4.31-4.39 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.3 Hz 3H); m/z 335.2 [M+H]⁺

Ｄ) ４－ブロモ－２－(((２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル)オキシ)ベンゾニトリル
(２Ｓ)－２－(５－ブロモ－２－シアノフェノキシ)プロピルメタンスルホネート(２５.０ｇ)、１Ｈ－テトラゾール(１０.５ｇ)およびＤＭＦ(１００mL)の混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３(２０.７ｇ)を室温で加え、混合物を８０℃で一夜撹拌した。混合物を室温で水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、表題化合物(１０.３ｇ)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.88-9.02 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.79-4.89 (m, 2H), 4.64-4.77 (m, 1H), 1.44-1.51 (m, 3H); MS m/z 308.2 [M+H]⁺

Ｅ) ４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－２－(((２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル)オキシ)ベンゾニトリル
４－ブロモ－２－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ベンゾニトリル(５.００ｇ)、(Ｂｐｉｎ)_２(４.５２ｇ)、ＫＯＡｃ(７.９３ｇ)およびＤＭＦ(５０mL)の混合物に、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ_２－ＣＨ_２Ｃｌ_２(５９４mg)を加えた。窒素雰囲気下、１００℃で４時間撹拌後、混合物を水に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、表題化合物(３.３０ｇ)を得た。
MS m/z 356.2 [M+H]⁺

Ｆ) ４－{ピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－５－イル}－２－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ベンゾニトリル
５－クロロピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン(１２０mg)、４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－２－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ベンゾニトリル(６６６mg)およびＣｓ_２ＣＯ_３(５０８mg)のＴＨＦ(１０mL)および水(２.０mL)溶液に、Ｐｄ(^ｔＢｕ_３Ｐ)_２(３９.９mg)を加え、混合物を、窒素雰囲気下、７０℃で１０時間撹拌した。混合物を水で室温でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＮＨ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、表題化合物(８０.０mg)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.38 (s, 1H), 9.31 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.85-7.97 (m, 3H), 7.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.36-5.48 (m, 1H), 4.84-5.01 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.1 Hz, 3H); MS m/z 347.2 [M+H]⁺

Ｇ) ４－{３－ブロモピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－５－イル}－２－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ベンゾニトリル
４－{ピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－５－イル}－２－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ベンゾニトリル(１８０mg)のＤＭＦ(５.０mL)中の混合物に、ＮＢＳ(１０１mg)を０℃で加えた。混合物を、窒素雰囲気下、室温で１０時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で０℃でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮して、粗製表題化合物を得た。粗製生成物をさらに精製することなく次工程で使用した。
MS m/z 425.0 [M+H]⁺

Ｈ) メチル３－[５－(４－シアノ－３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)ピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－３－イル]ベンゾエート
４－{３－ブロモピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－５－イル}－２－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ベンゾニトリル(２２０mg)および[３－(メトキシカルボニル)フェニル]ボロン酸(１１１mg)のＴＨＦ(２０mL)および水(４.０mL)中の混合物にＣｓ_２ＣＯ_３(２５２mg)およびＰｄ(^ｔＢｕ_３Ｐ)_２(２６.４mg)を加え、混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で１４時間撹拌した。混合物を水で室温でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＮＨ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、表題化合物(１６０mg)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.36-9.40 (m, 2H), 9.10 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.05-8.14 (m, 2H), 7.84-8.02 (m, 3H), 7.60-7.70 (m, 1H), 5.45-5.59 (m, 1H), 4.87-5.07 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.44 (d, J = 5.8 Hz, 3H); MS m/z 481.2 [M+H]⁺

Ｉ) ３－[５－(４－シアノ－３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)ピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－３－イル]安息香酸
メチル３－[５－(４－シアノ－３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)ピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－３－イル]ベンゾエート(１５０mg)のＭｅＯＨ(１０mL)およびＴＨＦ(１０mL)中の混合物に、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液(０.１６mL)を加えた。混合物を、窒素雰囲気下、５０℃で１０時間撹拌した。混合物を６Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化した(ｐＨ２～３)。沈殿を濾過により集め、減圧下乾燥させて、粗製表題化合物を得た。粗製生成物をさらに精製することなく次工程で使用した。
MS m/z 467.2 [M+H]⁺

Ｊ) ３－[５－(４－シアノ－３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)ピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－３－イル]－Ｎ－[２－(ジエチルアミノ)エチル]ベンズアミド
３－[５－(４－シアノ－３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)ピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－３－イル]安息香酸(１４５mg)、ＷＳＣ－ＨＣｌ(１７８mg)およびＨＯＢｔ－Ｈ_２Ｏ(１２５mg)のＤＭＦ(５.０mL)中の混合物に(２－アミノエチル)ジエチルアミン(７２.２mg)およびＴＥＡ(０.１３mL)を加えた。混合物を、窒素雰囲気下、１６時間撹拌した。混合物を水で室温でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＮＨ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)、次いで分取ＨＰＬＣ(０.１％ＴＦＡ含有水／ＣＨ_３ＣＮ)で精製した。所望のフラクションを減圧下トルエンと共沸させた。残渣をＭｅＯＨ(５.０mL)に溶解し、Amberlyst^{(登録商標)}A21を混合物に加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで不溶物を濾過により除去した。濾液を減圧下濃縮して、表題化合物(１５.０mg)を黄色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.34-9.40 (m, 2H), 8.91 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.46-8.53 (m, 1H), 8.35 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.03-8.08 (m, 1H), 7.87-7.98 (m, 2H), 7.74 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.55-7.62 (m, 1H), 5.52-5.65 (m, 1H), 4.87-5.06 (m, 2H), 3.33-3.46 (m, 4H), 2.52-2.67 (m, 4H), 1.43 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 5.8 Hz, 6H); MS m/z 565.4 [M+H]⁺

実施例５７
１－[(２Ｓ)－２－{２－フルオロ－５－[２－メチル－３－(チオフェン－２－イル)ピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－５－イル]フェノキシ}プロピル]－１Ｈ－テトラゾール

Ａ) メチル(２Ｓ)－２－(５－ブロモ－２－フルオロフェノキシ)プパノエート
５－ブロモ－２－フルオロフェノール(７４.０ｇ)、メチル(２Ｒ)－２－ヒドロキシプパノエート(８０.７ｇ)およびＰＰｈ_３(１５２ｇ)のＴＨＦ(１０００mL)溶液に、ＤＩＡＤ(１１８ｇ)を０℃で少しずつ加えた。混合物を、窒素雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を水(１０００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(８００mL×３)で抽出した。合わせた有機層を塩水(１０００mL)で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ＰＥ)で精製して、表題化合物(８５.０ｇ)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.93-7.07 (m, 3H), 4.76 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.65 (d, J = 6.8 Hz, 3H)

Ｂ) (２Ｓ)－２－(５－ブロモ－２－フルオロフェノキシ)プロパン－１－オール
メチル(２Ｓ)－２－(５－ブロモ－２－フルオロフェノキシ)プパノエート(８５.０ｇ)のＴＨＦ(３３０mL)およびＭｅＯＨ(６６０mL)溶液に、ＮａＢＨ_４(１７.４ｇ)を０℃で０.５時間かけて、少しずつ加えた。混合物を、窒素雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液(５００mL)および水(５００mL)で０℃で希釈した。有機溶媒を減圧下除去した。残渣をＥｔＯＡｃ(４００mL×３)で抽出した。合わせた有機層を塩水(８００mL)で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ＰＥ)で精製して、表題化合物(７５.０ｇ)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.16 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.04-7.10 (m, 1H), 6.92-6.97 (m, 1H), 4.42-4.46 (m, 1H), 3.74-3.80 (m, 2H), 2.58 (brs, 1H), 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 3H)

Ｃ) (２Ｓ)－２－(５－ブロモ－２－フルオロフェノキシ)プロピルメタンスルホネート
(２Ｓ)－２－(５－ブロモ－２－フルオロフェノキシ)プロパン－１－オール(７５.０ｇ)およびＴＥＡ(６０.９ｇ)のＴＨＦ(１０００mL)溶液に、ＭｓＣｌ(４８.３ｇ)を０℃で滴下した。混合物を、窒素雰囲気下、２５℃で１時間撹拌した。混合物を水(８００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１０００mL×３)で抽出した。合わせた有機層を塩水(８００mL)で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮して、表題化合物(９７.０ｇ)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.15 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 7.06-7.10 (m, 1H), 6.94-6.99 (m, 1H), 4.59-4.63 (m, 1H), 4.35-4.36 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 3H)

Ｄ) １－[(２Ｓ)－２－(５－ブロモ－２－フルオロフェノキシ)プロピル]－１Ｈ－テトラゾール
(２Ｓ)－２－(５－ブロモ－２－フルオロフェノキシ)プロピルメタンスルホネート(９７.０ｇ)および１Ｈ－テトラゾール(４１.５ｇ)のＤＭＦ(１０００mL)中の混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３(８２.０ｇ)を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液(６００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２００mL×３)で抽出した。合わせた有機層を塩水(６００mL)で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ＰＥ)で精製して、表題化合物(３１.０ｇ)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.80 (s, 1H), 7.05-7.17 (m, 1H), 6.90-7.04 (m, 2H), 4.75-4.85 (m, 1H), 4.65-4.74 (m, 1H), 4.54-4.64 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 3H)

Ｅ) １－[(２Ｓ)－２－[２－フルオロ－５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェノキシ]プロピル]－１Ｈ－テトラゾール
１－[(２Ｓ)－２－(５－ブロモ－２－フルオロフェノキシ)プロピル]－１Ｈ－テトラゾール(２９.３ｇ)、(Ｂｐｉｎ)_２(３７.１ｇ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ_２－ＣＨ_２Ｃｌ_２(７.９５ｇ)およびＫＯＡｃ(１９.１ｇ)のＤＭＳＯ(３００mL)中の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。混合物を水(３００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３００mL×３)で抽出した。合わせた有機層を塩水(３００mL)で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ＰＥ)で精製して、表題化合物(３３.０ｇ)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.44 (s, 1H), 7.33-7.35 (m, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 6.94-6.99 (m, 1H), 4.89-4.93 (m, 2H), 4.70-4.76 (m, 1H), 1.35 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.27 (s, 12H)

Ｆ) １－[(２Ｓ)－２－(２－フルオロ－５－{２－メチルピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－５－イル}フェノキシ)プロピル]－１Ｈ－テトラゾール
反応および精製を実施例１工程Ｆに従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.87 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 2.2, 8.0 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 2.2, 4.4, 8.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 10.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.87-4.95 (m, 1H), 4.80-4.86 (m, 1H), 4.65-4.73 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS m/z 354.3 [M+H]⁺

Ｇ) １－[(２Ｓ)－２－(５－{３－ブロモ－２－メチルピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－５－イル}－２－フルオロフェノキシ)プロピル]－１Ｈ－テトラゾール
反応および精製を実施例１工程Ｇに従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.88 (s, 1H), 8.56 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 2.2, 7.9 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J = 2.2, 4.4, 8.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.6, 10.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.81-4.92 (m, 2H), 4.66-4.74 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS m/z 432.2, 434.2 [M+H]⁺

Ｈ) １－[(２Ｓ)－２－{２－フルオロ－５－[２－メチル－３－(チオフェン－２－イル)ピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－５－イル]フェノキシ}プロピル]－１Ｈ－テトラゾール
反応および精製を実施例１工程Ｈに従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.43 (s, 1H), 9.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.01-8.10 (m, 1H), 7.97 (ddd, J = 1.9, 4.4, 8.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.53-7.64 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 8.7, 10.9 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 3.6, 5.1 Hz, 1H), 5.07-5.18 (m, 1H), 4.89-4.98 (m, 1H), 4.79-4.89 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS m/z 436.4 [M+H]⁺

実施例６１
１－[(２Ｓ)－２－{３－[３－(チオフェン－２－イル)ピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－５－イル]フェノキシ}プロピル]－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール

Ａ) ((２Ｓ)－２－[３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェノキシ]プロパン－１－オール
(２Ｓ)－２－(３－ブロモフェノキシ)プロパン－１－オール(３５.０ｇ)、(Ｂｐｉｎ)_２(４５.９ｇ)およびＫＯＡｃ(４４.３ｇ)のトルエン(１００mL)中の混合物に、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ_２(５.５３ｇ)を加えた。アルゴン雰囲気下、１００℃で３時間撹拌後、混合物を水に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、表題化合物(３６.０ｇ)を得た。
MS m/z 279.1 [M+H]⁺

Ｂ) (２Ｓ)－２－(３－{ピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－５－イル}フェノキシ)プロパン－１－オール
反応および精製を実施例１工程Ｆに従い実施して、表題化合物を得た。
MS m/z 270.4 [M+H]⁺

Ｃ) (２Ｓ)－２－(３－{３－ブロモピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－５－イル}フェノキシ)プロパン－１－オール
反応および精製を実施例１工程Ｇに従い実施して、表題化合物を得た。
MS m/z 348.2 [M+H]⁺

Ｄ) (２Ｓ)－２－{３－[３－(チオフェン－２－イル)ピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－５－イル]フェノキシ}プロパン－１－オール
反応および精製を実施例１工程Ｈに従い実施して、表題化合物を得た。
MS m/z 352.1 [M+H]⁺

Ｅ) (２Ｓ)－２－{３－[３－(チオフェン－２－イル)ピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－５－イル]フェノキシ}プロピルメタンスルホネート
(２Ｓ)－２－{３－[３－(チオフェン－２－イル)ピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－５－イル]フェノキシ}プロパン－１－オール(１.８０ｇ)およびＴＥＡ(７７７mg)のＴＨＦ(１０mL)中の混合物に、ＭｓＣｌ(６４４mg)を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を水に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮して、粗製表題化合物(２.２０ｇ)を得た。粗製生成物をさらに精製することなく次工程で使用した。
MS m/z 430.1 [M+H]⁺

Ｆ) １－[(２Ｓ)－２－{３－[３－(チオフェン－２－イル)ピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－５－イル]フェノキシ}プロピル]－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール
(２Ｓ)－２－{３－[３－(チオフェン－２－イル)ピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－５－イル]フェノキシ}プロピルメタンスルホネート(１００mg)、Ｋ_２ＣＯ_３(６４.３mg)のＤＭＦ(５.０mL)中の混合物に、１,２,４－トリアゾール(３２.１mg)を加えた。混合物を１００℃で１５時間撹拌した。混合物を水に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＮＨ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、表題化合物(７５.０mg)を黄色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H) , 7.73 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.66 (dd, J = 5.1, 3.6 Hz, 1H), 7.45-7.30 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 3.6, 1.1 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 4.95-5.05 (m, 1H), 4.59 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS m/z 403.1 [M+H]⁺

実施例１２１
２－[６－(４－フルオロ－３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ベンゾニトリル

Ａ) １－[(２Ｓ)－２－(２－フルオロ－５－{イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル}フェノキシ)プロピル]－１Ｈ－テトラゾール
１－[(２Ｓ)－２－[２－フルオロ－５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェノキシ]プロピル]－１Ｈ－テトラゾール(３３.０ｇ)および６－クロロイミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン(１４.６ｇ)のＴＨＦ(３２０mL)および水(８０mL)溶液にＣｓ_２ＣＯ_３(６１.８ｇ)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ_２－ＣＨ_２Ｃｌ_２(７.７４ｇ)を加えた。混合物を、窒素雰囲気下、７０℃で１時間撹拌した。混合物を水(３００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(４００mL×３)で抽出した。合わせた有機層を塩水(５００mL)で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ)で精製して、表題化合物(１３.０ｇ)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.51 (s, 1H), 7.99-8.01 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.55-7.57 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 5.01-5.06 (m, 2H), 4.83-4.85 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.0 Hz, 3H)

Ｂ) １－[(２Ｓ)－２－(５－{３－ブロモイミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル}－２－フルオロフェノキシ)プロピル]－１Ｈ－テトラゾール
１－[(２Ｓ)－２－(２－フルオロ－５－{イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル}フェノキシ)プロピル]－１Ｈ－テトラゾール(２０.０ｇ)のＤＭＦ(３００mL)中の混合物に、ＮＢＳ(１０.５ｇ)を加えた。混合物を、窒素雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を水(２００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３００mL×３)で抽出した。合わせた有機層を塩水(２００mL)で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ)で精製して、表題化合物(１５.１ｇ)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.54 (s, 1H), 7.99-8.01 (m, 1H), 7.80 (s, 1H),7.62-7.64 (m, 2H), 7.46 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.21-7.23 (m, 1H), 5.04-5.07 (m, 2H), 4.84-4.86 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.0 Hz, 3H)

Ｃ) ２－[６－(４－フルオロ－３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ベンゾニトリル
Ｐｄ(ＰＰｈ_３)_２Ｃｌ_２(４.３３mg)を、１－[(２Ｓ)－２－(５－{３－ブロモイミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル}－２－フルオロフェノキシ)プロピル]－１Ｈ－テトラゾール(５０.０mg)、(２－シアノフェニル)ボロン酸(１９.３mg)、Ｃｓ_２ＣＯ_３(７７.８mg)のＴＨＦ(５.０mL)および水(１.０mL)中の混合物に加えた。混合物を、窒素雰囲気下、７０℃で１時間撹拌した。混合物を水に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃから結晶化して、表題化合物(２８.０mg)を白色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.40 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.07-8.13 (m, 2H), 7.97 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.90-7.97 (m,1H), 7.81 (dd, J = 5.8, 3.0 Hz, 1H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.35-7.38 (m, 1H), 5.01-5.09 (m, 1H), 4.78-4.94 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.0 Hz, 3H); MS m/z 441.2 [M+H]⁺

実施例１５０
２－[５－(４－フルオロ－３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－３－イル]ピリジン－３－カルボニトリル

Ａ) ５－クロロ－３－{[２－(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジンおよび５－クロロ－１－{[２－(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン
５－クロロ－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン(３.９０ｇ)およびＤＩＰＥＡ(６.５３ｇ)のＤＭＦ(４０mL)中の混合物に、ＳＥＭＣｌ(３.６mL)を加えた。窒素雰囲気下、８０℃で１４時間撹拌後、さらなるＳＥＭＣｌ(１.３mL)を混合物に加えた。窒素雰囲気下、８０℃で４時間撹拌後、混合物を水で室温でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＮＨ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、表題化合物の混合物(４.９３ｇ)を得た。
MS m/z 284.2 [M+H]⁺

Ｂ) １－[(２Ｓ)－２－[２－フルオロ－５－(３－{[２－(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－イル)フェノキシ]プロピル]－１Ｈ－テトラゾールおよび１－[(２Ｓ)－２－[２－フルオロ－５－(１－{[２－(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－イル)フェノキシ]プロピル]－１Ｈ－テトラゾール
反応および精製を実施例２８４工程Ｄに従い実施して、表題化合物を得た。
MS m/z 470.3 [M+H]⁺

Ｃ) １－[(２Ｓ)－２－(２－フルオロ－５－{３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－イル}フェノキシ)プロピル]－１Ｈ－テトラゾール
１－[(２Ｓ)－２－[２－フルオロ－５－(３－{[２－(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－イル)フェノキシ]プロピル]－１Ｈ－テトラゾールおよび１－[(２Ｓ)－２－[２－フルオロ－５－(１－{[２－(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－イル)フェノキシ]プロピル]－１Ｈ－テトラゾール(７.４８ｇ)のＴＨＦ(４０mL)中の混合物に、１Ｍ ＴＢＡＦ ＴＨＦ溶液(１４mL)を加えた。混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で４時間撹拌した。混合物を水で室温でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮して、粗製表題化合物(２.６０ｇ)を得た。粗製生成物をさらに精製することなく次工程で使用した。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.62-13.31 (m, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.39-8.51 (m, 1H), 7.98-8.18 (m, 1H), 7.68-7.86 (m, 3H), 7.25-7.36 (m, 1H), 5.01-5.12 (m, 1H), 4.75-4.93 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.1 Hz, 3H); MS m/z 340.3 [M+H]⁺

Ｄ) ２－[５－(４－フルオロ－３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－３－イル]ピリジン－３－カルボニトリル
１－[(２Ｓ)－２－(２－フルオロ－５－{３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－イル}フェノキシ)プロピル]－１Ｈ－テトラゾール(２５０mg)、２－クロロピリジン－３－カルボニトリル(１５２mg)、Ｋ_３ＰＯ_４(２３３mg)、ｔＢｕＸＰｈｏｓ(６２.５mg)およびＰｄ_２(ｄｂａ)_３(６７.４mg)のＤＭＡ(１５mL)中の混合物を、マイクロ波照射下、１００℃で１時間撹拌した。混合物を水で室温でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＮＨ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、表題化合物(８.００mg)を白色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.91 (s, 1H), 8.83 (dd, J = 1.8, 4.9 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 4.9, 7.9 Hz, 1H), 7.53-7.58 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 11 Hz, 1H), 4.92 (dt, J = 2.9, 6.6 Hz, 1H), 4.80-4.87 (m, 1H), 4.65-4.74 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS m/z 442.3 [M+H]⁺

実施例１７３
４－[５－(４－フルオロ－３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－３－イル]－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル

Ａ) ４－[(６－クロロ－３－ニトロピリジン－２－イル)アミノ]－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル
反応および精製を実施例２８４工程Ａに従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.15 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H); MS m/z 279.0 [M+H]⁺

Ｂ) ４－{５－クロロ－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－３－イル}－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル
反応および精製を実施例２８４工程ＢおよびＣに従い実施して、表題化合物を得た。
MS m/z 259.1 [M+H]⁺

Ｃ) ４－[５－(４－フルオロ－３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－３－イル]－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル
反応および精製を実施例２８４工程Ｄに従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.41 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 2.0, 4.4, 8.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.6, 11 Hz, 1H), 5.08-5.19 (m, 1H), 4.88-4.96 (m, 1H), 4.76-4.87 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.1 Hz, 3H); MS m/z 445.2 [M+H]⁺

実施例２３９
２－[６－(３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ベンゾニトリル

Ａ) メチル(２Ｓ)－２－(３－ブロモフェノキシ)プパノエート
３－ブロモフェノール(７５.０ｇ)、メチル(２Ｒ)－２－ヒドロキシプパノエート(９０.３ｇ)およびＰＰｈ_３(１７１ｇ)のＴＨＦ(１０００mL)中の混合物に、ＤＩＡＤ(１３１ｇ)を０℃で加えた。混合物を、窒素雰囲気下、２０℃で１２時間撹拌した。混合物を水(１０００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５００mL×３)で抽出した。合わせた有機層を塩水(１０００mL)で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣を１５％ＥｔＯＡｃのＰＥ(５００mL)溶液で磨砕し、濾過した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ＰＥ)で精製して、表題化合物(４１.０ｇ)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.09-7.19 (m, 2H), 7.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.75-6.81 (m, 1H), 4.74 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 3H)

Ｂ) (２Ｓ)－２－(３－ブロモフェノキシ)プロパン－１－オール
メチル(２Ｓ)－２－(３－ブロモフェノキシ)プパノエート(４１.０ｇ)のＴＨＦ(２００mL)およびＭｅＯＨ(４００mL)中の混合物に、ＮａＢＨ_４(８.９８ｇ)を０℃で少しずつ加えた。混合物を、窒素雰囲気下、２０℃で１２時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液(５００mL)および水(５００mL)を０℃で混合物に加えた。有機溶媒を減圧下除去した。残渣をＥｔＯＡｃ(４００mL×３)で抽出した。合わせた有機層を塩水(８００mL)で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮して、表題化合物(３５.０ｇ)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.01-7.16 (m, 3H), 6.80-6.90 (m, 1H), 4.41-4.52 (m, 1H), 3.64-3.75 (m, 2H), 2.06 (brs, 1H), 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 3H)

Ｃ) (２Ｓ)－２－(３－ブロモフェノキシ)プロピルメタンスルホネート
(２Ｓ)－２－(３－ブロモフェノキシ)プロパン－１－オール(６４.０ｇ)およびＴＥＡ(５６.１ｇ)のＴＨＦ(７００mL)中の混合物に、ＭｓＣｌ(４４.４ｇ)を０℃で０.５時間滴下した。混合物を、窒素雰囲気下、２０℃で１時間撹拌した。混合物を水(１０００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５００mL×３)で抽出した。合わせた有機層を塩水(１０００mL)で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、表題化合物(８２.０ｇ)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.06-7.19 (m, 3H), 6.81-6.92 (m, 1H), 4.59-4.70 (m, 1H), 4.25-4.36 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.0 Hz, 3H)

Ｄ) １－[(２Ｓ)－２－(３－ブロモフェノキシ)プロピル]－１Ｈ－テトラゾール
(２Ｓ)－２－(３－ブロモフェノキシ)プロピルメタンスルホネート(８２.０ｇ)のＤＭＦ(８００mL)中の混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３(７３.３ｇ)および１Ｈ－テトラゾール(３７.２ｇ)を加えた。混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣を水(１５００mL)に注加し、ＥｔＯＡｃ(８００mL×３)で抽出した。合わせた有機層を塩水(１０００mL)で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ＰＥ)で精製して、表題化合物(７２.０ｇ)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.71 (s, 1H), 7.09-7.18 (m, 2H), 6.95-7.03 (m, 1H), 6.67-6.73 (m, 1H), 4.66-4.79 (m, 2H), 4.53-4.65 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.0 Hz, 3H)

Ｅ) １－[(２Ｓ)－２－[３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェノキシ]プロピル]－１Ｈ－テトラゾール
１－[(２Ｓ)－２－(３－ブロモフェノキシ)プロピル]－１Ｈ－テトラゾール(３６.０ｇ)、(Ｂｐｉｎ)_２(４８.４ｇ)およびＫＯＡｃ(２５.０ｇ)のＤＭＳＯ(５００mL)中の混合物に、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ_２－ＣＨ_２Ｃｌ_２(１０.４ｇ)を加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を水(２０００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１０００mL×３)で抽出した。合わせた有機層を水(１０００mL×２)で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ＰＥ)で精製して、表題化合物(６３.０ｇ)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.75 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25-7.34 (m, 2H), 6.90-6.97 (m, 1H), 4.74-4.86 (m, 2H), 4.56-4.65 (m, 1H), 1.30-1.42 (m, 15H); MS m/z 331.0 [M+H]⁺

Ｆ) １－[(２Ｓ)－２－(３－{イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル}フェノキシ)プロピル]－１Ｈ－テトラゾール
１－[(２Ｓ)－２－[３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェノキシ]プロピル]－１Ｈ－テトラゾール(１１.０ｇ)、Ｃｓ_２ＣＯ_３(２１.７ｇ)および６－クロロイミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン(５.１２ｇ)のＴＨＦ(１００mL)および水(２５mL)溶液に、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ_２－ＣＨ_２Ｃｌ_２(２.７２ｇ)を加えた。混合物を、窒素雰囲気下、７０℃で１時間撹拌した。混合物を水(１００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１５０mL×３)で抽出した。合わせた有機層を塩水(１００mL)で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ＰＥ)で精製して、表題化合物(８.００ｇ)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.78 (s, 1H), 7.99-8.05 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.46 (m, 3H), 6.93 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 4.87-4.93 (m, 1H), 4.79-4.83 (m, 1H), 4.62-4.67 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.0 Hz, 3H)

Ｇ) １－[(２Ｓ)－２－(３－{３－ブロモイミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル}フェノキシ)プロピル]－１Ｈ－テトラゾール
１－[(２Ｓ)－２－(３－{イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル}フェノキシ)プロピル]－１Ｈ－テトラゾール(８.００ｇ)のＤＭＦ(７０mL)溶液に、ＮＢＳ(４.４３ｇ)を加えた。混合物を、窒素雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を水(６０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１００mL×３)で抽出した。合わせた有機層を塩水(１００mL)で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ)で精製して、表題化合物(８.７５ｇ)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.79 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92-6.94 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.85-4.91 (m, 1H), 4.78-4.82 (m, 1H), 4.62-4.68 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 3H)

Ｈ) ２－[６－(３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ベンゾニトリル
反応および精製を実施例１２１工程Ｃに従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.76 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.13 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74－7.79 (m, 1H), 7.51-7.58 (m, 4H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.86-4.90 (m, 1H), 4.76-4.83 (m, 1H), 4.60-4.70 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.0 Hz, 3H). MS m/z 423.2 [M+H]⁺

実施例２４４
２－[６－(５－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリジン－３－イル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ベンゾニトリル

Ａ) メチル(Ｓ)－２－((５－ブロモピリジン－３－イル)オキシ)プパノエート
反応および精製を実施例５７工程Ａに従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.29-7.30 (m, 1H), 4.75 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 3H)

Ｂ) (Ｓ)－２－((５－ブロモピリジン－３－イル)オキシ)プロパン－１－オール
反応および精製を実施例５７工程Ｂに従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.25 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.40-7.41 (m, 1H), 4.47-4.54 (m, 1H), 3.75-3.77 (m, 2H), 2.52 (brs, 1H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H)

Ｃ) (Ｓ)－２－((５－ブロモピリジン－３－イル)オキシ)プロピルメタンスルホネート
反応および精製を実施例５７工程Ｃに従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39-7.40 (m, 1H), 4.66-4.70 (m, 1H), 4.32 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 3H)

Ｄ) ３－ブロモ－５－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリジン
反応および精製を実施例５７工程Ｄに従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.69 (s, 1H), 8.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.73-4.82 (m, 2H), 4.58-4.63 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.0 Hz, 3H)

Ｅ) ３－{イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル}－５－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリジン
反応および精製を実施例５７工程Ｅおよび実施例１２１工程Ａに従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.76-8.82 (m, 2H), 8.37 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.03-8.12 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.94-5.02 (m, 1H), 4.81-4.88 (m, 1H), 4.65-4.73 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS m/z 323.1 [M+H]⁺

Ｆ) ３－{３－ブロモイミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル}－５－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリジン
反応および精製を実施例１２１工程Ｂに従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.85 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.78-7.83 (m, 1H), 7.53 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.94-5.03 (m, 1H), 4.80-4.88 (m, 1H), 4.65-4.74 (m, 1H), 1.50 (d, J = 6.1 Hz, 3H); MS m/z 401.1, 403.1 [M+H]⁺

Ｇ) ２－[６－(５－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリジン－３－イル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ベンゾニトリル
反応および精製を実施例１２１工程Ｃに従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.47 (s, 1H), 8.86 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.09-8.14 (m, 2H), 8.04 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.91-7.99 (m, 2H), 7.70 (dt, J = 1.2, 7.7 Hz, 1H), 5.13 (dt, J = 3.6, 6.6 Hz, 1H), 4.87-4.95 (m, 1H), 4.76-4.85 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS m/z 424.2 [M+H]⁺

実施例２４７
２－[６－(４－フルオロ－３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ピリジン－３－カルボニトリル
１－[(２Ｓ)－２－(５－{３－ブロモイミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル}－２－フルオロフェノキシ)プロピル]－１Ｈ－テトラゾール(４００mg)、２－クロロピリジン－３－カルボニトリル(２３８mg)およびＣｓＦ(７２６mg)のＭｅＯＨ(１０mL)および水(１.０mL)中の混合物に、(Ｂｐｉｎ)_２(４８５mg)を加えた。室温で１０分間撹拌後、Ｐｄ(ＯＡｃ)_２(２１.４mg)およびcataCXium(登録商標)A(６８.５mg)のトルエン(０.５０mL)中の混合物を混合物に加えた。混合物を、窒素雰囲気下、６０℃で３０分間、次いで９０℃で１４時間撹拌した。不溶物を濾過により除去し、ＭｅＯＨおよびＴＨＦで洗浄した。濾液を減圧下濃縮した。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＮＨ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)、次いで分取ＨＰＬＣ(０.１％ＴＦＡ含有水／ＣＨ_３ＣＮ)で精製した。所望のフラクションを飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ＩＰＥから結晶化して、表題化合物(４２.０mg)を白色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.40 (s, 1H), 9.05 (dd, J = 1.74, 4.86 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 1.70, 7.93 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 9.63 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9.63 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 2.02, 8.16 Hz, 1H), 7.68-7.77 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 8.57, 11.05 Hz, 1H), 5.05 (dt, J = 3.76, 6.56 Hz, 1H), 4.77-4.96 (m, 2H), 1.37 (d, J = 6.14 Hz, 3H); MS m/z 442.1 [M+H]⁺

実施例２５１
３－[６－(３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ピリジン－４－カルボニトリル

Ａ) ３－(トリブチルスタニル)ピリジン－４－カルボニトリル
３－ブロモピリジン－４－カルボニトリル(２００mg)のトルエン(５.０mL)溶液に、ヘキサブチル二スズ(１.２７ｇ)およびＰｄ(ＰＰｈ_３)_４(１２６mg)を加えた。混合物を、窒素雰囲気下、１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮して、粗製表題化合物(８６０mg)を得た。粗製生成物を精製することなく次工程で使用した。

Ｂ) ３－[６－(３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ピリジン－２－カルボニトリル
３－(トリブチルスタニル)ピリジン－４－カルボニトリル(１９６mg)、１－[(２Ｓ)－２－(３－{３－ブロモイミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル}フェノキシ)プロピル]－１Ｈ－テトラゾール(２００mg)、Ｐｄ(ＰＰｈ_３)_４(５８.０mg)および１,４－ジオキサン(５.０mL)の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＫＦ水溶液(５０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(０.０５％ＮＨ_３含有水／ＣＨ_３ＣＮ－Ｈ_２Ｏ)で精製した。大部分のＣＨ_３ＣＮを減圧下除去し、残存溶媒を凍結乾燥により除去して、表題化合物(５４.０mg)を明黄色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.36 (s, 1H), 8.82 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.16 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.49-7.55 (m, 2H), 7.36-7.45 (m, 1H), 6.91-6.98 (m, 1H), 4.86-4.90 (m, 1H), 4.76-4.83 (m, 1H), 4.61-4.70 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.0 Hz, 3H). MS m/z 424.2 [M+H]⁺

実施例２５３
１－メチル－３－[６－(３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]－１,２－ジヒドロピリジン－２－オン

Ａ) ３－[６－(３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]－１,２－ジヒドロピリジン－２－オン
反応および精製を実施例１２１工程Ｃに従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.06 (brs, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.98 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.31 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.40-7.52 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.51 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.01-5.11 (m, 1H), 4.81-4.91 (m, 1H), 4.69-4.79 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS m/z 415.3 [M+H]⁺

Ｂ) １－メチル－３－[６－(３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]－１,２－ジヒドロピリジン－２－オン
３－[６－(３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]－１,２－ジヒドロピリジン－２－オン(１００mg)のＤＭＦ(３.０mL)溶液にＫ_２ＣＯ_３(６７.０mg)およびヨードメタン(４１.０mg)を加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。混合物を水に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(０.２２５％ＦＡ含有水／ＣＨ_３ＣＮ)で精製した。溶離剤を減圧下濃縮して、有機溶媒を除去した。残留水溶液を凍結乾燥して、表題化合物(１８.０mg)を黄色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.48 (s, 1H), 8.96 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.30 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.81-7.95 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.00-5.11 (m, 1H), 4.81-4.91 (m, 1H), 4.69-4.79 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.0 Hz, 3H); MS m/z 429.2 [M+H]⁺

実施例２５９
１－メチル－２－オキソ－４－[６－(３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]－１,２－ジヒドロピリジン－３－カルボニトリル

Ａ) ４－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－１,２－ジヒドロピリジン－３－カルボニトリル
反応および精製を実施例２５３工程Ｂに従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.55 (s, 3H); MS m/z 164.8 [M+H]⁺

Ｂ) ４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－１,２－ジヒドロピリジン－３－カルボニトリル
４－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－１,２－ジヒドロピリジン－３－カルボニトリル(１.１０ｇ)のＴＨＦ(３.０mL)溶液に、５％ＮａＯＨ水溶液(１２mL)を加えた。混合物を１１０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化した(ｐＨ３)。得られた沈殿を濾過により集め、空気中で乾燥させて、表題化合物(６４０mg)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.58 (brs, 1H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H); MS m/z 150.8 [M+H]⁺

Ｃ) ４－ブロモ－１－メチル－２－オキソ－１,２－ジヒドロピリジン－３－カルボニトリル
４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－１,２－ジヒドロピリジン－３－カルボニトリル(４４０mg)のＤＭＦ(８.０mL)溶液に、ＰＯＢｒ_３(１.６８ｇ)を加えた。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。混合物を水に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮して、表題化合物(５２０mg)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H); MS m/z 214.8 [M+H]⁺

Ｄ) １－メチル－２－オキソ－４－(トリブチルスタニル)－１,２－ジヒドロピリジン－３－カルボニトリル
反応および精製を実施例２５１工程Ａに従い実施して、粗製表題化合物を得た。粗製生成物をさらに精製することなく次工程で使用した。
MS m/z 425.1 [M+H]⁺

Ｅ) １－メチル－２－オキソ－４－[６－(３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]－１,２－ジヒドロピリジン－３－カルボニトリル
反応および精製を実施例２５１工程Ｂに従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.48 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.42 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.95-5.05 (m, 1H), 4.81-4.91 (m, 1H), 4.69-4.79 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.0 Hz, 3H); MS m/z 454.2 [M+H]⁺

実施例２６７
５－[６－(３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ピリミジン－４－カルボニトリル

Ａ) ５－ブロモピリミジンＮ－オキシド
撹拌中の５－ブロモピリミジン(４.００ｇ)のＣＨＣｌ_３(４０mL)溶液に、ｍＣＰＢＡ(６.１３ｇ)のＤＣＭ(４０mL)溶液を０℃で加えた。混合物を６０℃で８時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液(１５０mL)で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣を１５％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液(５０mL)で磨砕した。得られた沈殿を濾過により集め、乾燥させて、表題化合物(１.４０ｇ)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.89 (s, 1H), 8.50-8.52 (m, 1H), 8.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H)

Ｂ) ５－ブロモピリミジン－４－カルボニトリル
５－ブロモピリミジンＮ－オキシド(１.６０ｇ)、ＣＨ_３ＣＮ(３０mL)およびＴＥＡ(３.７０ｇ)の混合物に、トリメチルシリルシアニド(１.８１ｇ)を加えた。混合物を、窒素雰囲気下、２５℃で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ＰＥ)で精製して、表題化合物(７７０mg)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.26 (s, 1H), 9.08 (s, 1H)

Ｃ) １－[(２Ｓ)－２－{３－[３－(トリブチルスタニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル]フェノキシ}プロピル]－１Ｈ－テトラゾール
１－[(２Ｓ)－２－(３－{３－ブロモイミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル}フェノキシ)プロピル]－１Ｈ－テトラゾール(１００mg)のトルエン(３.０mL)溶液に、ヘキサブチル二スズ(２９０mg)を加えた。混合物を窒素ガスで脱気し、次いでＰｄ(ＰＰｈ_３)_４(２９.０mg)を混合物に加えた。混合物を、窒素雰囲気下、１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮して、粗製表題化合物(２００mg)を得た。粗製生成物を精製することなく次工程で使用した。
MS m/z 612.1 [M+H]⁺

Ｄ) ５－[６－(３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ピリミジン－４－カルボニトリル
５－ブロモピリミジン－４－カルボニトリル(４６.０mg)、１－[(２Ｓ)－２－{３－[３－(トリブチルスタニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル]フェノキシ}プロピル]－１Ｈ－テトラゾール(２００mg)およびＰｄ(ＰＰｈ_３)_２Ｃｌ_２(１８.０mg)の１,４－ジオキサン(５.０mL)溶液を窒素雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。混合物を飽和ＫＦ水溶液(１００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ＰＥ)、次いで分取ＨＰＬＣ(０.０５％ＮＨ_３含有水／ＣＨ_３ＣＮ－Ｈ_２Ｏ)で精製した。大部分のＣＨ_３ＣＮを減圧下除去し、残存溶媒を凍結乾燥により除去して、表題化合物(３.０mg)を灰白色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.63 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.50-7.55 (m, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.39-7.46 (m, 1H), 6.96 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 4.84-4.94 (m, 1H), 4.78-4.84 (m, 1H), 4.61-4.70 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS m/z 425.2 [M+H]⁺

実施例２６９
(Ｓ)－３－(６－(３－((１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル)オキシ)－４－フルオロフェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル)－４－シアノピリジンＮ－オキシド
３－[６－(４－フルオロ－３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ピリジン－４－カルボニトリル(４４.０mg)のＣＨ_３ＣＮ(４.０mL)中の混合物に、ｍＣＰＢＡ(２４.０mg)を０℃で加えた。混合物を、窒素雰囲気下、室温で１４時間撹拌した(さらなるｍＣＰＢＡを出発物質が消費されるまで混合物に加えた)。混合物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３－５Ｈ_２Ｏで室温でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(０.１％ＴＦＡ含有水／ＣＨ_３ＣＮ)で精製した。所望のフラクションを飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮して、表題化合物(２０.０mg)を白色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.40 (s, 1H), 9.08 (d, J = 1.47 Hz, 1H), 8.42-8.50 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.16 (d, J = 6.79 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.63 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 2.15, 8.21 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 2.16, 4.42, 8.55 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.62, 11.00 Hz, 1H), 5.05-5.15 (m, 1H), 4.87-4.95 (m, 1H), 4.77-4.86 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.33 Hz, 3H); MS m/z 458.1 [M+H]⁺

実施例２７１
２－[６－(３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ピリジン－３－カルボニトリル
封管中、１－[(２Ｓ)－２－(３－{３－ブロモイミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル}フェノキシ)プロピル]－１Ｈ－テトラゾール(２００mg)、２－クロロピリジン－３－カルボニトリル(２０６mg)、cataCXium(登録商標)A(７１.６mg)、ＣｓＦ(２２６mg)、Ｐｄ(ＯＡｃ)_２(２２.４mg)および(Ｂｐｉｎ)_２(２５３mg)のＴＨＦ(５.０mL)および水(０.５０mL)中の混合物を１２０℃で４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ(５０mL)および水(１０mL)で希釈し、次いで不溶物を濾過により除去した。有機層を分離し、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＮＨ、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ)で精製し、ＥｔＯＡｃから４回結晶化して、表題化合物(７２.０mg)を白色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.00-8.94 (m, 1H), 8.89-8.86 (m, 1H), 8.36-8.33 (m, 1H), 8.31-8.24 (m, 1H), 8.18-8.11 (m, 1H), 8.06-7.99 (m, 1H), 7.87-7.79 (m, 1H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 1H), 4.95-4.81 (m, 3H), 4.75-4.63 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS m/z 424.2 [M+H]⁺

実施例２７５
３－[６－(４－フルオロ－３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ピリジン－４－カルボニトリル
反応および精製を実施例１２１工程Ｃに従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.29 (d, J = 0.73 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.82-8.86 (m, 1H), 8.23-8.28 (m, 1H), 8.12-8.20 (m, 1H), 7.77-7.83 (m, 1H), 7.62-7.67 (m, 1H), 7.49-7.59 (m, 2H), 7.18-7.25 (m, 1H), 4.80-4.91 (m, 2H), 4.65-4.75 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.24 Hz, 3H); MS m/z 442.2 [M+H]⁺

実施例２８４
２－[５－(３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－３－イル]ピリジン－３－カルボニトリル

Ａ) ２－[(６－ブロモ－３－ニトロピリジン－２－イル)アミノ]ピリジン－３－カルボニトリル
冷却した２,６－ジブロモ－３－ニトロピリジン(３.０２ｇ)および２－アミノピリジン－３－カルボニトリル(１.２７ｇ)のＴＨＦ(３０mL)中の混合物に、油中６０％ＮａＨ(６３８mg)を５℃で少しずつ加えた。混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で１時間撹拌した。混合物を水に０℃で注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をＴＨＦ／ＥｔＯＡｃから結晶化して、表題化合物(２.４３ｇ)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.07-10.19 (m, 1H), 8.62-8.68 (m, 1H), 8.32-8.41 (m, 1H), 8.03-8.10 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.17-7.22 (m, 1H); MS m/z 320.9 [M+H]⁺

Ｂ) ２－[(３－アミノ－６－ブロモピリジン－２－イル)アミノ]ピリジン－３－カルボニトリル
２－[(６－ブロモ－３－ニトロピリジン－２－イル)アミノ]ピリジン－３－カルボニトリル(２.４２ｇ)および飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液(１５mL)のＴＨＦ(２０mL)およびＥｔＯＨ(１０mL)中の混合物に、鉄粉(８.４３ｇ)を加えた。混合物を５０℃で４時間撹拌した。混合物をセライト^{(登録商標)}パッドで濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮して、粗製表題化合物(２.２０ｇ)を得た。粗製生成物をさらに精製することなく次工程で使用した。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.32-8.38 (m, 1H), 7.80-7.89 (m, 1H), 7.16-7.25 (m, 2H), 7.00-7.08 (m, 1H), 6.86-6.92 (m, 1H), 4.00-4.09 (m, 2H); MS m/z 290.9 [M+H]⁺

Ｃ) ２－{５－ブロモ－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－３－イル}ピリジン－３－カルボニトリル
２－[(３－アミノ－６－ブロモピリジン－２－イル)アミノ]ピリジン－３－カルボニトリル(２.１８ｇ)、オルトギ酸トリエチル(５５.５ｇ)およびＴｓＯＨ－Ｈ_２Ｏ(５７０mg)のＴＨＦ(７.０mL)中の混合物を、１００℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下、５０～６０℃で濃縮した。残渣を熱水(１００mL)、ＥｔＯＡｃ(１００mL)およびＴＨＦ(１００mL)に溶解した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮し、ＥｔＯＡｃから結晶化して、表題化合物(１.９８ｇ)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.00 (dd, J = 1.8, 4.9 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.74 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 5.0, 7.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H); MS m/z 300.0 [M+H]⁺

Ｄ) ２－[５－(３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－３－イル]ピリジン－３－カルボニトリル
２－{５－ブロモ－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－３－イル}ピリジン－３－カルボニトリル(２００mg)、１－[(２Ｓ)－２－[３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェノキシ]プロピル]－１Ｈ－テトラゾール(２６４mg)およびＣｓ_２ＣＯ_３(３２５mg)のＴＨＦ(５.０mL)および水(１.０mL)中の混合物に、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ_２(５４.５mg)を加えた。混合物をマイクロ波照射下、１００℃で１時間撹拌した。混合物を水で室温でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＮＨ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製し、ＥｔＯＡｃから結晶化して、表題化合物(１１２mg)を灰白色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.79-8.87 (m, 2H), 8.64-8.68 (m, 1H), 8.44-8.50 (m, 1H), 8.19-8.27 (m, 1H), 7.84-7.90 (m, 1H), 7.74-7.81 (m, 1H), 7.56-7.64 (m, 2H), 7.33-7.43 (m, 1H), 6.87-6.96 (m, 1H), 4.88-5.05 (m, 1H), 4.76-4.86 (m, 1H), 4.61-4.71 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS m/z 424.2 [M+H]⁺

実施例２８８
４－フルオロ－２－[６－(５－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリジン－３－イル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ベンゾニトリル塩酸塩
２Ｎ ＨＣｌ水溶液(０.４０mL)を、４－フルオロ－２－[６－(５－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリジン－３－イル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ベンゾニトリル(１５７mg)のＥｔＯＨ(５.０mL)懸濁液に室温で加えた。混合物を少しの間わずかに温めた。得られた混合物を室温に冷却し、次いで減圧下濃縮して、表題化合物(１３９mg)を明黄色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.47 (s, 1H), 8.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 5.7, 8.8 Hz, 1H), 8.16-8.08 (m, 2H), 8.08-8.04 (m, 1H), 7.59 (dt, J = 2.7, 8.5 Hz, 1H), 5.16 (dt, J = 3.2, 6.3 Hz, 1H), 4.96-4.89 (m, 1H), 4.85-4.77 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.1 Hz, 3H); MS m/z 442.2 [M+H]⁺

実施例２８９
６－メトキシ－４－[６－(３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ピリジン－３－カルボニトリル

Ａ) (５－シアノ－２－メトキシピリジン－４－イル)ボロン酸
６－メトキシピリジン－３－カルボニトリル(５００mg)のＴＨＦ(１０mL)中の混合物に、２Ｍ リチウムジイソプロピルアミドヘプタン溶液(２.２mL)を－７８℃で加えた。－７８℃で３０分間撹拌後、ホウ酸トリイソプロピル(１.４０ｇ)を混合物に加えた。混合物を２０℃で３０分間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＰＥで洗浄した。水層を１Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨ６に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮して、表題化合物(４２２mg)を得た。
MS m/z 179.0 [M+H]⁺

Ｂ) ６－メトキシ－４－[６－(３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ピリジン－３－カルボニトリル
反応および精製を実施例１２１工程Ｃに従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.78 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.63 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.48-7.55 (m, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.89-4.99 (m, 1H), 4.75-4.87 (m, 1H), 4.61-4.72 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.0 Hz, 3H); MS m/z 454.3 [M+H]⁺

実施例２９１
４－フルオロ－２－[５－(３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－３－イル]ベンゾニトリル

Ａ) ２－[(６－ブロモ－３－ニトロピリジン－２－イル)アミノ]－４－フルオロベンゾニトリル
２－アミノ－４－フルオロベンゾニトリル(１.０５ｇ)および２,６－ジブロモ－３－ニトロピリジン(２.６０ｇ)のＴＨＦ(２０mL)中の混合物に、油中６０％ＮａＨ(１.１０ｇ)を５℃で加えた。混合物を、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液(５０mL)で５℃でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮して、表題化合物(１.２９ｇ)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.97-10.83 (m, 1H), 8.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.39-8.30 (m, 1H), 7.73-7.64 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.01-6.91 (m, 1H)

Ｂ) ２－[(３－アミノ－６－ブロモピリジン－２－イル)アミノ]－４－フルオロベンゾニトリル
２－[(６－ブロモ－３－ニトロピリジン－２－イル)アミノ]－４－フルオロベンゾニトリル(１.２８ｇ)および飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液(１５mL)のＴＨＦ(１０mL)およびＥｔＯＨ(５.０mL)中の混合物に、鉄(４.２３ｇ)を加えた。混合物を５０℃で３時間撹拌した。混合物をセライト^{(登録商標)}パッドで濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮して、粗製表題化合物(１.１６ｇ)を得た。粗製生成物をさらに精製することなく次工程で使用した。
MS m/z 307.0 [M+H]⁺

Ｃ) ２－{５－ブロモ－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－３－イル}－４－フルオロベンゾニトリル
２－[(３－アミノ－６－ブロモピリジン－２－イル)アミノ]－４－フルオロベンゾニトリル(１.１６ｇ)、オルトギ酸トリエチル(１６.７ｇ)およびＴｓＯＨ－Ｈ_２Ｏ(０.２９０ｇ)のＴＨＦ(４.０mL)中の混合物を、１００℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下、５０～６０℃で濃縮した。残渣を熱水およびＥｔＯＡｃに溶解した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、表題化合物(０.４４０ｇ)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.40-8.36 (m, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.96-7.88 (m, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.40-7.31 (m, 1H)

Ｄ) ４－フルオロ－２－[５－(３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－３－イル]ベンゾニトリル
反応および精製を実施例２８４工程Ｄに従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.77 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06-7.95 (m, 1H), 7.84-7.76 (m, 1H), 7.70-7.56 (m, 3H), 7.43-7.31 (m, 2H), 6.94-6.83 (m, 1H), 4.96-4.74 (m, 2H), 4.69-4.58 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.1 Hz, 3H); MS m/z 441.1 [M+H]⁺

実施例２９８
４－フルオロ－２－[６－(５－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリダジン－３－イル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ベンゾニトリル

Ａ) ３－クロロ－５－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリダジン
反応および精製を実施例３２６工程Ｂに従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.78 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 6.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.03 (ttd, J = 3.3, 6.5, 10.0 Hz, 1H), 4.86-4.65 (m, 2H), 1.51 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS m/z 241.1 [M+H]⁺

Ｂ) ３－{イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル}－５－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリダジン
３－クロロ－５－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリダジン(７０.０mg)、６－クロロイミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン(１００mg)、ＣｓＦ(３１４mg)、Ｐｄ(ＯＡｃ)_２(１８.６mg)、cataCXium(登録商標)A(５９.５mg)および(Ｂｐｉｎ)_２(５２５mg)の水(０.３０mL)およびＴＨＦ(３.０mL)中の混合物を、マイクロ波照射下、１００℃で２時間撹拌した。混合物を水で室温でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣のアセトン(６.０mL)溶液に、二酸化マンガン(３６０mg)を加えた。混合物を室温で１４時間撹拌した。不溶物を濾過により除去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ)で精製して、表題化合物(２９.０mg)を得た。
MS m/z 324.0 [M+H]⁺

Ｃ) ３－{３－ブロモイミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル}－５－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリダジン
反応および精製を実施例１２１工程Ｂに従い実施して、表題化合物を得た。
MS m/z 402.1, 404.1 [M+H]⁺

Ｄ) ４－フルオロ－２－[６－(５－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリダジン－３－イル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ベンゾニトリル
反応および精製を実施例１２１工程Ｃに従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 9.31 (s, 1H), 9.02 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.52-8.44 (m, 1H), 8.40-8.32 (m, 2H), 8.16-7.98 (m, 3H), 7.48 (dt, J = 2.7, 8.3 Hz, 1H), 5.38-5.24 (m, 1H), 5.02-4.92 (m, 2H), 1.53 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS m/z 443.2 [M+H]⁺

実施例３００
４－メトキシ－２－[６－(３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ピリジン－３－カルボニトリル
１－[(２Ｓ)－２－(３－{３－ブロモイミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル}フェノキシ)プロピル]－１Ｈ－テトラゾール(１２０mg)、２－クロロ－４－メトキシピリジン－３－カルボニトリル(１５１mg)、cataCXium(登録商標)A(４２.９mg)、ＣｓＦ(１３６mg)、Ｐｄ(ＯＡｃ)_２(１３.４mg)および(Ｂｐｉｎ)_２(２２８mg)の水(０.５０mL)およびＴＨＦ(５.０mL)中の混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃で４時間撹拌した。混合物を水に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＮＨ、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ)で精製し、ＥｔＯＡｃ／ＩＰＥから結晶化して、粗製表題化合物を得た。粗製生成物をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＮＨ、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ)で精製して、表題化合物(４０.０mg)を白色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.80 (s, 1H), 8.78-8.73 (m, 1H), 8.33-8.29 (m, 1H), 8.18-8.11 (m, 1H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.02-6.94 (m, 2H), 5.06-4.92 (m, 1H), 4.89-4.80 (m, 1H), 4.75-4.65 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS m/z 454.1 [M+H]⁺

実施例３０５
４－フルオロ－２－[５－(６－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリミジン－４－イル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－３－イル]ベンゾニトリル
４－クロロ－６－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリミジン(１１３mg)、２－{５－ブロモ－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－３－イル}－４－フルオロベンゾニトリル(３０.０mg)、cataCXium(登録商標)A(１３.５mg)、ＣｓＦ(７１.８mg)、Ｐｄ(ＯＡｃ)_２(４.２mg)および(Ｂｐｉｎ)_２(１２０mg)の水(０.２０mL)およびＴＨＦ(２.５mL)中の混合物を、マイクロ波照射下、８０℃で２時間撹拌した。混合物を水に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＮＨ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、表題化合物(１０.０mg)を灰白色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.81 (d, J = 0.80 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.64-8.57 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.36-8.30 (m, 1H), 8.04-7.96 (m, 1H), 7.67-7.58 (m, 2H), 7.47-7.35 (m, 1H), 5.87-5.72 (m, 1H), 4.88-4.79 (m, 1H), 4.78-4.67 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS m/z 443.1 [M+H]⁺

実施例３１１
４－フルオロ－２－[６－(４－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリジン－２－イル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ベンゾニトリル

Ａ) ２－クロロ－４－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリジン
反応および精製を実施例３２６工程Ｂに従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.43 (s, 1H), 8.18 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 2.3, 5.8 Hz, 1H), 5.20-5.07 (m, 1H), 4.91-4.83 (m, 1H), 4.81-4.70 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.1 Hz, 3H) ; MS m/z 240.0 [M+H]⁺

Ｂ) ２－{イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル}－４－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリジン
反応および精製を実施例２９８工程Ｂに従い実施して、表題化合物を得た。
MS m/z 323.0 [M+H]⁺

Ｃ) ２－{３－ブロモイミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル}－４－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリジン
反応および精製を実施例１２１工程Ｂに従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.51 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.32-8.27 (m, 1H), 8.19-8.14 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.79 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 2.6, 5.8 Hz, 1H), 5.30-5.16 (m, 1H), 4.98-4.89 (m, 1H), 4.88-4.78 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.1 Hz, 3H); MS m/z 401.0, 403.0 [M+H]⁺

Ｄ) ４－フルオロ－２－[６－(４－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリジン－２－イル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ベンゾニトリル
反応および精製を実施例１２１工程Ｃに従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.73 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.39-8.28 (m, 2H), 8.23-8.13 (m, 1H), 7.98-7.90 (m, 2H), 7.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 6.85 (dd, J = 2.6, 5.7 Hz, 1H), 5.11-4.97 (m, 1H), 4.87-4.78 (m, 1H), 4.76-4.65 (m, 1H), 1.50 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS m/z 442.1 [M+H]⁺

実施例３１３
６－メトキシ－２－[６－(３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ピリジン－３－カルボニトリル

Ａ) ２－クロロ－６－メトキシニコチノニトリル
２,６－ジクロロニコチノニトリル(２.５０ｇ)のＭｅＯＨ(６５mL)溶液に、ＮａＯＭｅ(７８１mg)のＭｅＯＨ(１５mL)溶液をゆっくり加えた。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ＰＥ)で精製して、表題化合物(６７５mg)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H); MS m/z 169.1 [M+H]⁺

Ｂ) ６－メトキシ－２－[６－(３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ピリジン－３－カルボニトリル
反応および精製を実施例３２１に従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.79 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.14 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.46-7.36 (m, 1H), 7.00-6.92 (m, 1H), 6.91-6.84 (m, 1H), 5.03-4.89 (m, 1H), 4.87-4.76 (m, 1H), 4.71-4.59 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.1 Hz, 3H); MS m/z 454.2 [M+1]⁺

実施例３２０
４－メトキシ－６－[６－(３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ピリミジン－５－カルボニトリル

Ａ) ４－クロロ－６－メトキシピリミジン－５－カルボニトリル
ナトリウム(０.１７０ｇ、キューブ)を、ＭｅＯＨ(１０mL)に室温で加えた。完全に溶解後、溶液を４,６－ジクロロピリミジン－５－カルボニトリル(１.３０ｇ)のＭｅＯＨ(１０mL)およびＴＨＦ(１０mL)中の混合物にゆっくり加えた。混合物を、アルゴン雰囲気下、５℃～室温で４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ(５０mL)および水(５０mL)に注加した。有機層を分離し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をＩＰＥで洗浄して、粗製表題化合物(０.５６０ｇ)を得た。粗製生成物をさらに精製することなく次工程で使用した。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.73-8.67 (m, 1H), 4.17 (s, 3H)

Ｂ) ４－メトキシ－６－[６－(３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ピリミジン－５－カルボニトリル
反応および精製を実施例３２１に従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.98 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.89-7.84 (m, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.56-7.49 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.03-6.94 (m, 1H), 5.07-4.94 (m, 1H), 4.89-4.81 (m, 1H), 4.75-4.64 (m, 1H), 4.24 (s, 3H), 1.43 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS m/z 455.1 [M+H]⁺

実施例３２１
２－[６－(４－フルオロ－３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]－４－メトキシピリジン－３－カルボニトリル
１－[(２Ｓ)－２－(５－{３－ブロモイミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル}－２－フルオロフェノキシ)プロピル]－１Ｈ－テトラゾール(３８０mg)、２－クロロ－４－メトキシピリジン－３－カルボニトリル(３０５mg)、cataCXium(登録商標)A(１３０mg)、ＣｓＦ(４１３mg)、Ｐｄ(ＯＡｃ)_２(４０.７mg)および(Ｂｐｉｎ)_２(６９０mg)の水(２.０mL)およびＴＨＦ(２０mL)中の混合物を、１２０℃で４時間、封管中で撹拌した。混合物を水に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＮＨ、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ)で精製し、ＥｔＯＡｃ／ＩＰＥから結晶化して、表題化合物(９７.０mg)を灰白色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.89 (s, 1H), 8.76 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.13 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 2.0, 8.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.23-7.16 (m, 1H), 6.99 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.03-4.91 (m, 1H), 4.90-4.81 (m, 1H), 4.80-4.66 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS m/z 472.1 [M+H]⁺

実施例３２５
４－フルオロ－２－[６－(６－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリジン－２－イル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ベンゾニトリル

Ａ) ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[(２Ｒ)－２－[(４－メチルベンゼンスルホニル)オキシ]プロピル]カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[(２Ｒ)－２－ヒドロキシプロピル]カルバメート(２２.６ｇ)のピリジン(１００mL)中の混合物に、ＴｓＣｌ(２６.６ｇ)を２５℃で加えた。混合物を室温で１４時間撹拌した。混合物を水(５００mL)に室温で注加し、撹拌を２時間続けた。沈殿を濾過により取得した。固体をＥｔＯＡｃ(２００mL)に溶解し、水および飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をヘキサンで磨砕して、表題化合物(３０.６ｇ)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.39-7.31 (m, 2H), 4.85-4.72 (m, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 3.45-3.29 (m, 1H), 3.21-3.09 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 3H)

Ｂ) ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[(２Ｓ)－２－[(６－ブロモピリジン－２－イル)オキシ]プロピル]カルバメート
６－ブロモピリジン－２－オール(２００mg)、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[(２Ｒ)－２－[(４－メチルベンゼンスルホニル)オキシ]プロピル]カルバメート(７５１mg)およびＫ_２ＣＯ_３(４７２mg)のＤＭＡ(１.２mL)中の混合物を、６５℃で１４時間撹拌した。混合物を水に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、表題化合物(３４１mg)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.41 (dd, J = 7.6, 8.1 Hz, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 6.68-6.60 (m, 1H), 5.32-5.16 (m, 1H), 4.97-4.82 (m, 1H), 3.54-3.41 (m, 1H), 3.39-3.23 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 3H)

Ｃ) (２Ｓ)－２－[(６－ブロモピリジン－２－イル)オキシ]プロパン－１－アミン塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[(２Ｓ)－２－[(６－ブロモピリジン－２－イル)オキシ]プロピル]カルバメート(０.６８０ｇ)のＥｔＯＡｃ(２.０mL)中の混合物に、４Ｍ ＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液(２.０mL)を加えた。混合物を５５℃で１時間撹拌した。冷却後、沈殿を濾過により取得して、表題化合物(３６０mg)を得た。濾液を減圧下濃縮して、粗製表題生成物(３００mg)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.26-8.00 (m, 3H), 7.77-7.66 (m, 1H), 7.32-7.21 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.34-5.16 (m, 1H), 3.24-3.00 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.2 Hz, 3H)

Ｄ) Ｎ－[(２Ｓ)－２－[(６－ブロモピリジン－２－イル)オキシ]プロピル]ホルムアミド
(２Ｓ)－２－[(６－ブロモピリジン－２－イル)オキシ]プロパン－１－アミン塩酸塩(３５０mg)のギ酸エチル(３.５mL)中の混合物に、ＴＥＡ(０.２７mL)を加えた。混合物を、アルゴン雰囲気下、４５℃で４時間撹拌した。冷却後、ＥｔＯＨ(１.０mL)および水(３.５mL)をそれに加えた。混合物を減圧下濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層を分離し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、表題化合物(３２０mg)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.20 (s, 1H), 7.43 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.11-7.02 (m, 1H), 6.70-6.64 (m, 1H), 6.46-6.29 (m, 1H), 5.26 (dt, J = 3.4, 6.6 Hz, 1H), 3.74-3.60 (m, 1H), 3.54-3.41 (m, 1H), 1.38-1.30 (m, 3H)

Ｅ) ２－ブロモ－６－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリジン
Ｎ－[(２Ｓ)－２－[(６－ブロモピリジン－２－イル)オキシ]プロピル]ホルムアミド(４.７０ｇ)およびＴＥＡ(７.６mL)のＴＨＦ(４５mL)中の混合物に、ＰＯＣｌ_３(２.７mL)を５℃で加えた。混合物を５℃で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で０℃でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣のＴＦＥ(４５mL)中の混合物に、トリメチルシリルアジド(３.６mL)を室温で加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。さらなるトリメチルシリルアジド(１.２mL)を混合物に室温で加えた。混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で室温でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、表題化合物(５.１３ｇ)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.67 (s, 1H), 7.51-7.41 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 0.6, 7.5 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 0.6, 8.2 Hz, 1H), 5.63-5.50 (m, 1H), 4.84-4.60 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 3H)

Ｆ) ２－{イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル}－６－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリジン
反応および精製を実施例２９８工程Ｂに従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.44 (s, 1H), 8.41-8.35 (m, 1H), 8.31-8.23 (m, 1H), 8.11-7.99 (m, 1H), 7.94-7.81 (m, 3H), 6.99-6.85 (m, 1H), 5.92-5.72 (m, 1H), 5.02-4.72 (m, 2H), 1.44-1.33 (m, 3H)

Ｇ) ２－{３－ブロモイミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル}－６－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリジン
反応および精製を実施例１２１工程Ｂに従い実施して、粗製表題化合物を得た。粗製生成物をさらに精製することなく次工程で使用した。

Ｈ) ４－フルオロ－２－[６－(６－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリジン－２－イル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ベンゾニトリル
反応および精製を実施例１２１工程Ｃに従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.45 (s, 1H), 8.46 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.18-8.25 (m, 2H), 8.04 (dd, J = 10.0, 2.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (dt, J = 8.0, 2.7 Hz, H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.80-5.87 (m, 1H), 4.78-4.97 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.0 Hz, 3H); MS m/z 442.1 [M+H]⁺

実施例３２６
４－フルオロ－２－[６－(６－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピラジン－２－イル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ベンゾニトリル

Ａ) (２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－オール
１Ｈ－テトラゾール(３０.０ｇ)およびＴＨＦ(３０mL)の混合物に、(Ｓ)－プロピレンオキシド(５０.０ｇ)を加えた。４０℃で７２時間撹拌後、混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、無色油状物を得た。油状物およびＴＨＦ(１００mL)の混合物に、ＴＢＳＣｌ(７.０５ｇ)およびイミダゾール(３.１８ｇ)を加えた。室温で１５時間撹拌後、混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、表題化合物(２２.７ｇ)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.30 (s, 1H), 5.13 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 13.8, 3.8 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 13.8, 5.0 Hz, 1H), 3.94-4.04 (m, 1H), 1.09 (d, J = 6.3 Hz, 3H)

Ｂ) ２－クロロ－６－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピラジン
(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－オール(２.１４ｇ)のＴＨＦ(５０mL)中の混合物に、油中６０％ＮａＨ(７９８mg)を加えた。室温で１０分間撹拌後、２,６－ジクロロピラジン(２.４８ｇ)を混合物に加えた。室温で１時間撹拌後、混合物を水に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、表題化合物(２.６５ｇ)を得た。
MS m/z 241.0 [M+H]⁺

Ｃ) ２－{イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル}－６－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピラジン
反応および精製を実施例２９８工程Ｂに従い実施して、表題化合物を得た。
MS m/z 324.0 [M+H]⁺

Ｄ) ２－{３－ブロモイミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル}－６－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピラジン
反応および精製を実施例１２１工程Ｂに従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.48 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.39 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 5.90-5.78 (m, 1H), 5.02-4.94 (m, 1H), 4.91-4.82 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS m/z 402.0, 403.9 [M+H]⁺

Ｅ) ４－フルオロ－２－[６－(６－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピラジン－２－イル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ベンゾニトリル
反応および精製を実施例１２１工程Ｃに従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.48 (s, 1H), 8.97(s, 1H), 8.52 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 8.16-8.25 (m, 2H), 8.08 (dd, J = 10.0, 2.7 Hz, 1H), 7.59 (dt, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 5.81-5.89 (m, 1H), 4.83-5.02 (m, 2H), 1.41 (d, J = 6.0 Hz, 3H). MS m/z 443.1 [M+H]⁺

実施例３４２
４－フルオロ－２－[５－(２－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリミジン－４－イル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－３－イル]ベンゾニトリル

Ａ) ４－(ベンジルオキシ)－２－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリミジン
反応および精製を実施例３２６工程Ｂに従い実施して、表題化合物を得た。
MS m/z 313.2 [M+H]⁺

Ｂ) ２－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリミジン－４－オール
４－(ベンジルオキシ)－２－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリミジン(２.９３ｇ)および１０％パラジウム－炭素(０.３００ｇ)のＥｔＯＨ(５０mL)中の混合物を、水素雰囲気下、室温で１４時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、次いで濾液を減圧下濃縮して、表題化合物(２.００ｇ)を得た。
MS m/z 223.2 [M+H]⁺

Ｃ) ２－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリミジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート
２－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリミジン－４－オール(１.７１ｇ)のＤＭＦ(１５mL)中の混合物に、油中６０％ＮａＨ(３６８mg)を加えた。室温で１０分間撹拌後、Ｎ－フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(３.０１ｇ)を混合物に加えた。室温で３０分間撹拌後、混合物を水に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮して、表題化合物(２.５７ｇ)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.40 (s, 1H), 8.96-8.60 (m, 1H), 7.45-7.07 (m, 2H), 5.78-5.35 (m, 1H), 5.16-4.49 (m, 2H), 1.67-0.66 (m, 3H)

Ｄ) [３－(２－シアノ－５－フルオロフェニル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－イル]ボロン酸
Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ_２(６４.３mg)を、２－{５－ブロモ－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－３－イル}－４－フルオロベンゾニトリル(２５０mg)、(Ｂｐｉｎ)_２(３９８mg)およびＫＯＡｃ(１５４mg)のトルエン(５.０mL)中の混合物に加えた。窒素雰囲気下、１００℃で２時間撹拌後、不溶物を濾過により除去した。濾液を減圧下濃縮して、粗製表題化合物(２２０mg)を得た。粗製生成物をさらに精製することなく次工程で使用した。
MS m/z 282.9 [M+H]⁺

Ｅ) ４－フルオロ－２－[５－(２－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリミジン－４－イル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－３－イル]ベンゾニトリル
反応および精製を実施例３９３工程Ｆに従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.43 (s, 1H), 9.02(s, 1H), 8.66 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 8.33 (dd, J = 8.7, 5.9 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 5.71-5.78 (m, 1H), 4.82-4.98 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.3 Hz, 3H). MS m/z 443.1 [M+H]⁺

実施例３４５
４－フルオロ－２－[５－(６－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリジン－２－イル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－３－イル]ベンゾニトリル
[３－(２－シアノ－５－フルオロフェニル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－イル]ボロン酸(１８０mg)、２－ブロモ－６－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリジン(１９９mg)、Ｃｓ_２ＣＯ_３(４１３mg)、ＴＨＦ(１０mL)および水(２.０mL)の混合物に、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ_２－ＣＨ_２Ｃｌ_２(５２.２mg)を加えた。窒素雰囲気下、７０℃で１時間撹拌後、混合物を水に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、表題化合物(６０.０mg)を白色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.44 (s, 1H), 8.92(s, 1H), 8.40 (s, 2H), 8.32 (dd, J = 7.8, 5.8 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 9.4, 2.6 Hz, 1H), 7.79-7.87 (m, 2H), 7.72 (dt, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 5.77-5.87 (m, 1H), 4.79-4.98 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.3 Hz, 3H); MS m/z 442.1 [M+H]⁺

実施例３４７
４－フルオロ－２－[５－(６－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリダジン－４－イル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－３－イル]ベンゾニトリル

Ａ) ５－クロロ－３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリダジン
５－クロロピリダジン－３－オール(５.００ｇ)、(２Ｒ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－オール(４.９０ｇ)およびＰＰｈ_３(１５.０ｇ)のＴＨＦ(１００mL)中の混合物に、ＤＩＡＤ(１１.６ｇ)を加えた。窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌後、混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＮＨ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、表題化合物(６４０mg)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.45 (s, 1H), 9.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51-7.61 (m, 1H), 5.73-5.83 (m, 1H), 4.79-4.97 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 3H)

Ｂ) ４－フルオロ－２－[５－(６－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリダジン－４－イル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－３－イル]ベンゾニトリル
反応および精製を実施例３９３工程Ｆに従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.61-9.53 (m, 1H), 9.49-9.42 (m, 1H), 9.04-8.97 (m, 1H), 8.51-8.43 (m, 1H), 8.40-8.26 (m, 2H), 8.11-8.03 (m, 1H), 7.79-7.68 (m, 2H), 5.96-5.80 (m, 1H), 5.02-4.82 (m, 2H), 1.41-1.36 (m, 3H); MS m/z 443.2 [M+H]⁺

実施例３５４
４－(２,２－ジフルオロエトキシ)－２－[６－(３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ピリジン－３－カルボニトリル

Ａ) ２－クロロ－４－(２,２－ジフルオロエトキシ)ピリジン－３－カルボニトリル
２,２－ジフルオロエタン－１－オール(９４.３mg)のＴＨＦ(２.０mL)中の混合物に、油中６０％ＮａＨ(５５.１mg)を０℃で加えた。混合物を、窒素雰囲気下、０℃で５分間撹拌した。２,４－ジクロロピリジン－３－カルボニトリル(２００mg)のＴＨＦ(２.０mL)溶液を混合物に０℃で加えた。混合物を、窒素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。混合物を水で室温でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、表題化合物(１８５mg)を得た。
MS m/z 219.1 [M+H]⁺

Ｂ) ４－(２,２－ジフルオロエトキシ)－２－[６－(３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ピリジン－３－カルボニトリル
反応および精製を実施例３２１に従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.44 (s, 1H), 8.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.99 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.68-7.61 (m, 2H), 7.54 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H), 6.77-6.32 (m, 1H), 5.07-4.93 (m, 1H), 4.91-4.68 (m, 4H), 1.34 (d, J = 6.1 Hz, 3H); MS m/z 504.1 [M+H]⁺

実施例３５８
４－(メチルアミノ)－２－[６－(３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ピリジン－３－カルボニトリル

Ａ) ２－クロロ－４－(メチルアミノ)ピリジン－３－カルボニトリル
２Ｎ メチルアミンＴＨＦ溶液(２.４mL)を、２,４－ジクロロピリジン－３－カルボニトリル(４００mg)のＤＭＦ(６.０mL)溶液に０℃で加えた。混合物を０℃で５分間および室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの再結晶により精製して、表題化合物(２８３mg)を白色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.12 (dd, J = 0.5, 6.1 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.46-5.15 (m, 1H), 3.01 (d, J = 5.0 Hz, 3H); MS m/z 168.1 [M+1]⁺

Ｂ) ４－(メチルアミノ)－２－[６－(３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ピリジン－３－カルボニトリル
反応および精製を実施例３２１に従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.45 (s, 1H), 8.42 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 2.5, 7.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 4.91-4.83 (m, 1H), 4.83-4.71 (m, 1H), 2.92 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 6.1 Hz, 3H); MS m/z 455.3 [M+1]⁺

実施例３７９
４－フルオロ－２－[２－フルオロ－５－(３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)ピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－３－イル]ベンゾニトリル

Ａ) ２－フルオロピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－５－オール
メチル(２Ｅ)－３－メトキシプロプ－２－エノアート(３１３mg)、３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン(３００mg)のＴＨＦ(３.０mL)溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３(１.３２ｇ)を加え、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ＰＥ)で精製して、表題化合物(３７０mg)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.0 (brs, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 5.2 Hz, 1H)

Ｂ) ５－クロロ－２－フルオロピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン
２－フルオロピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－５－オール(３７０mg)のＣＨ_３ＣＮ(５.０mL)溶液に、ＰＯＣｌ_３(１.４８ｇ)を加え、混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣を水に注加し、４Ｍ ＮａＯＨ水溶液で塩基性化した(ｐＨ８)。得られた沈殿を濾過により集め、乾燥させて、粗製表題化合物(３５０mg)を得た。粗製生成物をさらに精製することなく次工程で使用した。

Ｃ) １－[(２Ｓ)－２－(３－{２－フルオロピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－５－イル}フェノキシ)プロピル]－１Ｈ－テトラゾール
反応および精製を実施例１工程Ｆに従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.77 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.61-7.63 (m, 2H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24-7.26 (m, 1H), 6.93-6.96 (m, 1H), 6.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.88-4.95 (m, 1H), 4.77-4.82 (m, 1H), 4.60-4.67 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 3H)

Ｄ) １－[(２Ｓ)－２－(３－{３－ブロモ－２－フルオロピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－５－イル}フェノキシ)プロピル]－１Ｈ－テトラゾール
反応および精製を実施例１工程Ｇに従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.78 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.66-7.69 (m, 2H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.87-4.95 (m, 1H), 4.79-4.83 (m, 1H), 4.63-4.68 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 3H)

Ｅ) ４－フルオロ－２－[２－フルオロ－５－(３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)ピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－３－イル]ベンゾニトリル
反応および精製を実施例１工程Ｈに従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.76 (s, 1H), 8.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.94-7.85 (m, 1H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.50-7.37 (m, 3H), 7.24-7.15 (m, 1H), 7.01-6.96 (m, 1H), 5.01-4.89 (m, 1H), 4.85-4.77 (m, 1H), 4.71-4.61 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS m/z 459.1 [M+H]⁺

実施例３８３
４－(ジフルオロメチル)－２－[５－(３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－３－イル]ベンゾニトリル

Ａ) １－ブロモ－４－(ジフルオロメチル)－２－ニトロベンゼン
反応および精製を実施例４１３工程Ａに従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.26-8.31 (m, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.82 (dt, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 57.0 Hz, 1H)

Ｂ) ４－(ジフルオロメチル)－２－ニトロベンゾニトリル
１－ブロモ－４－(ジフルオロメチル)－２－ニトロベンゼン(４.００ｇ)のＤＭＦ(１００mL)中の混合物にＰｄ(ＰＰｈ_３)_４(１.８２ｇ)およびＺｎ(ＣＮ)_２(５.５６ｇ)を加えた。アルゴン雰囲気下、１１０℃で１５時間撹拌後、混合物を水に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、表題化合物(１.８０ｇ)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.56 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 57.0 Hz, 1H)

Ｃ) ２－アミノ－４－(ジフルオロメチル)ベンゾニトリル
反応および精製を実施例４１３工程Ｃに従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.95 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 6.70-6.73 (m, 1H), 6.37 (brs, 2H)

Ｄ) ２－[(６－ブロモ－３－ニトロピリジン－２－イル)アミノ]－４－(ジフルオロメチル)ベンゾニトリル
反応および精製を実施例２８４工程Ａに従い実施して、表題化合物を得た。
MS m/z 369.0 [M+H]⁺

Ｅ) ２－[(３－アミノ－６－ブロモピリジン－２－イル)アミノ]－４－(ジフルオロメチル)ベンゾニトリル
反応および精製を実施例２８４工程Ｂに従い実施して、表題化合物を得た。
MS m/z 339.0 [M+H]⁺

Ｆ) ２－{５－ブロモ－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－３－イル}－４－(ジフルオロメチル)ベンゾニトリル
反応および精製を実施例２８４工程Ｃに従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.35 (s, 1H), 8.09-7.99 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 1.0 Hz, 1H); MS m/z 349.0 [M+H]⁺

Ｇ) ４－(ジフルオロメチル)－２－[５－(３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－３－イル]ベンゾニトリル
反応および精製を実施例２８４工程Ｄに従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.75 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.13-8.06 (m, 2H), 7.86-7.74 (m, 2H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.41-7.32 (m, 1H), 7.06-6.66 (m, 2H), 4.91-4.74 (m, 2H), 4.69-4.58 (m, 1H), 1.40-1.35 (m, 3H) ; MS m/z 473.1 [M+H]⁺

実施例３９２
４－フルオロ－２－メトキシ－６－[６－(６－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピラジン－２－イル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ベンゾニトリル
２－ブロモ－４－フルオロ－６－メトキシベンゾニトリル(１１０mg)、(Ｂｐｉｎ)_２(１８２mg)、ＫＯＡｃ(１４０mg)およびトルエン(１０mL)の混合物に、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ_２－ＣＨ_２Ｃｌ_２(３９.０mg)を加えた。窒素雰囲気下、１００℃で３時間撹拌後、混合物を濾過し、減圧下濃縮した。
残渣、２－{３－ブロモイミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル}－６－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピラジン(９２.０mg)、Ｃｓ_２ＣＯ_３(１５１mg)、ＤＭＥ(５.０mL)および水(１.０mL)の混合物に、Ｐｄ(ａｍｐｈｏｓ)Ｃｌ_２(１６.０mg)を加えた。窒素雰囲気下、８０℃で１時間撹拌後、混合物を水に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＮＨ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して、表題化合物(５２.０mg)を淡黄色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.48 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.50 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.16 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 2.3, 9.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2.3, 10.9 Hz, 1H), 5.90-5.77 (m, 1H), 5.04-4.94 (m, 1H), 4.92-4.82 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS m/z 473.1 [M+H]⁺

実施例３９３
４－フルオロ－２－メトキシ－６－[５－(６－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリジン－２－イル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－３－イル]ベンゾニトリル

Ａ) ２－アミノ－４,６－ジフルオロベンゾニトリル
２,４,６－トリフルオロベンゾニトリル(１０.５ｇ)のＣＨ_３ＣＮ(８０mL)溶液に、２８％ＮＨ_３水溶液(４５mL)を加えた。窒素雰囲気下、室温で７２時間撹拌後、混合物を減圧下濃縮した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、表題化合物(４.５８ｇ)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6.31-6.18 (m, 2H), 4.68 (brs, 2H); m/z 153.1 [M-H]^-

Ｂ) ２－アミノ－４－フルオロ－６－メトキシベンゾニトリルおよび２－アミノ－６－フルオロ－４－メトキシベンゾニトリル
２－アミノ－４,６－ジフルオロベンゾニトリル(４.５８ｇ)のＤＭＦ(５０mL)溶液に、２８％ＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液(７.９mL)を０℃で加えた。混合物を、窒素雰囲気下、室温で７２時間撹拌した。混合物を水で室温でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、２－アミノ－４－フルオロ－６－メトキシベンゾニトリル(１.９２ｇ)および２－アミノ－６－フルオロ－４－メトキシベンゾニトリル(１.０４ｇ)を得た。
２－アミノ－４－フルオロ－６－メトキシベンゾニトリルのデータ
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 6.32 (s, 2H), 6.14 (dt, J = 2.2, 11.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H)
２－アミノ－６－フルオロ－４－メトキシベンゾニトリルのデータ
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 6.38 (s, 2H), 6.20-6.09 (m, 2H), 3.73 (s, 3H)

Ｃ) ２－[(６－ブロモ－３－ニトロピリジン－２－イル)アミノ]－４－フルオロ－６－メトキシベンゾニトリル
２－アミノ－４－フルオロ－６－メトキシベンゾニトリル(１.９３ｇ)および２,６－ジブロモ－３－ニトロピリジン(３.９１ｇ)のＴＨＦ(６０mL)中の混合物に、油中６０％ＮａＨ(１.８５ｇ)を０℃で加えた。混合物を、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。混合物を水で０℃でクエンチし、沈殿固体を濾過により取得した。固体を水で洗浄し、減圧下乾燥させて、粗製表題化合物(４.９５ｇ)を得た。粗製生成物をさらに精製することなく次工程で使用した。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.50 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 2.3, 11.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 2.2, 10.9 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H); m/z 366.9 [M+H]⁺

Ｄ) ２－{５－ブロモ－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－３－イル}－４－フルオロ－６－メトキシベンゾニトリル
粗製２－[(６－ブロモ－３－ニトロピリジン－２－イル)アミノ]－４－フルオロ－６－メトキシベンゾニトリル(１.９０ｇ)および飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液(３０mL)のＴＨＦ(６０mL)およびＥｔＯＨ(１０mL)中の混合物に、鉄(３.４６ｇ)を加えた。混合物を５０℃で１４時間撹拌した。混合物をセライト^{(登録商標)}パッドで濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。
残渣およびＴｓＯＨ－Ｈ_２Ｏ(３９１mg)のＴＨＦ(４０mL)中の混合物に、オルトギ酸トリエチル(１８mL)を加えた。１００℃で３時間撹拌後、混合物を減圧下、６０℃で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、表題化合物(６４０mg)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.84 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57-7.47 (m, 2H), 4.05 (s, 3H); m/z 346.9 [M+H]⁺

Ｅ) [３－(２－シアノ－５－フルオロ－３－メトキシフェニル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－イル]ボロン酸
２－{５－ブロモ－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－３－イル}－４－フルオロ－６－メトキシベンゾニトリル(１００mg)、(Ｂｐｉｎ)_２(８７.６mg)、ＫＯＡｃ(８４.７mg)のトルエン(８.０mL)中の混合物に、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ_２－ＣＨ_２Ｃｌ_２(２３.５mg)を加えた。窒素雰囲気下、１００℃で１時間撹拌後、混合物をセライト^{(登録商標)}で濾過した。濾液を減圧下濃縮して、粗製表題化合物(９０.０mg)を得た。粗製生成物をさらに精製することなく次工程で使用した。
MS m/z 312.9 [M+H]⁺

Ｆ) ４－フルオロ－２－メトキシ－６－[５－(６－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリジン－２－イル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－３－イル]ベンゾニトリル
粗製[３－(２－シアノ－５－フルオロ－３－メトキシフェニル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－イル]ボロン酸(９０.０mg)、２－ブロモ－６－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリジン(９８.０mg)およびＣｓ_２ＣＯ_３(１８７mg)のＴＨＦ(５.０mL)および水(０.５０mL)中の混合物に、Ｐｄ(ａｍｐｈｏｓ)Ｃｌ_２(２０.３mg)を加えた。窒素雰囲気下、７０℃で１時間撹拌後、混合物を水に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＮＨ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製し、ＥｔＯＡｃ／ＩＰＥから再結晶して、表題化合物(４５.０mg)を灰白色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.44 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.39 (s, 2H), 7.89-7.78 (m, 2H), 7.58-7.46 (m, 2H), 6.85-6.76 (m, 1H), 5.90-5.76 (m, 1H), 5.00-4.76 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.3 Hz, 3H); MS m/z 472.2 [M+H]⁺

実施例３９９
４－[６－(４－フルオロ－３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]－２－メトキシピリジン－３－カルボニトリル

Ａ) ４－クロロ－２－メトキシピリジン－３－カルボニトリル
冷却したジイソプロピルアミン(３.３０ｇ)のＴＨＦ(５０mL)中の混合物に、アルゴン雰囲気下、１.６Ｍ ｎ－ＢｕＬｉヘキサン溶液(２０mL)を－７８℃で滴下した。混合物を、アルゴン雰囲気下、－７８℃で３０分間撹拌した。次いで、２－メトキシピリジン－３－カルボニトリル(４.００ｇ)のＴＨＦ(２５mL)中の混合物を混合物に加えた。アルゴン雰囲気下、－７８℃で１時間撹拌後、ヘキサクロロエタン(１４.１ｇ)のＴＨＦ(５０mL)中の混合物を混合物に加えた。混合物を－４０℃に温め、１５分間した。混合物を水(１００mL)で同じ温度でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、表題化合物(０.８５０ｇ)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.24 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.09-4.06 (m, 3H)

Ｂ) ４－[６－(４－フルオロ－３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]－２－メトキシピリジン－３－カルボニトリル
反応および精製を実施例３２１に従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.90-8.83 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.38-8.34 (m, 1H), 8.20-8.13 (m, 1H), 7.80-7.72 (m, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.26-7.18 (m, 1H), 4.98-4.82 (m, 2H), 4.78-4.63 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS m/z 472.1 [M+H]⁺

実施例４０９
２－(ジフルオロメトキシ)－４－フルオロ－６－[６－(６－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリジン－２－イル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ベンゾニトリル

Ａ) ２－アミノ－６－(ベンジルオキシ)－４－フルオロベンゾニトリル
ベンジルアルコール(２.５５ｇ)のＤＭＦ(３０mL)中の混合物に、油中６０％ＮａＨ(１.０３ｇ)を加えた。室温で１０分間撹拌後、２－アミノ－４,６－ジフルオロベンゾニトリル(３.６４ｇ)を混合物に加えた。１００℃で３時間撹拌後、混合物を水に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、表題化合物(６６０mg)を白色固体として得た。
MS m/z 241.1 [M-H]^-

Ｂ) ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[３－(ベンジルオキシ)－２－シアノ－５－フルオロフェニル]－Ｎ－[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル]カルバメート
ＤＭＡＰ(１６.６mg)を、２－アミノ－６－(ベンジルオキシ)－４－フルオロベンゾニトリル(０.６６０ｇ)、ＴＥＡ(８２５mg)および(Ｂｏｃ)_２Ｏ(１.３０ｇ)のＴＨＦ(１０mL)中の混合物に加えた。混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を水に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、表題化合物(１.０５ｇ)を得た。
MS m/z 441.2 [M-H]^-

Ｃ) ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル]－Ｎ－(２－シアノ－５－フルオロ－３－ヒドロキシフェニル)カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[３－(ベンジルオキシ)－２－シアノ－５－フルオロフェニル]－Ｎ－[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル]カルバメート(１.０５ｇ)および１０％パラジウム－炭素(１００mg)のＥｔＯＨ(１０mL)中の混合物を、水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。触媒を濾過により除去し。濾液を減圧下濃縮して、粗製表題化合物(８４０mg)を得た。粗製生成物をさらに精製することなく次工程で使用した。
MS m/z 351.1 [M-H]^-

Ｄ) ２－アミノ－６－(ジフルオロメトキシ)－４－フルオロベンゾニトリル
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル]－Ｎ－(２－シアノ－５－フルオロ－３－ヒドロキシフェニル)カルバメート(８４０mg)、エチルブロモジフルオロアセテート(９６６mg)のＤＭＦ(１０mL)および水(２.０mL)中の混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３(１２.４ｇ)を加えた。１００℃で１時間撹拌後、混合物を水に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をＴＨＦ(２.０mL)で希釈し、ＴＦＡ(２.０mL)を混合物に加えた。５０℃で１５時間撹拌後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、表題化合物(３４２mg)を得た。
MS m/z 201.1 [M-H]^-

Ｅ) ２－ブロモ－６－(ジフルオロメトキシ)－４－フルオロベンゾニトリル
２－アミノ－６－(ジフルオロメトキシ)－４－フルオロベンゾニトリル(６７２mg)、ＣｕＢｒ(１.４２ｇ)のＣＨ_３ＣＮ(１０mL)中の混合物に、亜硝酸アミル(１.３５ｇ)を加えた。混合物を、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。混合物を水で室温でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライト^{(登録商標)}パッドで濾過した。濾液を二層に分け、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、表題化合物(５５０mg)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.86 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 9.8, 2.2 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 79.0 Hz, 1H)

Ｆ) ２－(ジフルオロメトキシ)－４－フルオロ－６－[６－(６－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリジン－２－イル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ベンゾニトリル
反応および精製を実施例３９２に従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.44 (s, 1H), 8.47 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.90-7.97(m, 2H), 7.79-7.82 (m, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.47 (t, J = 72.0 Hz, 1H), 6.92-6.94 (m, 1H), 5.78-5.90 (m, 1H), 4.78-4.97 (m, 2H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS m/z 508.1 [M+H]⁺

実施例４１０
４－フルオロ－２－メトキシ－６－[６－(６－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリジン－２－イル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ベンゾニトリル
反応および精製を実施例３９２に従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.44 (s, 1H), 8.44 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.21 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.97-7.88 (m, 1H), 7.79 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 2.3, 9.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 2.2, 10.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.89-5.76 (m, 1H), 5.00-4.89 (m, 1H), 4.88-4.76 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.3 Hz, 3H); MS m/z 472.1 [M+H]⁺

実施例４１２
２－(ジフルオロメトキシ)－６－[６－(３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ベンゾニトリル

Ａ) ２－ブロモ－６－(ジフルオロメトキシ)－４－フルオロベンゾニトリル
２－アミノ－６－(ジフルオロメトキシ)－４－フルオロベンゾニトリル(２.６７ｇ)、ＣｕＢｒ(５.６６ｇ)のＣＨ_３ＣＮ(３０mL)中の混合物に、亜硝酸アミル(１.３５ｇ)を加えた。混合物を、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライト^{(登録商標)}パッドで濾過した。濾液を二層に分け、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、表題化合物(２.２８ｇ)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.69-7.78 (m, 2H), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.47 (t, J = 72.0 Hz, 1H)

Ｂ) ２－(ジフルオロメトキシ)－６－[６－(３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ベンゾニトリル
反応および精製を実施例３９２に従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.43 (s, 1H), 8.38-8.41 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.95-7.99 (m, 3H), 7.63-7.65 (m, 3H), 7.63 (t, J = 72 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H), 4.95-5.03 (m, 1H), 4.70-4.89 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.1 Hz, 3H); MS m/z 489.1 [M+H]⁺

実施例４１３
２－(ジフルオロメチル)－６－[６－(３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ベンゾニトリル

Ａ) ２－ブロモ－１－(ジフルオロメチル)－３－ニトロベンゼン
Deoxo-Fluor^{(登録商標)}(９.６０ｇ)を、２－ブロモ－３－ニトロベンズアルデヒド(５.００ｇ)のトルエン(５０mL)中の混合物に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮して、粗製表題化合物(５.４０ｇ)を得た。粗製生成物をさらに精製することなく次工程で使用した。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.15-8.19 (m, 1H), 7.94-7.97 (m, 1H), 7.77-7.82 (m, 1H), 7.26 (t, J = 84.0 Hz, 1H)

Ｂ) ２－(ジフルオロメチル)－６－ニトロベンゾニトリル
２－ブロモ－１－(ジフルオロメチル)－３－ニトロベンゼン(２.００ｇ)のＮＭＰ(２０mL)中の混合物にＬｉＢｒ(６８８mg)およびＣｕＣＮ(８５１mg)を加えた。混合物をマイクロ波照射下、２００℃で１時間撹拌した。混合物を水に注加し、不溶物をセライト^{(登録商標)}パッドでの濾過により除去した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄しＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、表題化合物(５４０mg)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.54-8.57 (m, 1H), 8.23-8.26 (m, 1H), 8.10-8.16 (m, 1H), 7.41 (t, J = 56.0 Hz, 1H)

Ｃ) ２－アミノ－６－(ジフルオロメチル)ベンゾニトリル
２－(ジフルオロメチル)－６－ニトロベンゾニトリル(５４０mg)および１０％パラジウム－炭素(６０.０mg)のＥｔＯＨ(５.０mL)中の混合物を、水素雰囲気下、室温で１４時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、次いで濾液を減圧下濃縮して、表題化合物(４６０mg)を得た。
MS m/z 167.2 [M-H]^-

Ｄ) ２－ブロモ－６－(ジフルオロメチル)ベンゾニトリル
反応および精製を実施例４０９工程Ｅに従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.08-8.12 (m, 1H), 7.75-7.88 (m, 2H), 7.27 (t, J = 54.0 Hz, 1H)

Ｅ) ２－(ジフルオロメチル)－６－[６－(３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ベンゾニトリル
反応および精製を実施例３９２に従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.42 (s, 1H), 8.38-8.41 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.22-8.28 (m, 1H), 8.06-8.11 (m, 1H), 7.95-8.01 (m, 2H), 7.61-7.64 (m, 1H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.63 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H), 4.95-5.03 (m, 1H), 4.70-4.89 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.1 Hz, 3H); MS m/z 473.1 [M+H]⁺

実施例４１６
４－フルオロ－２－[５－(６－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリジン－２－イル)ピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－３－イル]ベンゾニトリル

Ａ) ２－{ピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－５－イル}－６－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリジン
２－ブロモ－６－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリジン(５１０mg)、５－クロロピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン(５４９mg)、(Ｂｐｉｎ)_２(２.２７ｇ)、cataCXium(登録商標)A(２５６mg)、Ｐｄ(ＯＡｃ)_２(８０.３mg)およびＣｓＦ(１.３５ｇ)のＴＨＦ(１０mL)および水(２.５mL)中の混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ_３水溶液に分配した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＮＨ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、表題化合物(１３３mg)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.76 (dd, J = 0.9, 7.3 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.19-8.14 (m, 2H), 7.83-7.75 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 0.8, 8.2 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 0.8, 2.4 Hz, 1H), 5.86-5.76 (m, 1H), 4.89-4.82 (m, 1H), 4.77-4.70 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS m/z 323.1 [M+1]⁺

Ｂ) ２－{３－ブロモピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－５－イル}－６－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリジン
反応および精製を実施例１工程Ｇに従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.71 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 0.7, 7.5 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.87-7.78 (m, 2H), 6.85 (dd, J = 0.7, 8.2 Hz, 1H), 5.82 (dt, J = 3.6, 6.6 Hz, 1H), 4.89-4.81 (m, 1H), 4.78-4.70 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.3 Hz, 3H); MS m/z 401.1, 403.1 [M+1]⁺

Ｃ) ４－フルオロ－２－[５－(６－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリジン－２－イル)ピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－３－イル]ベンゾニトリル
反応および精製を実施例１工程Ｈに従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.45 (s, 1H), 9.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.12-8.04 (m, 4H), 7.99-7.93 (m, 1H), 7.42 (dt, J = 2.7, 8.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 0.7, 8.2 Hz, 1H), 5.87 (dt, J = 3.5, 6.6 Hz, 1H), 5.00-4.91 (m, 1H), 4.88-4.79 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.3 Hz, 3H); MS m/z 442.2 [M+1]⁺

実施例４１７
２－(ジフルオロメチル)－４－フルオロ－６－[６－(６－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリジン－２－イル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ベンゾニトリル

Ａ) ２－ブロモ－１－(ジフルオロメチル)－５－フルオロ－３－ニトロベンゼン
１－ブロモ－２－(ジフルオロメチル)－４－フルオロベンゼン(４.７０ｇ)および硫酸(３０mL)の混合物に、硝酸(２.７mL)を０℃で加えた。０℃で４時間撹拌後、混合物を氷水に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、位置異性体を含む表題化合物(４.１０ｇ)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.33 (dd, J = 2.9, 7.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 3.0, 8.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 53.5 Hz, 1H)

Ｂ) ２－(ジフルオロメチル)－４－フルオロ－６－ニトロベンゾニトリル
反応および精製を実施例４１３工程Ｂに従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.58 (dd, J = 2.6, 8.3 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 2.5, 8.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 53.4 Hz, 1H)

Ｃ) ２－アミノ－６－(ジフルオロメチル)－４－フルオロベンゾニトリル
反応および精製を実施例４１３工程Ｃに従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.04 (t, J = 54.3 Hz, 1H), 6.77-6.63 (m, 4H); m/z 185.1 [M+H]⁺

Ｄ) ２－ブロモ－６－(ジフルオロメチル)－４－フルオロベンゾニトリル
反応および精製を実施例４０９工程Ｅに従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.20 (dd, J = 2.5, 8.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 2.3, 8.7 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 53.9 Hz, 1H)

Ｅ) ２－(ジフルオロメチル)－４－フルオロ－６－[６－(６－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリジン－２－イル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ベンゾニトリル
反応および精製を実施例３９２に従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.44 (s, 1H), 8.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.30-8.18 (m, 2H), 7.94-7.86 (m, 2H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.39 (t, J = 53.8 Hz, 1H), 6.99-6.90 (m, 1H), 5.92-5.73 (m, 1H), 4.98-4.90 (m, 1H), 4.88-4.77 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.3 Hz, 3H); m/z 492.1 [M+H]⁺

実施例４２６
２－アセチル－６－[６－(３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ベンゾニトリル

Ａ) ２－アセチル－６－アミノベンゾニトリル
２－アミノ－６－ブロモベンゾニトリル(１.００ｇ)およびトリブチル(１－エトキシビニル)スズ(２.１９ｇ)のトルエン(２０mL)中の混合物に、Ｐｄ(ＰＰｈ_３)_２Ｃｌ_２(１７７mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、１００℃で４時間撹拌後、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を混合物に室温で加えた。２時間撹拌後、混合物を水に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮して、粗製表題化合物(８２０mg)を得た。粗製生成物をさらに精製することなく次工程で使用した。
MS m/z 161.0 [M+H]⁺

Ｂ) ２－アセチル－６－ブロモベンゾニトリル
反応および精製を実施例４０９工程Ｅに従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.15-8.18 (m, 1H), 8.10-8.14 (m, 1H), 7.75-7.80 (m, 1H), 2.65 (s, 3H)

Ｃ) ２－アセチル－６－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ベンゾニトリル
２－アセチル－６－ブロモベンゾニトリル(５１０mg)、(Ｂｐｉｎ)_２(１.１５ｇ)、ＫＯＡｃ(４４５mg)のトルエン(１０mL)中の混合物に、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ_２(１８５mg)を加えた。混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で４時間撹拌した。混合物をセライト^{(登録商標)}パッドを通して不溶物を除去し、濾液を減圧下濃縮して、粗製表題化合物(６２０mg)を得た。粗製生成物をさらに精製することなく次工程で使用した。
MS m/z 272.0 [M+H]⁺(ボロン酸として検出)

Ｄ) ２－アセチル－６－[６－(３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ベンゾニトリル
反応および精製を実施例１２１工程Ｃに従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.42 (s, 1H), 8.37-8.40 (m, 1H), 8.26-8.29 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.00-8.06 (m, 1H), 7.92-7.95 (m, 1H), 7.56-7.61 (m, 2H), 7.36-7.45 (m, 1H), 7.02-7.07 (m, 1H), 4.95-5.03 (m, 1H), 4.70-4.89 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.1 Hz, 3H); MS m/z 465.1 [M+H]⁺

実施例４２７
２－(１,１－ジフルオロエチル)－６－[６－(３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ベンゾニトリル
反応および精製を実施例４１３工程Ａに従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.42 (s, 1H), 8.39 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89-8.01 (m, 3H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.04-7.09 (m, 1H), 4.95-5.03 (m, 1H), 4.70-4.89 (m, 2H), 2.18 (t, J = 19.1 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 6.1 Hz, 3H); MS m/z 487.1 [M+H]⁺

実施例４３５
２－[６－(４－フルオロ－３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]－４－(フルオロメトキシ)ピリジン－３－カルボニトリル

Ａ) ２－[６－(４－フルオロ－３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]－４－オキソ－１,４－ジヒドロピリジン－３－カルボニトリル
２－[６－(４－フルオロ－３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]－４－メトキシピリジン－３－カルボニトリル(６０４mg)、ＴＭＳＣｌ(２.７８ｇ)およびＮａＩ(９５９mg)のＣＨ_３ＣＮ(３０mL)中の混合物を、８０℃で６時間撹拌した。次いで、５％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液を混合物に加えた。混合物を減圧下濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。混合物を室温で少しの間撹拌し、次いで沈殿を濾過により取得して、表題化合物(３７３mg)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) 12.58 (brs, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.08 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.97 (brs, 1H), 7.88 (dd, J = 2.0, 8.1 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 2.1, 4.4, 8.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.6, 11.0 Hz, 1H), 6.44 (brs, 1H), 5.07 (dt, J = 3.5, 6.7 Hz, 1H), 4.96-4.88 (m, 1H), 4.87-4.79 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.1 Hz, 3H); MS m/z 458.3 [M+1]⁺

Ｂ) ２－[６－(４－フルオロ－３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]－４－(フルオロメトキシ)ピリジン－３－カルボニトリル
２－[６－(４－フルオロ－３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]－４－オキソ－１,４－ジヒドロピリジン－３－カルボニトリル(２００mg)、フルオロメチル４－メチルベンゼンスルホネート(４４５mg)およびＣｓ_２ＣＯ_３(４２６mg)のＤＭＦ(６.０mL)中の混合物を、７０℃で１６.５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ)で精製し、ＥｔＯＡｃから再結晶して、表題化合物(１０８mg)を白色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.39 (s, 1H), 8.96 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 2.1, 8.1 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J = 2.0, 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.6, 11.0 Hz, 1H), 6.36-6.11 (m, 2H), 5.11-5.00 (m, 1H), 4.94-4.88 (m, 1H), 4.86-4.78 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.1 Hz, 3H); MS m/z 490.3 [M+1]⁺

実施例４４７
４－フルオロ－２－[６－(５－フルオロ－６－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリジン－２－イル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]－６－メトキシベンゾニトリル

Ａ) ６－ブロモ－３－フルオロ－２－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリジン
反応および精製を実施例３２６工程Ｂに従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.75 (s, 1H), 7.29-7.20 (m, 4H), 7.06 (dd, J = 2.8, 8.2 Hz, 1H), 5.57 (dquin, J = 3.7, 6.4 Hz, 1H), 4.84-4.77 (m, 1H), 4.74-4.67 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.3 Hz, 3H); MS m/z 302.0, 304.0 [M+1]⁺

Ｂ) ３－フルオロ－６－{イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル}－２－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリジン
反応および精製を実施例２９８工程Ｂに従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.79 (s, 1H), 8.06-7.97 (m, 3H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.81 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 9.4 Hz, 1H), 5.83-5.72 (m, 1H), 4.91-4.85 (m, 1H), 4.81-4.73 (m, 1H), 1.56 (d, J = 6.3 Hz, 3H); MS m/z 341.2 [M+1]⁺

Ｃ) ６－{３－ブロモイミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－イル}－３－フルオロ－２－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリジン
反応および精製を実施例１工程Ｇに従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.78 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 3.2, 8.3 Hz, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.98-7.94 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 8.3, 9.4 Hz, 1H), 5.82-5.73 (m, 1H), 4.92-4.84 (m, 1H), 4.82-4.73 (m, 1H), 1.56 (d, J = 6.3 Hz, 3H); MS m/z 419.0, 421.0 [M+1]⁺

Ｄ) ４－フルオロ－２－[６－(５－フルオロ－６－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリジン－２－イル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]－６－メトキシベンゾニトリル
反応および精製を実施例３２１に従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.42 (s, 1H), 8.44 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.16 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.97-7.87 (m, 1H), 7.84-7.76 (m, 1H), 7.55 (dd, J = 2.1, 9.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 1.8, 10.9 Hz, 1H), 5.99-5.86 (m, 1H), 5.03-4.92 (m, 1H), 4.92-4.81 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.3 Hz, 3H); MS m/z 490.3 [M+1]⁺

実施例４４８
４－クロロ－２－メトキシ－６－[５－(６－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピラジン－２－イル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－３－イル]ベンゾニトリル

Ａ) ２－ブロモ－５－クロロ－１－メトキシ－３－ニトロベンゼン
４－クロロ－２－メトキシ－６－ニトロアニリン(２３.４ｇ)のＣＨ_３ＣＮ(２００mL)中の混合物に、４８％水性ＨＢｒ溶液(９６.８ｇ)を加えた。次いで、ＮａＮＯ_２(８.６９ｇ)の水(１００mL)溶液を、混合物に少しずつ加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＣｕＢｒ(１９.７ｇ)を、混合物に少しずつ加えた。室温で１時間撹拌後、混合物を水に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルパッドを通して、表題化合物(２３.５ｇ)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.78 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H)

Ｂ) ４－クロロ－２－メトキシ－６－ニトロベンゾニトリル
反応および精製を実施例４１３工程Ｂに従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H)

Ｃ) ２－アミノ－４－クロロ－６－メトキシベンゾニトリル
４－クロロ－２－メトキシ－６－ニトロベンゾニトリル(７.４６ｇ)およびｉｎ ＡｃＯＨ(１００mL)の混合物に、鉄(１９.５ｇ)を加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物をセライト^{(登録商標)}パッドで濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮して、表題化合物(４.６０ｇ)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 6.42 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.32 (brs, 2H), 6.31 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H)

Ｄ) ２－[(６－ブロモ－３－ニトロピリジン－２－イル)アミノ]－４－クロロ－６－メトキシベンゾニトリル
反応および精製を実施例２８４工程Ａに従い実施して、表題化合物を得た。
MS m/z 384.9 [M+H]⁺

Ｅ) ２－{５－ブロモ－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－３－イル}－４－クロロ－６－メトキシベンゾニトリル
反応および精製を実施例２８４工程ＢおよびＣに従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.83 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H); MS m/z 364.8 [M+H]⁺

Ｆ) ２－ブロモ－６－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピラジン
反応および精製を実施例３２６工程Ｂに従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.68 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 5.56-5.59 (m, 1H), 4.75-4.83 (m, 1H), 4.66-4.74 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS m/z =285.2, 286.7 [M+H]⁺

Ｇ) ４－クロロ－２－メトキシ－６－[５－(６－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピラジン－２－イル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－３－イル]ベンゾニトリル
反応および精製を実施例３９３工程ＥおよびＦに従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.48 (s, 1H), 8.95 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.74 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.89-5.79 (m, 1H), 5.02-4.83 (m, 2H), 4.18-4.06 (m, 3H), 1.42 (d, J = 6.3 Hz, 3H); MS m/z 489.1 [M+H]⁺

実施例４５２
４－フルオロ－２－メトキシ－６－[６－(６－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリジン－２－イル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ベンゾニトリル

Ａ) ２－{６－クロロイミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル}－４－フルオロ－６－メトキシベンゾニトリル
２－ブロモ－４－フルオロ－６－メトキシベンゾニトリル(３０１mg)、６－クロロイミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン(２０５mg)、ＫＯＡｃ(２５６mg)およびキシレン(３０mL)の混合物に、Ｐｄ(ＰＰｈ_３)_４(１５１mg)を加えた。窒素雰囲気下、１３０℃で１４時間撹拌後、混合物を水に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製し、ＩＰＥで洗浄して、表題化合物(２３６mg)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.38 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.54 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 2.3, 9.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 2.3, 10.9 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H); MS m/z 302.9 [M+H]⁺

Ｂ) (２Ｓ)－１－(１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－１－イル)プロパン－２－オール
１,２,４－トリアゾール(２.００ｇ)および(Ｓ)－(－)－プロピレンオキシド(１.８５ｇ)の混合物を３２℃で２４時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ)で精製して、表題化合物(２.４０ｇ)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.09 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 4.15-4.30 (m, 2H), 4.00-4.10 (m, 1H), 3.45 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H)

Ｃ) ２－ブロモ－６－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリジン
(２Ｓ)－１－(１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－１－イル)プロパン－２－オール(２７１mg)およびＴＨＦ(５.０mL)の混合物に、油中６０％ＮａＨ(９２.０mg)を加えた。室温で１０分間撹拌後、２,６－ジブロモピリジン(４９９mg)を混合物に加えた。室温で３ 日撹拌後、油中６０％ＮａＨ(９２.０mg)を混合物に加えた。７０℃で２時間撹拌後、混合物を水に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、表題化合物(２８７mg)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.49 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 7.6, 8.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 0.6, 7.5 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 0.6, 8.2 Hz, 1H), 5.46-5.36 (m, 1H), 4.51-4.44 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS m/z 282.9, 284.9 [M+H]⁺

Ｄ) ４－フルオロ－２－メトキシ－６－[６－(６－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリジン－２－イル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ベンゾニトリル
反応および精製を実施例２９８工程Ｂに従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.52 (s, 1H), 8.44 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.23 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.96-7.87 (m, 2H), 7.79 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 2.2, 9.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 2.3, 10.9 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 0.6, 8.1 Hz, 1H), 5.82-5.67 (m, 1H), 4.60-4.52 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 3H); m/z 471.1 [M+H]⁺

実施例４６６
４－(フルオロメトキシ)－２－[６－(３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ピリジン－３－カルボニトリル

Ａ) ４－オキソ－２－[６－(３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]－１,４－ジヒドロピリジン－３－カルボニトリル
反応および精製を実施例４３５工程Ａに従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.46 (s, 1H), 8.45 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.03-7.94 (m, 1H), 7.71-7.65 (m, 2H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.1, 7.8 Hz, 1H), 6.54-6.36 (m, 1H), 5.10-4.96 (m, 1H), 4.92-4.83 (m, 1H), 4.82-4.72 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.1 Hz, 3H), NH was not as徴候ed; m/z 440.3 [M+H]⁺

Ｂ) ４－(フルオロメトキシ)－２－[６－(３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ピリジン－３－カルボニトリル
反応および精製を実施例４３５工程Ｂに従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.44 (s, 1H), 8.96 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.00 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.68-7.59 (m, 3H), 7.44 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10-7.03 (m, 1H), 6.24 (d, J = 51.5 Hz, 2H), 5.05-4.94 (m, 1H), 4.92-4.83 (m, 1H), 4.81-4.73 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.1 Hz, 3H); m/z 472.3 [M+H]⁺

実施例４６７
６－フルオロ－２－[６－(３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ピリジン－３－カルボニトリル

Ａ) ２－クロロ－６－フルオロピリジン－３－カルボニトリル
２,６－ジクロロピリジン－３－カルボニトリル(１.６８ｇ)のＤＭＳＯ(１５mL)中の混合物に、ＫＦ(１.８１ｇ)を０℃で少しずつ加えた。混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、表題化合物(１７５mg)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.63 (dd, J = 8.1, 8.8 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 1.2, 8.1 Hz, 1H)

Ｂ) ６－フルオロ－２－[６－(３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ピリジン－３－カルボニトリル
反応および精製を実施例３２１に従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.44 (s, 1H), 8.78 (dd, J = 7.6, 8.5 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.05 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.73-7.63 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 3.0, 8.6 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10-7.03 (m, 1H), 5.06-4.95 (m, 1H), 4.91-4.71 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.1 Hz, 3H); m/z 442.2 [M+H]⁺

実施例４７２
４－フルオロ－２－ヒドロキシ－６－[５－(６－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリジン－２－イル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－３－イル]ベンゾニトリル
１－ドデカンエチオール(８５８mg)のＤＣＭ(１２mL)溶液に、ＡｌＣｌ_３(５６５mg)を０℃で加えた。室温で５分間撹拌後、４－フルオロ－２－メトキシ－６－[５－(６－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリジン－２－イル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－３－イル]ベンゾニトリル(１００mg)を加えた。室温で１４.５時間撹拌後、混合物を減圧下濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃおよび０.１Ｎ ＨＣｌ水溶液に分配した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ)、次いで分取ＨＰＬＣ(０.１％ＴＦＡ含有水／ＣＨ_３ＣＮ)で精製した。所望のフラクションを飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮して、表題化合物(１０.７mg)を白色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.44 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.38-8.31 (m, 2H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.85-7.79 (m, 1H), 6.81 (dd, J = 1.1, 7.9 Hz, 1H), 6.79-6.65 (m, 1H), 6.62-6.46 (m, 1H), 5.88-5.76 (m, 1H), 4.99-4.90 (m, 1H), 4.87-4.79 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 3H)(OHプロトンは観察されなかった.); MS m/z 458.2 [M+H]⁺

実施例４７３
２－[６－(４－フルオロ－３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]－４－(メトキシ－ｄ３)ピリジン－３－カルボニトリル
２－[６－(４－フルオロ－３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]－４－オキソ－１,４－ジヒドロピリジン－３－カルボニトリル(１６１mg)、ヨードメタン－ｄ３(１５２mg)およびＫ_２ＣＯ_３(９７.１mg)のＤＭＦ(５.０mL)中の混合物を、室温で１時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層を５％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ)で精製して、表題化合物(２３.８mg)を明黄色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.40 (s, 1H), 8.85 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.76-7.67 (m, 1H), 7.48-7.36 (m, 2H), 5.03 (dd, J = 3.2, 6.0 Hz, 1H), 4.97-4.88 (m, 1H), 4.87-4.77 (m, 1H), 1.38 (d, J = 5.9 Hz, 3H); MS m/z 475.2 [M+H]⁺

実施例４７４
４－フルオロ－２－(メトキシ－ｄ３)－６－[５－(６－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリジン－２－イル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－３－イル]ベンゾニトリル
反応および精製を実施例４７３に従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.44 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.39 (s, 2H), 7.87-7.80 (m, 2H), 7.59-7.47 (m, 2H), 6.86-6.78 (m, 1H), 5.91-5.77 (m, 1H), 5.00-4.89 (m, 1H), 4.87-4.78 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.0 Hz, 3H); MS m/z 475.2 [M+H]⁺

実施例４７５
２－[６－(４－フルオロ－３－{[(２Ｒ)－１－フルオロ－３－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]－４－メトキシピリジン－３－カルボニトリル

Ａ) １－[(２Ｒ)－２－(５－ブロモ－２－フルオロフェノキシ)－３－フルオロプロピル]－１Ｈ－テトラゾール
(２Ｒ)－２－(５－ブロモ－２－フルオロフェノキシ)－３－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－１－オール(３８６mg)、ノナフルオロブタンスルホニルフルオライド(２.１９ｇ)、トリエチルアミントリヒドロフルオライド(１.１６ｇ)およびＴＥＡ(１.４６ｇ)のＴＨＦ(１５mL)中の混合物を室温で１.５時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、表題化合物(３７６mg)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.77 (s, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 2.3, 7.3 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.8, 10.7 Hz, 1H), 4.96-4.80 (m, 2H), 4.79-4.63 (m, 2H), 4.61-4.46 (m, 1H); MS m/z 319.1, 321.1 [M+H]⁺

Ｂ) ２－[６－(４－フルオロ－３－{[(２Ｒ)－１－フルオロ－３－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]－４－メトキシピリジン－３－カルボニトリル
１－[(２Ｒ)－２－(５－ブロモ－２－フルオロフェノキシ)－３－フルオロプロピル]－１Ｈ－テトラゾール(１２４mg)、(Ｂｐｉｎ)_２(１１８mg)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ_２－ＣＨ_２Ｃｌ_２(１５.８mg)およびＫＯＡｃ(７６.２mg)のＤＭＥ(４.０mL)中の混合物を、アルゴン雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。
残渣、２－{６－クロロイミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル}－４－メトキシピリジン－３－カルボニトリル(１００mg)、Ｐｄ(ＰＰｈ_３)_４(２０.２mg)およびＫ_２ＣＯ_３(１４３mg)のＴＨＦ(１０mL)および水(１.０mL)中の混合物を、アルゴン雰囲気下、７０℃で４時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ)で精製して、表題化合物(１３.９mg)を白色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.43 (s, 1H), 8.86 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.00 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 2.0, 8.1 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 2.1, 4.4, 8.5 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 5.33-5.19 (m, 1H), 5.09-4.96 (m, 2H), 4.96-4.64 (m, 2H), 4.11 (s, 3H); MS m/z 490.0 [M+H]⁺

実施例４７７
２－[６－(４－フルオロ－３－{[(２Ｒ)－１－ヒドロキシ－３－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]－４－メトキシピリジン－３－カルボニトリル

Ａ) メチル(２Ｒ)－３－[(ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ]－２－ヒドロキシプパノエート
メチル(２Ｒ)－２,３－ジヒドロキシプパノエート(６.８８ｇ)のＤＣＭ(４５mL)中の混合物にイミダゾール(７.８０ｇ)およびＴＢＳＣｌ(９.５０ｇ)を０℃で加えた。窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌後、混合物を水に注加し、ＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ＰＥ)で精製して、表題化合物(９.１９ｇ)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.20-4.24 (m, 1H), 3.87-3.92 (m, 1H), 3.84-3.86 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 0.87 (s, 9H), 0.05 (d, J = 6.0 Hz, 6H)

Ｂ) メチル(２Ｓ)－２－(５－ブロモ－２－フルオロフェノキシ)－３－[(ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ]プパノエート
メチル(２Ｒ)－３－[(ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ]－２－ヒドロキシプパノエート(９.１０ｇ)、５－ブロモ－２－フルオロフェノール(４.９４ｇ)、ＰＰｈ_３(１０.２ｇ)のＴＨＦ(１００mL)中の混合物に、ＤＩＡＤ(７.８５ｇ)を０℃で加えた。窒素雰囲気下、１０℃で１２時間撹拌後、混合物を水に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ＰＥ)で精製して、表題化合物(１０.０ｇ)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.06-7.12 (m, 2H), 6.96 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.08 (d, J = 7.6 Hz, 6H)

Ｃ) (２Ｒ)－２－(５－ブロモ－２－フルオロフェノキシ)－３－[(ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン－１－オール
(２Ｓ)－２－(５－ブロモ－２－フルオロフェノキシ)－３－[(ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ]プパノエート(１０.０ｇ)のＴＨＦ(４０mL)およびＭｅＯＨ(６０mL)溶液に、ＮａＢＨ_４(２.４９ｇ)を０℃で少しずつ加えた。１０℃で１２時間撹拌後、混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液および水で０℃でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ＰＥ)で精製して、表題化合物(８.９０ｇ)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.29 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 7.02-7.08 (m, 1H), 6.91-6.98 (m, 1H), 4.30-4.38 (m, 1H), 3.82-3.92 (m, 4H), 0.88 (s, 9H), 0.62 (d, J = 6.8 Hz, 6H). (OHプロトンは観察されなかった.)

Ｄ) (２Ｓ)－２－(５－ブロモ－２－フルオロフェノキシ)－３－[(ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ]プロピルメタンスルホネート
(２Ｒ)－２－(５－ブロモ－２－フルオロフェノキシ)－３－[(ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン－１－オール(８.９０ｇ)およびＴＥＡ(４.７５ｇ)のＴＨＦ(８０mL)溶液に、ＭｓＣｌ(５.２７ｇ)を０℃で滴下した。窒素雰囲気下、１０℃で１時間撹拌後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮して、表題化合物(９.７７ｇ)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.24 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 7.06-7.12 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 10.8, 8.8 Hz, 1H), 4.42-4.55 (m, 3H), 3.80-3.89 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.61 (d, J = 6.4 Hz, 6H)

Ｅ) １－[(２Ｒ)－２－(５－ブロモ－２－フルオロフェノキシ)－３－[(ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ]プロピル]－１Ｈ－テトラゾール
(２Ｓ)－２－(５－ブロモ－２－フルオロフェノキシ)－３－[(ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ]プロピルメタンスルホネート(９.７７ｇ)および１Ｈ－テトラゾール(２.９９ｇ)のＤＭＦ(８０mL)中の混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３(５.９０ｇ)を加えた。窒素雰囲気下、８０℃で１２時間撹拌後、混合物を水に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ＰＥ)で精製して、表題化合物(３.３０ｇ)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.76 (s, 1H), 7.08-7.13 (m, 2H), 6.91-6.97 (m, 1H), 4.84-4.89 (m, 1H), 4.72-4.79 (m, 1H), 4.56-4.64 (m, 1H), 3.71-3.82 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.62 (d, J = 7.6 Hz, 6H)

Ｆ) (２Ｒ)－２－(５－ブロモ－２－フルオロフェノキシ)－３－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－１－オール
１－[(２Ｒ)－２－(５－ブロモ－２－フルオロフェノキシ)－３－[(ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ]プロピル]－１Ｈ－テトラゾール(３.３０ｇ)のＴＨＦ(３０mL)中の混合物に、１Ｍ ＴＢＡＦ ＴＨＦ溶液(１５mL)を０℃で加えた。窒素雰囲気下、１０℃で１２時間撹拌後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ＰＥ)で精製して、表題化合物(２.１６ｇ)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.78 (s, 1H), 7.10-7.15 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 10.8, 8.8 Hz, 1H), 4.86-4.90 (m, 2H), 4.60-4.68 (m, 1H), 3.76-3.89 (m, 2H), 2.36 (brs, 1H); MS m/z 317.1, 319.1 [M+H]⁺

Ｇ) (２Ｒ)－２－[２－フルオロ－５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェノキシ]－３－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－１－オール
(２Ｒ)－２－(５－ブロモ－２－フルオロフェノキシ)－３－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－１－オール(３００mg)および(Ｂｐｉｎ)_２(３６０mg)のＤＭＳＯ(４.０mL)中の混合物に、ＫＯＡｃ(１８６mg)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ_２(３５.０mg)を加えた。窒素雰囲気下、１００℃で２時間撹拌後、混合物を水に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ＰＥ)で精製して、表題化合物(２６２mg)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.79 (s, 1H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.2, 8.0 Hz, 1H), 4.83-4.93 (m, 2H), 4.66-4.71 (m, 1H), 3.73-3.85 (m, 2H), 1.33 (s, 12H). (OHプロトンは観察されなかった.)

Ｈ) ２－[６－(４－フルオロ－３－{[(２Ｒ)－１－ヒドロキシ－３－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]－４－メトキシピリジン－３－カルボニトリル
(２Ｒ)－２－[２－フルオロ－５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェノキシ]－３－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－１－オール(２６２mg)および２－{６－クロロイミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル}－４－メトキシピリジン－３－カルボニトリル(１３７mg)のＤＭＥ(３.０mL)および水(０.３０mL)中の混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３(３１３mg)およびＰｄ(ＰＰｈ_３)_４(５５.０mg)を加えた。窒素雰囲気下、７０℃で４時間撹拌後、混合物を水に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ)で精製して、表題化合物(１７０mg)を黄色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.39 (s, 1H), 8.85 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.67-7.72 (m, 1H), 7.43 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 10.8, 8.4 Hz, 1H), 5.25 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.90-4.94 (m, 3H), 4.11 (s, 3H), 3.74-3.80 (m, 1H), 3.65-3.71 (m, 1H); MS m/z 488.0 [M+H]⁺

実施例４７８
２－[６－(４－フルオロ－３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]アミノ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]－４－メトキシピリジン－３－カルボニトリル

Ａ) Ｎ－(５－ブロモ－２－フルオロフェニル)－４－ニトロベンゼン－１－スルホンアミド
４－ニトロベンゼンスルホニルクロライド(６.４１ｇ)のＤＣＭ(５５mL)中の混合物に５－ブロモ－２－フルオロアニリン(５.００ｇ)およびピリジン(２.５０ｇ)を０℃で加えた。窒素雰囲気下、１０℃で１２時間撹拌後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ＰＥ)で精製して、表題化合物(９.００ｇ)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.31-8.34 (m, 2H), 7.96-7.99 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.27-7.29 (m, 1H), 6.91 (dd, J = 10.0, 8.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H)

Ｂ) ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[(２Ｓ)－２－[Ｎ－(５－ブロモ－２－フルオロフェニル)４－ニトロベンゼンスルホンアミド]プロピル]カルバメート
Ｎ－(５－ブロモ－２－フルオロフェニル)－４－ニトロベンゼン－１－スルホンアミド(５.００ｇ)、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[(２Ｒ)－２－ヒドロキシプロピル]カルバメート(２.５７ｇ)およびＰＰｈ_３(５.２４ｇ)のＴＨＦ(５０mL)中の混合物に、ＤＩＡＤ(４.０４ｇ)を０℃で加えた。窒素雰囲気下、１０℃で１２時間撹拌後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ＰＥ)で精製して、表題化合物(３.２０ｇ)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.31-8.36 (m, 2H), 7.86-7.99 (m, 2H), 7.54-7.27 (m, 1H), 7.25-7.01 (m, 2H), 6.81-6.91 (m, 1H), 3.02-3.31 (m, 2H), 2.53-2.85 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.02-1.11 (m, 3H)

Ｃ) Ｎ－[(２Ｓ)－１－アミノプロパン－２－イル]－Ｎ－(５－ブロモ－２－フルオロフェニル)－４－ニトロベンゼン－１－スルホンアミド塩酸塩
反応および精製を実施例３２５工程Ｃに従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.05-8.19 (m, 5H), 7.76-7.81 (m, 1H), 7.31-7.55 (m, 2H), 4.46-4.63 (m, 1H), 2.91-3.05 (m, 1H), 2.71-2.81 (m, 1H), 0.95-1.11 (m, 3H); MS m/z 432.0, 434.0 [M+H]⁺

Ｄ) Ｎ－[(２Ｓ)－２－[Ｎ－(５－ブロモ－２－フルオロフェニル)４－ニトロベンゼンスルホンアミド]プロピル]ホルムアミド
反応および精製を実施例３２５工程Ｄに従い実施して、表題化合物を得た。
MS m/z 460.0, 462.0 [M+H]⁺

Ｅ) Ｎ－(５－ブロモ－２－フルオロフェニル)－４－ニトロ－Ｎ－[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]ベンゼン－１－スルホンアミド
反応および精製を実施例３２５工程Ｅに従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.72 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56-7.60 (m, 1H), 6.96-7.24 (m, 2H), 4.66-4.76 (m, 2H), 4.35-4.42 (m, 1H), 1.15-1.31 (m, 3H)

Ｆ) Ｎ－[２－フルオロ－５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル]－４－ニトロ－Ｎ－[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]ベンゼン－１－スルホンアミド
反応および精製を実施例５７工程Ｅに従い実施して、表題化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.71 (s, 1H), 8.31 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.82-7.91 (m, 3H), 7.43 -7.71 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.56-4.91 (m, 2H), 4.30-4.41 (m, 1H), 1.33 (s, 12H), 1.24-1.28 (m, 3H); MS m/z 533.2 [M+H]⁺

Ｇ) ２－フルオロ－５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－Ｎ－[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]アニリン
メルカプト酢酸(１２５mg)、Ｎ－[２－フルオロ－５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル]－４－ニトロ－Ｎ－[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]ベンゼン－１－スルホンアミド(２４０mg)のＤＭＦ(４.０mL)中の混合物に、ＬｉＯＨ(４９.０mg)を加えた。窒素雰囲気下、１０℃で４時間撹拌後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ＰＥ)で精製して、表題化合物(６５.０mg)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.57 (s, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 4.51-4.67 (m, 2H), 4.09-4.14 (m, 1H), 1.34 (s, 12H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H)(NHプロトンは観察されなかった。); MS m/z 348.1 [M+H]⁺

Ｈ) ２－[６－(４－フルオロ－３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]アミノ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]－４－メトキシピリジン－３－カルボニトリル
２－フルオロ－５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－Ｎ－[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]アニリン(６５.０mg)および２－{６－クロロイミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル}－４－メトキシピリジン－３－カルボニトリル(３６.０mg)のＤＭＥ(１.０mL)および水(０.１０mL)中の混合物にＰｄ(ＰＰｈ_３)_４(１４.０mg)およびＣｓ_２ＣＯ_３(８１.０mg)を加えた。窒素雰囲気下、７０℃で４時間撹拌後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)、次いで分取ＴＬＣ(ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製して、表題化合物(１３.０mg)を黄色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.32 (s, 1H), 8.85 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.40-7.49 (m, 2H), 7.17-7.28 (m, 2H), 5.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.61-4.73 (m, 2H), 4.16-4.25 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS m/z 471.1 [M+H]⁺

次の表１の実施例１～４８６を、上記実施例に記載する方法またはそれに類する方法で製造した。実施例１～４８６の化合物のＭＳを次の表１に示す。表中のＭＳは実際の測定値を意味する。

実験例１
インビトロＣａＭＫII阻害性活性評価(結合アッセイ)

(ｉ) 目標
インビトロＣａＭＫIIδ阻害性活性を結合アッセイにより評価した。

(ii) 材料
完全長、グルタチオン－Ｓ－トランスフェラーゼ(ＧＳＴ)タグ付、ヒトＣａＭＫIIδを、カルナバイオサイエンス(製品# 02-111、神戸、日本)から購入した。完全長ウシカルモジュリンを和光純薬株式会社(大阪、日本)から購入した。テルビウム標識抗ＧＳＴ抗体(Ｔｂ－抗ＧＳＴ Ａｂ)をLife Technologies(Carlsbad, CA, USA)から購入した。蛍光プローブリガンド、５,５－ジフルオロ－７,９－ジメチル－３－(３－オキソ－３－((３－((４－(３－(ピペラジン－１－イル)フェニル)ピリミジン－２－イル)アミノ)フェニル)アミノ)プロピル)－５Ｈ－ジピロロ[１,２－ｃ：２’,１’－ｆ][１,３,２]ジアザボリニン－４ーイウム－５－ウイドは、ＷＯ２０１８／１８３１１２Ａ１に記載された。
(iii)方法
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(ＴＲ－ＦＲＥＴ)アッセイ
全アッセイを、３８４ウェル、白色、平底プレート(製品# 784075、Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)を使用して、５０mM ＨＥＰＥＳ ｐＨ７.２～７.５、１０mM ＭｇＣｌ_２、１mM ＥＧＴＡ、０.０１％Ｂｒｉｇ－３５、０.１mM ＤＴＴからなるキナーゼアッセイ緩衝液中、実施した。蛍光プローブリガンド、５,５－ジフルオロ－７,９－ジメチル－３－(３－オキソ－３－((３－((４－(３－(ピペラジン－１－イル)フェニル)ピリミジン－２－イル)アミノ)フェニル)アミノ)プロピル)－５Ｈ－ジピロロ[１,２－ｃ：２’,１’－ｆ][１,３,２]ジアザボリニン－４ーイウム－５－ウイドを、３００nMの最終濃度で０.２１nM Ｔｂ－抗ＧＳＴ Ａｂ、１mM ＣａＣｌ_２、１０μg／mL カルモジュリンおよび０.５nM ＧＳＴタグ付ＣａＭＫIIδ含有溶液に加えた。タンパク質－プローブ混合物を氷上で３０分間インキュベーション後、プレミックスを、４倍希釈シリーズの８濃度で試験阻害剤を含むアッセイプレートに分配した。１時間、室温でインキュベーション後、ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルを、EnVisionマイクロプレートリーダー(Perkin Elmer, Waltham, MA, USA)を使用してデュプリケートで測定した。各ウェルの溶液を、励起フィルター(ＵＶ(ＴＲＦ) ３４０、(Perkin Elmer))を通すダイクロイックミラー(Ｄ４００／Ｄ５０５(Perkin Elmer)により反射されたレーザー(λ＝３４０nm)で励起させ、ＴｂおよびＢＯＤＩＰＹからの蛍光を、２個の発光フィルター(ＴｂについてCFP 495(Perkin Elmer)、ＢＯＤＩＰＹについてEmission 520(Perkin Elmer))を通して検出した。
試験化合物の阻害パーセンテージを式(１)により計算した。
阻害(％)＝１００×(μ_Ｈ－Ｔ)／(μ_Ｈ－μ_Ｌ) (１)
〔式中、Ｔは試験化合物を含むウェルの値であり、μ_Ｈおよびμ_Ｌは各々０％および１００％阻害対照ウェルの平均値である。〕０％および１００％阻害対照の値は、各々蛍光プローブリガンド(フルオロフォア非存在)の高濃度(３μM)の親化合物の非存在下および存在下で得たシグナルである。試験化合物の半数阻害濃度(ＩＣ_５０)を、XLfit(IDBS, Guildford, UK)を使用するロジスティック方程式でデータをフィットさせることにより、計算した。ＩＣ_５０を次の活性ランクにより分類した。
Ａ： １０nM未満
Ｂ： １０nM以上かつ１００nM未満
Ｃ： １００nM以上
結果は表１に示す。

実験例２
インビボ心臓ＣａＭＫII阻害の評価(経口投与)

(ｉ) 目標
試験化合物がインビボで心臓ＣａＭＫIIを阻害する能力を評価するため、ホスホランバン(Ｔｈｒ１７、Ｐ－ＰＬＮ)のＣａＭＫII特異的リン酸化位置のリン酸化レベルを、試験化合物を経口投与したラット心臓で測定した。

(ii) 材料および方法
試験化合物を０.５％[ｗ／ｖ] メチルセルロース／水溶液に懸濁し、強制経口投与(５mL／kg)で雄ＣＤ(ＳＤ)ＩＧＳラット(６～８週齢、ｎ＝４)に投与した(３０mg／kg)。投与２時間後、ラットを屠殺し、心臓を摘出した。摘出した心臓を氷冷食塩水で洗浄後、結合組織を氷上で除去し、単離した左心室を液体窒素ガスで凍結し、－８０℃で貯蔵した。
左心室サンプルを、ホスファターゼ阻害剤およびプロテアーゼ阻害剤含有ＲＩＰＡ緩衝液で均質化した。サンプルを、抗Ｐ－ＰＬＮ(Ｔｈｒ１７)抗体(Santa Cruz Biotechnology, sc-17024-R)を使用するウェスタンブロッティングで分析した。バンド強度をイメージングシステムを使用して定量し、媒体処置群に対して正規化した。

(iii) 結果
実施例から４化合物を、３０mg／kg投与量で投与２時間後試験し、各化合物は、媒体処置群と比較して、＞２５％のＰ－ＰＬＮ減少率であった。

製剤例
活性成分として本発明の化合物を含む医薬を、例えば、次の製剤により製造し得る。
１. カプセル剤


上記(１)、(２)および(３)の全量および５mgの(４)を混合し、造粒し、５mgの残存(４)を加える。全混合物をゼラチンカプセルに封入する。

２. 錠剤


上記(１)、(２)および(３)の全量、２０mgの(４)および２.５mgの(５)を混合し、造粒し、１０mgの残存(４)および２.５mgの残存(５)を加え、混合物を圧縮して、錠剤を形成する。

本発明により、心疾患(特にカテコラミン誘発多形性心室頻拍、術後心房細動、心不全、致命的不整脈)などの予防または処置のための薬剤として有用であることが期待される、優れたＣａＭＫII阻害作用を有する縮合ヘテロアリール化合物が提供され得る。

Claims (31)

1. 式(Ｉ)：
   〔式中、
   Ｘ^１はＮまたはＣＲ^Ｘ１であり、ここで、Ｒ^Ｘ１は水素原子、ハロゲン原子またはＣ_１－６アルキル基であり；
   Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は各々独立してＣまたはＮであり、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４の１個はＮであり、他の２個はＣであり；
   Ｘ^５はＮまたはＣＲ^Ｘ５であり、ここで、Ｒ^Ｘ５は水素原子であり；
   Ｘ^６はＮまたはＣＲ^Ｘ６であり、ここで、Ｒ^Ｘ６は水素原子であり；
   環Ａ^１は場合によりさらに置換されているＣ_６－１４芳香族炭化水素、場合によりさらに置換されている芳香族ヘテロ環または場合によりさらに置換されている非芳香族ヘテロ環であり、その各々は場合により置換されている５員もしくは６員環と場合により縮合しており；
   Ｙ^１はＮまたはＣＲ^Ｙ１であり、ここで、Ｒ^Ｙ１は水素原子であり；
   Ｙ^２はＮまたはＣＲ^Ｙ２であり、ここで、Ｒ^Ｙ２は水素原子、ハロゲン原子またはシアノ基であり；
   Ｙ^３はＮまたはＣＲ^Ｙ３であり、ここで、Ｒ^Ｙ３は水素原子またはハロゲン原子であり；
   Ｙ^４はＮまたはＣＲ^Ｙ４であり、ここで、Ｒ^Ｙ４は水素原子またはハロゲン原子であり；
   環Ｂ^１は場合によりさらに置換されている芳香族ヘテロ環であり；
   ＶはＯ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)_２またはＮ(Ｒ^Ｖ)であり、ここで、Ｒ^Ｖは水素原子または場合により置換されているＣ_１－６アルキル基であり；そして
   Ｚは場合により置換されているＣ_１－６アルキレン基である。〕
   の化合物またはその薬学的に許容される塩の化合物。
2. ＶがＯである、請求項１の化合物または薬学的に許容される塩。
3. 環Ｂ^１が場合によりさらに置換されている５員芳香族ヘテロ環である、請求項１の化合物または薬学的に許容される塩。
4. Ｚが場合により置換されているエチレン基である、請求項１の化合物または薬学的に許容される塩。
5. Ｘ^５がＮである、請求項１の化合物または薬学的に許容される塩。
6. Ｘ^６がＣＨである、請求項１の化合物または薬学的に許容される塩。
7. Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４の少なくとも１個がＮである、請求項１の化合物または薬学的に許容される塩。
8. 式(Ｉ－１)：
   〔式中、各記号が請求項１に定義されるとおりである。〕
   またはその薬学的に許容される塩により表される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
9. 式(II)：
   〔式中、
   Ｘ^１はＮまたはＣＲ^Ｘ１であり、ここで、Ｒ^Ｘ１は水素原子、ハロゲン原子またはＣ_１－６アルキル基であり；
   Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は各々独立してＣまたはＮであり、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４の１個はＮであり、他の２個はＣであり；
   環Ａ^２は場合によりさらに置換されているベンゼン環、場合によりさらに置換されている５員もしくは６員芳香族ヘテロ環または場合によりさらに置換されている５員もしくは６員非芳香族ヘテロ環であり、その各々は場合により置換されている５員もしくは６員環と場合により縮合しており；
   Ｙ^１はＮまたはＣＲ^Ｙ１であり、ここで、Ｒ^Ｙ１は水素原子であり；
   Ｙ^２はＮまたはＣＲ^Ｙ２であり、ここで、Ｒ^Ｙ２は水素原子、ハロゲン原子またはシアノ基であり；
   Ｙ^３はＮまたはＣＲ^Ｙ３であり、ここで、Ｒ^Ｙ３は水素原子またはハロゲン原子であり；
   Ｙ^４はＮまたはＣＲ^Ｙ４であり、ここで、Ｒ^Ｙ４は水素原子またはハロゲン原子であり；
   環Ｂ^２は場合によりさらに置換されている５員芳香族ヘテロ環であり；そして
   Ｒ^１はＣ_１－６アルキル基である。〕
   の化合物またはその薬学的に許容される塩の化合物。
10. Ｘ^１がＣＨである、請求項９の化合物または薬学的に許容される塩。
11. 環Ｂ^２がテトラゾールまたはトリアゾールであり、その各々がその窒素で結合している、請求項９の化合物または薬学的に許容される塩。
12. Ｒ^１がメチルである、請求項９の化合物または薬学的に許容される塩。
13. 環Ａ^２がベンゼン環、６員芳香族ヘテロ環または６員非芳香族ヘテロ環であり、その各々が１個のシアノ基でさらに置換されており、場合によりさらに置換されているである、請求項９の化合物または薬学的に許容される塩。
14. Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４の少なくとも１個がＮである、請求項９の化合物または薬学的に許容される塩。
15. 式(II－１)：
    〔式中、各記号が請求項９に定義されるとおりである。〕
    またはその薬学的に許容される塩により表される、請求項９に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
16. 式(III)：
    Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は各々独立してＣまたはＮであり、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４の１個はＮであり、他の２個はＣであり；
    環Ａ^３は場合によりさらに置換されているベンゼン環、場合によりさらに置換されている６員窒素含有芳香族ヘテロ環または場合によりさらに置換されている６員窒素含有非芳香族ヘテロ環であり；
    Ｙ^１はＮまたはＣＲ^Ｙ１であり、ここで、Ｒ^Ｙ１は水素原子であり；
    Ｙ^２はＮまたはＣＲ^Ｙ２であり、ここで、Ｒ^Ｙ２は水素原子、ハロゲン原子またはシアノ基であり；
    Ｙ^３はＮまたはＣＲ^Ｙ３であり、ここで、Ｒ^Ｙ３は水素原子またはハロゲン原子であり；
    Ｙ^４はＮまたはＣＲ^Ｙ４であり、ここで、Ｒ^Ｙ４は水素原子またはハロゲン原子であり；そして
    ＷはＮまたはＣＨである。〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩の化合物。
17. 式；
    により表される部分構造が式(Ａ^３－１)～(Ａ^３－９)；
    〔式中、
    Ｑ^１はＮまたはＣＲ^Ｑ１であり、ここで、Ｒ^Ｑ１は
    (ａ) 水素原子、
    (ｂ) シアノ基、
    (ｃ) ハロゲン原子、
    (ｄ) ヒドロキシ基、
    (ｅ) カルボキシ基、
    (ｆ) アミノ基、
    (ｇ) 場合により置換されているＣ_１－６アルキル基、
    (ｈ) 場合により置換されているＣ_１－６アルコキシ基、
    (ｉ) Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基、
    (ｊ) Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基、
    (ｋ) 場合により置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基、
    (ｌ) 場合により置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基、
    (ｍ) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基、
    (ｎ) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基、
    (ｏ) ジ－Ｃ_１－６アルキルスルフィニリデンアミノ基、
    (ｐ) Ｃ_３－１０シクロアルキル基、
    (ｑ) 場合により置換されているＣ_３－１０シクロアルキルオキシ基、
    (ｒ) ３～８員単環式非芳香族ヘテロ環式基、
    (ｓ) 場合により置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリルオキシ、
    (ｔ) 場合により置換されている３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基または
    (ｕ) ３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリリデンアミノ基、
    Ｑ^２はＮまたはＣＲ^Ｑ２であり、ここで、Ｒ^Ｑ２は
    (ａ) 水素原子、
    (ｂ) ハロゲン原子または
    (ｃ) Ｃ_１－６アルコキシ基、
    Ｑ^３はＮまたはＣＲ^Ｑ３、であり、ここで、Ｒ^Ｑ３は
    (ａ) 水素原子、
    (ｂ) シアノ基、
    (ｃ) ハロゲン原子、
    (ｄ) カルボキシ基、
    (ｅ) 場合により置換されているＣ_１－６アルキル基、
    (ｆ) 場合により置換されているＣ_１－６アルコキシ基、
    (ｇ) Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基、
    (ｈ) Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基、
    (ｉ) モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基、
    (ｊ) 場合により置換されているモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基、
    (ｋ) ジ－Ｃ_１－６アルキルスルフィニリデンアミノ基または
    (ｌ) ３～８員単環式非芳香族ヘテロシクリリデンアミノ基
    であり、
    Ｑ^４はＮまたはＣＲ^Ｑ４、であり、ここで、Ｒ^Ｑ４は
    (ａ) 水素原子または
    (ｂ) ハロゲン原子
    であり、そして
    Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３およびＱ^４のＮは各々場合により酸化されており；
    Ｒ^Ｎ１は水素原子またはＣ_１－６アルキル基であり；
    Ｒ^Ｎ２は水素原子またはＣ_１－６アルキル基であり；
    Ｒ^Ｎ３は水素原子またはＣ_１－６アルキル基であり；そして
    Ｒ^Ｎ４は水素原子または場合により１～３個のハロゲン原子で置換されているＣ_１－６アルキル基である。〕
    により表される、請求項１６の化合物または薬学的に許容される塩。
18. Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４の少なくとも１個がＮである、請求項１６の化合物または薬学的に許容される塩。
19. 式(III－１)：
    〔式中、各記号が請求項１６に定義されるとおりである。〕
    またはその薬学的に許容される塩により表される、請求項１６に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
20. ２－[６－(４－フルオロ－３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ベンゾニトリル、
    ２－[６－(４－フルオロ－３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ピリジン－３－カルボニトリル、
    ２－[６－(３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ピリジン－３－カルボニトリル、
    ２－[５－(３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－３－イル]ピリジン－３－カルボニトリル、
    ４－フルオロ－２－[６－(５－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリジン－３－イル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ベンゾニトリル、
    ４－メトキシ－２－[６－(３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ピリジン－３－カルボニトリル、
    ２－[６－(４－フルオロ－３－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}フェニル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]－４－メトキシピリジン－３－カルボニトリル、
    ４－フルオロ－２－[５－(６－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリジン－２－イル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－３－イル]ベンゾニトリル、
    ４－フルオロ－２－メトキシ－６－[６－(６－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピラジン－２－イル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ベンゾニトリル、
    ４－フルオロ－２－メトキシ－６－[５－(６－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリジン－２－イル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－３－イル]ベンゾニトリルおよび
    ４－フルオロ－２－メトキシ－６－[６－(６－{[(２Ｓ)－１－(１Ｈ－テトラゾール－１－イル)プロパン－２－イル]オキシ}ピリジン－２－イル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル]ベンゾニトリル、
    からなる群から選択される、または薬学的に許容される塩。
21. 請求項１の化合物または薬学的に許容される塩を含む、医薬。
22. カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII阻害剤である、請求項２１の医薬。
23. 心疾患の予防または処置用薬剤である、請求項２１の医薬。
24. 心疾患がカテコラミン誘発多形性心室頻拍、術後心房細動、心不全および致命的不整脈から選択される、請求項２３の医薬。
25. 心疾患の予防または処置に使用するための、請求項１の化合物または薬学的に許容される塩。
26. 心疾患がカテコラミン誘発多形性心室頻拍、術後心房細動、心不全および致命的不整脈から選択される、請求項２５の化合物または薬学的に許容される塩。
27. 哺乳動物におけるカルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIIを阻害する方法であって、有効量の請求項１の化合物または薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、方法。
28. 哺乳動物におけるカ心疾患を予防または処置する方法であって、有効量の請求項１の化合物または薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、方法。
29. 心疾患がカテコラミン誘発多形性心室頻拍、術後心房細動、心不全および致命的不整脈から選択される、請求項２８の方法。
30. 心疾患の予防または処置用薬剤の製造のための、請求項１の化合物または薬学的に許容される塩の使用。
31. 心疾患がカテコラミン誘発多形性心室頻拍、術後心房細動、心不全および致命的不整脈から選択される、請求項３０の使用。